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Carcinomes neuroendocrines cutanés
Formation médicale continue Histopathologie cutanée *
Ann Dermatol Venereol 2005;132:718-20
Carcinomes neuroendocrines cutanés N. ORTONNE
L
es carcinomes neuroendocrines cutanés (CNC) sont des tumeurs rares de l’adulte et du sujet âgé qui se développent en zone exposée, notamment sur les membres, la tête et le cou. L’histogenèse des CNC n’est pas connue. Cependant, depuis la découverte de granules neurosecrétoires dans les cellules tumorales, on considère que ces tumeurs dérivent des cellules de Merkel, justifiant l’appellation souvent utilisée de carcinomes à cellules de Merkel. Les CNC sont parfois appelées carcinomes à petites cellules cutanés primitifs en raison de leur ressemblance avec les carcinomes à petites cellules du poumon.
Fig. 1. Carcinome formant un nodule dermique soulevant l’épiderme, constitué d’amas de petites cellules rondes.
Diagnostic positif L’aspect histologique permet souvent de faire le diagnostic, qui doit être confirmé par les marqueurs phénotypiques. ARCHITECTURE La tumeur forme le plus souvent un nodule qui soulève l’épiderme (fig. 1). Celui-ci peut être normal, aminci, hyperplasique, et parfois ulcéré. Les cellules tumorales sont regroupées dans le derme en amas. Il existe fréquemment, notamment dans les zones les moins fixées, un clivage au pourtour des cellules, donnant un aspect ébranlé aux amas tumoraux (fig. 2). Trois formes architecturales pourraient être distinguées : trabéculaire (fig. 1), à petites cellules (fig. 3) et mixte. Une infiltration hypodermique est possible. Les CNC sont rarement épider-
Fig. 2. Carcinome composé de cellules rondes et fusiformes regroupées en travées, entourées par un artefact de rétraction.
motropes, mais il existe de rares formes purement intra-épidermiques. Le stroma est souvent peu abondant, avec une fibrose et un infiltrat lymphocytaire et/ou plasmocytaire.
les. Le cytoplasme est peu abondant et amphophile. Les limites cytoplasmiques sont floues. Parfois, des cellules fusiformes sont présentes. Les mitoses et les corps apoptotiques sont souvent nombreux (fig. 4).
CYTOLOGIE * Sous l’égide de la Société Française de Dermatologie. Département de Pathologie, Hôpital Henri Mondor, 94010 Créteil. Tirés à part : N. ORTONNE, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected]
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Les CNC sont constitués de petites cellules rondes ou ovales, de taille homogène (fig. 3), avec des noyaux arrondis vésiculeux contenant plusieurs petits nucléo-
AUTRES CARACTÉRISTIQUES Les CNC peuvent régresser partiellement ou complètement. Dans les territoires de régression, il y a une fibrose
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Carcinomes neuroendocrines cutanés
férenciation suggère que les CNC sont issus de cellules souches cutanées pluripotentes. Enfin, les CNC sont parfois associées à d’autres tumeurs : maladie de Bowen, carcinome épidermoïde ou basocellulaire, et même kyste épidermoïde ou trichilemmal. IMMUNOHISTOCHIMIE
Fig. 3. Carcinome composé de cellules rondes avec un foyer de nécrose.
Fig. 4. Cellules tumorales avec un cytoplasme peu abondant et des noyaux ronds, parfois vésiculeux, comportant une chromatine fine et plusieurs petits nucléoles. Il y a des mitoses (pointe de flèche) et des corps d’apoptose (flèche).
Tableau I. – Diagnostic différentiel des carcinomes neuroendocrines cutanés. Immunohistochimie
Carcinome neuroendocrine cutané primitif Carcinome à petite cellule d’origine pulmonaire Carcinome basocellulaire Sarcome d’Ewing extra-squelettique/MPNET Lymphome Mélanome
CK7
CK20
TTF-1
CD99/MIC2
CD45
PS100
-
+
-
-
-
-
+
-
+
-
-
-
+/-
-
-
+
-
+/-
-
-
-
-
+ -
+
avec des histiocytes spumeux et un infiltrat lymphocytaire pouvant former des nodules lymphoïdes. Dans les territoires en cours de régression, il existe un infiltrat lymphoïde dense avec de nombreuses cellules tumorales apoptotiques.
Les CNC comportent parfois des territoires de différenciation particulière : épidermoïde, glandulaire, sudorale, mélanocytaire ou musculaire lisse. Parfois, il y a une triple différenciation épidermoïde, sudorale et mélanocytaire dans la même tumeur. Cette capacité de dif-
Le diagnostic est confirmé par l’expression des marqueurs épithéliaux et neuroendocrines. Les cellules tumorales expriment les cytokératines de large spectre et l’EMA. L’expression des cytokératines (CK) est caractéristique, sous forme d’amas para-nucléaires. Les CNC expriment habituellement la CK20. Les cellules expriment de façon variable les marqueurs de différenciation neuroendocrine : synaptophysine, chromogranine et CD56. La recherche de l’expression d’hormones peptidiques, comme la calcitonine, la gastrine, la somatostatine ou la corticotropine n’est pas nécessaire pour le diagnostic. Par ailleurs, la metenképhaline, seul marqueur connu des cellules de Merkel, n’est pas exprimée par les CNC.
Diagnostic différentiel Le principal diagnostic différentiel est celui d’une localisation cutanée secondaire d’un carcinome à petites cellules d’origine pulmonaire dont l’aspect histologique est identique. Le profil phénotypique permet le plus souvent de distinguer les CNC de métastases de carcinomes à petites cellules pulmonaires. Les carcinomes neuroendocrines pulmonaires, contrairement aux CNC, expriment le facteur de transcription TTF-1 (thyroid transcription factor 1). De plus, les CNC sont habituellement CK7-, CK20+ alors que les carcinomes d’origine pulmonaire sont plus souvent CK7+, CK20-. Il faut par ailleurs distinguer les CNC des autres tumeurs cutanées à cellules rondes ou basaloïdes. Les carcinomes basocellulaires sont constitués d’amas tumoraux plus cohésifs, avec un agencement palissadique des cellules basaloïdes et un artéfact de rétraction à la 719
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périphérie des amas tumoraux. Les sarcomes d’Ewing ou MPNET (malignant peripheral neuroectodermal tumors) sont rares dans la peau et expriment le MIC2/CD99, en rapport avec une translocation chromosomique caractéristique de ces tumeurs. Certains lymphomes cutanés sont constitués de cellules rondes (lymphomes lymphoblastiques, lymphomes B à grandes cellules) et peu-
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vent ressembler aux CNC. L’absence d’expression par les CNC de l’antigène commun leucocytaire CD45 et des autres marqueurs lymphocytaires (CD20…) permet de redresser le diagnostic. Les mélanomes à petites cellules doivent aussi être distingués des CNC. Pour cela la PS100 et les autres marqueurs de différenciation mélanocytaire peuvent être utiles.
Pronostic Outre le stade clinique, certains éléments, comme la taille de la tumeur et la localisation à la partie proximale des membres inférieurs ou sur le tronc, ont une valeur pronostique. Histologiquement, la petite taille des cellules et l’index mitotique seraient des marqueurs de mauvais pronostic.
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es carcinomes neuroendocrines cutanés (CNC) sont des tumeurs rares de l’adulte et du sujet âgé qui se développent en zone exposée, notamment sur les membres, la tête et le cou. L’histogenèse des CNC n’est pas connue. Cependant, depuis la découverte de granules neurosecrétoires dans les cellules tumorales, on considère que ces tumeurs dérivent des cellules de Merkel, justifiant l’appellation souvent utilisée de carcinomes à cellules de Merkel. Les CNC sont parfois appelées carcinomes à petites cellules cutanés primitifs en raison de leur ressemblance avec les carcinomes à petites cellules du poumon.
Fig. 1. Carcinome formant un nodule dermique soulevant l’épiderme, constitué d’amas de petites cellules rondes.
Diagnostic positif L’aspect histologique permet souvent de faire le diagnostic, qui doit être confirmé par les marqueurs phénotypiques. ARCHITECTURE La tumeur forme le plus souvent un nodule qui soulève l’épiderme (fig. 1). Celui-ci peut être normal, aminci, hyperplasique, et parfois ulcéré. Les cellules tumorales sont regroupées dans le derme en amas. Il existe fréquemment, notamment dans les zones les moins fixées, un clivage au pourtour des cellules, donnant un aspect ébranlé aux amas tumoraux (fig. 2). Trois formes architecturales pourraient être distinguées : trabéculaire (fig. 1), à petites cellules (fig. 3) et mixte. Une infiltration hypodermique est possible. Les CNC sont rarement épider-
Fig. 2. Carcinome composé de cellules rondes et fusiformes regroupées en travées, entourées par un artefact de rétraction.
motropes, mais il existe de rares formes purement intra-épidermiques. Le stroma est souvent peu abondant, avec une fibrose et un infiltrat lymphocytaire et/ou plasmocytaire.
les. Le cytoplasme est peu abondant et amphophile. Les limites cytoplasmiques sont floues. Parfois, des cellules fusiformes sont présentes. Les mitoses et les corps apoptotiques sont souvent nombreux (fig. 4).
CYTOLOGIE * Sous l’égide de la Société Française de Dermatologie. Département de Pathologie, Hôpital Henri Mondor, 94010 Créteil. Tirés à part : N. ORTONNE, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected]
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Les CNC sont constitués de petites cellules rondes ou ovales, de taille homogène (fig. 3), avec des noyaux arrondis vésiculeux contenant plusieurs petits nucléo-
AUTRES CARACTÉRISTIQUES Les CNC peuvent régresser partiellement ou complètement. Dans les territoires de régression, il y a une fibrose
Ann Dermatol Venereol 2005;132:718-20
Carcinomes neuroendocrines cutanés
férenciation suggère que les CNC sont issus de cellules souches cutanées pluripotentes. Enfin, les CNC sont parfois associées à d’autres tumeurs : maladie de Bowen, carcinome épidermoïde ou basocellulaire, et même kyste épidermoïde ou trichilemmal. IMMUNOHISTOCHIMIE
Fig. 3. Carcinome composé de cellules rondes avec un foyer de nécrose.
Fig. 4. Cellules tumorales avec un cytoplasme peu abondant et des noyaux ronds, parfois vésiculeux, comportant une chromatine fine et plusieurs petits nucléoles. Il y a des mitoses (pointe de flèche) et des corps d’apoptose (flèche).
Tableau I. – Diagnostic différentiel des carcinomes neuroendocrines cutanés. Immunohistochimie
Carcinome neuroendocrine cutané primitif Carcinome à petite cellule d’origine pulmonaire Carcinome basocellulaire Sarcome d’Ewing extra-squelettique/MPNET Lymphome Mélanome
CK7
CK20
TTF-1
CD99/MIC2
CD45
PS100
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+
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+/-
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avec des histiocytes spumeux et un infiltrat lymphocytaire pouvant former des nodules lymphoïdes. Dans les territoires en cours de régression, il existe un infiltrat lymphoïde dense avec de nombreuses cellules tumorales apoptotiques.
Les CNC comportent parfois des territoires de différenciation particulière : épidermoïde, glandulaire, sudorale, mélanocytaire ou musculaire lisse. Parfois, il y a une triple différenciation épidermoïde, sudorale et mélanocytaire dans la même tumeur. Cette capacité de dif-
Le diagnostic est confirmé par l’expression des marqueurs épithéliaux et neuroendocrines. Les cellules tumorales expriment les cytokératines de large spectre et l’EMA. L’expression des cytokératines (CK) est caractéristique, sous forme d’amas para-nucléaires. Les CNC expriment habituellement la CK20. Les cellules expriment de façon variable les marqueurs de différenciation neuroendocrine : synaptophysine, chromogranine et CD56. La recherche de l’expression d’hormones peptidiques, comme la calcitonine, la gastrine, la somatostatine ou la corticotropine n’est pas nécessaire pour le diagnostic. Par ailleurs, la metenképhaline, seul marqueur connu des cellules de Merkel, n’est pas exprimée par les CNC.
Diagnostic différentiel Le principal diagnostic différentiel est celui d’une localisation cutanée secondaire d’un carcinome à petites cellules d’origine pulmonaire dont l’aspect histologique est identique. Le profil phénotypique permet le plus souvent de distinguer les CNC de métastases de carcinomes à petites cellules pulmonaires. Les carcinomes neuroendocrines pulmonaires, contrairement aux CNC, expriment le facteur de transcription TTF-1 (thyroid transcription factor 1). De plus, les CNC sont habituellement CK7-, CK20+ alors que les carcinomes d’origine pulmonaire sont plus souvent CK7+, CK20-. Il faut par ailleurs distinguer les CNC des autres tumeurs cutanées à cellules rondes ou basaloïdes. Les carcinomes basocellulaires sont constitués d’amas tumoraux plus cohésifs, avec un agencement palissadique des cellules basaloïdes et un artéfact de rétraction à la 719
Ann Dermatol Venereol 2005;132:718-20
N. ORTONNE
périphérie des amas tumoraux. Les sarcomes d’Ewing ou MPNET (malignant peripheral neuroectodermal tumors) sont rares dans la peau et expriment le MIC2/CD99, en rapport avec une translocation chromosomique caractéristique de ces tumeurs. Certains lymphomes cutanés sont constitués de cellules rondes (lymphomes lymphoblastiques, lymphomes B à grandes cellules) et peu-
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vent ressembler aux CNC. L’absence d’expression par les CNC de l’antigène commun leucocytaire CD45 et des autres marqueurs lymphocytaires (CD20…) permet de redresser le diagnostic. Les mélanomes à petites cellules doivent aussi être distingués des CNC. Pour cela la PS100 et les autres marqueurs de différenciation mélanocytaire peuvent être utiles.
Pronostic Outre le stade clinique, certains éléments, comme la taille de la tumeur et la localisation à la partie proximale des membres inférieurs ou sur le tronc, ont une valeur pronostique. Histologiquement, la petite taille des cellules et l’index mitotique seraient des marqueurs de mauvais pronostic.