Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires

Tumeurs rares Rare tumours

Volume 99 • N◦ 10 • octobre 2012 John Libbey Eurotext

©

Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires Pulmonary sarcomatoid carcinoma Thibault Vieira1,2 , Michaël Duruisseaux2 , Anne-Marie Ruppert1,2 , Jacques Cadranel1,2 , Martine Antoine2,3 , Marie Wislez1,2 1

Article rec¸u le 22 mai 2012, accepté le 23 mai 2012 Tirés à part : M. Wislez

Hôpital Tenon, service de pneumologie et de réanimation, 4, rue de la Chine, 75970 Paris, France Université Paris-VI, faculté de Médecine Pierre-et-Marie-Curie, ER2 et GRC Theranoscan, Paris, France 3 Hôpital Tenon, service d’anatomie pathologique, 4, rue de la Chine, Paris, France 2

Pour citer cet article : Vieira T, Duruisseaux M, Ruppert AM, Cadranel J, Antoine M, Wislez M. Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires. Bull Cancer 2012 ; 99 : 995-1001. doi : 10.1684/bdc.2012.1619.

Résumé. Les carcinomes sarcomatoïdes primitifs pulmonaires sont un groupe de tumeurs rares représentant environ 1 % des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC). La classification OMS 2004 a réuni sous ce terme tout carcinome ayant comme point commun de comporter des cellules d’aspect sarcomateux ou pseudo-sarcomateux du fait de leur apparence de cellules fusiformes ou de cellules géantes ou d’un contingent sarcomateux hétérologue. Cette dualité illustre le phénomène de transition épithéliomésenchymateuse (TEM). Cinq sous-types sont décrits : le carcinome à cellule fusiforme, le carcinome à cellule géante, le carcinome pléomorphe, le carcinosarcome, le pneumoblastome. Leur présentation clinique n’est pas différente des autres types des CBNPC. Néanmoins, les patients sont très souvent symptomatiques et présentent de volumineuses tumeurs, plutôt périphériques que centrales et fixant très intensément le FDG. Il existe une extension hématogène fréquente avec des métastases parfois de localisations atypiques telles que les localisations péritonéales, rétropéritonéales et digestives. Ces tumeurs sont d’un moins bon pronostic que les autres sous-types de CBNPC du fait d’une plus grande agressivité et d’une chimiorésistance. Nous présentons les avancées de la littérature dans cette catégorie très singulière de tumeur. 

doi : 10.1684/bdc.2012.1619

Mots clés : carcinomes sarcomatoïdes, carcinome bronchique non à petite cellule, transition épithéliomésenchymateuse, traitement ; carcinome bronchique non à petite cellule, biologie moléculaire ; carcinome bronchique non à petite cellule

Introduction Les carcinomes sarcomatoïdes primitifs pulmonaires sont un groupe de tumeurs rares et mal connues appartenant au groupe des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC), selon la classification OMS 2004 [1]. Les carcinomes sarcomatoïdes ne sont pas spécifiques du poumon et peuvent toucher Bull Cancer vol. 99 • N◦ 10 • octobre 2012

Abstract. Pulmonary sarcomatoid carcinomas are a rare group of tumors accounting for about 1 % of non-small cell lung carcinoma (NSCLC). In 2004, World Health Organization classification united under this name all the carcinomas with sarcomatous or sarcomatous-like component with spindle cell or giant cell appearance. There are five subtypes: spindle cell carcinoma, giant cell carcinoma, pleomorphic carcinoma, carcino-sarcoma and pulmonary blastoma. Clinical characteristics are not specific from the others subtypes of NSCLC. Epithelial to mesenchymal transition pathway may play a key role. Patients are frequently symptomatic. Tumors are voluminous more often peripherical than central, with strong fixation on FDG TEP CT. Distant metastasis are frequent with atypical locations such as peritoneal or retroperitoneal sites. These tumors have poorer prognosis than the other NSCLC subtypes because of great aggressivity, and frequent chemoresistance. Here, we present a review of litterature in order to better describe these tumors. 

Key words: sarcomatoid carcinoma, non-small cell carcinoma, epithelial to mesenchymal transition, therapy; non small cell carcinoma, molecular biology; non small cell carcinoma

d’autres organes : tête et cou, tractus digestif, voies génito-urinaires et rarement glande mammaire. Cette entité est réputée comme étant de très mauvais pronostic et résistante à la chimiothérapie, quel que soit l’organe en cause. Néanmoins, toutes les données de la littérature s’intéressant aux carcinomes sarcomatoïdes sont basées sur des séries rétrospectives avec de

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T. Vieira, et al.

faibles effectifs de patients et sont donc à prendre avec précaution. L’objectif de cette revue est de décrire les caractéristiques radiocliniques, anatomopathologiques et moléculaires des carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires dans l’intention de mieux appréhender les possibilités d’une prise en charge spécifique et distincte de celle des autres types de CBNPC.

Aspects épidémiologiques

Définition anatomopathologique et classification

Présentation radioclinique

En 1958, Nash et Stout ont rapporté une série autopsique de cinq cas de carcinomes à cellules géantes [12]. Ils décrivaient la présence de cellules géantes multinuclées, de taille très variable, pouvant présenter des noyaux hyperchromatiques et irréguliers pléomorphes, « bizarres », un cytoplasme éosinophilique et un haut rapport nucléo-cytoplasmique. Ils notaient une empéripolèse de polynucléaires neutrophiles. Dans certaines zones, la tumeur pouvait prendre un aspect de tumeur épithéliale, et dans d’autres, un aspect de sarcome, avec des cellules fusiformes organisée en travées et un aspect storiforme. Finalement, ces descriptions histologiques ne différent guère des carcinomes pseudo-sarcomateux de la classification OMS 2004. La classification OMS 2004 [1] en réunissant des entités de terminologies diverses a unifié ce groupe sous le terme de « carcinome sarcomatoïde », carcinomes comportant la présence de cellules d’apparence sarcomateuse du fait de leur aspect de cellules fusiformes, géantes ou hétérologues (mimant un chondrosarcome, un ostéosarcome, un rhabdomyosarcome. . .). Cette classification définit cinq sous-types (figure 1) : – deux types pseudo-sarcomateux purs, le carcinome à cellules fusiformes (CCF) (comportant parfois un infiltrat de cellules inflammatoires) et le carcinome à cellules géantes (CCG) qui peuvent être associés ; – trois types biphasiques : • le carcinome pléomorphe qui représente 70 à 80 % des carcinomes sarcomatoïdes. Il est défini par l’association d’un contingent pseudo-sarcomateux (CCF ou CCG) devant représenter au moins 10 % et d’un contingent épithélial. Le contingent épithélial peut être de type adénocarcinome (le plus fréquent), à grandes cellules ou épidermoïde (le moins fréquent) , • le carcinosarcome est défini par l’association d’un contingent sarcomateux hétérologue et d’un contingent épithélial. Le contingent épithélial, le plus fréquent, est de type épidermoïde, puis adénocarcinome et en fin à grande cellule , • le pneumoblastome extrêmement rare associe un contingent d’adénocarcinome de type fœtal à une prolifération maligne mésenchymateuse. Cette revue ne s’intéressera pas à ce sous-type du fait de sa grande rareté.

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Tel qu’ainsi définis, les carcinomes sarcomatoïdes représentent environ 0,4 % à 3 % des CBNPC. Ils touchent préférentiellement des hommes (60-80 % des cas), entrant dans la sixième décade. Le tabac en est le principal facteur de risque [2-7]. Certains cas cliniques décrivent une association à une exposition à l’amiante.

Les carcinomes sarcomatoïdes ne s’accompagnent pas de manifestations cliniques spécifiques. Les patients sont le plus souvent symptomatiques (80 %) et la tumeur volumineuse (en moyenne 5 cm de grand axe). Dans deux tiers des cas, la tumeur est plutôt de siège périphérique avec la possibilité d’un envahissement pleural et costal responsable de douleurs. Dans un tiers des cas, le siège est central avec une extension endobronchique, médiastinale ou vasculaire pouvant donner lieu à des hémoptysies. L’extension hématogène est fréquente avec des localisations métastatiques classiques mais aussi atypiques telles que péritonéales, retropéritonéales, gastriques, intestinales [8], pancréatiques, gingivales [9], sous-cutanées, thyroïdiennes. En TEP-FDG, l’intensité maximale de fixation du FDG (SUVmax) au niveau du site primitif est importante [10, 11]. Ainsi, la présence d’une tumeur de grande taille, périphérique avec envahissement pariétal et un SUVmax élevé peut faire évoquer ce diagnostic.

Approche diagnostique Le diagnostic histologique peut être difficile. Il dépend de la qualité et de la taille des prélèvements tumoraux ainsi que du nombre de prélèvements réalisés par le pathologiste. En effet, selon la classification de l’OMS 2004 ,le diagnostic histologique repose sur l’analyse des pièces opératoires. Cependant, le diagnostic est possible sur des biopsies de petite taille et peut être facilité par l’utilisation raisonnée de techniques d’immuno-histochimie (IHC) complémentaires. Plusieurs écueils diagnostiques existent. Le premier est de porter à tort le diagnostic d’authentique sarcome à la place d’une forme pure de carcinome à cellules fusiformes. Les sarcomes primitifs pulmonaires comme le synovialosarcome étant rares, il faut toujours évoquer le diagnostic de carcinome pseudo-sarcomateux, en particulier s’il n’est pas possible de classer avec précision cet éventuel sarcome. Le synovialosarcome pulmonaire primitif touche préférentiellement l’adulte jeune et les enfants. Ces tumeurs sont périphériques et non encapsulées mais bien délimitées. Contrairement aux carcinomes sarcomatoïdes, le pléomorphisme cellulaire est moins marqué et la présentation histologique existe sous deux formes principales : plus souvent monophasique à cellules fusiformes et rarement biphasique avec une composante Bull Cancer vol. 99 • N◦ 10 • octobre 2012

Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires

Figure 1. A) carcinome à cellules géantes (*) avec figures d’empéripolèse à polynucléaires neutrophiles (flèche), HES grossissement × 40 ; B) extension vasculaire d’un carcinome à cellule fusiforme (flèche), HES grossissement × 20 ; C) carcinome pléomorphe, cellules fusiformes plus globuleuses, associé à une infiltration lympho-plasmocytaire, HES grossissement × 40 ; D) immuno-histochimie (IHC) CK7 grossissement × 40 correspondante ; E) HES grossissement × 20 ; F) IHC CK7 grossissement × 40, carcinome à cellules fusiformes, plus densément cellulaire avec la présence de travées ; G) HES grossissement × 10 ; H) IHC CK7 grossissement × 10 d’une biopsie bronchique présentant un carcinome avec des éléments fusiformes.

épithéliale, glandulaire et une composante fusiforme. L’étude en IHC est particulièrement utile dans les formes monophasiques en identifiant une positivité des cytokératines et/ou de l’EMA. Les anticorps bcl2 et cd99 sont fréquemment positifs mais non spécifiques. Bull Cancer vol. 99 • N◦ 10 • octobre 2012

Le diagnostic de certitude est apporté par l’étude moléculaire par la mise en évidence de la translocation (X,18) (p11,q11) dans plus de 90 % des cas par FISH en paraffine ou PCR sur matériel congelé (OMS 2004) [1].

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C’est la présence d’un contingent épithélial identifié en IHC qui permet de redresser le diagnostic de carcinome. La pancytokératine AE1AE3 semble être la plus sensible pour caractériser la présence d’un contingent épithélial, mais ne comporte pas la CK18 qui est parfois exprimée de fac¸on isolée [2]. D’autres marqueurs épithéliaux comme l’epithelial membran antigen (EMA), le CAM5.2 (pancytokératine comportant la CK 18) ou la p63 peuvent aider à l’identification d’un contingent épithélial. En revanche, la vimentine, n’est pas un marqueur spécifique de tumeur mésenchymateuse, car nombre de carcinomes l’expriment et en particulier les adénocarcinomes bronchopulmonaires. Certains marqueurs tels que l’actine, la desmine, la myoglobine, et la protéine S100 permettent aussi de mieux caractériser le contingent pseudo-sarcomateux hétérologue des carcinosarcomes. Il est parfois difficile de distinguer une lésion inflammatoire avec stroma-réaction fibreuse intense (par exemple pseudotumeur inflammatoire ou tumeur myofibroblastique inflammatoire) d’un carcinome sarcomatoïde à cellules fusiformes riche en cellules inflammatoires. Le profil d’expression des cytokératines oriente le diagnostic. Il existe également des mésothéliomes sarcomatoïdes particulièrement difficiles à distinguer des formes de carcinomes sarcomatoïdes à expression pleurale. Le contexte clinique, radiologique et anatomopathologique (tumeur pulmonaire sous-jacente) orientera le diagnostic. En effet, l’expression de kératines est commune aux deux entités. Les marqueurs mésothéliaux habituels tels que la calrétinine et la CK5/6 sont parfois négatifs dans les formes sarcomatoïdes de mésothéliome. L’expression de Wilm’s tumour 1 (WT1) et de la podoplanine (D240) peuvent être exprimés bien que moins fréquemment dans les carcinomes sarcomatoïdes que dans les mésothéliomes. Ainsi, le recours au réseau d’experts Mesopath est systématique en cas de doute quant à un mésothéliome. Pour finir, il est parfois très difficile de trancher en particulier lorsqu’il existe des métastases de sites inhabituels quant à l’origine primitive du carcinome sarcomatoïde. En effet, il est décrit des carcinomes sarcomatoïdes de la sphère ORL, digestive, de la prostate, de la vessie, du rein, du sein. Le contexte clinique et radiologique orientera le diagnostic. Toute localisation viscérale en dehors des tissus mous d’une tumeur à cellules fusiformes doit évoquer ce diagnostic de carcinome sarcomatoïde, rechercher des antécédents et justifier la comparaison morphologique et immuno-histochimique des lésions. L’expression de TTF1 oriente vers une origine primitive pulmonaire ; elle est positive dans 0 à 55 % des cas sur le contingent pseudo-sarcomateux et plus fréquemment sur le contingent épithélial, s’il est de type adénocarcinomateux [13]. La cytokératine 20 est constamment négative sur les deux contingents. La cytokératine 7

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(CK7) est positive dans 46 à 70 % des cas sur le contingent pseudo-sarcomateux et plus fréquemment sur le contingent épithélial, s’il est de type adénocarcinomateux. La CK7 peut être positive dans les tumeurs de la sphère digestive (estomac, pancréas), urothéliale et mammaire. Dans une étude comparant des carcinomes sarcomatoïdes d’organes différents, l’anticorps p63 semble être plus utile dans les carcinomes sarcomatoïdes ORL (63 % de positivité) que pulmonaires (50 %) et qu’urothéliaux (9 %) [18]. Les principales analyses immuno-histochimiques sont résumées dans la tableau 1.

Aspect moléculaires : un modèle de transition épithélio-mésenchymateuse ? La coexistence au sein des carcinomes sarcomatoïdes d’une prolifération de cellules d’aspects épithéliales et fusiformes exprimant des marqueurs de cellules épithéliales suggère l’hypothèse d’un clone cellulaire unique ayant subit un processus de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). La TEM est un processus biologique qui permet aux cellules polarisées de prendre un phénotype mésenchymateux. Il s’agit d’un processus normal au cours de l’embryogenèse et observé lors des phénomènes de réparation. En cancérologie, la TEM intervient dans l’invasion tumorale et la diffusion métastatique. Une des étapes clé est la modification de l’expression de protéines intervenant dans l’adhésion intercellulaire telle que l’E-cadhérine. La perte d’expression de l’E-cadhérine serait corrélée à l’expression de facteurs de transcription tels que Snail, Slug, Zeb1/2, Twist, c-jun. De nombreuses voies amenant à la TEM sont décrites : les voies activées par les récepteurs tyrosines kinases (Met, EGFR, FGFR), les voies de Notch, Wnt, TGF␤, SHH. Quelques équipes ont observé des anomalies moléculaires habituellement associées à la TEM au cours des carcinomes sarcomatoïdes (figure 2 figure 2). Blaukovitsch et al. ont montré que l’E-cadhérine était exprimée de fac¸on plus marquée par le contingent épithélial que par le contingent sarcomatoïde sur une série de 22 cas de carcinomes sarcomatoïdes [20]. Cette expression était associée à celle de la vimentine et à l’activation de la voie de c-Jun, mais pas de celles de Notch-Snail ou du TGF␤1 [20]. L’oncogène c-met joue probablement un rôle important dans la TEM observée au cours des carcinomes sarcomatoïdes. Dans la série de Tsuta et al. [21], la protéine c-met et sa forme phosphorylée étaient surexprimées en IHC dans 20 et 10 % des 43 cas de carcinomes sarcomatoïdes analysés, respectivement. Il existait une amplification de c-met dans 36 % des cas en technique bright-field in situ (BISH). Lee et al. retrouvaient quant Bull Cancer vol. 99 • N◦ 10 • octobre 2012

Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires Tableau 1. Caractérisations immuno-histochimiques des carcinomes sarcomatoïdes. Séries Rossi et al. [3] n = 75

Yoo et al. [14] n = 21

Huo et al. [15] n = 20 Nakajima et al.[16] n = 37 Lucas et al. [17] n = 10 Lewis et al. [18] n = 19 Koss et al. [19] n = 66

Contingents Sarcomatoïde

CK7 +

CK AE1/AE3

CK20

Sous-type CCG CCF Sous-type CP

70 % 63 %

-

0%

Épithélial Sarcomatoïde

76 %

-

Fusiforme Cellule géante

46 % 57 %

Épithélial Sarcomatoïde

EMA

P63

CK5/6

SP-A

TTF1

VIM

-

-

-

0% 6%

55 % 43 %

0%

-

-

-

39 %

59 %

-

-

0% 0%

0% 0%

-

85 % 64 %

-

15 % 7%

100 % 100 %

100 % -

95 %

0% -

100 % -

-

-

-

100 % 0%

100 %

Sarcomatoïde

-

95 %

-

68 %

-

-

-

-

89 %

Sarcomatoïde

-

90 %

-

-

-

0%

-

0%

-

Sarcomatoïde

-

79 %

-

68 %

50 %

-

-

26 %

-

Épithélial Épithélial

-

100 % 100 %

-

100 % -

50 % -

-

-

70 % -

-

Sarcome

-

28 %

-

-

-

-

-

-

-

CK7 : cytokératine 7 ; CK AE1AE3 : pancytokératine ; CK20 : cytokératine 20 ; TTF1 : thyroid transcription factor1 ; SP-A : surfactant-A ; EMA : epithelial membrane antigen ; CK5/6 : cytokératines 5/6 ; VIM : vimentine ; CP : carcinome pleomorphe ; CGC : carcinome à cellules géantes ; CCF : carcinome à cellules fusiformes.

à eux une amplification de c-met en FISH dans 18 % des 61 cas des carcinomes sarcomatoïdes étudiés [22]. Dans la série d’Italiano et al., l’EGFR était surexprimé chez tous les patients et amplifié chez 23 % d’entre eux en FISH [23]. Des mutations d’EGFR ont été rapportés, en particulier dans les carcinomes pléomorphes avec composante adénocarcinomateuse et plus fréquemment chez les asiatiques [10, 24, 23]. Dans la série de Sequist et al., analysant 37 cas de CBNPC mutés pour EGFR et rebiopsiés au moment de la progression sous TKI de l’EGFR, trois cas avaient un phénotype de TEM dont un cas était diagnostiqué carcinome sarcomatoïde. Celui-ci était associé à une perte de la mutation de l’EGFR [25]. Une série a également rapporté une amplification du fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) dans 10 % de 61 cas de carcinomes sarcomatoïdes [22]. Des mutations de K-ras sont exclusivement situées sur le codon 12 de l’exon 2 et ont été retrouvées dans 3 à 38 % des cas évaluées dans trois séries différentes [26-28]. Figure 2. Cette série de Martin et al. [4] est relativement ancienne et inclut des malades diagnostiqués entre 1984 à 2003. Soixante-trois carcinomes sarcomatoïdes (SARC) et 1 133 CBNPC d’autres sous-types sont comparés en survie globale tous stades confondus. Bull Cancer vol. 99 • N◦ 10 • octobre 2012

Prise en charge thérapeutique La prise en charge thérapeutique des carcinomes sarcomatoïdes repose sur les mêmes principes de celle des

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T. Vieira, et al. Tableau 2. Caractérisations moléculaires des carcinomes sarcomatoïdes. Histologie(s)a Mutation p53 Mutation EGFR Pelosi et al.[26] Pléomorphe Przygodzki et al.[27] Pléomorphe 3/22 (14 %) Italiano et al.[23] Sarcomatoïde 0/22 (0 %) Leone et al.[24] Pléomorphe 2/23 (9 %) Ushiki et al.[29] Pléomorphe 1/01 Ito et al.[11] Pléomorphe 1/1 Chang et al.[30] Pléomorphe 12/42 (29 %) 10/42 (24 %) Kaira et al.[10] Pléomorphe 3/17 (18 %) Jiang et al.[28] Sarcomatoïde 9/32 (28 %) Lee et al.[22] Pléomorphe 12/61 (20 %) Tsuta et al.[21] Sarcomatoïde Séries

Mutation Kras 6/27 (22 %) 2/22 (9 %) 8/22 (38 %) 4/23 (17 %) 2/42 (5%) 1/32 (3 %) 6/61 (9,8 %) -

Amplification c-met -

Mutation de kit -

Amplification FGFR -

11/61 (18 %) 15/41 (36,6%)

3/61 (5 %) -

6/61 (9,8 %) -

a La

plupart des études concernent essentiellement les carcinomes pléomorphes (sous-type le plus fréquent). Nous avons distingué les quelques études qui prenaient tous les sous-types de carcinomes sarcomatoïdes de celles qui s’intéressaient uniquement aux sous-types des carcinomes pléomorphes.

CBNPC tant sur le plan chirurgical que médical. Les données de survie concernent une centaine de malades issues de séries chirurgicales rétrospectives publiées sur une trentaine d’années. La survie globale à cinq ans, tous stades confondus, se situe entre 21 et 54 % selon les séries [4-6, 31]. Certaines études ont comparé des cas de carcinomes sarcomatoïdes à d’autres CBNPC appariés pour l’âge, le sexe, le stade TNM et la période du diagnostic (tableau 2). Dans ces études, le pronostic des carcinomes sarcomatoïdes était moins bon que celui des autres types de CBNPC, avec des survies globales et sans récidive plus courtes pour les patients ayant un carcinome sarcomatoïde de stade localement avancé. Les données sont moins claires pour les stades I et II. La survie globale ne varie pas en fonction de l’importance du contingent épithélial ou sarcomatoïde. En revanche, la survie globale dépend de la taille tumorale (limite à 6-7 cm) et de l’extension ganglionnaire. L’importance de la nécrose est aussi un facteur pronostique péjoratif. Il n’y a pas de données permettant d’analyser l’impact des traitements péri-opératoires (chimiothérapie et radiothérapie). Les carcinomes sarcomatoïdes métastatiques sont réputés chimio-résistantes. Cependant, les séries sont rétrospectives, peu nombreuses et comprennent peu de patients. Les essais thérapeutiques n’individualisent pas ces patients. Les taux de progression sous une chimiothérapie de première ligne à base de platine sont très élevés, allant de 60 à 85 % [10, 33]. Une progression était observée dés la première évaluation dans 66 % des 38 cas d’une série de 111 carcinomes sarcomatoïdes traités en première ligne par un doublet à base de platine (TB manuscrit en préparation). Le sous-type sarcomatoïde était le seul facteur pronostique retrouvé dans une série rétrospective de 178 CBNPC de stade IIIb/IV traités en première ligne par un doublet à base de sel de platine [34].

1000

L’association au bévacizumab a été décrite pour le traitement d’un carcinome sarcomatoïde [32]. L’indication d’un TKI-EGFR quelle que soit la ligne existe en cas de mutation d’EGFR, mais peu de données sont disponibles dans la littérature dans cette situation.

Conclusion Les carcinomes sarcomatoïdes présentent des caractéristiques morphologiques et moléculaires particulières. Ils sont associés à un taux de progression élevé sous une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine. Il est nécessaire d’individualiser cette entité et de mieux la caractériser sur le plan moléculaire afin de proposer une prise en charge thérapeutique spécifique. Les voies de signalisation clés de la TEM telles que celles mettant en jeu Met, Snail, Notch, TGF␤1 devront faire l’objet d’études approfondies afin de pouvoir déterminer d’éventuelles cibles thérapeutiques.  Conflits d’intérêts :

aucun.

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