Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires

Annales de pathologie (2016) 36, 44—54

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MISE AU POINT

Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires Pulmonary sarcomatoid carcinoma Martine Antoine a,∗,c, Thibault Vieira b,c, Vincent Fallet b,c, Cécile Hamard c, Michael Duruisseaux c, Jacques Cadranel b,c, Marie Wislez b,c a

Service d’anatomie pathologique, hôpital Tenon, AP—HP, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France b Service de pneumologie et réanimation, hôpital Tenon, 75970 Paris cedex 20, France c ER2 et GRC theranoscan, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie, université Paris 6, 91-105, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France Accepté pour publication le 8 novembre 2015 Disponible sur Internet le 8 janvier 2016

MOTS CLÉS Carcinomes sarcomatoïdes ; Carcinome bronchique non à petite cellule ; Transition épithéliomésenchymateuse ; Traitement/Carcinome bronchique non à petite cellule ; Biologie moléculaire/Carcinome bronchique non à petite cellule

∗

Résumé Les carcinomes sarcomatoïdes primitifs pulmonaires représentent environ 1 % des carcinomes bronchiques non à petite cellule (CBNPC). La classification OMS 2015 a réuni sous ce terme tout carcinome ayant comme point commun de comporter des cellules d’aspect pseudosarcomateux du fait de leur apparence de cellules fusiformes ou de cellules géantes, ou un contingent sarcomateux parfois hétérologue. Cette dualité illustre le phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse. Cinq sous-types sont décrits : le carcinome pléomorphe, le carcinome à cellule fusiforme, le carcinome à cellule géante, le carcinosarcome, et le pneumoblastome. Leur présentation clinique n’est pas différente des autres types des CBNPC. Néanmoins, les patients, fumeurs, sont très souvent symptomatiques et présentent de volumineuses tumeurs, plutôt périphériques que centrales et fixant très intensément le FDG. Il existe une extension hématogène fréquente avec des métastases parfois de localisations viscérales atypiques. Ces tumeurs sont d’un moins bon pronostic que les autres sous-types de CBNPC du fait d’une plus grande agressivité et d’une chimiorésistance. Nous rappelons les descriptions anatomopathologiques et présentons les avancées de la littérature et les caractéristiques moléculaires et immunophénotypiques dans cette catégorie très singulière de tumeur, suggérant de nouvelles thérapeutiques. © 2016 Publié par Elsevier Masson SAS.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Antoine).

http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2015.11.007 0242-6498/© 2016 Publié par Elsevier Masson SAS.

Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires

KEYWORDS Sarcomatoid carcinoma; Non-small cell carcinoma; Epithelial to mesenchymal transition; Therapy/non-small cell carcinoma; Molecular biology/non-small cell carcinoma

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Summary Pulmonary sarcomatoid carcinomas are a rare group of tumors accounting for about one percent of non-small cell lung carcinoma (NSCLC). In 2015, the World Health Organization classification united under this name all the carcinomas with sarcomatous-like component with spindle cell or giant cell appearance, or associated with a sarcomatous component sometimes heterologous. There are five subtypes: pleomorphic carcinoma, spindle cell carcinoma, giant cell carcinoma, carcinosarcoma and pulmonary blastoma. Clinical characteristics are not specific from the other subtypes of NSCLC. Epithelial to mesenchymal transition pathway may play a key role. Patients, usually tobacco smokers, are frequently symptomatic. Tumors are voluminous more often peripherical than central, with strong fixation on FDG TEP CT. Distant metastases are frequent with atypical visceral locations. These tumors have poorer prognosis than the other NSCLC subtypes because of great aggressivity, and frequent chemoresistance. Here we present pathological description and a review of literature with molecular features in order to better describe these tumors and perhaps introduce new therapeutics. © 2016 Published by Elsevier Masson SAS.

Introduction Les carcinomes sarcomatoïdes primitifs pulmonaires sont des tumeurs rares et mal connues appartenant au groupe des carcinomes bronchiques non à petite cellule (CBNPC), selon la classification OMS 2015 [1] ; ce sont des carcinomes peu différenciés. Ils ne sont pas spécifiques du poumon et peuvent être observés dans d’autres organes : tête et cou, tractus digestif, appareil génito-urinaire et rarement glande mammaire. La terminologie est toutefois variable selon ces différents organes. Mais quel que soit l’organe en cause, cette entité est réputée comme étant de très mauvais pronostic et résistante à la chimiothérapie. L’objectif de cette revue est de décrire les caractéristiques radio-cliniques, anatomopathologiques et moléculaires des carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires dans l’intention de mieux appréhender le diagnostic et les possibilités d’une prise en charge spécifique et distincte de celle des autres types de CBNPC.

Définition anatomopathologique et classification En 1958, Nash et Stout ont rapporté une série autopsique de 5 cas de carcinomes à cellules géantes [2]. Ils décrivaient des cellules géantes multinuclées, de taille très variable, pouvant présenter des noyaux hyperchromatiques et irréguliers pléomorphes, « bizarres », un cytoplasme éosinophile et un haut rapport nucléo-cytoplasmique, et la présence d’une empéripolèse de polynucléaires neutrophiles. La tumeur hétérogène pouvait prendre un aspect de carcinome, ou un aspect de sarcome, avec des cellules fusiformes organisées en travées et une disposition storiforme. Ces descriptions histologiques ne diffèrent guère des carcinomes sarcomatoïdes des classifications OMS 2004 [3] et 2015 [1]. La classification OMS 2004 [3], en réunissant des entités de terminologies diverses, avait unifié sous le terme de « carcinome sarcomatoïde » les carcinomes comportant la présence de cellules fusiformes ou géantes (aspect pseudosarcomateux), ou l’association d’une composante carcinomateuse à une composante sarcomateuse qui pouvait être hétérologue (mimant un chondrosarcome, un

Figure 1. Carcinome sarcomatoïde bien limité au contact de la plèvre sur tranche de section, avec nécrose centrale et cavitation. Sarcomatoid carcinoma well circumscribed, beneath the pleura with central necrosis and cavitation.

ostéosarcome, un rhabdomyosarcome. . .). Cette classification définissait cinq sous-types (Fig. 1) : • deux types d’aspect pseudosarcomateux purs, rares : le carcinome à cellules fusiformes (CCF) et le carcinome à cellules géantes (CCG) qui peuvent être associés entre eux ; • trois types biphasiques : ◦ le carcinome pléomorphe qui représente 70 à 80 % des carcinomes sarcomatoïdes. Il est défini par l’association d’un contingent pseudosarcomateux (CCF ou CCG) devant représenter au moins 10 % et d’un contingent carcinomateux. Le contingent épithélial le plus fréquent est de type adénocarcinome, ou peut-être à grandes cellules (CBNPC) ou épidermoïde (le moins fréquent), ◦ le carcinosarcome, rare, est défini par l’association d’un contingent sarcomateux hétérologue et d’un contingent carcinomateux. Le contingent épithélial le plus fréquent est de type épidermoïde, puis adénocarcinome et CBNPC, ◦ le pneumoblastome extrêmement rare associe un contingent d’adénocarcinome de type fœtal à un stroma mésenchymateux primitif. Des foyers de

46

M. Antoine et al. différenciation mésenchymateuse spécifique peuvent exister.

Dans la nouvelle classification OMS 2015, les types pléomorphes, à cellules fusiformes et à cellules géantes sont regroupés dans une même entité, conservant par ailleurs leur définition précitée. Les entités de carcinosarcome et de pneumoblastome ou blastome pulmonaire sont clairement séparées.

Aspects épidémiologiques Tels qu’ainsi définis, les carcinomes sarcomatoïdes représentent environ 0,4 à 3 % des CBNPC. Ils touchent préférentiellement des hommes (60—80 % des cas), entrant dans la sixième décade. Le tabac en est le principal facteur de risque [4—9]. Toutefois des cas chez des non-fumeurs ont été décrits [10—13] (4 à 8 %) et certains cas cliniques décrivent une association à une exposition à l’amiante, à des substances chimiques ou une immunosuppresion [1]. Les carcinosarcomes ne représentent que 4 % des carcinomes sarcomatoïdes et partagent la même épidémiologie. Les blastomes pulmonaires sont encore plus rares, < 0,1 %, survenant chez l’adulte sans prédominance de sexe, et liés au tabac. Ils doivent être séparés des pleuroblastomes pulmonaires décrits chez l’enfant, tumeurs kystiques et de topographie périphérique.

Présentation radio-clinique Les carcinomes sarcomatoïdes ne s’accompagnent pas de manifestations cliniques spécifiques. Mais les patients sont le plus souvent symptomatiques (80 %) et la tumeur volumineuse (en moyenne 5 cm de grand axe). Dans deux tiers des cas, la tumeur est plutôt de siège périphérique avec la possibilité d’un envahissement pleural et costal responsable de douleurs. Elle siège plus volontiers dans les lobes supérieurs [14]. Dans un tiers des cas, le siège est central avec une extension endobronchique, médiastinale ou vasculaire pouvant donner lieu à des hémoptysies dans 20 % des cas [10]. L’extension hématogène est fréquente avec des localisations métastatiques classiques mais aussi atypiques viscérales telles que péritonéales, rétro-péritonéales, gastriques, intestinales [15], pancréatiques, gingivales [16], sous-cutanées, thyroïdiennes. En TEP-FDG, l’intensité maximale de fixation du FDG (SUVmax) au niveau du site primitif est importante [17,18], et il peut exister une atténuation centrale (nécrose). Ainsi, la présence d’une tumeur de grande taille, périphérique avec envahissement pariétal et un SUVmax élevé peut faire évoquer ce diagnostic chez un patient tabagique. Une présentation plus centrale est rapportée pour les carcinosarcomes, avec une possible localisation endobronchique, en particulier quand existe, comme composante carcinomateuse, une différenciation épidermoïde ou adénosquameuse. La présentation des blastomes pulmonaires est celle de tumeurs de grande taille, plutôt périphériques et agressives.

Macroscopie Les carcinomes sarcomatoïdes sont des tumeurs bien limitées périphériques de teinte grise ou beige, ou

hémorragique, parfois de consistance molle ou gélatineuse à la coupe et largement nécrotique (90 %) [10], pouvant être cavitaire. L’extension est pleurale et pariétale, voire médiastinale (Fig. 1).

Approche diagnostique Le diagnostic histologique peut être difficile. En effet, selon la classification OMS 2015 ce diagnostic repose sur l’analyse des pièces opératoires mais des caractéristiques cytologiques peuvent être décrites. C’est l’association de cellules carcinomateuses et de cellules fusiformes ou géantes tumorales qui évoque cette entité. Les cellules carcinomateuses sont peu différenciées de type CBNPC plus volontiers adénocarcinomateuses. Les cellules fusiformes sont des cellules allongées au cytoplasme éosinophile et au noyau ovalaire nucléolé, isolées ou en amas. Les cellules géantes sont discohésives, plurinucléées avec des noyaux tumoraux chromatiques et un cytoplasme éosinophile abondant. Ces éléments s’associent à des débris nécrotiques, à la présence de mitoses et à des éléments inflammatoires : lymphocytes et plasmocytes, ou polynucléaires neutrophiles quand existent des cellules géantes. Le diagnostic histologique dépend du nombre de prélèvements réalisés par le pathologiste sur cette tumeur volumineuse et hétérogène, souvent très nécrotique, qu’il faut prélever abondamment et en périphérie dans les zones préservées de la nécrose, afin de visualiser les différentes composantes (médiane de 26 blocs examinés) [10]. Le diagnostic peut être évoqué sur des biopsies de petite taille et facilité par l’utilisation raisonnée de techniques d’immunohistochimie (IHC) complémentaires. L’aspect général de ces proliférations est un aspect de tumeur densément cellulaire, non organoïde, présentant des plages de nécrose le plus souvent centrales, de limites irrégulières, apparaissant à fort grossissement hétérogènes du fait des différentes composantes et de la variabilité cellulaire. Dans le carcinome pléomorphe, une composante de cellules fusiformes et/ou géantes représente au moins 10 % de la prolifération tumorale, associée à une composante carcinomateuse, le plus souvent adénocarcinomateuse (31—72 % des cas), épidermoïde (12—26 % des cas) ou de type CBNPC peu différencié. La présence de ces différentes composantes doit être rapportée dans le compte-rendu. Les cellules géantes et fusiformes qui caractérisent cette prolifération forment des contingents séparés ou sont imbriquées avec les autres types tumoraux. Les cellules géantes ont un cytoplasme étendu éosinophile, avec un noyau unique ou multiple multilobé hyperchromatique de forme très bizarre et fortement nucléolé. Elles sont associées à de nombreux polynucléaires neutrophiles qui sont présents dans le cytoplasme des cellules géantes définissant l’empéripolèse. Elles forment des plages de cellules discohésives. Les cellules fusiformes ont des noyaux chromatiques, nucléolés et peuvent être organisées en faisceaux, avec un aspect storiforme. Elles sont souvent associées à un contingent inflammatoire lymphoïde et plasmocytaire. Enfin, l’aspect est parfois celui de cellules rhabdoïdes au cytoplasme très éosinophile et au noyau excentré fortement nucléolé. Ces tumeurs proliférantes sont caractérisées par une angio-invasion très fréquente (90 %) [10] (Fig. 2 et 3). L’immunohistochimie permet de prouver, par la positivité de pancytokératines, la nature carcinomateuse d’une prolifération à prédominance de cellules fusiformes ou géantes. La pancytokératine AE1/AE3 semble être la plus sensible

Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires

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Figure 2. A. Carcinome à cellules géantes (*) avec figures d’empéripolèse à polynucléaires neutrophiles (PNN) (flèche), HES grossissement × 40. B. Extension vasculaire d’un carcinome à cellules fusiformes (flèche), HES grossissement × 20. C. Carcinome pléomorphe, cellules fusiformes plus globuleuses associées à une infiltration lympho-plasmocytaire, HES grossissement × 40 et (D) immunohistochimie CK7 grossissement × 40 correspondante. E. HES grossissement × 20 et (F) immunohistochimie CK7 grossissement × 40, carcinome à cellules fusiformes, plus densément cellulaire avec la présence de travées. G. HES grossissement × 10 et (H) immunohistochimie CK7 grossissement × 10 d’une biopsie bronchique présentant un carcinome avec des éléments fusiformes. A. Giant cell carcinoma (*) with neutrophil emperipolesis, HES × 40. B. Intravascular spreading by spindle cell carcinoma, HES × 20. C. Pleomorphic carcinoma, spindle cells with lymphoid and plasma cells infiltrate, HES × 40. D. Immunoreactivity for CK7, × 40. E. Spindle cell carcinoma, HES × 20. F. Immunoreactivity for CK7 × 40. G. Bronchial biopsy with spindle cell carcinoma, HES × 10. H. Immunoreactivity for CK7 × 40.

pour caractériser la présence d’un contingent épithélial, mais ne comporte pas la CK 18 qui est parfois exprimée de fac ¸on isolée [4]. D’autres marqueurs épithéliaux comme l’epithelial membrane antigen (EMA), le CAM5.2 (pancytokératine comportant la CK 18) ou la p63/p40 peuvent aider à l’identification d’un contingent épithélial. En revanche, la vimentine n’est pas un marqueur spécifique de tumeur mésenchymateuse, car nombre de carcinomes l’expriment et en particulier les adénocarcinomes bronchopulmonaires.

Certains marqueurs tels que l’actine, la desmine, la myoglobine, et la protéine S100 permettent aussi de mieux caractériser le contingent pseudosarcomateux hétérologue des carcinosarcomes. Les autres éléments d’apparence épithéliale expriment les anticorps en rapport avec leur différenciation adénocarcinomateuse ou épidermoïde. Le carcinosarcome associe à une composante carcinomateuse de type CBNPC plus ou moins différenciée, une composante sarcomateuse hétérologue. La composante

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M. Antoine et al.

Figure 3. I. Aspect hétérogène avec secteurs à cellules fusiformes et glandulaires, HES × 5. J. Secteurs à cellules fusiformes et îlots de carcinome épidermoïde, HES × 5. K. Plages de cellules tumorales non cohésives, géantes avec PNN, HES × 5. L. Cellules géantes ostéoclastiques, HES × 10. M. Cellules rhabdoïdes, peu cohésives à noyau excentré, HES × 10. N. Cellules rhabdoïdes, immunomarquage polarisé cytoplasmique (pancytokératine), × 10. O. Cellules sarcomateuses avec matériel ostéoïde, HES × 10. P. Cellules sarcomateuses avec différenciation chondroïde, HES × 10. I. Heterogeneous association of spindle cells and cells with glandular features, HES × 5. J. Spindle cell area and squamous cell area, HES × 5. K. Non-cohesive giants cells with prominent neutrophils infiltrate. L. Osteoclastic giant cells, HES × 10. M. Rhabdoid cells with non-cohesive features and paracentral nuclei, HES × 10. N. Rhadoid cells, dot cytoplasmic immunoreactivity for pancytokeratin, × 10. O. Osteosarcoma differentiation, HES × 10. P. Chondrosarcomatous differentiation, HES × 10.

carcinomateuse est plus fréquemment de type épidermoïde ou adénosquameuse que dans les carcinomes pléomorphes dans lesquels prédomine le type adénocarcinomateux [10]. S’il existe une composante neuroendocrine peu différenciée, la tumeur doit être rattachée à une entité de carcinome neuroendocrine type petite cellule ou neuroendocrine à grandes cellules. Enfin, la composante adénocarcinomateuse peut prendre l’aspect d’un adénocarcinome de type

fœtal de haut grade sans que la tumeur prenne alors la terminologie de blastome pulmonaire, mais cette composante doit être notée dans la conclusion. La composante sarcomateuse est le plus fréquemment de type rhabdomyosarcomateux, chondrosarcomateux ou ostéosarcomateux, et de multiples inflexions sont souvent associées. Les types liposarcomateux ou angiosarcomateux sont plus rares. Des aspects de sarcome à cellules fusiformes sont aussi

Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires rencontrés, non spécifiques. Les métastases de ces tumeurs peuvent prendre l’aspect des différentes composantes carcinomateuses ou sarcomateuses, isolées ou associées. Leur diagnostic, si la métastase est révélatrice ou le primitif non rapporté dans les antécédents, peut être difficile. Le blastome pulmonaire est aussi une tumeur biphasique caractérisée par l’association d’une composante adénocarcinomateuse de type fœtal, habituellement de bas grade, et d’un stroma mésenchymateux primitif. Cette composante adénocarcinomateuse de type fœtal est constituée de tubules de cellules cubocylindriques régulières d’aspect pseudostratifié à noyau régulier à cytoplasme clarifié ayant un aspect pseudoendométrioïde et alors de bas grade. Rarement, l’aspect est de type fœtal mais de haut grade, ou de type adénocarcinomateux usuel. Des morules sont décrits ainsi que des cellules neuroendocrines dispersées. La composante mésenchymateuse est constituée sur un fond myxoïde de petites cellules régulières à noyau ovalaire, avec un cytoplasme réduit, ou d’aspect plus fusiforme. Des composantes hétérologues sarcomateuses sont observées dans 25 % des cas. En immunohistochimie, outre le phénotype habituel dans la composante épithéliale des adénocarcinomes primitifs pulmonaires CK7 et TTF1 positifs, ACE, EMA, et positif pour la vimentine, existe une expression souvent focale des marqueurs neuroendocrines : chromogranine, synaptophysine, ainsi que d’hormones polypeptidiques. La composante blastémateuse mésenchymateuse montre une immunoréactivité diffuse pour la vimentine et l’actine musculaire lisse, et focale pour la pancytokératine AE1/AE3. L’expression de marqueurs conjonctifs spécialisés dépend du degré de différenciation de la composante hétérologue. Les deux composantes montrent l’accumulation nucléaire et cytoplasmique de la bêta-caténine.

Diagnostic différentiel Plusieurs écueils diagnostiques existent dans le diagnostic différentiel de ces tumeurs. Le premier est de porter à tort le diagnostic de sarcome à l’examen d’une forme pure de carcinome à cellules fusiformes. Les sarcomes primitifs pulmonaires sont rares, et il faut toujours évoquer le diagnostic de carcinome sarcomatoïde, en particulier s’il n’est pas possible de classer avec précision cet éventuel sarcome. La présence d’un contingent épithélial identifié en IHC permettra de redresser le diagnostic de carcinome. Il faut également éliminer la métastase d’un carcinome sarcomatoïde extrapulmonaire. Il est parfois très difficile de trancher lorsqu’il existe des métastases dans des sites inhabituels quant à l’origine primitive du carcinome sarcomatoïde. Il existe des carcinomes sarcomatoïdes de la sphère ORL, digestive, génito-urinaire (rein, vessie, utérus. . .), du sein. Le contexte clinique et radiologique orientera le diagnostic. Toute localisation viscérale en dehors des tissus mous d’une tumeur à cellules fusiformes doit évoquer ce diagnostic, faire rechercher des antécédents et justifie la comparaison morphologique et immunohistochimique des lésions. L’expression de TTF1 oriente vers une origine primitive pulmonaire ; elle est positive dans 0 à 55 % des cas sur le contingent pseudosarcomateux et plus fréquemment sur le contingent épithélial, s’il est de type adénocarcinomateux [5,10]. La cytokératine 20 est constamment négative sur les 2 contingents. La cytokératine 7 (CK7) est positive dans 46 à 70 % des cas sur le contingent pseudosarcomateux et plus fréquemment sur le contingent épithélial, s’il est de type adénocarcinomateux.

49 La CK7 peut être positive dans les tumeurs de la sphère digestive (estomac, pancréas), urothéliale et mammaire. Dans une étude comparant des carcinomes sarcomatoïdes d’origine primitive différente, les anticorps P63 semblent être plus utiles dans les carcinomes sarcomatoïdes ORL (63 % de marquage) que pulmonaire (50 % de marquage) et urinaire (9 % de marquage) [19]. Les autres analyses immunohistochimiques principales sont résumées dans le Tableau 1 [5,9,10,18—22]. Le synovialosarcome pulmonaire primitif touche préférentiellement l’adulte jeune de sexe masculin et les enfants, et il faut évoquer ce diagnostic chez un patient non fumeur. Ces tumeurs sont périphériques et bien délimitées. Contrairement aux carcinomes sarcomatoïdes, le pléomorphisme cellulaire est moins marqué et la présentation histologique existe sous deux formes principales : biphasique, comportant des structures glandulaires et monophasique à cellules fusiformes. Le sous-type monophasique peut présenter une fibrose hyaline. L’étude en immunohistochimie peut montrer une positivité des cytokératines et/ou de l’EMA. Les anticorps bcl2 et CD99 sont fréquemment positifs. Ce diagnostic sera confirmé par l’étude moléculaire (par technique de FISH ou de PCR) car il existe une translocation (X,18) (p11,q11) dans plus de 90 % des cas signant le diagnostic avec certitude [1]. Il est parfois difficile de distinguer une tumeur inflammatoire avec stroma-réaction fibreuse intense (tumeur myofibroblastique inflammatoire) d’un carcinome sarcomatoïde à cellules fusiformes riche en cellules inflammatoires. Le profil d’expression des cytokératines oriente le diagnostic, il en est de même pour les mélanomes à cellules fusiformes ou les exceptionnels sarcomes folliculaires à cellules dendritiques. Il existe des mésothéliomes sarcomatoïdes difficiles à distinguer des formes de carcinomes sarcomatoïdes à expression pleurale. Le contexte clinique, radiologique et anatomopathologique (tumeur pulmonaire sous-jacente) orienteront le diagnostic. En effet, l’expression de kératines est commune aux deux entités. Les marqueurs mésothéliaux habituels tels que la calrétinine et la CK5/6 sont parfois négatifs dans les formes sarcomatoïdes de mésothéliome. L’expression de Wilm’s tumour 1 (WT1) et de la podoplanine (D2-40) peuvent être exprimées bien que moins fréquemment dans les carcinomes sarcomatoïdes que dans les mésothéliomes [23].

Particularités moléculaires, transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et réaction inflammatoire : de nouvelles cibles moléculaires ? Le profil moléculaire le plus fréquent reste la mutation de KRAS : situées sur le codon 12 de l’exon 2, elles ont été retrouvées dans 3 à 38 % des cas évalués dans trois séries différentes [24—26] et plus récemment dans 31 % dans la série de Vieira et al. [10], avec 21 transversions et 3 transitions G12D, suivie par les mutations de PIK3CA (8 %), probablement toutes deux liées à l’intoxication tabagique. La fréquence des mutations d’EGFR est controversée, de 0 % jusqu’à 3—10 % dans des séries européennes en particulier dans les carcinomes pléomorphes avec composante adénocarcinomateuse ou adénosquameuse, et plus fréquemment chez les asiatiques, jusqu’à 28 % de fréquence [10,24,26,27]. Dans la série de Sequist et al. [28], analysant

50 Tableau 1

M. Antoine et al. Caractérisations immunohistochimiques des carcinomes sarcomatoïdes.

Immunophenotype of sarcomatoid carcinoma.

Séries

Contingents

Rossi et al. [5] n = 75

Sarcomatoïde

CK CK20 AEl/AE3

EMA

P63

CK5/6

SP-A

TTFl

VIM

70 % 63 %

—

0%

—

—

—

0% 6%

55 % 43 %

—

76 %

—

0%

—

—

—

39 %

59 %

—

Fusiforme Cellule géante Épithélial

46 % 57 % l00 %

—

0% 0% l00 %

—

85 % 64 % —

—

—

0% 0% 0%

—

l5 % 7% l00 %

l00 % l00 % —

Huo et Liu [21] n = 20

Sarcomatoïde

—

95 %

—

—

—

—

—

0%

l00 %

Nakajima et al. [22] n =37

Sarcomatoïde

—

95 %

—

68 %

—

—

—

—

89 %

Lucas et al. [23] n = 10

Sarcomatoïde

—

90 %

—

—

—

0%

—

0%

—

Lewis et al. [19] n = 19

Sarcomatoïde

—

79 %

—

68 %

50 %

—

—

26 %

—

Épithélial

—

l00 %

—

l00 %

50 %

—

70 %

—

Épithélial

—

l00 %

—

—

—

—

—

—

—

Sarcomatoïde

—

28 %

—

—

—

—

—

—

—

Sous-type CCG CCF Sous-type CP Épithélial Yoo et al. [20] n = 21

Koss et al. [9] n = 66 Vieira et al. [10] n = 77

CK7 +

Sarcomatoïde

Sarcomatoïde

17 %

41,5 %

11,5 % coexpression TTF1

11,5 % coexpression P63

CK7 : cytokératine 7 ; CK AE1/AE3 : pancytokératine ; CK20 : cytokératine 20 ; TTF1 : thyroid transciption factor 1 ; SP-A : surfactant-A ; EMA : epithelial membrane antigen ; CK5/6 : cytokératine 5/6 ; VIM : vimentine ; CP : carcinome pléiomorphe ; CGC : carcinome à cellules géantes ; CCF : carcinome à cellules fusiformes.

37 cas de CBNPC mutés pour EGFR et rebiopsiés au moment de la progression sous TKI de l’EGFR, trois cas avaient un phénotype de TEM dont un cas était diagnostiqué carcinome sarcomatoïde. Celui-ci était associé à une perte de la mutation de l’EGFR [28]. L’EGFR a aussi été décrit comme surexprimé chez tous les patients de la série d’Italiano et al. et amplifié chez 23 % d’entre eux en FISH [29]. Le nombre d’altérations moléculaires est toutefois beaucoup plus élevé avec des techniques de spectrométrie de masse et l’utilisation de panel ciblant jusqu’à 214 mutations sur 26 gènes (LungCartatm ) [11]. Avec cette technique, 69,1 % de tumeurs arborent au moins une mutation, les plus fréquentes restant celles de KRAS (27,2 %, essentiellement de type transversions), de l’EGFR (22,2 %) dont 89 % sont des mutations rares, de TP53 (22,2 %), STK11 (7,4 %), NOTCH1 (4,9 %), NRAS (4,9 %) et PI3KCA (4,9 %). Ce taux de mutations est plus élevé que ceux observés pour les autres types de CBNPC, et s’accompagne d’un taux de comutations également plus élevé [11], probablement en rapport avec le tabagisme majeur des patients. Les mutations rares

de l’EGFR sont pour certaines d’entre elles liées au tabac, et plus fréquentes chez l’homme, et ont été rapportées dans plusieurs séries [11]. L’existence d’une concordance de mutations dans les différentes composantes histologiques d’une même tumeur renforce l’hypothèse d’une origine cellulaire clonale. En effet, la coexistence au sein des carcinomes sarcomatoïdes d’une prolifération de cellules d’aspect épithélial et de cellules fusiformes exprimant des marqueurs de cellules épithéliales suggère l’hypothèse d’un clone cellulaire unique ayant subi un processus de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). La TEM est un processus biologique qui permet aux cellules polarisées de prendre un phénotype mésenchymateux. Il s’agit d’un processus normal au cours de l’embryogenèse et observé lors des phénomènes de réparation. En cancérologie, la TEM intervient dans l’invasion tumorale et la diffusion métastatique. Une des étapes clefs est la modification de l’expression de protéines intervenant dans l’adhésion intercellulaire telle que l’E-cadhérine. La perte d’expression de l’E-cadhérine serait

Caractérisations moléculaires des carcinomes sarcomatoïdes.

Molecular genetics of sarcomatoid carcinomas.

Séries

Histologie(s)a

Mutation

Mutation EGFR

Mutation KRAS

Amplification c-met

Mutation de kit

Amplification FGFR

Pelosi et al. [24] Przygodzki et al. [25] Italiano et al. [29] Leone et al. [39] Ushiki et al. [40] Ito et al. [18] Chang et al. [27]

Pléomorphe Pléomorphe Sarcomatoïde Sarcomatoïde Pléomorphe Pléomorphe Pléomorphe

— — — — — — —

— — — — — — —

— — — — — — —

Pléomorphe Sarcomatoïde Pléomorphe

— — 6/61 (9,8 %)

Sarcomatoïde

—

—

—

Vieira et al. [10]

Sarcomatoïde

2/75 (3 %)

Fallet et al. [11]

Sarcomatoïde

24/53 (31 %) 18/81 (22,2 %)

— — 11/61 (18 %) 15/41 (36,6 %) 26/51 (34 %)

— — 3/61 (5 %)

Tsuta et al. [31]

— — 0/22 (0 %%) 2/23 (9 %) 1/01 1/1 10/42 (24 %) 3/17 (18 %) 9/32 (28 %) 12/61 (20 %) —

6/27 2/22 8/22 4/23 — — 2/42

Kaira et al. [17] Jiang et al. [26] Lee et al. [32]

— 3/22 (14 %) — — — — 12/42 (29 %) — — —

18/81 (27,2 %)

18/81 (22,2 %)

(22 %) (9 %) (38 %) (17 %)

(5 %)

— 1/32 (3 %) 6/61 (9,8 %) —

Mutation PI3KCA

Mutation STK11

Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires

Tableau 2

6/71 (8 %) 4/81 (4,9 %)

6/81 (7,4 %)

a

La plupart des études concernent essentiellement les carcinomes pléomorphes (sous-type le plus fréquent). Nous avons distingué les quelques études qui prenaient tous les sous-types de carcinomes sarcomatoïdes de celles qui s’intéressaient uniquement aux sous-types des carcinomes pléomorphes.

51

52 corrélée à l’expression de facteurs de transcription tels que Snail, Slug, Zeb1/2, Twist, c-jun. De nombreuses voies amenant à la TEM sont décrites : les voies activées par les récepteurs tyrosines kinases (Met, EGFR, FGFR), les voies de Notch, Wnt, TGF␤, SHH. Quelques équipes ont observé des anomalies moléculaires habituellement associées à la TEM au cours des carcinomes sarcomatoïdes (Tableau 2). Blaukovitsch et al. ont montré que l’E-cadhérine était exprimée de fac ¸on plus marquée par le contingent épithélial que par le contingent sarcomatoïde sur une série de 22 cas de carcinomes sarcomatoïdes [30]. Cette expression était associée à celle de la vimentine et à l’activation de la voie de c-Jun, mais pas de celles de Notch-Snail ou du TGF␤1 [30]. L’oncogène c-met joue probablement un rôle important dans la TEM observée au cours des carcinomes sarcomatoïdes. Dans la série de Tsuta et al., [31] la protéine c-met et sa forme phosphorylée étaient surexprimées en IHC dans 80 et 90 % des 43 cas de carcinomes sarcomatoïdes analysés, respectivement. Il existait une amplification de c-met dans 36 % des cas en technique BISH (bright-field in situ). Lee et al. retrouvaient quant à eux une amplification de c-met en FISH dans 18 % des 61 cas des carcinomes sarcomatoïdes étudiés. [32]. Dans la série de Vieira et al. [10], C-MET était surexprimée dans 34 % des cas en IHC, 2,2 fois plus élevée dans la composante carcinomateuse que sarcomateuse. Dans cette série [10], deux délétions de l’exon 14 de MET étaient observées et moins de 5 % dans la série de Fallet et al. [11]. Récemment, Liu et al. [12], par des techniques de séquenc ¸age de tout l’exome sur une cohorte de 10 patients, puis une approche ciblée des mutations découvertes sur une cohorte de validation de 26 patients, ont confirmé l’existence d’un taux de mutations somatiques élevé (3,44/Mb ADN) dont la plupart intéresse des oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs connus. KRAS reste fréquente (15 %), avec TP53, PIK3CA, MET, STK11, SMARCA4, RB1, NOTCH1, MLL2, mais décrit 6 nouveaux gènes mutés récurrents : RASA1, CDH4, CDH7, LAMB4, SCAF1, LMTK2. Il existe surtout dans cette série un taux de 22 % de mutation de l’exon 14 de MET conduisant à une perte d’un site de fixation membranaire, permettant l’activation de la phophorylation de MET par diminution de l’ubiquitination et de sa dégradation. Cette fréquence de mutations élevée s’oppose aux fréquences de 3 % rapportées [10,11] et s’explique possiblement par des différences techniques, du fait du ciblage des mutations de l’ensemble de l’exon. Ces altérations soulignent le rôle proangiogénique de la voie MET, en particulier chez les patients ayant une angioinvasion [10]. La confirmation de cette voie d’activation oncogénique probablement « driver » dans cette tumeur, du fait du caractère exclusif dans cette série avec les autres anomalies moléculaires, suggère l’utilisation d’une thérapie ciblant cette voie, comme le crizotinib, utilisé avec succès chez une patiente de la série, réfractaire à la chimiothérapie. Enfin, ces tumeurs ont été étudiées récemment pour le statut PD1/PDL1 en raison de leur résistance à la chimiothérapie usuelle, de leur instabilité génétique et charge mutationelle (lien avec l’intoxication tabagique) et de la présence de cellules inflammatoires morphologiques (lymphocytes dans les formes pléomorphes, et à cellules fusiformes, et polynucléaires neutrophiles dans les formes à cellules géantes). Par des techniques différentes (IHC et immunofluorescence quantitative automatisée), 69,2 % de tumeurs (clone 5H1), et 90 % (clone E1L3 N) de tumeurs sont

M. Antoine et al. positives pour PDL1 [33,34]. Les séries respectives, étudiées par tissue array, sont de 13 et 41 tumeurs, la première à prédominance de carcinomes à cellules géantes, la deuxième à prédominance de carcinomes pléomorphes. Il existe un taux plus élevé de PDL1 dans la composante sarcomateuse et un taux plus élevé du ratio PD1/CD8 TIL est associé à une survie sans récidive plus courte. Aucun remaniement de ALK n’a été rapporté [10,12]. Une série a également rapporté une amplification du fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) dans 10 % de 61 cas de carcinomes sarcomatoïdes [32].

Pronostic et prise en charge thérapeutique La prise en charge thérapeutique des carcinomes sarcomatoïdes repose sur les mêmes principes de celle des CBNPC tant sur le plan chirurgical que médical. Les données de survie concernent une centaine de malades, issues de séries chirurgicales rétrospectives publiées sur une trentaine d’années. La survie globale à 5 ans, tous stades confondus, se situe entre 21 et 54 % selon les séries [6—8,13,35] (Fig. 4). Certaines études ont comparé des cas de carcinomes sarcomatoïdes à d’autres CBNPC appariés pour l’âge, le sexe, le stade TNM et la période du diagnostic. Dans ces études, le pronostic des carcinomes sarcomatoïdes était moins bon que celui des autres types de CBNPC, avec des survies globales et sans récidive plus courtes pour les patients ayant un carcinome sarcomatoïde de stade localement avancé. Les données sont moins claires pour les stades I et II. La survie globale ne varie pas en fonction de l’importance du contingent épithélial ou sarcomatoïde. En revanche, la survie globale dépend de la taille tumorale (limite à 6—7 cm) et de l’extension ganglionnaire. L’importance de la nécrose

Figure 4. Série de Martin [6] incluant des malades diagnostiqués entre 1984 à 2003. Soixante-trois carcinomes sarcomatoïdes et 1133 CBNPC d’autres sous-types sont comparés en survie globale tous stades confondus. Martin’s cohort [6] including patients enrolled between 1984 to 2003. Sixty-three sarcomatoid carcinomas and 1133 NSCLC. Comparison with other types of NSCLC in terms of overall survival, all stages.

Carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires est aussi un facteur pronostique péjoratif [10]. Il n’y a pas de données permettant d’analyser l’impact des traitements périopératoires (chimiothérapie et radiothérapie). Les carcinomes sarcomatoïdes métastatiques sont réputés chimiorésistants [14]. Cependant, les séries sont rétrospectives, peu nombreuses et comprennent peu de patients. Les essais thérapeutiques n’individualisent pas ces patients. Les taux de progression sous une chimiothérapie de première ligne à base de platine sont très élevés, allant de 60 à 85 % [17,36]. Une progression était observée dès la première évaluation dans 66 % des 38 cas d’une série de 111 carcinomes sarcomatoïdes traités en première ligne par un doublet à base de platine [7]. Le sous-type sarcomatoïde était le seul facteur pronostique retrouvé dans une série rétrospective de 178 CBNPC de stade IIIb/IV traités en première ligne par un doublet à base de sel de platine [37]. L’association au bévacizumab a été décrite pour le traitement d’un carcinome sarcomatoïde [38]. L’indication d’un TKI-EGFR quelle que soit la ligne existe en cas de mutation d’EGFR, mais peu de données sont disponibles dans la littérature dans cette situation.

Conclusion Les carcinomes sarcomatoïdes présentent des caractéristiques morphologiques et moléculaires particulières. Ils sont associés à un taux de progression élevé sous une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine. Il est nécessaire de reconnaître cette entité anatomopathologique et de mieux la caractériser sur le plan moléculaire afin de proposer une prise en charge thérapeutique spécifique. Les voies de signalisation clés de la TEM telles que celles mettant en jeu en particulier C-Met font l’objet d’un nouvel espoir thérapeutique. La description du contingent de cellules immunitaires associé à ces tumeurs plaide également pour la mise en place d’essais thérapeutiques avec les molécules du check-point PD1-PDL1.

Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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