Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen

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Radiología. 2017;xxx(xx):xxx---xxx

www.elsevier.es/rx

SERIE: CIRRORIS HEPÁTICA Y SUS COMPLICACIONES

Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen A. Berzigotti a,∗ , M. Franc ¸a b , D. Martí-Aguado c y L. Martí-Bonmatí d a

Swiss Liver Center, Hepatology, University Clinic for Visceral Surgery and Medicine, University of Bern, Bern, Switzerland Imaging Department, Centro Hospitalar do Porto; I3S, Instituto de Investigac¸ão e Inovac¸ão em Saúde; IBMC, Institute for Molecular and Cell Biology, Porto, Portugal c Servicio de Digestivo, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Universidad de Valencia, Valencia, Espa˜ na d Servicio de Radiología, Área Clínica de Imagen Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe; Grupo de Investigación Biomédica GIBI230, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Espa˜ na b

Recibido el 16 de febrero de 2017; aceptado el 3 de septiembre de 2017

PALABRAS CLAVE Fibrosis hepática; Elastografía por ecografía; Elastografía por resonancia magnética; Biomarcadores de imagen; Resonancia magnética cuantitativa

Resumen La creciente prevalencia y la morbimortalidad de las enfermedades crónicas del hígado justifican la necesidad de identificar precozmente la fibrosis. El grado de fibrosis hepática determina el pronóstico y sus opciones terapéuticas. Actualmente, la biopsia hepática representa el patrón de referencia para la estadificación de la fibrosis. Sin embargo, sus limitaciones y complicaciones han forzado el desarrollo de distintos métodos incruentos para la cuantificación de la fibrosis in vivo. Por su precisión y fiabilidad, destacan las mediciones de biomarcadores derivados de la ecografía y la resonancia magnética. Este artículo realiza una revisión de las distintas técnicas actualmente empleadas en la evaluación de la fibrosis hepática, su rendimiento diagnóstico, su aplicabilidad y su uso clínico. Para interpretar correctamente sus resultados en el contexto clínico apropiado, es necesario comprender estas técnicas de imagen y sus parámetros de calidad, la estandarización y la validación de sus unidades, y las medidas de control de los problemas metodológicos. © 2017 SERAM. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS

Imaging biomarkers in liver fibrosis

Liver fibrosis; Ultrasound elastography; Magnetic resonance elastography;

∗

Abstract There is a need for early identification of patients with chronic liver diseases due to their increasing prevalence and morbidity-mortality. The degree of liver fibrosis determines the prognosis and therapeutic options in this population. Liver biopsy represents the reference standard for fibrosis staging. However, given its limitations and complications, different non-invasive methods have been developed recently for the in vivo quantification of fibrosis.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Berzigotti).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2017.09.003 0033-8338/© 2017 SERAM. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Berzigotti A, et al. Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen. Radiología. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2017.09.003

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A. Berzigotti et al.

Imaging biomarkers; Quantitative magnetic resonance

Due to their precision and reliability, biomarkers’ measurements derived from Ultrasound and Magnetic Resonance stand out. This article reviews the different acquisition techniques and image processing methods currently used in the evaluation of liver fibrosis, focusing on their diagnostic performance, applicability and clinical value. In order to properly interpret their results in the appropriate clinical context, it seems necessary to understand the techniques and their quality parameters, the standardization and validation of the measurement units and the quality control of the methodological problems. © 2017 SERAM. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.

Introducción Las enfermedades crónicas del hígado son un importante problema de salud, debido a la alta mortalidad (3,7% de las muertes mundiales en 2013) y la carga asistencial que representan1 . La cirrosis es la consecuencia final de las hepatopatías crónicas causadas por agresiones al hepatocito (tales como infecciones virales, alcohol, trastornos del metabolismo, autoinmunidad y drogas). Los depósitos asociados de grasa y de hierro intracelulares favorecen el proceso inflamatorio. Con el tiempo, la cascada de la respuesta inflamatoria produce un acúmulo progresivo de matriz colágena extracelular en el espacio intersticial de Disse, como expresión de la fibrosis2 . Su principal consecuencia histológica es el depósito de fibras de colágeno tras la activación de las células estrelladas hepáticas, con evolución progresiva a fibrosis y formación de nódulos de regeneración hiperplásicos3 . Este proceso conduce finalmente al desarrollo de cirrosis. Entre sus complicaciones se encuentran la hipertensión portal con hemorragia digestiva alta, varices, ascitis, insuficiencia hepática y hepatocarcinoma3,4 . A pesar de que la fibrinogénesis hepática se considera irreversible, se ha demostrado que se trata de un proceso dinámico con dianas terapéuticas para fármacos antifibróticos con potencial de reversión patológica5 . La importancia pronóstica y su implicación terapéutica hacen conveniente medir con precisión el grado de fibrosis. Así, se podrán identificar pacientes con fibrosis significativa, evaluar sus posibilidades terapéuticas e identificar aquellos con mayor riesgo de desarrollar complicaciones2 . La biopsia percutánea se considera la técnica de elección y el patrón de referencia para la fibrosis hepática. La estadificación de la fibrosis evalúa varias características histológicas, incluyendo la extensión del depósito de matriz extracelular, la localización de los depósitos dentro del lóbulo hepático y los cambios en la arquitectura lobular6 . Los sistemas de puntuación semicuantitativa más usados son la escala METAVIR, con los grados F0 (sin fibrosis), F1 (fibrosis portal sin septos), F2 (fibrosis portal con pocos septos), F3 (fibrosis portal con numerosos septos sin cirrosis) y F4 (cirrosis); y la escala Ishak, modificada de la original de Knodell, que valora la fibrosis en una escala de 0 a 6 (F6, cirrosis). Dado que la biopsia hepática presenta inconvenientes y limitaciones, en la actualidad se considera como un estándar de referencia «incompleto»7 . Entre sus inconvenientes destaca su naturaleza cruenta y sus posibles complicaciones (incluyendo una mortalidad del 0,1%). Las principales

limitaciones son la variabilidad intraobservador e interobservador y los errores de muestreo, puesto que la cantidad de tejido representativo es inferior al 1/50.000 del parénquima hepático total2 . Incluso en los estadios avanzados de la enfermedad, la biopsia infraestadifica la cirrosis hasta en un 20% de los pacientes. Estas limitaciones han promovido el estudio de métodos incruentos para cuantificar la fibrosis hepática8 . Un método que sea simple, no invasivo, accesible y reproducible será crucial para monitorizar la progresión de la enfermedad, estimar su relación con los cambios clínicos y evaluar la respuesta al tratamiento9 . Los biomarcadores disponibles para cuantificar la fibrosis hepática se resumen en la tabla 1. Este artículo de revisión se centra en el análisis de métodos elastográficos y técnicas de imagen novedosas8 . Los nuevos biomarcadores de imagen podrían producir un cambio drástico en el diagnóstico de las hepatopatías difusas, ya que ofrecen unos resultados tan precisos y fiables como la biopsia hepática.

Biomarcadores séricos Los métodos incruentos usados en la actualidad tienen dos enfoques diferentes: un enfoque biológico basado en la cuantificación de biomarcadores séricos o un enfoque físico basado en la medición de la rigidez hepática8 . Los biomarcadores séricos incluyen varios parámetros que se han relacionado con el desarrollo de la fibrosis, tomando como referencia la biopsia hepática. Entre ellos destacan los marcadores para hepatitis virales (APRI, FIB-4, Fibrotest) y esteatosis hepática (NAFLD fibrosis score y BARD score). Entre sus ventajas destacan su amplia disponibilidad, fácil aplicabilidad y alta reproducibilidad entre laboratorios10 . Los biomarcadores séricos tienen una buena capacidad para diagnosticar cirrosis (AUROC, 0,9), pero con dificultades para distinguir las etapas iniciales y diagnosticar con exactitud la fibrosis significativa (F ≥2 en la escala de METAVIR). Dado que además estos marcadores séricos presentan falsos positivos, cuando coexisten comorbilidad o condiciones que aumentan su puntuación deben interpretarse sus resultados con cautela y cuidado.

Biomarcadores de la rigidez hepática mediante ecografía Los biomarcadores físicos miden la rigidez (stiffness) hepática in vivo. La rigidez es lo inverso de la elasticidad y

Cómo citar este artículo: Berzigotti A, et al. Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen. Radiología. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2017.09.003

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Tabla 1 Ventajas y desventajas de los principales métodos incruentos para cuantificar la fibrosis hepática. La concordancia de dos métodos diferentes no relacionados entre sí es un patrón de referencia incluso mejor que la biopsia hepática para la cuantificación de la fibrosis4,18 Marcadores séricos

ET

pSWE

2D-SWE

ERM

Ventajas

Buenas aplicabilidad, disponibilidad y reproducibilidad Test validados Bajo coste Puede realizarse en la clínica ambulatoria Buena capacidad para diagnosticar cirrosis Cómodo para el paciente

Ampliamente validada y utilizada en la práctica clínica Gran reproducibilidad Elevada precisión diagnóstica para fibrosis significativa (AUROC 0,84) y cirrosis (AUROC 0,94) Curva de aprendizaje corta Cómodo para el paciente Amplio rango de valores posibles: 2-75 Kpa Criterios de calidad para una correcta interpretación de la prueba bien definidos

Puede implementarse en ecógrafo convencional y seleccionar ROI Elevada aplicabilidad: puede realizarse en pacientes obesos y con ascitis Menor tasa de fracaso que la ET Rendimiento diagnóstico equivalente a la ET para fibrosis significativa y cirrosis Precisión diagnóstica independiente de la hepatopatía crónica difusa

Puede implementarse en un equipo de RM convencional Analiza un volumen mayor del parénquima hepático Elevada aplicabilidad en todos los pacientes La RM puede cuantificar también esteatosis, inflamación y hierro Mayor precisión diagnóstica para la estadificación de fibrosis hepática y cirrosis

Desventajas

Inespecificidad con falsos positivos Incapacidad para distinguir estadios intermedios de fibrosis Bajo rendimiento diagnóstico Resultados no disponibles en el momento en que se realiza la técnica Escaso valor pronóstico

Restricción de uso en pacientes obesos y con ascitis Requiere un dispositivo específico No pueden seleccionarse ROI Ausencia de valores de corte estandarizados independientes del tipo de hepatopatía Precisión de discriminación disminuida para estadios intermedios de fibrosis Valores influenciados por congestión hepática, colestasis, inflamación y esteatosis

Criterios de calidad técnica por estandarizar Factores de confusión con posible sobreestimación Puntos de corte diferentes según los equipos y las técnicas Unidades de medida en m/s (difícil comparación entre técnicas) con estrecho rango de valores (0,5-4,4 m/s) Precisión de discriminación entre estadios intermedios de fibrosis disminuida Valor pronóstico menos definido que con la ET

Puede implementarse en ecógrafo convencional y seleccionar ROI Elevada aplicabilidad: puede realizarse en pacientes obesos y con ascitis Amplio rango de valores posibles: 2-150 kPa Obtiene en tiempo real un mapa de color de la rigidez hepática Exactitud diagnóstica comparable a la ET para establecer el grado de fibrosis hepática y el diagnóstico de cirrosis Criterios de calidad técnica por estandarizar Factores de confusión con posible sobreestimación Precisión de discriminación entre estadios intermedios de fibrosis disminuida Requiere estudios de validación Incapaz de discriminar con precisión entre estadios intermedios de fibrosis Valor pronóstico menos definido que con la ET

representa la capacidad de un tejido de mantener su forma tras un estrés mecánico11,12 . La elastografía mide la rigidez de un tejido utilizando una onda de ultrasonidos (5 MHz) y un pulso mecánico de vibración de baja frecuencia (50 Hz).

Coste económico mayor y con contraindicaciones (claustrofobia) Requiere estudios de validación Valores influenciados por inflamación y depósitos de hierro Requiere un mayor tiempo de exploración No está disponible en la mayoría de los centros Se necesitan estudios prospectivos para analizar su valor pronóstico

La aplicación del estímulo mecánico induce la formación de ondas de desplazamiento lateral, perpendiculares a la dirección de la fuerza original. Estas ondas de cizallamiento (shear waves) se desplazan con una velocidad de

Cómo citar este artículo: Berzigotti A, et al. Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen. Radiología. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2017.09.003

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propagación variable y proporcional a la elasticidad del medio, ya que a mayor rigidez hepática la onda se difunde más rápido. La velocidad de las ondas de cizallamiento puede medirse conociendo la amplitud y la frecuencia de la onda inicial de choque, según la fórmula11,12 : Elasticidad (kPa) = 3 × ␳ (densidad, g/cm3 ) × V (velocidad de propagación, m/s) El hígado sano es elástico y de rigidez baja, pero con la fibrosis aumenta su rigidez13,14 . Esta rigidez es proporcional, aunque no linealmente, a la cantidad de fibrosis, aunque existen variables de confusión que pueden aumentarla. Así, la hiperemia posprandial (las mediciones deben realizarse en ayunas), la congestión venosa (insuficiencia cardiaca) y la infiltración tumoral aumentan también la rigidez hepática. Además, se ha publicado que los valores de corte para diferenciar entre fibrosis significativa y cirrosis difieren según la etiología de la enfermedad hepática, por lo que su interpretación debe integrarse con la información clínica. En las hepatopatías virales, estos puntos de corte están mejor definidos15 . La presencia y la intensidad de las sobrecargas de hierro y la esteatohepatitis no alcohólica influyen también en la medida de la rigidez hepática16 . El rendimiento de un método diagnóstico puede evaluarse mediante el cálculo del área bajo la curva característica operativa del receptor (AUROC) utilizando como patrón de referencia la biopsia. Sin embargo, la biopsia es un estándar con imperfecciones. La dificultad de correlacionar los datos cuantitativos de la elastografía con los datos semicuantitativos del análisis histopatológico justifica que haya variaciones del AUROC por la prevalencia de cada grado de fibrosis. Así, si existe una sobrerrepresentación de los estadios extremos (F0 y F4 de METAVIR) no podrá evaluarse adecuadamente la diferenciación entre estadios intermedios (F1-F2-F3). Dado que la puntuación histopatológica es una evaluación del cambio arquitectónico y no una cuantificación de la cantidad de fibrosis, se ha desarrollado la patología digital con medición cuantitativa de la fibrosis mediante análisis de imagen17 . Este paso facilitará la correlación lineal entre ambos métodos. Existen diferentes técnicas ecográficas que permiten evaluar de forma cuantitativa la rigidez hepática18 : elastografía de transición (ET), elastografía de onda de cizallamiento puntual (pSWE, point Shear Wave Elastography) y elastografía de onda de cizallamiento de dos dimensiones (2D-SWE, 2 D Shear Wave Elastography). Estas pruebas proporcionan un valor numérico que permite una evaluación continua del desarrollo de la fibrosis19 . La ET requiere un equipo específico y representa la técnica más validada y de mayor uso en la práctica clínica habitual, habiendo disminuido el número de biopsias hepáticas2 . Se trata del primer método elastográfico por ultrasonidos que ha permitido medir la velocidad de las ondas elásticas de cizallamiento generadas por un impulso mecánico. Por otro lado, la pSWE y la 2D-SWE utilizan una fuerza de radiación de impulso acústico (ARFI, Acoustic Radiation Force Impulse) de corta duración para propagar ondas de cizallamiento que deforman el tejido hepático. Las mediciones de la velocidad de la onda de cizallamiento se realizan sobre un área concreta (5 × 10 mm en el caso de la pSWE) o en zonas secuenciales (2D-SWE). El ARFI se considera una clara alternativa a la ET, con la ventaja de combinar la medición de la velocidad de la onda de cizallamiento

con el estudio ecográfico convencional, y así minimizar los errores de localización y muestreo. Los parámetros más utilizados son la velocidad de onda (m/s) y la elasticidad (kPa). La falta de uniformidad en los parámetros obtenidos dificulta las comparaciones entre técnicas, y deben considerarse los valores de corte como específicos de cada marca comercial20 .

Elastografía de transición Mediante un transductor ecográfico se transmite una vibración mecánica de leve amplitud y baja frecuencia (50 Hz) a través del lóbulo hepático derecho. Esta vibración induce una onda de cizallamiento mientras se realizan adquisiciones de impulso-eco para seguir la propagación de la onda y medir su velocidad. La resistencia a la deformación producida por la tensión de la onda de cizallamiento en el hígado se expresa en kPa. Cuanto más rígido es el tejido, más rápido se propaga la onda y más aumenta la medida (kPa)11 . El volumen tisular medido es de unos 4 cm3 y se efectúan 10 mediciones válidas, consideradas como aquellas cuya variabilidad, expresada como la ratio entre el rango intercuartílico y la mediana, sea inferior al 30%. Una variabilidad menor del 10% se considera óptima y mejora la fiabilidad para el diagnóstico de fibrosis21-26 . Los valores normales varían entre 2,5 y 6,5 kPa27 , siendo el valor máximo 75 kPa. La aplicabilidad de la técnica está limitada por la presencia de ascitis y por la obesidad28 , aunque existe una sonda XL que mejora notablemente el éxito técnico en los pacientes obsesos8 . Su reproducibilidad es alta y la variabilidad entre observadores es peque˜ na, y además mejora con la experiencia del operador8 . La ET (FibroScan® , Echosens, París, Francia) se ha comparado con la biopsia hepática como patrón de referencia en numerosos estudios prospectivos sobre enfermedad hepática crónica de distintas etiologías. Actualmente se considera el método incruento más validado para la estratificación del riesgo en pacientes con hepatopatía compensada8 . Los metaanálisis disponibles indican una precisión muy elevada para el diagnóstico de fibrosis significativa (AUROC = 0,84 para ≥F2 METAVIR), fibrosis avanzada (AUROC = 0,89 para ≥F3) y cirrosis (AUROC = 0,94 para F4)8,24 . Sin embargo, los valores de corte para los distintos grados de fibrosis varían entre estudios y etiologías, y la discriminación entre estadios intermedios, especialmente entre F0-F1 y F2-F3, es menos precisa y fiable que entre estadios extremos, como F0-F1 frente a F4. Se considera que un valor de rigidez hepática de 7-9,5 kPa es indicativo de fibrosis significativa, de 9,5-12,5 kPa es sugestivo de fibrosis avanzada, y superior a 12,5-13 kPa es diagnóstico de cirrosis25 . Una medición superior a 21 kPa es muy específica de hipertensión portal26---28 , con un AUROC de 0,9329 . En los pacientes con hepatitis virales, la combinación de ET con biomarcadores séricos aumenta la precisión diagnóstica de fibrosis significativa, pero no de cirrosis30 . El FibroScan tiene valor pronóstico, pues la combinación de un valor <20 kPa y un recuento de plaquetas >150.000/␮l indica un riesgo tan bajo de varices esofágicas potencialmente sangrantes que no se considera necesaria la endoscopia diagnóstica31 . En los pacientes cirróticos, unos

Cómo citar este artículo: Berzigotti A, et al. Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen. Radiología. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2017.09.003

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Tabla 2 Valores óptimos de corte para las técnicas elastográficas (con sus referencias). Nótese que los valores varían según la etiología (principalmente vírica y esteatosis/esteatohepatitis). En la actualidad solo existen datos suficientes para VTQ Siemens (pSWE) y SSI (2D-SWE). Cada equipo comercial tiene unos valores de corte diferentes, sin existir una equivalencia entre los diferentes equipos F ≥2

F ≥3

F 4 (cirrosis)

Hepatopatía crónica, principalmente por virus C o B ET8,25,31,34

≥7,0 kPa

≥8,5-9 kPa

pSWE18,37 2D-SWE39,41

≥1,34 m/s ≥7,1-7,8 kPa

≥1,55 m/s ≥8-9,2 kPa

≥11,5-13 kPa Hipertensión portal clínicamente significativa: ≥21 kPa* ≥1,80 m/s ≥11,5-13,4 kPa

Elastografía por RM48

≥3,66 kPa

≥4,11 kPa

≥4,71 kPa

Hepatopatía crónica, principalmente por esteatosis o esteatohepatitis ET71 pSWE72 2D-SWE40 Elastografía por RM73

≥6,6-7,4 kPa ≥1,38 m/s ≥6,3 kPa ≥3,54 kPa

≥7,6-10,4 kPa ≥1,51 m/s ≥8,3 kPa ≥3,77 kPa

≥10,4-22,3 kPa ≥1,61 m/s ≥10,5 kPa ≥4,09 kPa

valores elevados de kPa se asocian con un mayor riesgo de descompensación y desarrollo de hepatocarcinoma32 . Las guías de práctica clínica de la European Association for the Study of the Liver indican que, para cuantificar la fibrosis en pacientes con hepatopatía crónica por virus de la hepatitis C, la ET tiene un alto nivel de recomendación33 . Aunque el diagnóstico de cirrosis mediante ET es independiente de la enfermedad hepática subyacente, existe una variación del AUROC para el diagnóstico de fibrosis significativa según la etiología de la hepatopatía. Así, en la enfermedad hepática alcohólica, un valor de corte de 9,5 kPa obtiene un AUROC de 0,87 para la cuantificación de fibrosis grave (≥F3)34 , mientras que en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica unos valores cercanos a 10 kPa se consideran ya sospechosos de cirrosis. Las limitaciones de la ET incluyen el requisito del equipo específico, la falta de puntos de corte estandarizados para los estadios de fibrosis y su restricción de uso en pacientes obesos y con ascitis.

pacientes con ascitis u obesidad35 . La cuantificación de la fibrosis está sobreestimada por la ingestión de alimentos y la actividad necroinflamatoria hepática. La elastografía ARFI se validó inicialmente en pacientes con hepatitis virales y luego en pacientes con grados heterogéneos de fibrosis y de enfermedades hepáticas crónicas36 . Los valores de corte identificados permiten establecer equivalencias con otros métodos (tabla 2)37,38 . Como la ET, la pSWE detecta con mayor precisión la cirrosis (AUROC = 0,93) que la fibrosis significativa (AUROC = 0,87), sin diferencias significativas entre ambas37 . Esta mayor precisión se mantiene para otras enfermedades hepáticas crónicas, como la enfermedad hepática grasa no alcohólica38 . Esta técnica está actualmente disponible en diferentes equipos: Virtual Touch Quantification-VTQ® de Siemens Healthcare (Erlangen, Alemania), Elastography Point Quantification-ElastPQ® de Philips Healthcare (Ámsterdam, Países Bajos), y QElaXto® de Esaote SpA (Génova, Italia).

Elastografía de onda de cizallamiento puntual

Elastografía SWE de dos dimensiones

La pSWE es una técnica ecográfica que permite seleccionar en la imagen una región de interés (ROI) sobre la cual medir puntualmente la velocidad de la onda de cizallamiento generada con el ARFI. La ROI debe evitar las áreas donde se observen artefactos, por el riesgo de error. Las mediciones se expresan en m/s, con un rango de posibles valores (0,5-4,4 m/s) más estrecho que en la ET, lo que puede limitar la definición de unos valores de corte que discriminen entre los estadios de fibrosis. A diferencia de la ET, no se han consensuado los criterios de calidad para una correcta interpretación de sus resultados, aunque se acepta como representativa la media de entre 5 y 10 mediciones en el lóbulo hepático derecho, siempre que la variabilidad sea <30%14 . Su tasa de fracaso es significativamente menor que con la ET (2,9% vs. 6,4%; p <0,001), especialmente en los

La elastografía 2D-SWE utiliza puntos de medición secuencial en un área más amplia, pudiendo elegirse el tama˜ no de la ROI y obtener en tiempo real un mapa de color de la rigidez hepática. Posteriormente pueden aplicarse ROI de hasta 2 cm para medir la velocidad de la onda de cizallamiento, en m/s o en kPa, con una amplia gama de valores (2-150 kPa). Pese a no estar estandarizada, se considera válida una medición si toda la ROI presenta color y las diferentes medidas, de tres a cinco, tienen una variabilidad menor del 30%. La exactitud diagnóstica de la 2D-SWE en pacientes con hepatopatía crónica presentó, en un metaanálisis, una precisión del 85% para el diagnóstico de fibrosis significativa (F ≥2), del 93% para fibrosis avanzada (F ≥3) y del 95% para cirrosis (F = 4)39 . En comparación con otras técnicas elastográficas, la 2D-SWE tiene mayor precisión que la ET para el

Cómo citar este artículo: Berzigotti A, et al. Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen. Radiología. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2017.09.003

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Figura 1 Ejemplos de medición de la dureza hepática por 2D-SWE (SSI). De izquierda a derecha: hígado normal (4,8 ± 0,5 kPa), fibrosis leve (7,1 ± 0,6 kPa) y cirrosis (29 ± 2 kPa).

Figura 2 ERM (1,5 Tesla, TR = 50ms, TE = 20 ms, ángulo 30o , cortes de 10 mm) en diferentes pacientes correlacionada con el estadio histológico de fibrosis hepática: imágenes mapa de ondas (A-C) y las correspondientes imágenes de elastogramas (D-F). Los elastogramas ilustran la rigidez del parénquima hepático en una escala cuantitativa de color, de 0 a 8 kPa. El aumento de la rigidez del hígado se relaciona con el aumento del grado histológico de fibrosis. A y D) Paciente con fibrosis de grado 0 y con rigidez hepática de 1,8 kPa. B y E) Paciente con fibrosis de grado 2 y rigidez hepática de 2,8 kPa. C y F) Paciente con fibrosis de grado 4 y rigidez de 7,9 kPa. (Cortesía del Dr. Miguel Stoppen, CT Scanner Lomas Altas, Ciudad de México, México).

diagnóstico de fibrosis avanzada (p = 0,0016) y la pSWE para la fibrosis significativa (p = 0,0003)50 . La 2D-SWE no tiene, sin embargo, diferencias significativas en el diagnóstico de la fibrosis leve y de la cirrosis39---42 . Entre los equipos con 2D-SWE implementada en su sistema ecográfico están SuperSonic Imagine (SSI, Aix-enProvence, Francia), Toshiba Medical Systems (Otawara, Japón) y General Electric Healthcare (Connecticut, EE.UU.). En la mayoría de las publicaciones se ha empleado la 2D-SWE de SSI (fig. 1), obteniendo unos puntos de corte comparables con otras pruebas elastográficas (tabla 2).

Cuantificación de la fibrosis hepática por elastografía con resonancia magnética La elastografía por resonancia magnética (ERM) se basa en principios físicos similares a los de la elastografía ecográ-

fica. Los equipos de RM convencionales pueden asociar un dispositivo de superficie capaz de generar ondas pulsátiles43 . Para ello se necesita un generador acústico activo que produzca ondas pulsátiles a 60 Hz, un tubo de plástico que actúe como conductor pasivo para transmitir las ondas acústicas, y un dispositivo neumático pasivo que se coloca sobre el paciente, en proximidad al hígado, para transmitir mediante una membrana las ondas mecánicas. Durante los impulsos mecánicos se van adquiriendo las imágenes de RM, representando la propagación de las ondas de cizallamiento inducidas. De estas imágenes se generan mapas cuantitativos de rigidez hepática, conocidos como elastogramas (fig. 2). La ERM fue aprobada por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para GE Healthcare (Clínica Mayo, 2009, EE.UU.), estando en la actualidad disponible para la mayoría de los equipos comerciales de RM.

Cómo citar este artículo: Berzigotti A, et al. Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen. Radiología. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2017.09.003

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A

7

B

#VoxeIs in DWI ROI

35

79

#VoxeIs in DWI ROI

60

30

50

50

25 40

20 05

30

10 5

0

100

200

300 Mean

ADC [mm^2/s] D[mm^2/s] . D [mm^2/s] 1[0.1]

400 SD

500 Mdian

600 P25

700

800

20 0

100

0.00201 0.00050 0.00199

0.00161 0.00230

0.00100 0.00020 0.00102 0.10519 0.08120 0.05641 0.31440 0.11752 0.32338

0.00085 0.002114 0.03166

0.2 0.22272 0.41580

200

300 Mean

P75

ADC [mm^2/s] D[mm^2/s] . D [mm^2/s] 1[0.1]

400 SD

500 Mdian

600

700

P25

P75

0.00140 0.00038

0.00134

0.00080 0.00024 0.07743 0.07898

0.00081

0.00121 0.00160 0.00068 0.00091

0.03989

0.02070

0.24471 0.15877

0.24724

0.16089 0.32068

800

0.2

Figura 3 Imágenes potenciadas en difusión (b = 800 mm2 /s) en un paciente con hígado normal, sin fibrosis (A), y en un paciente con fibrosis avanzada (B). Utilizando una secuencia con múltiples valores b (0, 50, 200, 400, 600 y 800 mm2 /s) se pueden calcular el ADC y los parámetros IVIM (D, D’ y f). Los valores más relevantes son el ADC = 0,002 mm2 /s y la f = 0,314 (A), y el ADC = 0,001 mm2 /s y la f = 0,225 (B). Aunque los parámetros ADC y f disminuyen significativamente con la fibrosis, no está demostrado que sean lo bastante precisos como para discriminar entre los grados de fibrosis hepática.

La ERM emplea secuencias eco de gradiente (GRE), eco de espín (SE) o con relleno eco planar del espacio k (EPI). El método es seguro y bien tolerado. Los valores de ERM no se afectan por la administración de medios de contraste44 , aunque sí por variables de confusión como la actividad inflamatoria45 y la sobrecarga de hierro43 . Dado que el hierro acorta los tiempos de relajación T2*, especialmente en las secuencias GRE y EPI, se prefiere emplear secuencias SE modificadas46,47 . Sobre los elastogramas generados se obtienen los valores de rigidez hepática expresados en kPa, siendo normales entre 2,05 y 2,44 kPa43 . La escala RM de kPa se sitúa entre 0 y 8 kPa, no siendo pues equivalente a la elastografía por ultrasonidos. El valor aproximado de conversión de kPa en ecografía a kPa en ERM es de 3:1. La ERM presenta una alta eficacia diagnóstica (tabla 2). Singh et al.48 demostraron unos valores del AUROC para el diagnóstico de no fibrosis (F0-F1) de 0,84, para fibrosis significativa (F2) de 0,88, para fibrosis avanzada (F3) de 0,93 y para cirrosis (F4) de 0,92. Su precisión diagnóstica es independiente del índice de masa corporal, de la existencia de esteatosis y de la etiología de la enfermedad hepática crónica. La tasa global de fracaso de la ERM es inferior al 5%, y se debe sobre todo a una sobrecarga de hierro en el parénquima hepático49 . La ERM presenta resultados comparables o superiores a la ET. Para la estadificación de la fibrosis, el AUROC de la ERM es superior a la ET (0,99 vs. 0,84 para F ≥2, 0,98 vs. 0,91 para F ≥3 y 0,99 vs. 0,93 para F = 4; p <0,05)50 . Cuando coexiste esteatosis, se observa una rentabilidad diagnóstica de la ET para F ≥2 inferior a la de la ERM (p = 0,001)51 . La ERM presenta una precisión diagnóstica superior para la cuantificación de fibrosis en comparación con la pSWE52 . La ERM también se ha propuesto para predecir la hipertensión portal53 . La ERM permite identificar a los pacientes cirróticos con un alto riesgo de descompensación. Una

rigidez basal del hígado ≥5,8 kPa representa un riesgo significativo de desarrollar enfermedad descompensada. Considerando las altas sensibilidad y especificidad de la ERM en el diagnóstico y la gradación de la fibrosis hepática, se considera a esta técnica como la mejor herramienta no invasiva para diagnosticarla y determinar su grado54 , incluso en etapas iniciales55 . Sin embargo, es más cara, requiere más tiempo de adquisición, está limitada en caso de sobrecarga de hierro, no se encuentra disponible en la mayoría de los centros, su ratio coste-efectividad no está bien definida y se necesitan estudios prospectivos sobre su valor pronóstico56 .

Cuantificación de la fibrosis hepática con resonancia magnética de difusión Las secuencias de difusión (DW) evalúan el movimiento de las moléculas de agua en los tejidos. Este desplazamiento puede cuantificarse con el coeficiente de difusión aparente (ADC, apparent diffusion coefficient), el modelo del movimiento incoherente en el interior del vóxel (IVIM, intravoxel incoherent motion) y sus parámetros derivados (fig. 3). El IVIM utiliza un ajuste biexponencial de la atenuación de la se˜ nal en función de los valores b, generando parámetros relacionados con la microvascularización capilar (coeficiente de pseudodifusión D’ y fracción de perfusión f) y la difusión tisular (difusión pura D)57 . Dado que la fibrosis bloquea el movimiento del agua en el espacio perisinusoidal de Disse, los valores de ADC están disminuidos58---60 . Esta restricción se debe principalmente a los cambios en la microperfusión hepática. Los parámetros IVIM relacionados con la perfusión son más bajos en presencia de fibrosis60,61 , probablemente por la acumulación de colágeno y el aumento de la resistencia al flujo portal hepático62 .

Cómo citar este artículo: Berzigotti A, et al. Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen. Radiología. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2017.09.003

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Figura 4 Mapas de T1 obtenidos de una secuencia eco de gradiente (3 D, TR = 3 ms, TE = 2 ms, siete ángulos: 2-7-10-20-30-40-50o ) con representación de la distribución espacial de los tiempos de relajación T1 sin corrección T2*. Nótese que son más elevados en el paciente con cirrosis respecto al hígado sano. A) Paciente sin fibrosis hepática: parénquima hepático con valores T1 de 390 ± 40 ms en el lóbulo derecho. B) Paciente con cirrosis hepática: parénquima hepático con valores T1 de 680 ± 100 ms en el lóbulo hepático derecho. Los valores en el lóbulo hepático izquierdo son menores en ambos casos, tal vez por un artefacto asociado al movimiento cardiaco.

Estos biomarcadores tienen varios inconvenientes en la evaluación de la fibrosis. La variabilidad en los protocolos de adquisición (secuencias, supresión de la grasa, número y magnitud de los valores b) y los valores de corte observados ha impedido su uso generalizado en la evaluación de la fibrosis. Además, los parámetros ADC e IVIM no son lo suficientemente precisos para estadificar la fibrosis hepática en presencia de comorbilidad62 . En concreto, sus valores están influidos no solo por la fibrosis y la inflamación, sino también por la esteatosis y la sobrecarga de hierro62 .

Cuantificación de la fibrosis hepática con mapas de T1 en resonancia magnética El tiempo de relajación longitudinal T1 se ve alterado con el depósito progresivo de colágeno en el parénquima hepático, como ocurre en las hepatopatías crónicas63 . Los tiempos de relajación T1 están significativamente más elevados en los pacientes con cirrosis en comparación con hígados sanos (fig. 4), aumentando además con la gravedad de la enfermedad hepática según la clasificación Child-Pugh63 . Desafortunadamente, los valores de T1 del parénquima, o de su ratio inversa R1 (1/T1), también están afectados por otras variables de confusión como el hierro, la inflamación y el edema64 . Para evitar este sesgo se han descrito mapas de T1 corregidos para el hierro mediante una secuencia con inversión recuperación (SHMOLLI, shortened modified looklocker inversion recovery)65 . El proceso de adquisición y análisis de la imagen se ha estandarizado, permitiendo la identificación de pacientes con esteatosis y fibrosis, independientemente de la etiología, de forma reproducible. Este método, aun no siendo un marcador específico de fibrosis, presenta una buena correlación con la histología en los pacientes con enfermedad crónica66 .

Cuantificación de la fibrosis hepática con medios de contraste específicos El gadoxetato disodio (Gd-EOB-DTPA) y el gadobenato dimeglumina (Gd-BOPTA) son medios de contraste con una doble excreción, renal y hepatobiliar. Las imágenes obtenidas en

la fase hepatobiliar, visibles a los 20 minutos tras administrar Gd-EOB-DTPA y los 120 minutos tras Gd-BOPTA, presentan una intensidad hepática muy alta en hígados normales67 . Esta captación hepatocitaria puede cuantificarse objetivamente mediante el índice de realce (CEI, contrast enhancement index), la captación relativa del hígado (RLE, relative liver enhancement), los tiempos de relajación T1 y la evaluación dinámica de la fracción del flujo de extracción hepática68 . Todas estas medidas son marcadores del número y del estado de los hepatocitos, y por lo tanto, indicadores subrogados indirectos de la fibrosis68---70 . Los hígados con fibrosis hepática y actividad necroinflamatoria presentan un menor realce parenquimatoso en esta fase hepatobiliar y unos tiempos T1 en la fase hepatobiliar más largos con respecto al parénquima hepático normal67 . La tasa de reducción en los valores de T1 antes y después del contraste, obtenida por la ratio (T1pre − T1post) / T1pre (%), siendo T1pre el tiempo de relajación antes de la administración y T1post el de la fase hepatobiliar, es menor en los estadios más altos de fibrosis y cirrosis67 . Se necesitan estudios prospectivos para definir mejor el valor pronóstico de estas medidas indirectas.

Conclusión La cuantificación de la fibrosis hepática mediante métodos de imagen por elastografía permite un diagnóstico preciso de la fibrosis clínicamente significativa y de la cirrosis. La mayoría de los estudios han utilizado la ET y, en menor medida, la pSWE, la 2D-SWE y la ERM. Por su sencillez técnica, estandarización de criterios de calidad y valor pronóstico, la ET representa la técnica más utilizada en la actualidad para la evaluación de la fibrosis. Tanto la pSWE como la 2D-SWE presentan la ventaja de su integración en los equipos ecográficos convencionales y la selección del área de análisis. Estas pruebas incruentas están implementadas en la práctica clínica habitual y su uso ha reducido el número de biopsias realizadas para la estadificación de la fibrosis. La ERM evalúa de forma muy precisa y fiable la fibrosis hepática, permitiendo una mejor discriminación entre los estadios intermedios. Además, utilizando otras

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Cuantificación de la fibrosis hepática mediante biomarcadores de imagen técnicas de RM pueden cuantificarse la fibrosis, la esteatosis, la sobrecarga de hierro y la actividad inflamatoria en una sola exploración radiológica. Otras ventajas de la RM son su excelente reproducibilidad y su mínima dependencia del operador, aunque debe investigarse su validez en series amplias de pacientes con distintas hepatopatías.

Autoría 1. Responsable de la integridad del estudio: AB, MF, DMA y LMB. 2. Concepción del estudio: AB y MF. 3. Dise˜ no del estudio: AB, MF, DMA y LMB. 4. Obtención de los datos: no se aplica. 5. Análisis e interpretación de los datos: no se aplica. 6. Tratamiento estadístico: no se aplica. 7. Búsqueda bibliográfica: AB, MF, DMA y LMB. 8. Redacción del trabajo: AB, MF, DMA y LMB. 9. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: AB, MF, DMA y LMB. 10. Aprobación de la versión final: AB, MF, DMA y LMB.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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