Deterioro cognitivo: clasificación mediante espectroscopia de resonancia magnética de protón y contribución de la imagen convencional

ORIGINALES

Deterioro cognitivo: clasificaclon mediante espectroscopia de resonancla magnetica de proton y contribuclon de la imagen convenclonal M. C. Martinez-Bisbala,b, E. Arana", L. Marti-Bonmatib,c, B. Martinez-Granados a y B. Celdaa 'Departamento de Qufmica-Ffsica. Universidad de Valencia, Espana. bServicio de Radiologfa, Hospital Quir6n, Valencia, Espana, 'Servicio de Radiologfa Hospital Universitario Dr, Peset, Valencia, Espana,

Cognitive impairment: classification by proton magnetic resonance spectroscopy and the contributions of conventional magnetic resonance imaging Objetivo. Analizar la eficacia diagnostica de la espectroscopia de resonancia magnetica de proton CH ERM) en pacientes con deterioro cognitivo y establecer la complementariedad de la informacion de imagen de resonancia magnetica (RM) mediante curvas ROC.

Objective. To analyze the diagnostic accuracy of proton magnetic resonance spectroscopy CH MRS) in patients with cognitive impairment and to establish the usefulness of complementary information provided by conventional magnetic resonance imaging (MRI).

Material y metodos. Se estudian 64 pacientes con deterioro cognitivo, incluyendo enfermedad de Alzheimer (EA) (N = 31), demencia vascular (N = 6), deterioro cognitivo leve (DCL) (N = 9) y depresion mayor (N = 18), Todos se exploraron con RM cerebral y IH ERM usando dos tiempos de eco (TE, 31 y 136 ms) con volumen unico en la circonvolucion cingular posterior y lobulo temporal derecho. Los metabolitos analizados fueron N-acetilaspartato (NAA), mio-Inositol (ml), colina (Co), y creatina (Cr) calculando las relaciones Co/Cr, mllCr, NAA/ml y NAA/Cr. Para diferenciar entre las distintas formas de deterioro cognitivo, las alteraciones en imagen y en espectroscopia fueron graduadas de 0 a 4, asf como la combinacion promedio de las mismas, obteniendose posteriormente curvas ROC.

Material and methods: 64 patients with cognitive impairment, including Alzheimer's disease (AD) (n=3l), vascular dementia (n=6), mild cognitive impairment (MCI) (n=9), and major depression (n=18), were studied, All patients underwent cerebral MRI and single-volume IH MRS using two echo times (TE, 31 and 136 ms) in the posterior cingulate gyrus and right temporal lobe, The metabolites analyzed were N-acetylaspartate (NAA), myo-Inositol (ml), choline (Ch), and creatine (Cr), and the ratios of Ch/Cr, mllCr, NAA/ml and NAA/Cr were calculated, In order to differentiate among the different types of cognitive impairment, the alterations in imaging and spectroscopy findings were graded from 0 to 4, as was the mean combination of the two, and then ROC curves were obtained,

Resultados. Se obtuvieron diferencias estadfsticamente significativas entre los espectros de pacientes con demencia (EA y demencia vascular) y los que no presentaban demencia (DCL y depresion) en la circunvolucion cingular posterior. La relacion NAA/mI proporciono la mejor area bajo la curva ROC con la mayor sensibilidad (82,5%) y especificidad (72,7%) en el diagnostico de EA. Los cocientes NAAlml y mllCr diferenciaron entre las cuatro patologfas degenerativas de deterioro cognitivo. La combinacion de imagen de RM y ERM mejoro significativamente el diagnostico de la EA.

Results. Statistically significant differences were found between the spectra of patients with dementia (AD and vascular dementia) and those without dementia (MCI and depression) in the posterior cingulate gyrus. The NAA/ml ratio yielded the best area under the ROC curve, with the best sensitivity (82.5%) and specificity (72,7%) in the diagnosis of AD. The NAA/ml and mllCr quotients differentiated between the four degenerative pathologies causing the cognitive impairment. The combination of MRI and IH MRS significantly improved the accuracy of the diagnosis of AD,

Conclusiones. Las diferencias metabolicas encontradas mediante ERM entre pacientes con deterioro cognitivo pueden ser utiles para diferenciar la EA, demencia vascular, DCL y depresion. La combinacion de espectroscopia e imagen de RM es util para el diagnostico de la EA.

Conclusions. The metabolic differences found among patients with cognitive impairment using IH MRS can be useful for differentiating AD, vascular dementia, MCI, and depression, The combination of spectroscopy and MRI findings is useful in the diagnosis of AD,

Palabras clave: deterioro cognitivo leve, resonancia magnetica, imagen, espectroscopia en vivo, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular.

Key words: mild cognitive impairment, magnetic resonance image, magnetic resonance, in vivo spectroscopy, Alzheimer's disease, vascular dementia,

Este trabajo es fmto de la Beca de Investigaci6n «Complementariedad de las alteraciones metabOlicas en espectroscopia y los cambios de imagen en RM para el diagn6stico y graduaci6n del deterioro cognitivo» otorgada por la SERAM, El trabajo ha sido presentado parcialmente en: - XXVII Congreso Nacional de la Sociedad Espanola de Radiologia Medica, Bilbao, 2004 obteniendo el Premio «Magna Cum Laude», - Congreso Europeo de Radiologia ECR 2003 y ECR 2004, - Reuni6n Anual de la Sociedad Europea de Resonancia Magnetica en Medicina y Biologia (ESMRMB) 2003, Correspondencia: E. ARANA. Servicio de Radiologia, Clinica Quir6n, Av, Blasco Ibanez, 14,46010 Valencia, Espana. Correo electr6nico: rrnquironv,[email protected] Radiologia.2oo6;48(5):301-7

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Martfnez-Bisbal Me et al. Deterioro cognitivo: clasificaci6n mediante espectroscopia de resonancia magnetica de prot6n y contribuci6n de la imagen convencional

INTRODUCCION

Se ha estudiado mediante espectroscopia de resonancia magnetica (lH ERM) a los pacientes con deterioro cognitivo, principalmente cuando este va asociado a demencias, tanto vasculares como enfermedad de Alzheimer (EA)1-4. Sin embargo, el deterioro cognitivo leve (DCL) tambien se ha descrito5 como un estado clinico de transici6n entre la normalidad para la edad y la EA. En sujetos con DCL se han observado cambios patol6gicos similares a la fase temprana de EA, y existe una proporci6n significativamente mas elevada de progresi6n hacia la sintomatologia clinica clasica de EA (12-15% por ano) comparado con ancianos sin deterioro cognitivo (incidencia 1_2%)3,5. Ademas, diversos estudios recientes indican la coexistencia de depresi6n y DCL6-s. Desgraciadamente, no se conoce un marcador biol6gico definitivo para el diagn6stico diferencial de la EA, demencia vascular, DCL y depresi6n. La IH ERM es una tecnica incruenta capaz de proporcionar informaci6n bioquimica espacialmente localizada de un 6rgano. En el cerebro se ha utilizado ampliamente en el estudio de las diferentes patologias y des6rdenes neurodegenerativos, principalmente tumores, esclerosis multiple y demencias 3.9,1O. Diversos estudios de IH ERM han revelado en la EA, considerando la creatina (Cr) como una referencia intema estable, un deseenso del N-acetilaspartato (NAA) y un incremento de mio-Inositol (mI) respecto a los sujetos sanos1.ll,12, considerando que las alteraciones de colina (Co) no han sido concluyentes 13 • La demencia vascular se ha relacionado con una discreta disminuci6n de la relaci6n NAA/Cr y un valor normal del cociente mI/Cr2.14 . En el DCL tambien se han descrito anomalias metab6licas, con un mayor aumento de mIlCr, asi como una disminuci6n, no significativa, del cociente NAA/Cr con respecto a sujetos normales 1. La imagen de RM presenta diferencias entre las entidades asociadas al deterioro cognitivo, pero s610 en situaciones severas. Asi, la perdida de volumen de los l6bulos temporales se observa en estados iniciales de la EA y la depresi6n 15. Sin embargo, en esta ultima tambien pueden existir las lesiones de sustancia blanca, que predominan en la demencia vascular l5 • Dado que la 1H ERM Yla imagen de RM se obtienen a la par en estos pacientes, parece evidente que la combinaci6n de ambas tecnicas dara el perfil global de la eficacia diagn6stica de una exploraci6n completa de RM en ellos. Sin embargo, esta aproximaci6n no ha sido suficientemente analizada, existiendo un unico estudio que analiza la contribuci6n de la espectroscopia a la morfometrfa de la imagen de RM para el diagn6stico de la EA y el DCL16. El objetivo de este trabajo es analizar la eficacia para diferenciar entre las 4 formas clinicas mas comunes asociadas con el deterioro cognitivo (EA, demencia vascular, DCL y depresi6n) mediante IH ERM e imagen convencional de RM, estableciendose la utilidad combinada de ambos metodos. MATERIAL Y METODOS Pacientes

Se realiz6 un estudio prospectivo de 72 pacientes con deterioro cognitivo temprano, de una media de edad de 70 ± 9 anos. A todos los sujetos se les someti6 a una bateria de pruebas diagn6sticas, incluyendo radiograffas de t6rax, electrocardiograma, estudio de bioquimica y hemograma, pruebas de funci6n tiroidea, niveles de vitamina B-12 y acido f6lico, serologia para en-

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fermedades venereas (YDRL), prueba Mini examen cognoscitivo (Mini Mental State Examination, MMSE) y estudio del sistema nervioso central mediante RM. Como criterios de exclusi6n se consideraron los diagn6sticos finales de infarto agudo, tumor, hematoma subdural, perdida sensorial, sindrome confusional, intoxicaci6n, hipovitaminosis, hidrocefalia a presi6n normal e intoxicaci6n. No se excluy6 a ningun paciente por presentar leucoaraiosis. Dado que se excluyeron 8 sujetos el grupo de estudio final estaba compuesto por 64 pacientes. El diagn6stico de EA se realiz6 de acuerdo con el criterio definido como «probable enfermedad de Alzheimer» segun DSMIy17, Yel de demencia vascular siguiendo las pautas del National Institute of Neurological Disorders and Stroke IS • Se diagnostic6 depresi6n a los pacientes que cumplian el criterio de inclusi6n del Manual del diagn6stico y estadistica de trastomos mentales (DSM-IY)17. El criterio para DCL se consider6 cuando el paciente presentaba perdida de memoria, referida por el 0 por las personas de su entomo, perdida de la actividad diaria normal con funciones cognitivas generales normales y ejecuci6n anormal de la memoria para la edad, pero sin evidenciarse demencia ni depresi6n de acuerdo con DSM-IY.

Estudios RM Y 18 ERM

Las secuencias de RM convencional y la IH ERM se adquirieron en la misma sesi6n en un equipo superconductor de 1,5 T (Philips Sistemas Medicos, Gyroscan ACS-NT Intera, Holanda). Las imagenes de RM se adquirieron mediante secuencias turbo espin eco (TSE), segun el siguiente orden: sagital IR-Tl (TR:4092 ms, TE:20 ms, TI:400 ms, factor de ecos 16), axial densidad prot6nica / T2 (TR:2100 ms, TE:13/115 ms, factor de ecos 10), coronal FLAIR (TR:6914 ms, TE:ll0 ms, TI:200 ms, factor de ecos 12) e imagen potenciada en difusi6n (TR:4618 ms, TE:146 ms, B:lOOO, factor EPI 67). Las imagenes coronales fueron graduadas basandose en el analisis visual de la anchura de la cisura coroidea, anchura del asta temporal y altura del hipocampo, segun 10 publicado por Scheltens et a1'9. Esta clasificaci6n produce una escala de 0 a 4 indicativa de atrofia de estas estructuras (0 = ausencia, 1 = minima, 2 = discreta, 3 = moderada y 4 = severa) con progresiva probabilidad para la clasificaci6n de demencia de Alzheimer. La secuencia de pulso de IH ERM fue la PRESS con 128 repeticiones y supresi6n de agua mediante inversi6n selectiva. En cada espectro se adquirieron 512 puntos. El volumen unico de IH ERM se adquiri6 en dos localizaciones: la circunvoluci6n pericallosa cingular posterior y el16bulo temporal derecho (fig. 1). Para cada una de las localizaciones se emplearon dos TE (31 Y 136 ms), y el mismo tiempo de repetici6n (TR) de 2.000 ms. Las dimensiones del volumen unico fueron diferentes segtin la localizaci6n, dado que se ajustaron a la extensi6n del area de interes. Este volumen fue de 20 x 20 x 20 mm (8 cm3) en la circunvolucion cingular posterior, y de 18 x 18 x 18 mm (5,8 cm3) en el16bulo temporal derecho. El volumen mas pequeno en el 16bulo temporal derecho se seleccion6 para evitar las inhomogeneidades del campo pr6ximas a la interfase con el penasco. El espectro obtenido en cada volumen se transform6 y analiz6 con el programa jMRUI20. La senal de agua residual se elimin6 con filtro Hankel LanclOS Singular Values Decomposition Filter (SYD), y eillenado con ceros fue de 512 puntos. Para la apodizaci6n se utiliz6 una forma de linea lorenziana de 2 Hz. El

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truncamiento del primer punto se aplic6 exclusivamente para aquellos espectros con Ifnea base muy distorsionada. Las areas de NAA, Cr, Co y mI en el espectro aTE 31 ms, y de NAA, Cr y Co en el espectro a 136 ms se calcularon con el algoritmo AMARES incluido en el programa jMRUI. Las fases de cada pico individual (0 0 ) , frecuencia (NAA 2,01 ppm, Cr 3,01 ppm, Co 3,21 ppm y mI 3,56 ppm), anchura de Ifnea (3 Hz) y forma (10renciana) se ajustaron y se fijaron de forma empfrica. Se ajust6 la amplitud estimada inicialmente por el programa hasta anular pnicticamente el espectro diferencial final. Se calcularon las siguientes relaciones para ambas localizaciones: NAA/Cr, Co/Cr, NAA/Co en ambos TE, y mI/Cr s610 en el espectro aTE corto. En funci6n de estas relaciones se graduaron las alteraciones espectrosc6picas tambien de 0 a 4 para la clasificaci6n de Alzheimer, de menor a mayor probabilidad, de manera similar a la imagen.

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ANALISIS ESTADISTICO La distribuci6n normal del cociente de los metabolitos y las variables se evalu6 mediante la prueba de Kolmogorov-Smimov. Se examinaron las diferencias en los cocientes de los metabolitos para los dos TE y entre las 4 formas clfnicas asociadas al deterioro cognitivo usando el alllilisis de la varianza (ANOVA). Para reducir la probabilidad de encontrar alteraciones significativas debidas al azar en cualquier regi6n, el nivel de significaci6n para ANOVA se increment6 a a =0,05/8 =0,006; usando las correcciones de Bonferroni para comparaciones multiples (dos pruebas independientes y 4 enfermedades). Para las comparaciones bilaterales (por ejemplo demencia frente a no-demencia) se emplearon dos pruebas «t» de Student dirigidas con a = 0,012 (0,05/4) con la prueba posterior de Scheffe para las comparaciones multiples. La prueba «t» de Student se emple6 para valorar las diferencias entre subtipos de demencia en las distintas localizaciones y TE. Se utiliz6 tambien la prueba U de Mann-Whitney para verificar las diferencias en los cocientes NAA/Co aTE 136 ms debido a la distribuci6n no normal. EI analisis estadfstico se realiz6 utilizando el programa SPSS versi6n 11.5.1 (SPSS Inc., Chicago, EE.UU.). EI anaIisis de rendimiento diagn6stico mediante curvas ROC (caracterfsticas operativas del receptor) se llev6 a cabo para comparar la exactitud del diagn6stico mediante el cociente mas significativo encontrado para la diferenciaci6n de la EA de otras formas de deterioro cognitivo. La habilidad discriminatoria se bas6 en el area bajo la curva ROC (Az). Se compararon las curvas diagn6sticas de la imagen de RM, la espectroscopia y el diagn6stico global con la combinaci6n de RM y ERM.

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1.1

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Posteriormente se obtuvo un diagn6stico global que consistfa en el promedio de las dos graduaciones previamente establecidas (puntuaci6n global = [puntuaci6n RM imagen + puntuaci6n RM espectroscopia] 12). La clasificaci6n, tanto de la imagen RM como de la espectroscopia, se realiz6 de forma independiente y ambas se obtuvieron sin conocer el diagn6stico final, aunque se sabfa que todos los pacientes padecfan deterioro cognitivo.

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RESULTADOS

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Fig. 1.- Examen de espectroscopia. Localizaci6n del volumen unico en la circunvoluci6n cingular posterior y el16bulo temporal derecho.

De los 64 pacientes incluidos con deterioro cognitivo temprano, 45 eran mujeres y 19 hombres con una media de edad de 70 ± 9 anos. De estos 64 pacientes, 31 fueron finalmente clasificados como casos de EA, 18 de depresi6n, 9 de DCL y 6 de demencias vasculares. Los datos clfnicos mas relevantes se presentan en la tabla 1. Los pacientes con EA tuvieron valores mas

TABLA I ASPECTOS CLfNICOS Y DEMOGRA.FICOS DE LOS PACIENTES

Pacientes Edad (media ± DE) Hombres/mujeres Educaci6n MMSE

EA

DeL

Depresi6n

Demencia vascular

31 71,1 ± 8,2 10/21 13 (7;20) 20 (15;25)

9 67,8 ± 10,1 4/5 14 (7;20) 28 (21 ;30)

18 67,3±1O,l 5/13 11 (6;17) 25 (23;30)

6 69,3 ± 9,2 3/3 12(8;17) 19 (14;24)

Edad y educaci6n en afios. En educaci6n y MMSE la mediana y el rango se expresan entre parentesis. MMSE: Mini examen cognoscitivo; EA: enfermedad de Alzheimer; DeL: deterioro cognitivo leve.

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bajos en el MMSE que los otros pacientes (F =4,5, grados de Iibertad [gl] =3, P < 0,001; prueba de ANOVA). Debido a que en los 4 grupos las proporciones observadas de hombres y mujeres fueron diferentes, se utiliz6 la suma de la hilera de pruebas para comprobar si existfan diferencias en los cocientes de los metabolitos entre sexos. No se encontraron diferencias entre los cocientes de los metabolitos para los dos generos, por 10 que el anaIisis estadfstico no se estratific6 por sexo. Todas las variables presentaron una distribuci6n normal, con la excepci6n de la relaci6n NAA/Co en la circunvoluci6n cingular posterior a TE 136 ms (prueba de Kolmogorov-Smimov; p =0,034). Los cocientes de los metabolitos usados en la clasificaci6n del deterioro cognitivo estan recogidos en la tabla 2. Para diferenciar los pacientes con demencia de aquellos con deterioro, pero sin demencia, se les agrup6 dos ados (EA y demencia vascular frente a DCL y depresi6n). EI grupo demencia present6 en la circunvoluci6n cingular posterior unos cocientes mas altos de Co/Cr y mllCr (TE 31 ms, «t»-Student, p =0,011 Y p =0,001, respectivamente) y una disminuci6n del NANmI (TE 31 ms, «t»-Student, p = 0,010), NAA/Co (TE 31 ms, V-MannWhitney, p = 0,011), Y del NAA/Cr (TE 136 ms, prueba de «t»-Student, p =0,011). Analizando s610 los pacientes con demencia, la demencia vascular frente a la EA se diferenci6 estadfsticamente mediante los cocientes Co/Cr, mllCr y NAA/Cr obtenidos en la circunvoluci6n cingular posterior con TE 31 ms (<
A'--

TABLA 2 RELACIONES ESTADfsTICAS ENTRE LOS COCIENTES DE LOS METABOLITOS Media ±DE

IC95% Media

1,52 ± 0,36 1,52 ± 0,34

1,39-1,66 1,26-1,78

DM 1,61 ±0,27 DV 1,55 ± 0,30 EA 0,73 ± 0,20 DCL 0,59 ±0,11

1,47-1,74 1,23-1,86 0,66-0,81 0,51-0,67

DM DV EA DCL

0,62 ±0,14 0,65±0,11 0,83 ± 0,21 0,60 ±0,14

0,55-0,68 0,54-0,76 0,75-0,91 0,50-0,71

DM 0,64 ±O,12 DV 0,59 ±O,13 EA 2,10 ±O,75 DCL 2,67± 0,82

0,58-0,70 0,45-0,73 1,93-2,40 2,04-3,3

DM DV

2,74 ± 0,8 2,41 ± 0,53

2,34-3,14 1,85-2,97

1,98 ±O,74 EA DCL 2,56 ± 0,42 DM 2,58 ± 0,7 DV 2,67± 0,54

1,68-2,27 2,23-2,89 2,24-2,94 2,10-3,23

EA DCL

1,46±O,27 1,67±O,19

1,35-1,57 1,47-1,87

DM DV

1,61±0,23 1,57±O,23

1,48-1,73 1,20-1,93

EA DCL

1,09±O,25 1,17±O,23

1,00-1,18 0,98-1,37

DM DV

1,14±O,27 1,35±O,30

0,99-1,29 0,98-1,72

Localizaci6n/TE

ANOVA

cpp 131 ms

EA DCL NAA/Cr

p = 0,83

p =0,04

Co/Cr

mllCr

p>O,OOOI

NAA/Co

p = 0,11

NAAlml

p = 0,008

CPP 1136 ms NAA/Cr

p = 0,11

LTD I 31 ms Co/Cr

p = 0,22

CPP: circunvoluci6n pericallosa posterior; LTD: l6bulo temporal derecho; NAA: N-acetilaspartato; DeL: deterioro cognitivQ leve; Co: colina; mI: mia-Inositol; Cr: creatina; EA: enfermedad de Alzheimer; DV: demencia vascular; DM: depresi6n mayor.

...

B

Fig. 2.- Localizaci6n del VOl (volumen de interes) en la circunvoluci6n pericallosa posterior (20 x 20 x 20 mm 3) y l6bulo temporal derecho (25 x 18 x 18 mm 3). N6tense las bandas de supresi6n ortogonales al VOL

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Fig. 3.- Resultados de la prueba ANOVA de mio-Inositol/creatina (mIlCr) en la circunvoluci6n cingular pericallosa posterior (PCG) aTE de 31 ms (p < 0,0001). La comparaci6n entre Alzheimer (AD) y la demencia vascular (VD) no fue estadisticamente significativa (p = 0,014, seglin correcci6n comentada previamente). Las barras expresan la media ± desviaci6n estandar. MCI: deterioro cognitivo temprano; MD: depresi6n mayor.

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0,0

0,5 0,8 1-Especiticidad

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Fig. 4.- Curvas ROC demostrando la discriminaci6n de Alzheimer frente a no-Alzheimer en la circunvoluci6n pericallosa posterior a TE 31 ms. Az: area bajo la curva; CI: intervalo de confianza aI95%.

1

p < 0,0001), discriminando la EA del DCL y la depresi6n (fig. 3). Los pacientes con EA tuvieron una reducci6n del NAA/mI en la circunvoluci6n cingular posterior comparado con los pacientes con demencia vascular, depresi6n y DCL (TE 31 ms, F = 5,21, gl = 3, P =0,008) (fig. 4). Los pacientes con EA presentaron los valores mas elevados de CoICr, aunque sin evidencia de significaci6n estadistica (TE 31 ms, F = 2,72, gl = 3, P = 0,04). En la figura 5 se muestran las curvas ROC para cada una de las pruebas diagn6sticas. La menor capacidad discriminatoria la mostr6 aisladamente la imagen de RM (Az: 0,584 ± 0,0475). Aunque la espectroscopia por RM present6 una mayor area bajo la curva, no se observaron diferencias significativas (Az: 0,697 ± 0,0442) (p = 0,053). Cuando se combinaron estas dos pruebas el diagn6stico mejor6 globalmente con una mayor area bajo la curva (Az: 0,699 ± 0,0447) y con diferencias significativas respecto a la RM aislada (p = 0,002) pero no frente a la espectroscopia (p =0,39). Asi, para un nivel constante de especificidad del 60% para las tres pruebas, la sensibilidad de la RM es del 52,5%, de la IH ERM del 65% que pasa con la combinaci6n de ambas aI66,3%.

DlSCUSION Se ha demostrado que el deterioro cognitivo temprano puede presentarse relacionado con las demencias, la depresi6n, 0 ser un estado transicional entre la degeneraci6n fisiol6gica de la edad y la EA3.21. As!, el deterioro cognitivo se encuentra presente hasta en un 87% de los pacientes con depresi6n7 , no estando relacionado ni con la duraci6n de la enfermedad ni con el mimero de episodios y no siendo reversible en su totalidad 6.7 • EI diagn6stico precoz de la depresi6n puede ser diffcil, de acuerdo con el criterio del sistema de clasificaci6n intemacionaF2, pudiendo ser una de las presentaciones de la demencia, particularmente en la EA6. Aunque se han descrito diferencias en la imagen de RM en las entidades que cursan con deterioro cognitivo, y especialmente en la EA y la demencia vascular, los estudios de RM convencional no permiten una diferenciaci6n precisa ni concreta de las formas

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Fig. 5.- Curvas ROC de las distintas tecnicas para el diagn6stico global de demencia de Alzheimer. La combinaci6n (daglobal) de imagen por resonancia magnetica (rrn) y espectroscopia (errn) mostr6la mayor capacidad diagn6stica con diferencias significativas respecto a la RM aislada (p = 0,002). clinicas que se presentan con deterioro cognitiv0 2. EI analisis visual ha mostrado que en poblaci6n sana frente a EA se puede conseguir una adecuada sensibilidad (74%) Y especificidad (82%)15. Para determinaciones mas especfficas, 0 en estadios iniciales, tanto la morfometria del c6rtex entorrinal como la segmentaci6n de lesiones de sustancia blanca han mostrado resultados aceptables l5 . Sin embargo, la superposici6n de alteraciones entre las distintas entidades con deterioro cognitivo hace que el diagn6stico sea complejo basandose s610 en una prueba l5 . Existen diversos estudios de IH ERM que analizan la diferenciaci6n de las demencias, especialmente la EA, de los sujetos controles sanos2.11.14. Aunque existen informes de anormalidades en la RM de imagen en el sindrome de DCU 3 , la evidencia espectrosc6pica de alteraciones en esta entidad es escasa l6 . Los pacientes con depresi6n tambien se han estudiado con IH ERM Y

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comparado con sujetos sanos 1S . Sin embargo, hasta la fecha no hay estudios previos de IH ERM con una comparacion global entre EA, demencia vascular, depresi6n y DCL. Asi mismo, son escasos los trabajos que traten de la complementariedad de la informaci6n suministrada con la imagen de RMI6. Tanto el sustrato patologico como las areas afectas en estas distintas enfermedades asociadas con el deterioro cognitivo son diferentes, incluyendo el entramado neurofibrilar del cortex transentorrinal y entorrinal, el hipocampo con la corteza lfmbica y la circunvoluci6n cingular posterior. Esta diversidad de regiones alteradas tambien se ha puesto de manifiesto en diversos estudios previos empleando la IH ERM con el metodo del volumen uniC01,11,12.1S. Por este motivo, en el presente trabajo se han utilizado dos TE diferentes (31 y 136 ms) en dos localizaciones topograficas distintas, la circunvoluci6n cingular posterior y ellobulo temporal, por su relaci6n con los procesos de memoria y su te6rica capacidad consiguiente para la diferenciacion del deterioro cognitivo inicial. El NAA Y el ml se han usado ampliamente en el diagn6stico de EA, mostrando variaciones incluso en los estados clinicos precoces 3,16,21. Para establecer un diagn6stico diferencial eficaz mediante lH ERM de la EA se deberian incluir al menos dos regiones de interes l3 . Usualmente se considera que la circunvoluci6n cingular posterior y el 16bulo temporal son las regiones que se afectan mas precozmente en la EA y el DCU. Por otra parte, la 10calizaci6n del volumen de IH ERM en la circunvoluci6n cingular posterior se justifica tambien por los estudios de tomograffa por emisi6n de positrones (PET) que identifican esta area como la region significativamente mas afecta del cerebro tanto en pacientes con EA precoz como en sujetos portadores asintomaticos del alelo APO £4 con riesgo de ENI. El v6xel en la circunvolucion cingular posterior incluye el nucleo precuneo inferior, donde se ha medido la relacion mas alta de atrofia en pacientes con leve EA usando una serie imagenes registradas temporalmente24 . Los pacientes con demencia (EA y demencia vascular) presentan diferencias respecto de aquellos con deterioro cognitivo no asociado a demencia (depresion y DCL), solo significativas en la circunvolucion cingular posterior. Los distintos cocientes valorados muestran un mayor contenido de ml y Co y una menor proporcion de NAA en el grupo de la demencia. Merece resenar que el uso de NAA/mP6, que es una combinacion de las relaciones NAA/Cr y mIlCr, da la mayor sensibilidad en la discriminacion de pacientes con EA de otros sujetos de nuestra serie con deterioro cognitivo. Ademas, este cociente de metabolitos es muy util para diferenciar EA de los controles normales I6 ,21. El analisis de las diferencias espectroscopicas entre los dos tipos de demencias mas comunes asociada con el deterioro cognitivo, EA y demencia vascular, ha demostrado que es posible diferenciarlas de forma estadisticamente significativa empleando los cocientes mIlCr, NAA/ml y Co/Cr obtenidos en la circunvolucion cingular posterior. Sin embargo, en el lobulo temporal derecho el cociente Co/Cr no da ninguna diferencia significativa (ni a TE corto ni medio). Estas observaciones metabolicas son coherentes con los datos publicados acerca de los cocientes de Co en ellobu10 temporal y la circunvolucion cingular posterior, con distintos perfiles metabolicos 2,13, Esto indica un aumento global de los valores Co en esta localizacion para las demencias, pero que no ayudan a su diagnostico diferencial con otras entidades ni entre ellas. La diferencia significativa entre los cocientes mIlCr y NAA/Cr en la circunvolucion cingular posterior a TE corto pue-

de distinguir entre pacientes con EA, por un lado, y aquellos con depresion y deterioro cognitivo por otro. La depresion esta aso-

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ciada con la atrofia del hipocampo y el descenso de NAA, Cr y Co, pero no se han observado cambios en la concentracion de mps, Estudios de IH ERM han observado un aumento en los cocientes Co/Cr y ColNAA en pacientes con alteraciones animicas comparados con sujetos controF6. Estos cambios no se han observado en las 4 formas clinicas de nuestro estudio, debido probablemente a la disminucion comun de los niveles de NAA en todas estas patologias 27 . El cociente Co/Cr no permitio diferenciar entre depresion y DCL, que probablemente esta asociada a la comorbilidad de ambas enfermedades7, Se ha observado en los pacientes con subtipo DCL amnesico que hasta la mitad de ellos desarrollan demencia en un periodo de 5 anos 28 . Por esta razon, un claro objetivo sanitario deberia ser encontrar los marcadores biologicos que permitieran seleccionar entre la poblacion con DCL los casos preclfnicos de EA y los de otras demencias 1,23. En este sentido, para diferenciar EA y DCL se ha encontrado en nuestra serie que la relacion mIlCr presenta unas diferencias estadisticamente significativas. Aunque en un estudio previo el cociente NAA/Cr permitio una mayor capacidad discriminatoria entre EA y DCU6, estos resultados no se han replicado en nuestro trabajo, donde se han constatado unos valores menores de NAA/Cr en los sujetos con EA, pero sin alcanzar diferencia estadistica. Finalmente, en la comparacion global de las 4 formas clinicas asociadas con el deterioro cognitivo, solo los cocientes ml/Cr y NAA/ml fueron estadisticamente diferentes en la circunvolucion cingular posterior con un mayor mIlCr y menor NAA/ml en la EA (tabla 2). En el unico estudio publicado en el que se comparaba espectroscopia, morfometria par RM y difusion, el parametro aislado que mostr6 una mayor sensibilidad, con el 67%, fue el NAA/Cr21 • Cuando se trataba de conseguir una alta especificidad (> 85%) las combinaciones de morfometria y lH ERM fueron los mejores predictores, indicando que las medidas de RM que mejar diagnostican van cambiando con el curso de la enfermedad. As!, para distinguir la EA tanto del DCL como del envejecimiento normal serfa mejor la ERM. Sin embargo, en una primera fase, la distinci6n entre normal y DCL estaria mejor lograda con la morfometria del hipocamp021, Nuestros datos reflejan que la combinacion de imagen par RM y IH ERM proporciona la mayor capacidad diagnostica, con un aumento de la sensibilidad a un nivel constante de especificidad (fig. 5). Hemos obtenido menores valores de sensibilidad y especificidad respecto a otros trabajos con clasificacion visual 12 • Esto se debe a que nuestro estudio no diferenciaba sanos frente a EA, sino que comprendia las 4 clases de deterioro cognitivo mas frecuentes 1S . A pesar de los problemas generales que presenta la definicion del deterioro cognitiv0 29 y el pequeno grupo de pacientes con demencia vascular y DCL en nuestro estudio, se ha podido demostrar la presencia de claras diferencias significativas en los metabolitos analizados. Otra de las limitaciones del presente trabajo es el pequeno tamano muestral, y que la propia definicion de demencia de Alzheimer y vascular es heterogenea desde el punto de vista clinico I7 .29 . Las diferencias metabolicas de IH ERM en pacientes con deterioro cognitivo son utiles para diferenciar EA, demencia vascular, DCL y depresion. De gran importancia es la constatacion del mayor valor combinado de las dos tecnicas de RM, siendo el diagnostico global mas discriminatorio que el obtenido con la imagen aislada. Por todo esto, el analisis del deterioro cognitivo de causa no establecida debe siempre complementarse con los estudios de RM

Radiologfa,2oo6;48(5):301-7

Martfnez-Bisbal Me et al. Deterioro cognitivo: clasificaci6n mediante espectroscopia de resonancia magnetica de prot6n y contribuci6n de la imagen convencional

de imagen y de espectroscopia, ya que la imagen observa otras lesiones cerebrales que ayudan al diagnostico de la demencia.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo se ha realizado con el apoyo de una beca de la Sociedad Espanola de Radiologfa Medica y el soporte de la red tematica espanola 1M3 del Instituto de Salud Carlos III (003/185). Es de agradecer tambien la contribuci6n de los doctores Gil Rodrigo, Pallard6, Masbout, Valero, Latorre, L6pezTrigo, Yaya, Lafnez y Cervello en la seleccion de pacientes y recogida de los datos clfnicos. A todo el personal de Resonancia Magnetica.

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