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AHA sur la FA
REVUE DE PRESSE
J.-J. Monsuez
Fibrillation atriale Apixaban : AVERROES L’étude AVERROES (Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment) a inclus 5 599 malades (âge moyen 70 ± 10 ans) atteints de fibrillation atriale (permanente : 52 % ; persistante : 21 % ; paroxystique : 27 %) chez lesquels le traitement par antivitamines K a été récusé. Ils reçoivent de l’apixaban, un inhibiteur compétitif direct du facteur Xa, à la dose de 5 mg deux fois par jour ou de l’aspirine (84 à 325 mg/j). Le critère principal de jugement est le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) et d’embolie artérielle. Les raisons de non prescription d’antivitamines K (« non suitable for ») sont un point intéressant de l’étude, car peu de publications portent sur cet aspect de pratique quotidienne. Leur listing comporte : difficultés d’obtention d’un INR stable (17 %), de contacter le patient (11 %), non adhésion au traitement, prise aléatoire (16 %), score CHADS2 à 1 et souhait de ne pas administrer d’AVK par le médecin (21 %), refus des AVK par le patient (37 %). Plusieurs de ces raisons sont notées chez 51 % des malades. Avant l’inclusion, 40 % des patients avaient reçu des AVK à un moment ou un autre de leur maladie. Au décours d’un suivi d’1,1 an, la survenue du critère primaire composite (AVC, embolie) est moins fréquente avec l’apixaban qu’avec l’aspirine, sans majoration du risque d’hémorragie majeure et d’hémorragie cérébrale (tableau 1). Dans la population de malades étudiés, l’apixaban réduit de plus de 50 % le risque d’AVC ou embolie, réduction supérieure à celle du clopidogrel en adjonction de l’aspirine dans ACTIVE A (28 %) ou équivalente à celle des AVK eux-mêmes, par rapport à l’aspirine (39 %), encore que 34
Tableau 1. Comparaison apixaban ou aspirine dans AVERROES.
AVC ou embolie systémique, n = (%/an)
Apixaban (n = 2 808)
Aspirine (n = 2 791)
p=
51 (1,6)
113 (3,7)
< 0,001
Mortalité, n = (% / an)
11 (3,5)
140 (4,4)
0,07
Hospitalisation cardiovasculaire, n = (%/an)
367 (12,6)
455 (15,9)
< 0,001
Hémorragie majeure, n = (%/an)
44 (1,4)
39 (1,2
0,57
Hémorragie mineure, n = (%/an)
188 (6,3)
153 (5)
0,05
Hémorragie intracrânienne, n = (%/an)
11 (0,4)
13 (0,4)
0,69
cette hypothèse soit encore en cours d’étude (Essai ARISTOTLE). Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
• Dabigatran : Update ACC/AHA sur la FA Les recommandations sur la prise en charge de la FA ont aussi évolué aux Etats-Unis, depuis leur publication en 2006. A la différence de la reformulation complète opérée dans celles de l’ESC (voir article « Place des antiarythmiques dans les nouvelles recommandations sur la fibrillation atriale » de L. Drouet), l’actualisation (« Update ») ACC/ AHA a porté sur la place du dabigatran, en aval de l’étude RE-LY (Randomized evaluation of long term anticoagulation therapy). Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa), administrable à dose fixe par voie orale, sans surveillance de l’hémostase, mais qui nécessite deux prises quotidiennes, L’étude RE-LY a comparé le dabigatran (110 et 150 mg deux fois par jour, VO) à la warfarine (INR cible : 2 à 3) chez 18 113 malades atteints de fibrillation atriale, paroxystique, persistante ou permanente. Les deux posologies de dabigatran ont été comparées à la warfarine, avec un
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
critère de jugement primaire comprenant accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) et embolie systémique. La mortalité et les complications hémorragiques, en particulier AVC hémorragique, sont également prises en compte (tableau 2). Le suivi moyen de cette énorme population (âge moyen 71 ans, poids moyen 82 kg, 63 % d’hommes) est de 2 ans. Les conclusions de RE-LY sont simples : la posologie de 110 mg de dabigatran a la même efficacité préventive (AVC et embolies systémiques) que la warfarine, mais avec un risque hémorragique moindre, tandis que la posologie de 150 mg a une efficacité supérieure en termes de prévention embolique, mais un risque hémorragique identique. Au total, le dabigatran, aussi efficace que les AVK en prévention des accidents emboliques et avec un risque hémorragique moindre, au moins pour la faible posologie (110 mg x 2), représente une alternative possible aux AVK, dans laquelle il faut aussi prendre en compte le risque des effets secondaires non hémorragique (surtout IDM), plus élevé avec les fortes doses de dabigatran qu’avec les AVK. L’« Update on dabigatran 2011 » de l’ACC/AHA propose donc, chez un patient bien équilibré par les AVK, sans difficultés de recours aux INR, de ne pas les remplacer. A l’inverse, l’instabilité de l’INR, ses aléas (compliance) ou l’éloignement d’un laboratoire, peuvent inciter au switch. AMC pratique n°197 avril 2011
J.-J. Monsuez
Dans ses propositions, qui ne prennent pas en compte les prix respectifs des deux traitements, l’Update est en fait voisin des conclusions de L. Drouet (voir article « Place des antiarythmiques dans les nouvelles recommandations sur la fibrillation atriale »), Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. 2011 ACC/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran). Circulation 2011;123:1144-50.
•
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Tableau 2. Comparaison de 2 doses de dabigatran à la warfarine chez les 18 113 patients en FA de RE-LY. Dabigatran 110 mg x 2
Dabigatran 150 mg x 2
Warfarine
Patients (n =)
6 015
6 076
6 022
Age (ans)
71,4
71,5
71,6
Type de FA (%): – persistante – paroxystique – permanente
32,4 32,1 35,4
31,4 32,6 36
32 33,8 34
Score CHADS 2
2,1
2,2
2,2
AVC ou embolie systémique (% par an)
1,53
1,11
1,69
AVC hémorragique (% par an)
0,12
0,10
0,38
Hémorragie majeure (% par an)
2,71
3,11
3,36
Toutes hémorragies (% par an)
14,6
16,4
18,1
Mortalité (% par an)
3,75
3,64
4,13
Irbesartan (n = 4518)
Placebo (n = 4 498)
p=
AVC, IDM, mortalité, N = (%)
963 (5,4)
963 (5,4)
0,85
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque (%/100 pt-années)
2,7
3,2
0,02
Récidive de FA sur au moins 1 ECG chez les 1730 malades en rythme sinusal (%)
36,8
38,1
0,61
Irbesartan: ACTIVE I Tableau 3. Irbesartan dans la récidive de FA (ACTIVE I).
L’hypertension artérielle est l’un des facteurs prédictifs de la fibrillation atriale (FA), de l’insuffisance cardiaque et des AVC. Son contrôle réduit le risque de survenue d’insuffisance cardiaque et d’AVC. On a par ailleurs montré un rôle préventif possible des inhibiteurs du système rénine-angiotensine aldostérone sur le remodelage auriculaire, mécanique et électrique, qui est observé chez les malades atteints de FA. L’essai clinique ACTIVE I, parallèlement à la comparaison du traitement antithrombotique (aspirine-clopidogrel, AVK), a évalué le bénéfice potentiel de l’administration d’irbesartan comparativement au placebo chez 9 016 patients (âge moyen 69,6 ans) ayant un facteur de risque d’AVC et un pression artérielle (PA) systolique supérieure à 110 mm Hg. Au décours d’un suivi moyen de 4,1 ans, la diminution de PA systolique est supérieure de 2,9 mm Hg dans le groupe irbesartan, avec une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. On n’observe en revanche pas de différence de survenue du critère composite AVC, IDM, mortalité d’origine cardiovasculaire, entre les deux groupes ni du pourcentage de récidive de FA chez AMC pratique n°197 avril 2011
les malades revenus en rythme sinusal (tableau 3). The ACTIVE I Investigators. Irbesartan in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:928-38.
• Maladie coronaire Aspirine et hémorragie digestive La comparaison des 2 049 sujets (40 à 84 ans) de la cohorte THIN (The Health Improvement Network UK) ayant présenté une hémorragie digestive haute de 2000 à 2007 aux 20 000 autres sujets n’en ayant pas été atteints a permis de chiffrer le risque associé à la prise d’aspirine, de clopidogrel, isolément ou en association, et celui des autres médicaments pouvant entrainer des hémorragies digestives, isolément ou
en association avec l’un ou les deux anti-agrégants (anti-inflammatoires stéroïdiens, AINS, anticoagulants, corticoïdes). L’aspirine seule multiplie le risque d’hémorragie digestive par 1,7, le clopidogrel seul par 1,48. Comparativement à la prise d’aspirine à faible dose administrée seule, le risque d’hémorragie digestive d’origine haute est multiplié par 2 en association avec le clopidogrel (RR = 2,08), mais également augmenté lorsque l’aspirine est associé à des AINS (RR = 2,63), des anticoagulants (RR = 2), des corticoides à forte dose (RR = 4,43) (tableau 4). Garcia Rodriguez LA, Lin KJ, HernandezDiaz S, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding with low-dose acetylsalicylic acid alone and in combination with clopidogrel and other medications. Circulation 2011;123:110815. 35
J.-J. Monsuez
Fibrillation atriale Apixaban : AVERROES L’étude AVERROES (Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment) a inclus 5 599 malades (âge moyen 70 ± 10 ans) atteints de fibrillation atriale (permanente : 52 % ; persistante : 21 % ; paroxystique : 27 %) chez lesquels le traitement par antivitamines K a été récusé. Ils reçoivent de l’apixaban, un inhibiteur compétitif direct du facteur Xa, à la dose de 5 mg deux fois par jour ou de l’aspirine (84 à 325 mg/j). Le critère principal de jugement est le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) et d’embolie artérielle. Les raisons de non prescription d’antivitamines K (« non suitable for ») sont un point intéressant de l’étude, car peu de publications portent sur cet aspect de pratique quotidienne. Leur listing comporte : difficultés d’obtention d’un INR stable (17 %), de contacter le patient (11 %), non adhésion au traitement, prise aléatoire (16 %), score CHADS2 à 1 et souhait de ne pas administrer d’AVK par le médecin (21 %), refus des AVK par le patient (37 %). Plusieurs de ces raisons sont notées chez 51 % des malades. Avant l’inclusion, 40 % des patients avaient reçu des AVK à un moment ou un autre de leur maladie. Au décours d’un suivi d’1,1 an, la survenue du critère primaire composite (AVC, embolie) est moins fréquente avec l’apixaban qu’avec l’aspirine, sans majoration du risque d’hémorragie majeure et d’hémorragie cérébrale (tableau 1). Dans la population de malades étudiés, l’apixaban réduit de plus de 50 % le risque d’AVC ou embolie, réduction supérieure à celle du clopidogrel en adjonction de l’aspirine dans ACTIVE A (28 %) ou équivalente à celle des AVK eux-mêmes, par rapport à l’aspirine (39 %), encore que 34
Tableau 1. Comparaison apixaban ou aspirine dans AVERROES.
AVC ou embolie systémique, n = (%/an)
Apixaban (n = 2 808)
Aspirine (n = 2 791)
p=
51 (1,6)
113 (3,7)
< 0,001
Mortalité, n = (% / an)
11 (3,5)
140 (4,4)
0,07
Hospitalisation cardiovasculaire, n = (%/an)
367 (12,6)
455 (15,9)
< 0,001
Hémorragie majeure, n = (%/an)
44 (1,4)
39 (1,2
0,57
Hémorragie mineure, n = (%/an)
188 (6,3)
153 (5)
0,05
Hémorragie intracrânienne, n = (%/an)
11 (0,4)
13 (0,4)
0,69
cette hypothèse soit encore en cours d’étude (Essai ARISTOTLE). Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
• Dabigatran : Update ACC/AHA sur la FA Les recommandations sur la prise en charge de la FA ont aussi évolué aux Etats-Unis, depuis leur publication en 2006. A la différence de la reformulation complète opérée dans celles de l’ESC (voir article « Place des antiarythmiques dans les nouvelles recommandations sur la fibrillation atriale » de L. Drouet), l’actualisation (« Update ») ACC/ AHA a porté sur la place du dabigatran, en aval de l’étude RE-LY (Randomized evaluation of long term anticoagulation therapy). Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa), administrable à dose fixe par voie orale, sans surveillance de l’hémostase, mais qui nécessite deux prises quotidiennes, L’étude RE-LY a comparé le dabigatran (110 et 150 mg deux fois par jour, VO) à la warfarine (INR cible : 2 à 3) chez 18 113 malades atteints de fibrillation atriale, paroxystique, persistante ou permanente. Les deux posologies de dabigatran ont été comparées à la warfarine, avec un
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
critère de jugement primaire comprenant accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) et embolie systémique. La mortalité et les complications hémorragiques, en particulier AVC hémorragique, sont également prises en compte (tableau 2). Le suivi moyen de cette énorme population (âge moyen 71 ans, poids moyen 82 kg, 63 % d’hommes) est de 2 ans. Les conclusions de RE-LY sont simples : la posologie de 110 mg de dabigatran a la même efficacité préventive (AVC et embolies systémiques) que la warfarine, mais avec un risque hémorragique moindre, tandis que la posologie de 150 mg a une efficacité supérieure en termes de prévention embolique, mais un risque hémorragique identique. Au total, le dabigatran, aussi efficace que les AVK en prévention des accidents emboliques et avec un risque hémorragique moindre, au moins pour la faible posologie (110 mg x 2), représente une alternative possible aux AVK, dans laquelle il faut aussi prendre en compte le risque des effets secondaires non hémorragique (surtout IDM), plus élevé avec les fortes doses de dabigatran qu’avec les AVK. L’« Update on dabigatran 2011 » de l’ACC/AHA propose donc, chez un patient bien équilibré par les AVK, sans difficultés de recours aux INR, de ne pas les remplacer. A l’inverse, l’instabilité de l’INR, ses aléas (compliance) ou l’éloignement d’un laboratoire, peuvent inciter au switch. AMC pratique n°197 avril 2011
J.-J. Monsuez
Dans ses propositions, qui ne prennent pas en compte les prix respectifs des deux traitements, l’Update est en fait voisin des conclusions de L. Drouet (voir article « Place des antiarythmiques dans les nouvelles recommandations sur la fibrillation atriale »), Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. 2011 ACC/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran). Circulation 2011;123:1144-50.
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Tableau 2. Comparaison de 2 doses de dabigatran à la warfarine chez les 18 113 patients en FA de RE-LY. Dabigatran 110 mg x 2
Dabigatran 150 mg x 2
Warfarine
Patients (n =)
6 015
6 076
6 022
Age (ans)
71,4
71,5
71,6
Type de FA (%): – persistante – paroxystique – permanente
32,4 32,1 35,4
31,4 32,6 36
32 33,8 34
Score CHADS 2
2,1
2,2
2,2
AVC ou embolie systémique (% par an)
1,53
1,11
1,69
AVC hémorragique (% par an)
0,12
0,10
0,38
Hémorragie majeure (% par an)
2,71
3,11
3,36
Toutes hémorragies (% par an)
14,6
16,4
18,1
Mortalité (% par an)
3,75
3,64
4,13
Irbesartan (n = 4518)
Placebo (n = 4 498)
p=
AVC, IDM, mortalité, N = (%)
963 (5,4)
963 (5,4)
0,85
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque (%/100 pt-années)
2,7
3,2
0,02
Récidive de FA sur au moins 1 ECG chez les 1730 malades en rythme sinusal (%)
36,8
38,1
0,61
Irbesartan: ACTIVE I Tableau 3. Irbesartan dans la récidive de FA (ACTIVE I).
L’hypertension artérielle est l’un des facteurs prédictifs de la fibrillation atriale (FA), de l’insuffisance cardiaque et des AVC. Son contrôle réduit le risque de survenue d’insuffisance cardiaque et d’AVC. On a par ailleurs montré un rôle préventif possible des inhibiteurs du système rénine-angiotensine aldostérone sur le remodelage auriculaire, mécanique et électrique, qui est observé chez les malades atteints de FA. L’essai clinique ACTIVE I, parallèlement à la comparaison du traitement antithrombotique (aspirine-clopidogrel, AVK), a évalué le bénéfice potentiel de l’administration d’irbesartan comparativement au placebo chez 9 016 patients (âge moyen 69,6 ans) ayant un facteur de risque d’AVC et un pression artérielle (PA) systolique supérieure à 110 mm Hg. Au décours d’un suivi moyen de 4,1 ans, la diminution de PA systolique est supérieure de 2,9 mm Hg dans le groupe irbesartan, avec une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. On n’observe en revanche pas de différence de survenue du critère composite AVC, IDM, mortalité d’origine cardiovasculaire, entre les deux groupes ni du pourcentage de récidive de FA chez AMC pratique n°197 avril 2011
les malades revenus en rythme sinusal (tableau 3). The ACTIVE I Investigators. Irbesartan in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:928-38.
• Maladie coronaire Aspirine et hémorragie digestive La comparaison des 2 049 sujets (40 à 84 ans) de la cohorte THIN (The Health Improvement Network UK) ayant présenté une hémorragie digestive haute de 2000 à 2007 aux 20 000 autres sujets n’en ayant pas été atteints a permis de chiffrer le risque associé à la prise d’aspirine, de clopidogrel, isolément ou en association, et celui des autres médicaments pouvant entrainer des hémorragies digestives, isolément ou
en association avec l’un ou les deux anti-agrégants (anti-inflammatoires stéroïdiens, AINS, anticoagulants, corticoïdes). L’aspirine seule multiplie le risque d’hémorragie digestive par 1,7, le clopidogrel seul par 1,48. Comparativement à la prise d’aspirine à faible dose administrée seule, le risque d’hémorragie digestive d’origine haute est multiplié par 2 en association avec le clopidogrel (RR = 2,08), mais également augmenté lorsque l’aspirine est associé à des AINS (RR = 2,63), des anticoagulants (RR = 2), des corticoides à forte dose (RR = 4,43) (tableau 4). Garcia Rodriguez LA, Lin KJ, HernandezDiaz S, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding with low-dose acetylsalicylic acid alone and in combination with clopidogrel and other medications. Circulation 2011;123:110815. 35