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Defectos de creatina cerebral: ¿cómo poder diagnosticar estas enfermedades y cambiar su evolución?
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;133(19):752–753
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Defectos de creatina cerebral: ¿co´mo poder diagnosticar estas enfermedades y cambiar su evolucio´n? Brain creatine defects: how can these uncommon diseases be diagnosed and their evolution changed? Marı´a Teresa Garcı´a Silva ´trica de Enfermedades Raras, Enfermedades Mitocondriales- Enfermedades Metabo ´licas Hereditarias, Departamento de Pediatrı´a, Unidad Pedia ˜a Hospital 12 de Octubre, Madrid, Espan
La creatina del organismo proviene de los alimentos y de la sı´ntesis endo´gena en el hı´gado y el pa´ncreas a partir de los aminoa´cidos arginina y glicina. Necesita un transporte activo a trave´s de las membranas celulares para formar parte del pool celular de creatina/fosfocreatina, que, junto con la creatincinasa y relacio´n adenosintrifosfato (ATP)/adenonosinbifosfato (ADP), constituyen el sistema fosfato de alta energı´a. La utilizacio´n de creatina es bien conocida en medicina del deporte por el papel energe´tico ˜a en las ce´lulas musculares. Sin embargo, en la que desempen medicina tradicional, su utilizacio´n y las enfermedades que causa la ˜a deficiencia de creatina son mal conocidas. La creatina desempen un rol importante en la homeostasis energe´tica cerebral mediante grupos fosfato, y asegura su correcto desarrollo y funcio´n. Para mantener los niveles adecuados de creatina y fosfocreatina debe estar asegurada su biosı´ntesis en las ce´lulas gliales y su correcto transporte a trave´s de la barrera hematoencefa´lica1. Hasta el momento, se han descrito mutaciones en 3 genes causantes de defectos en el contenido de creatina cerebral (DCC); 2 de ellos afectan a la sı´ntesis de creatina: GAMT (OMIM 601240), que codifica la enzima guanidinoacetato metiltransferasa, y AGAT (OMIM 602360), que codifica la arginina: glicina amidinotransferasa. El tercer gen implicado es SLC6A8 o CRTR (OMIM 300036), que codifica el transportador de creatina en los tejidos. Sempere et al2, en este nu´mero de ‘‘Medicina Clı´nica’’, describen los primeros pacientes con de´ficit de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT) que se han diagnosticado en nuestro paı´s. Los autores de ese artı´culo, adema´s de abrir un nuevo campo para la investigacio´n de ‘‘enfermedades raras’’, aportan con su experiencia los datos clı´nicos, bioquı´micos y gene´ticos que orientan y confirman el diagno´stico, y comentan las posibilidades terape´uticas que existen en la actualidad.
Ve´ase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2009.06.065 ´nico: [email protected] Correo electro
El de´ficit de GAMT es una enfermedad autoso´mica recesiva muy poco frecuente. Las primeras descripciones datan de 19943. Se han publicado pocos casos, a pesar de haberse desarrollado y disponer de excelentes me´todos diagno´sticos: bioquı´micos (determinaciones plasma´ticas o urinarias de creatina y guanidinoacetato [GAA]), neurorradiolo´gicos (resonancia magne´tica cerebral con espectroscopia [RMS] que demuestra una deficiencia de creatina con aumento de GAA), diagno´stico enzima´tico (actividad GAMT en el hı´gado, fibroblastos o linfoblastos transformados) y diagno´stico gene´tico (estudios de biologı´a molecular)4,5. En ausencia de me´todos de cribado neonatal expandido que implicarı´an la deteccio´n presintoma´tica, el conocimiento de los sı´ntomas relacionados con los DCC es fundamental para poder diagnosticarlos lo antes posible. Esto es de suma importancia para el tratamiento de los pacientes. No obstante, la sintomatologı´a neurolo´gica que presentan es poco especı´fica, superponible a otras enfermedades: desde el perı´odo posnatal pueden presentar un retraso en las adquisiciones psicomotoras, inicialmente con hipotonı´a, para continuar con alteraciones en el desarrollo del ˜ os de vida. lenguaje y en el comportamiento en los primeros an ˜ os como autistas, seudoautistas o Puede etiquetarse a estos nin como un ‘‘trastorno generalizado del desarrollo’’. Frecuentemente, los pacientes desarrollan crisis convulsivas y sintomatologı´a ˜ a un papel extrapiramidal. A pesar de que la creatina desempen importante en el metabolismo muscular y se han demostrado anomalı´as en los valores de creatina y fosfocreatina en RMS muscular, los pacientes no suelen referir sı´ntomas miopa´ticos6,7. La evolucio´n de la enfermedad hacia un retraso mental con problemas del comportamiento o rasgos autistas conlleva a que los pacientes requieran institucionalizacio´n, tal como refieren Sempere et al2. En los 3 casos que presentan estos autores, la ˜ o de vida, pero los casos se sintomatologı´a comenzo´ el primer an ˜ os de evolucio´n (2 en la segunda diagnosticaron despue´s de an de´cada y el tercero en la cuarta de´cada, cuando se efectuo´ un cribado para esta enfermedad en 944 pacientes adultos institucionalizados)2. Con esto queda patente, tal como esta´ descrito, lo
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.09.007
ARTICLE IN PRESS M.T. Garcı´a Silva / Med Clin (Barc). 2009;133(19):752–753
que ocurre con otras enfermedades raras: el retraso en el diagno´stico, en los tratamientos y la falta de consejo gene´tico en los afectados y sus familias. La resonancia magne´tica cerebral convencional puede no mostrar anomalı´as morfolo´gicas o presentar alteraciones de la ˜ al en la sustancia blanca o en nu´cleos grises7–9. Sin embargo, la sen RMS cerebral demuestra claramente un pico de creatina descendido en todos los DCC10, junto con elevacio´n del GAA en los de´ficits de GAMT. Tambie´n se han detectado valores anormalmente bajos de creatina cerebral en otras enfermedades que ocurren secundariamente, lo que puede agravar el cuadro clı´nico11,12. La RMS puede en la actualidad obtener informacio´n prenatal acerca de estas enfermedades13,14. Es importante conocer y diagnosticar estas enfermedades porque implicarı´an modificaciones terape´uticas. Por otra parte, realizar una RMS no siempre es asequible, de ahı´ la importancia de los me´todos bioquı´micos en fluidos corporales que de todas maneras se deben realizar en los casos con DCC y son indispensables para el diagno´stico diferencial. Hay varios me´todos bioquı´micos que miden los valores de creatina, creatinina y GAA; uno de ellos es mediante cromatografı´a en tandem-masas, que se utiliza para el cribado neonatal expandido, ra´pido y eficiente15. El GAA esta´ elevado en el de´ficit de GAMT, esta´ bajo en AGAT y normal en el defecto de transporte (SLC6A8), en el que hay un aumento de la relacio´n creatina/ creatinina, mientras que en los 2 primeros suele estar descendida. Sobre la base del defecto bioquı´mico implicado7, los pacientes del estudio de Sempere et al iniciaron tratamiento con monohidrato de creatina (para formar ma´s fosfato de creatina y aumentar la cantidad de ATP), dieta restringida en arginina (para impedir el acu´mulo de GAA) y suplementos de ornitina (para asegurar la funcio´n del ciclo de la urea y reducir los valores de GAA e inhibir AGAT). Todos presentaron mejorı´a del cuadro clı´nico, a pesar de ˜ os de evolucio´n de la que ya habrı´a secuelas neurolo´gicas tras an enfermedad. Serı´a de suma importancia conocer la evolucio´n a largo plazo con estos tratamientos y poder instaurarlos en perı´odo neonatal, pues solamente se ha descrito un paciente tratado precozmente cuya evolucio´n fue muy favorable16. El tratamiento con monohidrato de creatina, aunque revierte parcialmente la sintomatologı´a en los defectos de sı´ntesis, no sirve para los defectos de transporte17. Para concluir, puede decirse que los DCC son enfermedades infradiagnosticadas. Se han detectado ma´s casos pedia´tricos que adultos, aunque cursen con sı´ntomas similares: retraso mental, epilepsia, autismo, alteraciones extrapiramidales y convulsiones. Respecto a los adultos con enfermedades neurolo´gicas, serı´a necesario la bu´squeda sistema´tica de los DCC entre las series de pruebas diagno´sticas que esta´n emergiendo6,7,18. El prono´stico de estas enfermedades podrı´a cambiar radicalmente con el diagno´stico precoz, tal como concluyen Sempere et al2, sobre todo si se tiene en cuenta la gran plasticidad cerebral que existe en la infancia4,19,20. En un futuro no muy lejano surgira´n nuevas estrategias para diagnosticar los DCC presintoma´ticamente,
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incluyendo su deteccio´n en cribado neonatal expandido, conocer su prevalencia y tratar con las mejores opciones8. Bibliografı´a 1. Tachikawa M, Hosoya K, Ohtsuki S, Terasaki T. A novel relationship between creatine transport at the blood-brain and blood-retinal barriers, creatine biosynthesis, and its use for brain and retinal energy homeostasis. Subcell Biochem. 2007;46:83–98. 2. Sempere A, Fonsa C, Arias A, Rodrı´guez-Pombo P, Merinero B, Alcaide P, et al. ˜ oles con mutaciones Deficiencia cerebral de creatina: primeros pacientes espan en el gen GAMT. Med Clin. 2009 en prensa en este nu´mero. ¨ 3. Stockler S, Holzbach U, Hanefeld F, Marquardt I, Helms G, Requart M, et al. Creatine deficiency in the brain: A new, treatable inborn error of metabolism. Pediatr Res. 1994;36:409–13. 4. Isbrandt D, Von Figura K. Cloning and sequence analysis of human guanidinoacetate N-methyltransferase cDNA. Biochim Biophys Acta. 1995; 1264:265–7. 5. Schulze A, Hess T, Wevers R, Mayatepek E, Bachert P, Marescau B, et al. Creatine deficiency syndrome caused by guanidinoacetate methyltransferase deficiency: Diagnostic tools for a new inborn error of metabolism. J Pediatr. 1997;131:626–31. ¨ 6. Ensenauer R, Thiel T, Schwab KO, Tacke U, Stockler-Ipsiroglu S, Schulze A, et al. Guanidinoacetate methyltransferase deficiency: Differences of creatine uptake in human brain and muscle. Mol Genet Metab. 2004;82:208–13. 7. Schulze A, Bachert P, Schlemmer H, Harting I, Polster T, Salomons GS, et al. Lack of creatine in muscle and brain in an adult with GAMT deficiency. Ann Neurol. 2003;53:248–51. 8. Dhar SU, Scaglia F, Li FY, Smith L, Barshop BA, Eng CM, et al. Expanded clinical and molecular spectrum of guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency. Mol Genet Metab. 2009;96:38–43. 9. Morris AA, Appleton RE, Power B, Isherwood DM, Abernethy LJ, Taylor RW. Guanidinoacetate methyltransferase deficiency masquerading as a mitochondrial encephalopathy. J Inherit Metab Dis. 2007;30:100. ¨ 10. Gujar SK, Maheshwari S, Bjorkman-Burtscher I, Sundgren PC. Magnetic resonance spectroscopy. J Neuroophthalmol. 2005;25:217–26. 11. Dionisi Vici C, Bachmann C, Gambarara M, Colombo JP, Sabetta G. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome: Low creatine excretion and effect of citrulline, arginine, or ornithine supplement. Pediatr Res. 1987;22:364–7. 12. Valayannopoulos V, Boddaert N, Mention K, Touati G, Barbier V, Chabli A, et al. Secondary creatine deficiency in ornithine delta-aminotransferase deficiency. Mol Genet Metab. 2009;97:109–13. 13. Pugash D, Krssak M, Kulemann V, Prayer D. Magnetic resonance spectroscopy of the fetal brain. Prenat Diagn. 2009;29:434–41. 14. Cecil KM, DeGrauw TJ, Salomons GS, Jakobs C, Egelhoff JC, Clark JF. Magnetic resonance spectroscopy in a 9-day-old heterozygous female child with creatine transporter deficiency. J Comput Assist Tomogr. 2003;27:44–7. 15. Carling RS, Hogg SL, Wood TC, Calvin J. Simultaneous determination of guanidinoacetate, creatine and creatinine in urine and plasma by underivatized liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Ann Clin Biochem. 2008;45:575–84. 16. Schulze A, Hoffmann GF, Bachert P, Kirsch S, Salomons GS, Verhoeven NM, et al. Presymptomatic treatment of neonatal guanidinoacetate methyltransferase deficiency. Neurology. 2006;67:719–21. 17. Fons C, Sempere A, Arias A, Lo´pez-Sala A, Po´o P, Pineda M, et al. Arginine supplementation in four patients with X-linked creatine transporter defect. J Inherit Metab Dis. 2008;31:724–8. 18. Sedel F, Gourfinkel-An I, Lyon-Caen O, Baulac M, Saudubray JM, Navarro V. Epilepsy and inborn errors of metabolism in adults: A diagnostic approach. J Inherit Metab Dis. 2007;30:846–54. 19. Stockler S, Schutz PW, Salomons GS. Cerebral creatine deficiency syndromes: Clinical aspects, treatment and pathophysiology. Subcell Biochem. 2007;46: 149–166. 20. Arias-Dimas A, Vilaseca MA, Artuch R, Ribes A, Campistol J. Diagnosis and treatment of brain creatine deficiency syndromes Rev Neurol. 2006;43:302–8.
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Defectos de creatina cerebral: ¿co´mo poder diagnosticar estas enfermedades y cambiar su evolucio´n? Brain creatine defects: how can these uncommon diseases be diagnosed and their evolution changed? Marı´a Teresa Garcı´a Silva ´trica de Enfermedades Raras, Enfermedades Mitocondriales- Enfermedades Metabo ´licas Hereditarias, Departamento de Pediatrı´a, Unidad Pedia ˜a Hospital 12 de Octubre, Madrid, Espan
La creatina del organismo proviene de los alimentos y de la sı´ntesis endo´gena en el hı´gado y el pa´ncreas a partir de los aminoa´cidos arginina y glicina. Necesita un transporte activo a trave´s de las membranas celulares para formar parte del pool celular de creatina/fosfocreatina, que, junto con la creatincinasa y relacio´n adenosintrifosfato (ATP)/adenonosinbifosfato (ADP), constituyen el sistema fosfato de alta energı´a. La utilizacio´n de creatina es bien conocida en medicina del deporte por el papel energe´tico ˜a en las ce´lulas musculares. Sin embargo, en la que desempen medicina tradicional, su utilizacio´n y las enfermedades que causa la ˜a deficiencia de creatina son mal conocidas. La creatina desempen un rol importante en la homeostasis energe´tica cerebral mediante grupos fosfato, y asegura su correcto desarrollo y funcio´n. Para mantener los niveles adecuados de creatina y fosfocreatina debe estar asegurada su biosı´ntesis en las ce´lulas gliales y su correcto transporte a trave´s de la barrera hematoencefa´lica1. Hasta el momento, se han descrito mutaciones en 3 genes causantes de defectos en el contenido de creatina cerebral (DCC); 2 de ellos afectan a la sı´ntesis de creatina: GAMT (OMIM 601240), que codifica la enzima guanidinoacetato metiltransferasa, y AGAT (OMIM 602360), que codifica la arginina: glicina amidinotransferasa. El tercer gen implicado es SLC6A8 o CRTR (OMIM 300036), que codifica el transportador de creatina en los tejidos. Sempere et al2, en este nu´mero de ‘‘Medicina Clı´nica’’, describen los primeros pacientes con de´ficit de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT) que se han diagnosticado en nuestro paı´s. Los autores de ese artı´culo, adema´s de abrir un nuevo campo para la investigacio´n de ‘‘enfermedades raras’’, aportan con su experiencia los datos clı´nicos, bioquı´micos y gene´ticos que orientan y confirman el diagno´stico, y comentan las posibilidades terape´uticas que existen en la actualidad.
Ve´ase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2009.06.065 ´nico: [email protected] Correo electro
El de´ficit de GAMT es una enfermedad autoso´mica recesiva muy poco frecuente. Las primeras descripciones datan de 19943. Se han publicado pocos casos, a pesar de haberse desarrollado y disponer de excelentes me´todos diagno´sticos: bioquı´micos (determinaciones plasma´ticas o urinarias de creatina y guanidinoacetato [GAA]), neurorradiolo´gicos (resonancia magne´tica cerebral con espectroscopia [RMS] que demuestra una deficiencia de creatina con aumento de GAA), diagno´stico enzima´tico (actividad GAMT en el hı´gado, fibroblastos o linfoblastos transformados) y diagno´stico gene´tico (estudios de biologı´a molecular)4,5. En ausencia de me´todos de cribado neonatal expandido que implicarı´an la deteccio´n presintoma´tica, el conocimiento de los sı´ntomas relacionados con los DCC es fundamental para poder diagnosticarlos lo antes posible. Esto es de suma importancia para el tratamiento de los pacientes. No obstante, la sintomatologı´a neurolo´gica que presentan es poco especı´fica, superponible a otras enfermedades: desde el perı´odo posnatal pueden presentar un retraso en las adquisiciones psicomotoras, inicialmente con hipotonı´a, para continuar con alteraciones en el desarrollo del ˜ os de vida. lenguaje y en el comportamiento en los primeros an ˜ os como autistas, seudoautistas o Puede etiquetarse a estos nin como un ‘‘trastorno generalizado del desarrollo’’. Frecuentemente, los pacientes desarrollan crisis convulsivas y sintomatologı´a ˜ a un papel extrapiramidal. A pesar de que la creatina desempen importante en el metabolismo muscular y se han demostrado anomalı´as en los valores de creatina y fosfocreatina en RMS muscular, los pacientes no suelen referir sı´ntomas miopa´ticos6,7. La evolucio´n de la enfermedad hacia un retraso mental con problemas del comportamiento o rasgos autistas conlleva a que los pacientes requieran institucionalizacio´n, tal como refieren Sempere et al2. En los 3 casos que presentan estos autores, la ˜ o de vida, pero los casos se sintomatologı´a comenzo´ el primer an ˜ os de evolucio´n (2 en la segunda diagnosticaron despue´s de an de´cada y el tercero en la cuarta de´cada, cuando se efectuo´ un cribado para esta enfermedad en 944 pacientes adultos institucionalizados)2. Con esto queda patente, tal como esta´ descrito, lo
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.09.007
ARTICLE IN PRESS M.T. Garcı´a Silva / Med Clin (Barc). 2009;133(19):752–753
que ocurre con otras enfermedades raras: el retraso en el diagno´stico, en los tratamientos y la falta de consejo gene´tico en los afectados y sus familias. La resonancia magne´tica cerebral convencional puede no mostrar anomalı´as morfolo´gicas o presentar alteraciones de la ˜ al en la sustancia blanca o en nu´cleos grises7–9. Sin embargo, la sen RMS cerebral demuestra claramente un pico de creatina descendido en todos los DCC10, junto con elevacio´n del GAA en los de´ficits de GAMT. Tambie´n se han detectado valores anormalmente bajos de creatina cerebral en otras enfermedades que ocurren secundariamente, lo que puede agravar el cuadro clı´nico11,12. La RMS puede en la actualidad obtener informacio´n prenatal acerca de estas enfermedades13,14. Es importante conocer y diagnosticar estas enfermedades porque implicarı´an modificaciones terape´uticas. Por otra parte, realizar una RMS no siempre es asequible, de ahı´ la importancia de los me´todos bioquı´micos en fluidos corporales que de todas maneras se deben realizar en los casos con DCC y son indispensables para el diagno´stico diferencial. Hay varios me´todos bioquı´micos que miden los valores de creatina, creatinina y GAA; uno de ellos es mediante cromatografı´a en tandem-masas, que se utiliza para el cribado neonatal expandido, ra´pido y eficiente15. El GAA esta´ elevado en el de´ficit de GAMT, esta´ bajo en AGAT y normal en el defecto de transporte (SLC6A8), en el que hay un aumento de la relacio´n creatina/ creatinina, mientras que en los 2 primeros suele estar descendida. Sobre la base del defecto bioquı´mico implicado7, los pacientes del estudio de Sempere et al iniciaron tratamiento con monohidrato de creatina (para formar ma´s fosfato de creatina y aumentar la cantidad de ATP), dieta restringida en arginina (para impedir el acu´mulo de GAA) y suplementos de ornitina (para asegurar la funcio´n del ciclo de la urea y reducir los valores de GAA e inhibir AGAT). Todos presentaron mejorı´a del cuadro clı´nico, a pesar de ˜ os de evolucio´n de la que ya habrı´a secuelas neurolo´gicas tras an enfermedad. Serı´a de suma importancia conocer la evolucio´n a largo plazo con estos tratamientos y poder instaurarlos en perı´odo neonatal, pues solamente se ha descrito un paciente tratado precozmente cuya evolucio´n fue muy favorable16. El tratamiento con monohidrato de creatina, aunque revierte parcialmente la sintomatologı´a en los defectos de sı´ntesis, no sirve para los defectos de transporte17. Para concluir, puede decirse que los DCC son enfermedades infradiagnosticadas. Se han detectado ma´s casos pedia´tricos que adultos, aunque cursen con sı´ntomas similares: retraso mental, epilepsia, autismo, alteraciones extrapiramidales y convulsiones. Respecto a los adultos con enfermedades neurolo´gicas, serı´a necesario la bu´squeda sistema´tica de los DCC entre las series de pruebas diagno´sticas que esta´n emergiendo6,7,18. El prono´stico de estas enfermedades podrı´a cambiar radicalmente con el diagno´stico precoz, tal como concluyen Sempere et al2, sobre todo si se tiene en cuenta la gran plasticidad cerebral que existe en la infancia4,19,20. En un futuro no muy lejano surgira´n nuevas estrategias para diagnosticar los DCC presintoma´ticamente,
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incluyendo su deteccio´n en cribado neonatal expandido, conocer su prevalencia y tratar con las mejores opciones8. Bibliografı´a 1. Tachikawa M, Hosoya K, Ohtsuki S, Terasaki T. A novel relationship between creatine transport at the blood-brain and blood-retinal barriers, creatine biosynthesis, and its use for brain and retinal energy homeostasis. Subcell Biochem. 2007;46:83–98. 2. Sempere A, Fonsa C, Arias A, Rodrı´guez-Pombo P, Merinero B, Alcaide P, et al. ˜ oles con mutaciones Deficiencia cerebral de creatina: primeros pacientes espan en el gen GAMT. Med Clin. 2009 en prensa en este nu´mero. ¨ 3. Stockler S, Holzbach U, Hanefeld F, Marquardt I, Helms G, Requart M, et al. Creatine deficiency in the brain: A new, treatable inborn error of metabolism. Pediatr Res. 1994;36:409–13. 4. Isbrandt D, Von Figura K. Cloning and sequence analysis of human guanidinoacetate N-methyltransferase cDNA. Biochim Biophys Acta. 1995; 1264:265–7. 5. Schulze A, Hess T, Wevers R, Mayatepek E, Bachert P, Marescau B, et al. Creatine deficiency syndrome caused by guanidinoacetate methyltransferase deficiency: Diagnostic tools for a new inborn error of metabolism. J Pediatr. 1997;131:626–31. ¨ 6. Ensenauer R, Thiel T, Schwab KO, Tacke U, Stockler-Ipsiroglu S, Schulze A, et al. Guanidinoacetate methyltransferase deficiency: Differences of creatine uptake in human brain and muscle. Mol Genet Metab. 2004;82:208–13. 7. Schulze A, Bachert P, Schlemmer H, Harting I, Polster T, Salomons GS, et al. Lack of creatine in muscle and brain in an adult with GAMT deficiency. Ann Neurol. 2003;53:248–51. 8. Dhar SU, Scaglia F, Li FY, Smith L, Barshop BA, Eng CM, et al. Expanded clinical and molecular spectrum of guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency. Mol Genet Metab. 2009;96:38–43. 9. Morris AA, Appleton RE, Power B, Isherwood DM, Abernethy LJ, Taylor RW. Guanidinoacetate methyltransferase deficiency masquerading as a mitochondrial encephalopathy. J Inherit Metab Dis. 2007;30:100. ¨ 10. Gujar SK, Maheshwari S, Bjorkman-Burtscher I, Sundgren PC. Magnetic resonance spectroscopy. J Neuroophthalmol. 2005;25:217–26. 11. Dionisi Vici C, Bachmann C, Gambarara M, Colombo JP, Sabetta G. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome: Low creatine excretion and effect of citrulline, arginine, or ornithine supplement. Pediatr Res. 1987;22:364–7. 12. Valayannopoulos V, Boddaert N, Mention K, Touati G, Barbier V, Chabli A, et al. Secondary creatine deficiency in ornithine delta-aminotransferase deficiency. Mol Genet Metab. 2009;97:109–13. 13. Pugash D, Krssak M, Kulemann V, Prayer D. Magnetic resonance spectroscopy of the fetal brain. Prenat Diagn. 2009;29:434–41. 14. Cecil KM, DeGrauw TJ, Salomons GS, Jakobs C, Egelhoff JC, Clark JF. Magnetic resonance spectroscopy in a 9-day-old heterozygous female child with creatine transporter deficiency. J Comput Assist Tomogr. 2003;27:44–7. 15. Carling RS, Hogg SL, Wood TC, Calvin J. Simultaneous determination of guanidinoacetate, creatine and creatinine in urine and plasma by underivatized liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Ann Clin Biochem. 2008;45:575–84. 16. Schulze A, Hoffmann GF, Bachert P, Kirsch S, Salomons GS, Verhoeven NM, et al. Presymptomatic treatment of neonatal guanidinoacetate methyltransferase deficiency. Neurology. 2006;67:719–21. 17. Fons C, Sempere A, Arias A, Lo´pez-Sala A, Po´o P, Pineda M, et al. Arginine supplementation in four patients with X-linked creatine transporter defect. J Inherit Metab Dis. 2008;31:724–8. 18. Sedel F, Gourfinkel-An I, Lyon-Caen O, Baulac M, Saudubray JM, Navarro V. Epilepsy and inborn errors of metabolism in adults: A diagnostic approach. J Inherit Metab Dis. 2007;30:846–54. 19. Stockler S, Schutz PW, Salomons GS. Cerebral creatine deficiency syndromes: Clinical aspects, treatment and pathophysiology. Subcell Biochem. 2007;46: 149–166. 20. Arias-Dimas A, Vilaseca MA, Artuch R, Ribes A, Campistol J. Diagnosis and treatment of brain creatine deficiency syndromes Rev Neurol. 2006;43:302–8.