- Email: [email protected]
Œdème avec déformation cornéenne d’aspect pseudo-kératoconique aigu au cours d’un syndrome de Kearns-Sayre
Journal français d’ophtalmologie (2009) 32, 577.e1—577.e5
CAS CLINIQUE ÉLECTRONIQUE
Œdème avec déformation cornéenne d’aspect pseudo-kératoconique aigu au cours d’un syndrome de Kearns-Sayre夽 Oedema with acute pseudokeratoconus corneal aspect in a case of Kearns-Sayre syndrome Y. Limpas a,∗, P. Schauer b, R. Vignal c, P. Wary c a
Centre d’expertise médicale du personnel naviguant, Hôpital d’Instruction des Armées Sainte Anne, Toulon b Service d’Ophtalmologie, Hôpital d’Instruction des Armées Robert Picqué, Bordeaux c Service d’Ophtalmologie, Hôpital d’Instruction des Armées Sainte Anne, Toulon Rec ¸u le 17 octobre 2008 ; accepté le 30 avril 2009 Disponible sur Internet le 13 juin 2009
MOTS CLÉS Syndrome de Kearns Sayre ; Encéphalomyopathie mitochondriale ; œdème cornéen
Résumé Introduction. — Les encéphalomyopathies mitochondriales sont des affections rares au cours desquelles la survenue d’une atteinte cornéenne est très exceptionnelle. Observation. — Un homme, âgé de 34 ans, atteint d’un syndrome de Kearns-Sayre connu, fut hospitalisé en raison d’une décompensation cornéenne aiguë, avec hydrops d’aspect pseudokératoconique en rapport avec une brèche endothéliodescemétique. Sous traitement hypotonisant local, l’évolution fut rapidement favorable avec régression de l’œdème et coaptation de la brèche endothéliodescemétique. Conclusion. — Le rôle d’une défaillance des pompes endothéliales, fortes consommatrices d’énergie, nous semble important dans l’importance de l’hydrops. Nous insistons également sur les difficultés de la prise en charge de patients atteints d’encéphalopathies mitochondriales : contre-indication absolue de la corticothérapie générale, danger des anesthésiants même locaux et des bêtabloquants, y compris en collyre, du fait des atteintes cardiaques (troubles de la conduction et/ou du rythme, myocardiopathies dilatées). © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
夽 Le texte de cet article est également publié sur le site de formation médicale continue du Journal franc ¸ais d’ophtalmologie (www.e-jfo.fr), sous la rubrique Cas clinique (consultation gratuite pour les abonnés). ∗ Auteur correspondant. Centre d’Expertise du Personnel Navigant (CEMPN), Hôpital d’Instruction des Armées Sainte Anne, BP 613, 83800 Toulon Armées. Adresse e-mail : [email protected] (Y. Limpas).
0181-5512/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jfo.2009.04.027
577.e2
KEYWORDS Kearns-Sayre; Mitochondrial encephalomyopathy; Corneal edema
Y. Limpas et al. Summary Introduction. — Mitochondrial encephalomyopathy is a set of rare diseases in which corneal involvement is exceptional. Case report. — A 34-year-old patient, a known carrier of Kearns-Sayre syndrome, was hospitalized for acute corneal decompensation, with a keratoconus-like hydrops stemming from an endothelial-Descemet membrane disruption. Under local hypotonic treatment, the favorable progression was fast with a decline in the edema and coaptation of the endothelial-Descemet membrane disruption. Conclusion. — The possible physiopathologic mechanisms are debated; the preferred hypothesis was a dysfunction of endothelial cell pumps. We emphasize the extremely complex medical management of these fragile patients presenting mitochondrial encephalopathy. General corticotherapy is contraindicated and beta-blockers including in eye drops must be used extremely carefully because of cardiac abnormalities such as conduction disturbance and/or arrhythmia and dilated cardiomyopathies. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les mitochondriopathies regroupent une grande variété d’affections intéressant tous les domaines de la médecine : 3 % des diabètes seraient d’origine mitochondriale, myocardiopathies mitochondriales, etc. L’hérédité des atteintes mitochondriales est complexe. L’ensemble des mitochondries dérivent de l’ovule. Les mitochondries contiennent donc un ADN nonocaténaire d’origine maternelle. Toutefois, l’ADN mitochondrial est insuffisant pour coder l’ensemble des protéines de la chaîne respiratoire de la mitochondrie. La plupart de celles-ci sont codées par l’ADN nucléaire, ce qui explique l’existence d’une hérédité des affections mitochondriales pouvant être purement maternelle, mais aussi de type mendélien autosomique, récessive ou dominante, ou encore liée à l’X. Parmi les pathologies ophtalmologiques en rapport avec un dysfonctionnement mitochondrial, les plus connues sont la neuropathie optique de Leber et les myopathies oculaires. Le syndrome de Kearns-Sayre est en revanche exceptionnel [1—4]. Le syndrome de Kearns-Sayre s’intègre dans le cadre nosologique complexe des encéphalomyopathies mitochondriales. Décrit initialement par Kearns et Sayre en 1957 [5,6], son diagnostic clinique repose sur les critères de Rowland : il est caractérisé par l’apparition avant l’âge de 20 ans d’une ophtalmoplégie externe progressive associée à une rétinite pigmentaire et à au moins l’une des manifestations suivante : des troubles de la conduction cardiaque, une hyperprotéinorachie, un syndrome cérébelleux. Le Tableau 1 résume la fréquence des différentes atteintes rencontrées. Sur le plan ophtalmologique, l’ophtalmoplégie avec ptôsis et la rétinopathie dominent le tableau clinique. Une cataracte de type variable est possible. La rétinopathie est atypique : dégénérescence pommelée, poivre et sel de l’épithélium pigmentaire particulièrement nette au niveau maculaire et dépigmentation de l’épithélium pigmentaire péripapillaire. Il s’y associe une sclérose choroïdale et des migrations pigmentaires en mottes. Les vaisseaux rétiniens restent de calibre normal. La rétinopathie comporte cinq stades évolutifs [7] :
- stade 0 : aspect normal du fond d’œil et fonction visuelle normale ; - stade 1 : rétinopathie de type « poivre et sel » sur l’ensemble du fond d’œil mais avec fonction visuelle et ERG normaux ; - stade 2 : rétinopathie avec fonction visuelle et ERG altérés ; - stade 3 : atrophie choriorétinienne progressant autour de la papille et au niveau de la rétine nasale ; - stade 4 : aspect de sclérose choroïdale. Nous rapportons l’observation d’un homme, âgé de 34 ans, atteint d’un syndrome de Kearns-Sayre connu, hospitalisé pour une atteinte cornéenne unilatérale prenant l’aspect d’une décompensation pseudokératoconique aiguë.
Observation Un homme, âgé de 34 ans, fut hospitalisé en urgence dans le service d’ophtalmologie de l’Hôpital d’Instruction des Armées Sainte Anne, Toulon, en avril 2000. Dans ses antécédents était noté un syndrome de KearnsSayre évoqué, à l’âge de 32 ans, devant une ophtalmoplégie complète, une cécité secondaire à une rétinopathie pigmentaire, une petite taille, une faiblesse musculaire prédominant au niveau cervico-facial et aux membres inférieurs, un syndrome cérébelleux statique et cinétique et un trouble de la conduction cardiaque ayant nécessité la pose d’un stimulateur cardiaque. Le scanner X cérébral était alors normal ; la présence du pace-maker avait contre-indiqué la réalisation d’une IRM. La biopsie musculaire révéla l’existence d’une délétion de 5,5 kb de l’ADN mitochondrial à l’état hétéroplasmique confirmant l’hypothèse clinique. Lors de l’examen initial, il présentait une déformation cornéenne gauche, pseudokératoconique, paracentrale inférieure, d’apparition brutale, évoluant depuis environ 10 jours. Il existait une kératite ponctuée superficielle sur la zone ectasiée. La cornée était très œdémateuse, avec un aspect de lacunes intrastromales antérieures. Une rupture endothéliodescemétique était identifiable.
Œdème avec déformation cornéenne et syndrome de Kearns-Sayre Tableau 1
577.e3
Fréquence des différentes atteintes dans le syndrome de Kearns-Sayre.
Critères majeurs Signes très fréquents
Signes fréquents
Signes rares
Ophtalmologiques : - Ophtalmoplégie avec ptôsis - Rétinopathie pigmentaire Cardiologiques : - Troubles de la conduction - Troubles du rythme - Myocardiopathie dilatée Neuromusculaires : - Syndrome cérébelleux - Myopathie avec hypotonie/amyotrophie - Aréflexie/hyporéflexie - Anomalies électromyographiques - Anomalies histologiques
-
- Retard d’âge osseux - Diplégie/paraplégie/quadriplégie
Petite taille Troubles endocriniens Hypoacousie Agénésie musculaire Dysphagie
La kératotopographie de l’œil adelphe ne montrait pas d’éléments en faveur d’un kératocône. Sous traitement hypotonisant médical, l’évolution anatomique fut favorable avec une diminution progressive de la surface de la zone œdémateuse et une coaptation de la brèche endothéliale autorisant une sortie après 11 jours d’hospitalisation (Fig. 1 et 2).
L’anamnèse ne retrouvait aucune notion de traumatisme oculaire ; il n’y avait pas d’hémorragie sous-conjonctivale, pas d’hyphéma. L’œdème cornéen aigu, localisé, de type
hydrops semble être en rapport avec la rupture de la membrane de Descemet. L’importance de l’infiltration œdémateuse cornéenne pourrait être liée à un déficit fonctionnel des pompes endothéliales. Plusieurs hypothèses physiopathologiques nous paraissent possibles sans s’exclure mutuellement. L’association d’une encéphalopathie mitochondriale et d’un kératocône ne peut être formellement exclue. Les associations entre atteintes chromosomiques (trisomie 21 essentiellement) et kératocône sont bien connues. Nous n’avons cependant pas retrouvé, dans la littérature, d’association entre encéphalomyopathies mitochondriales et kératocône. L’hypothèse qui retient le plus notre attention est celle d’un déficit fonctionnel des pompes endothéliales. Nous n’avons pas réalisé de comptage endothélial cornéen faute d’instrumentation adéquate. La première description d’altérations cornéennes (œdème cornéen épithélial bilatéral chez un jeune garc ¸on de 8 ans) au cours de ce syndrome semble devoir être attribuée à Flynn [8]. L’endothélium cornéen fut considéré comme cliniquement normal au cours de l’autopsie (décès lié à un coma acidocétosique après corticothérapie).
Figure 1. Bombement cornéen œdémateux paracentral inférieur avec lacunes intrastromales antérieures.
Figure 2. Œdème prédominant en hémicornée inférieure, mais touchant l’axe optique.
Discussion L’atteinte cornéenne constitue une complication exceptionnelle du syndrome de Kearns-Sayre, et des encéphalomyopathies mitochondriales en général. L’âge de diagnostic est en règle générale bien plus précoce que chez ce patient.
Pathogénie de l’atteinte cornéenne
577.e4 Cependant, une étude par microscopie spéculaire de l’endothélium cornéen d’une jeune japonaise de 22 ans [9] présentant un syndrome de Kearns-Sayre a été réalisée. Les cornées étaient claires, mais la densité cellulaire endothéliale était très fortement diminuée (œil droit : 670/mm2 ; œil gauche : 685/mm2 ). Par ailleurs, la morphologie des cellules était également fortement altérée avec polymégathisme et pléomorphisme sévère. Parmi les autres rares cas de descriptions d’atteinte cornéenne l’une d’elle a débuté avant les autres signes du syndrome de Kearns-Sayre [10]. Un œdème cornéen épithéliostromal bilatéral, progressif, sans signe de kératite interstitielle est survenu dès l’âge de 4 ans. Une kératoplastie transfixiante a dû être réalisée à droite du fait de l’aggravation des opacités cornéennes. Au cours du suivi, le greffon est resté clair. L’étude histologique de la cornée a révélé un épithélium aminci avec des aires de décollement bulleux, une absence de membrane de Bowman, des zones cicatricielles stromales superficielles. La membrane de Descemet était amincie et l’endothélium, absent. L’examen en microscopie électronique a objectivé des kératocytes vacuolisés dont les mitochondries contenaient des cristaux disposés en rangées concentriques. La portion d’origine fœtale de la membrane de Descemet était normale ; en revanche, un abondant tissu collagène lâche était présent dans la partie adulte avec une bande de tissu fibreux à la face postérieure de la membrane. Colyer et al. [11] ont décrit très récemment, dans un contexte de myopathie mitochondriale chez une femme mélanoderme de 38 ans, l’association d’un œdème cornéen bilatéral, segmentaire, avec une membrane rétrocornéenne pigmentée respectant l’angle irido-cornéen. L’œdème cornéen évoluait depuis cinq ans. Initialement périphérique, il avait progressé, atteignant l’axe visuel, à gauche. Kosmorsky et al. [12] ont également rapporté des altérations endothéliales au cours du syndrome de Kearns Sayre. L’association à une dystrophie grillagée de type I (dystrophie de Haab-Dimmer) a également été mentionnée [13] au sein d’une famille grecque. Trente-trois personnes (16 de sexe masculin, 17 de sexe féminin) réparties sur quatre générations ont été examinées et ont fait l’objet d’une anamnèse ophtalmologique poussée. Parmi celles-ci, une patiente (propositus) présentait à la fois un syndrome d’ophtalmoplégie progressive et une dystrophie grillagée, 9 sujets (2 hommes, 7 femmes) présentaient une dystrophie grillagée de type I, l’enfant de sexe féminin de la patiente propositus présentait un syndrome de Kearns-Sayre probable. Une forte consanguinité existait toutefois. Divers types de glaucomes ont été rapportés en association avec le syndrome de Kearns-Sayre : glaucome congénital, glaucome à angle ouvert et surtout un cas de glaucome à tension normale associé à des anomalies endothéliales cornéennes [14—16]. La rareté des atteintes cornéennes œdémateuses dans les encéphalomyopathies mitochondriales apparaîtrait alors paradoxale du fait de l’activité mitochondriale importante de l’endothélium cornéen et donc du grand nombre de mitochondries anormales. En dérivant des ovules, les cellules contiennent une proportion variable de mitochondries normales et déficientes. Le polymorphisme clinique et évolutif ainsi que le début parfois précoce seraient ainsi expliqués.
Y. Limpas et al. Il est fort possible que la forte redondance des pompes endothéliales préserve longtemps la transparence cornéenne pour la majorité des patients. L’amélioration constante de la prise en charge pourrait permettre d’atteindre un âge avancé. Nous avons ainsi retrouvé dans la littérature un patient âgé de 82 ans [15]. L’effet potentiel pourrait être d’augmenter la fréquence des décompensations endothéliales par perte progressive avec l’âge des cellules endothéliales. Toutefois, le risque de survenue d’une perforation cornéenne au cours d’un syndrome de Kearns-Sayre et plus généralement d’une encéphalomyopathie mitochondriale nous paraît en fait souvent lié à l’existence d’une lagophtalmie avec signe de Charles Bell négatif [17].
Prise en charge Chez ce patient, l’évolution fut favorable, avec une amélioration anatomique cornéenne sous traitement hypotonisant médical. Toutefois, nous avons bien entendu envisagé de devoir pratiquer, en urgence, une kératoplastie transfixiante du fait de la survenue d’une perforation cornéenne. La prise en charge de tels patients ne peut se concevoir que dans le cadre d’une collaboration multidisciplinaire impliquant anesthésiste, interniste, cardiologue et ophtalmologiste [18,19]. Même l’injection locale d’anesthésique peut être à l’origine d’effets secondaires sévères [20]. L’atteinte cardiaque est l’un des critères majeurs du syndrome. Les troubles de la conduction sont les plus fréquents ; souvent précoces, ils apparaissent dès l’âge de 10 ans : hémibloc antérieur gauche isolé ou associé à un bloc de branche droit, bloc auriculoventriculaire de type Mobitz II, voire bloc auriculo-ventriculaire complet fréquemment à l’origine du décès. La pose d’un pace-maker est donc souvent indiquée ; elle serait même systématique pour certains auteurs [21]. Des troubles du rythme sont également possibles : tachycardie ventriculaire, torsade de pointe voire fibrillation ventriculaire. Enfin, une atteinte myocardique de type dilatée, apparue vers l’âge de 20 ans, est fréquente. L’échocardiographie a montré chez ce patient, une myocardiopathie dilatée avec troubles inhomogènes, segmentaires, de la cinétique cardiaque et fraction d’éjection à 40 %. L’utilisation de bêtabloquant collyre à visée hypotonisante ne doit être envisagée qu’après l’avis du cardiologue. Plusieurs décès liés à une corticothérapie par voie générale ont été rapportés chez des patients porteurs d’un syndrome de Kearns-Sayre [8,22—24]. Ils sont en relation avec la survenue d’une acidose lactique cétosique ou non cétosique par perturbation du métabolisme lactates/pyruvate. Cette acidose lactique induit une insuffisance respiratoire d’évolution fatale. Il convient de noter par ailleurs que l’acidose lactique fait partie intégrante d’une encéphalomyopathie : le syndrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke like episodes).
Conclusion Deux points essentiels méritent d’être soulignés : d’une part la difficulté de la prise en charge anesthésique de ces patients et d’autre part, la contre-indication formelle d’une
Œdème avec déformation cornéenne et syndrome de Kearns-Sayre corticothérapie par voie générale du fait du risque de survenue d’une acidose lactique létale. L’apparition de systèmes informatisés de comptage et d’analyse de la morphologie cellulaire endothéliale par microscopie spéculaire d’utilisation à la fois simple et rapide nous paraît justifier la réalisation systématique de cet examen dès le diagnostic établi et par la suite, de fac ¸on régulière. La mise en route d’un traitement par coenzyme Q10 ou par ubiquinone peut être bénéfique [25,26]. L’introduction de matériel génétique au sein de l’ADN nucléaire à l’aide de vecteurs notamment viraux est une technique actuellement bien maitrisée. En parallèle, des méthodes d’insertion de gènes au sein de l’ADN mitochondrial se sont également développées permettant l’espoir d’une thérapie génique des mitochondriopathies en général et donc des encéphalopathies mitochondriales [27—29].
Références [1] Dollfus H, Pelletier V. Génétique et œil. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ophtalmologie, 21-001-A-10, 2008. [2] Seneca S, Verhelst H, De Meirleir L, Meire F, Ceuterick-De Groote C, Lissens W, Van Coster R. A new mitochondrial point mutation in the transfer RNALeu gene in a patient with a clinical phenotype resembling Kearns-Sayre syndrome. Arch Neurol 2001;58:1113—8. [3] De Vivo DC. The expanding spectrum of mitochondrial diseases. Brain Dev 1993;15:1—22. [4] Serratrice G. Le renouveau des myopathies oculaires. Rev Prat 1988;38:1519—21. [5] Kearns TP, Sayre GP. Retinitis pigmentosa, external ophtalmoplegia, and complete heart block. AMA Arch Ophthalmol 1958;60:280—9. [6] Kearns TP. External ophtalmoplegia, pigmentary degeneration of the retina and cardiomyopathy: a newly recognized syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc 1965;63:559—625. [7] Ota I, Miyake Y, Awaya S. Studies of ocular fundus and visual functions in Kearns-Sayre syndrome with special reference to the new stage classification. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1989;93:329—38. [8] Flynn JT, Bachynski BN, Rodrigues MM, Curless RG, Joshi B. Hyperglycemic acidotic coma and death in Kearns-Sayre syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc 1985;83:131—61. [9] Chang TS, Johns DR, Stark WJ, Drachman DB, Green WR. Corneal decompensation in mitochondrial ophtalmoplegia plus (Kearns—Sayre) syndrome. A clinicopathologic case-report. Cornea 1994;13:269—73. [10] Ohkoshi K, Ishida N, Yamaguchi T, Kanki K. Corneal endothelium in a case of mitochondrial encephalomyopathy (Kearns-Sayre syndrome). Cornea 1989;8:210—4. [11] Colyer MH, Bower KS, Ward TP, Hidayat AA, Subramanian PS. Mitochondrial myopathy presenting with segmental corneal oedema and retrocorneal membrane. Br J Ophthalmol 2007;91:696—7.
577.e5
[12] Kosmorsky GS, Meisler DM, Sheeler LR, et al. Familial ophtalmoplegia-plus syndrome with corneal endothelial disorder. Neuroophtalmology 1989;9:271—7. [13] Petroutsos G, Kitsos G, Asproudis I, Melissourgos I, Psilas K. Association d’une ophtalmoplégie externe progressive et d’une dystrophie grillage de la cornée. J Fr Ophtalmol 1992;15:592—5. [14] Simaan EM, Mikati MA, Touama EH, Rötig A. Unusual presentation of Kearns-Sayre syndrome in early childhood. Pediatr Neurol 1999;21:830—1. [15] Frezzotti P, Frezzotti R. Primary open angle glaucoma in a case of mitochondrial encephalomyopathy (Kearns-Sayre syndrome). Eur J Ophthalmol 2005;15:809—10. [16] Zarnowski T, Jaksch M, Rejdak R, Zagórski Z. Kearns-Sayre syndrome, abnormal corneal endothelium and normal tension glaucoma. Acta Ophthalmol Scand 2003;81:543—5. [17] Schmitz K, Lins H, Behrens-Baumann W. Bilateral spontaneous corneal perforation associated with complete external ophtalmoplegia in mitochondrial myopathy (Kearns-Sayre syndrome). Cornea 2003;22:267—70. [18] Kitoh T, Mizumo K, Otagiri T, Ichinose A, Sasao J, Goto H. Anesthetic management for a patient with Kearns-Sayre syndrome. Anesth Analg 1995;80:1240—2. [19] Hara K, Sata T, Shigematsu A. Anesthetic management for cardioverter-defibrillator implantation in a patient with Kearns-Sayre syndrome. J Clin Anesth 2004;16:539—41. [20] Finsterer J, Haberler C, Schmiedel J. Deterioration of KearnsSayre syndrome following articaine administration for local anesthesia. Clin Neuropharmacol 2005;28:148—9. [21] Barrager-Campos HM, Barrera-Ramirez CF, Iturralde-Torres P, Harraza-Lomeli H, Avila-Casado MC, Estanol B, et al. Kearns —Sayre syndrome, an absolute indication for prophylactic implantation of definitive pacemaker? Arch Inst Cardiol Mex 1999;69:559—65. [22] Curless RG, Flynn J, Bachynski B, Gregorios JB, Benke P, Cullen R. Fatal metabolic acidosis, hyperglycemia, and coma after steroid therapy for Keans-Sayre syndrome. Neurology 1986;36:872—3. [23] Bachynski BN, Flynn JT, Rodrigues MM, Rosenthal S, Cullen R, Curless RG. Hyperglycemic acidotic coma and death in KearnsSayre syndrome. Ophthalmology 1986;93:391—6. [24] Welch E, Gelband H. Hyperglycemic acidosis with mortality in Kearns-Sayre syndrome. Am J Dis Child 1989;143:1135—6. [25] Ogasahara S, Nishikawa Y, Yorifuji S, Soga F, Nakamura Y, Takahashi M, et al. Treatment of Kearns-Sayre syndrome with coenzyme Q10. Neurology 1986;36:45—53. [26] Calatayud MT, Diaz-Castroverde AG, Solar M, Diaz M, Uria DF, Martinez C, et al. Treatment with ubiquinone in Kearns-Sayre syndrome. Improvement in ocular motility and visual evoked potentials. Neurologia 1992;7:266—9. [27] Taylor RW. Gene therapy for the treatment of mitochondrial DNA disorders. Expert Opin Biol Ther 2005;5:183—94. [28] Owen 4th R, Flotte TR. Approaches and limitations to gene therapy for mitochondrial diseases. Antioxid Redox Signal 2001;3:1153—5. [29] Gardner JL, Craven L, Turnbull DM, Taylor RW. Experimental strategies towards treating mitochondrial DNA disorders. Biosci Rep 2007;27:139—50.
CAS CLINIQUE ÉLECTRONIQUE
Œdème avec déformation cornéenne d’aspect pseudo-kératoconique aigu au cours d’un syndrome de Kearns-Sayre夽 Oedema with acute pseudokeratoconus corneal aspect in a case of Kearns-Sayre syndrome Y. Limpas a,∗, P. Schauer b, R. Vignal c, P. Wary c a
Centre d’expertise médicale du personnel naviguant, Hôpital d’Instruction des Armées Sainte Anne, Toulon b Service d’Ophtalmologie, Hôpital d’Instruction des Armées Robert Picqué, Bordeaux c Service d’Ophtalmologie, Hôpital d’Instruction des Armées Sainte Anne, Toulon Rec ¸u le 17 octobre 2008 ; accepté le 30 avril 2009 Disponible sur Internet le 13 juin 2009
MOTS CLÉS Syndrome de Kearns Sayre ; Encéphalomyopathie mitochondriale ; œdème cornéen
Résumé Introduction. — Les encéphalomyopathies mitochondriales sont des affections rares au cours desquelles la survenue d’une atteinte cornéenne est très exceptionnelle. Observation. — Un homme, âgé de 34 ans, atteint d’un syndrome de Kearns-Sayre connu, fut hospitalisé en raison d’une décompensation cornéenne aiguë, avec hydrops d’aspect pseudokératoconique en rapport avec une brèche endothéliodescemétique. Sous traitement hypotonisant local, l’évolution fut rapidement favorable avec régression de l’œdème et coaptation de la brèche endothéliodescemétique. Conclusion. — Le rôle d’une défaillance des pompes endothéliales, fortes consommatrices d’énergie, nous semble important dans l’importance de l’hydrops. Nous insistons également sur les difficultés de la prise en charge de patients atteints d’encéphalopathies mitochondriales : contre-indication absolue de la corticothérapie générale, danger des anesthésiants même locaux et des bêtabloquants, y compris en collyre, du fait des atteintes cardiaques (troubles de la conduction et/ou du rythme, myocardiopathies dilatées). © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
夽 Le texte de cet article est également publié sur le site de formation médicale continue du Journal franc ¸ais d’ophtalmologie (www.e-jfo.fr), sous la rubrique Cas clinique (consultation gratuite pour les abonnés). ∗ Auteur correspondant. Centre d’Expertise du Personnel Navigant (CEMPN), Hôpital d’Instruction des Armées Sainte Anne, BP 613, 83800 Toulon Armées. Adresse e-mail : [email protected] (Y. Limpas).
0181-5512/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jfo.2009.04.027
577.e2
KEYWORDS Kearns-Sayre; Mitochondrial encephalomyopathy; Corneal edema
Y. Limpas et al. Summary Introduction. — Mitochondrial encephalomyopathy is a set of rare diseases in which corneal involvement is exceptional. Case report. — A 34-year-old patient, a known carrier of Kearns-Sayre syndrome, was hospitalized for acute corneal decompensation, with a keratoconus-like hydrops stemming from an endothelial-Descemet membrane disruption. Under local hypotonic treatment, the favorable progression was fast with a decline in the edema and coaptation of the endothelial-Descemet membrane disruption. Conclusion. — The possible physiopathologic mechanisms are debated; the preferred hypothesis was a dysfunction of endothelial cell pumps. We emphasize the extremely complex medical management of these fragile patients presenting mitochondrial encephalopathy. General corticotherapy is contraindicated and beta-blockers including in eye drops must be used extremely carefully because of cardiac abnormalities such as conduction disturbance and/or arrhythmia and dilated cardiomyopathies. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les mitochondriopathies regroupent une grande variété d’affections intéressant tous les domaines de la médecine : 3 % des diabètes seraient d’origine mitochondriale, myocardiopathies mitochondriales, etc. L’hérédité des atteintes mitochondriales est complexe. L’ensemble des mitochondries dérivent de l’ovule. Les mitochondries contiennent donc un ADN nonocaténaire d’origine maternelle. Toutefois, l’ADN mitochondrial est insuffisant pour coder l’ensemble des protéines de la chaîne respiratoire de la mitochondrie. La plupart de celles-ci sont codées par l’ADN nucléaire, ce qui explique l’existence d’une hérédité des affections mitochondriales pouvant être purement maternelle, mais aussi de type mendélien autosomique, récessive ou dominante, ou encore liée à l’X. Parmi les pathologies ophtalmologiques en rapport avec un dysfonctionnement mitochondrial, les plus connues sont la neuropathie optique de Leber et les myopathies oculaires. Le syndrome de Kearns-Sayre est en revanche exceptionnel [1—4]. Le syndrome de Kearns-Sayre s’intègre dans le cadre nosologique complexe des encéphalomyopathies mitochondriales. Décrit initialement par Kearns et Sayre en 1957 [5,6], son diagnostic clinique repose sur les critères de Rowland : il est caractérisé par l’apparition avant l’âge de 20 ans d’une ophtalmoplégie externe progressive associée à une rétinite pigmentaire et à au moins l’une des manifestations suivante : des troubles de la conduction cardiaque, une hyperprotéinorachie, un syndrome cérébelleux. Le Tableau 1 résume la fréquence des différentes atteintes rencontrées. Sur le plan ophtalmologique, l’ophtalmoplégie avec ptôsis et la rétinopathie dominent le tableau clinique. Une cataracte de type variable est possible. La rétinopathie est atypique : dégénérescence pommelée, poivre et sel de l’épithélium pigmentaire particulièrement nette au niveau maculaire et dépigmentation de l’épithélium pigmentaire péripapillaire. Il s’y associe une sclérose choroïdale et des migrations pigmentaires en mottes. Les vaisseaux rétiniens restent de calibre normal. La rétinopathie comporte cinq stades évolutifs [7] :
- stade 0 : aspect normal du fond d’œil et fonction visuelle normale ; - stade 1 : rétinopathie de type « poivre et sel » sur l’ensemble du fond d’œil mais avec fonction visuelle et ERG normaux ; - stade 2 : rétinopathie avec fonction visuelle et ERG altérés ; - stade 3 : atrophie choriorétinienne progressant autour de la papille et au niveau de la rétine nasale ; - stade 4 : aspect de sclérose choroïdale. Nous rapportons l’observation d’un homme, âgé de 34 ans, atteint d’un syndrome de Kearns-Sayre connu, hospitalisé pour une atteinte cornéenne unilatérale prenant l’aspect d’une décompensation pseudokératoconique aiguë.
Observation Un homme, âgé de 34 ans, fut hospitalisé en urgence dans le service d’ophtalmologie de l’Hôpital d’Instruction des Armées Sainte Anne, Toulon, en avril 2000. Dans ses antécédents était noté un syndrome de KearnsSayre évoqué, à l’âge de 32 ans, devant une ophtalmoplégie complète, une cécité secondaire à une rétinopathie pigmentaire, une petite taille, une faiblesse musculaire prédominant au niveau cervico-facial et aux membres inférieurs, un syndrome cérébelleux statique et cinétique et un trouble de la conduction cardiaque ayant nécessité la pose d’un stimulateur cardiaque. Le scanner X cérébral était alors normal ; la présence du pace-maker avait contre-indiqué la réalisation d’une IRM. La biopsie musculaire révéla l’existence d’une délétion de 5,5 kb de l’ADN mitochondrial à l’état hétéroplasmique confirmant l’hypothèse clinique. Lors de l’examen initial, il présentait une déformation cornéenne gauche, pseudokératoconique, paracentrale inférieure, d’apparition brutale, évoluant depuis environ 10 jours. Il existait une kératite ponctuée superficielle sur la zone ectasiée. La cornée était très œdémateuse, avec un aspect de lacunes intrastromales antérieures. Une rupture endothéliodescemétique était identifiable.
Œdème avec déformation cornéenne et syndrome de Kearns-Sayre Tableau 1
577.e3
Fréquence des différentes atteintes dans le syndrome de Kearns-Sayre.
Critères majeurs Signes très fréquents
Signes fréquents
Signes rares
Ophtalmologiques : - Ophtalmoplégie avec ptôsis - Rétinopathie pigmentaire Cardiologiques : - Troubles de la conduction - Troubles du rythme - Myocardiopathie dilatée Neuromusculaires : - Syndrome cérébelleux - Myopathie avec hypotonie/amyotrophie - Aréflexie/hyporéflexie - Anomalies électromyographiques - Anomalies histologiques
-
- Retard d’âge osseux - Diplégie/paraplégie/quadriplégie
Petite taille Troubles endocriniens Hypoacousie Agénésie musculaire Dysphagie
La kératotopographie de l’œil adelphe ne montrait pas d’éléments en faveur d’un kératocône. Sous traitement hypotonisant médical, l’évolution anatomique fut favorable avec une diminution progressive de la surface de la zone œdémateuse et une coaptation de la brèche endothéliale autorisant une sortie après 11 jours d’hospitalisation (Fig. 1 et 2).
L’anamnèse ne retrouvait aucune notion de traumatisme oculaire ; il n’y avait pas d’hémorragie sous-conjonctivale, pas d’hyphéma. L’œdème cornéen aigu, localisé, de type
hydrops semble être en rapport avec la rupture de la membrane de Descemet. L’importance de l’infiltration œdémateuse cornéenne pourrait être liée à un déficit fonctionnel des pompes endothéliales. Plusieurs hypothèses physiopathologiques nous paraissent possibles sans s’exclure mutuellement. L’association d’une encéphalopathie mitochondriale et d’un kératocône ne peut être formellement exclue. Les associations entre atteintes chromosomiques (trisomie 21 essentiellement) et kératocône sont bien connues. Nous n’avons cependant pas retrouvé, dans la littérature, d’association entre encéphalomyopathies mitochondriales et kératocône. L’hypothèse qui retient le plus notre attention est celle d’un déficit fonctionnel des pompes endothéliales. Nous n’avons pas réalisé de comptage endothélial cornéen faute d’instrumentation adéquate. La première description d’altérations cornéennes (œdème cornéen épithélial bilatéral chez un jeune garc ¸on de 8 ans) au cours de ce syndrome semble devoir être attribuée à Flynn [8]. L’endothélium cornéen fut considéré comme cliniquement normal au cours de l’autopsie (décès lié à un coma acidocétosique après corticothérapie).
Figure 1. Bombement cornéen œdémateux paracentral inférieur avec lacunes intrastromales antérieures.
Figure 2. Œdème prédominant en hémicornée inférieure, mais touchant l’axe optique.
Discussion L’atteinte cornéenne constitue une complication exceptionnelle du syndrome de Kearns-Sayre, et des encéphalomyopathies mitochondriales en général. L’âge de diagnostic est en règle générale bien plus précoce que chez ce patient.
Pathogénie de l’atteinte cornéenne
577.e4 Cependant, une étude par microscopie spéculaire de l’endothélium cornéen d’une jeune japonaise de 22 ans [9] présentant un syndrome de Kearns-Sayre a été réalisée. Les cornées étaient claires, mais la densité cellulaire endothéliale était très fortement diminuée (œil droit : 670/mm2 ; œil gauche : 685/mm2 ). Par ailleurs, la morphologie des cellules était également fortement altérée avec polymégathisme et pléomorphisme sévère. Parmi les autres rares cas de descriptions d’atteinte cornéenne l’une d’elle a débuté avant les autres signes du syndrome de Kearns-Sayre [10]. Un œdème cornéen épithéliostromal bilatéral, progressif, sans signe de kératite interstitielle est survenu dès l’âge de 4 ans. Une kératoplastie transfixiante a dû être réalisée à droite du fait de l’aggravation des opacités cornéennes. Au cours du suivi, le greffon est resté clair. L’étude histologique de la cornée a révélé un épithélium aminci avec des aires de décollement bulleux, une absence de membrane de Bowman, des zones cicatricielles stromales superficielles. La membrane de Descemet était amincie et l’endothélium, absent. L’examen en microscopie électronique a objectivé des kératocytes vacuolisés dont les mitochondries contenaient des cristaux disposés en rangées concentriques. La portion d’origine fœtale de la membrane de Descemet était normale ; en revanche, un abondant tissu collagène lâche était présent dans la partie adulte avec une bande de tissu fibreux à la face postérieure de la membrane. Colyer et al. [11] ont décrit très récemment, dans un contexte de myopathie mitochondriale chez une femme mélanoderme de 38 ans, l’association d’un œdème cornéen bilatéral, segmentaire, avec une membrane rétrocornéenne pigmentée respectant l’angle irido-cornéen. L’œdème cornéen évoluait depuis cinq ans. Initialement périphérique, il avait progressé, atteignant l’axe visuel, à gauche. Kosmorsky et al. [12] ont également rapporté des altérations endothéliales au cours du syndrome de Kearns Sayre. L’association à une dystrophie grillagée de type I (dystrophie de Haab-Dimmer) a également été mentionnée [13] au sein d’une famille grecque. Trente-trois personnes (16 de sexe masculin, 17 de sexe féminin) réparties sur quatre générations ont été examinées et ont fait l’objet d’une anamnèse ophtalmologique poussée. Parmi celles-ci, une patiente (propositus) présentait à la fois un syndrome d’ophtalmoplégie progressive et une dystrophie grillagée, 9 sujets (2 hommes, 7 femmes) présentaient une dystrophie grillagée de type I, l’enfant de sexe féminin de la patiente propositus présentait un syndrome de Kearns-Sayre probable. Une forte consanguinité existait toutefois. Divers types de glaucomes ont été rapportés en association avec le syndrome de Kearns-Sayre : glaucome congénital, glaucome à angle ouvert et surtout un cas de glaucome à tension normale associé à des anomalies endothéliales cornéennes [14—16]. La rareté des atteintes cornéennes œdémateuses dans les encéphalomyopathies mitochondriales apparaîtrait alors paradoxale du fait de l’activité mitochondriale importante de l’endothélium cornéen et donc du grand nombre de mitochondries anormales. En dérivant des ovules, les cellules contiennent une proportion variable de mitochondries normales et déficientes. Le polymorphisme clinique et évolutif ainsi que le début parfois précoce seraient ainsi expliqués.
Y. Limpas et al. Il est fort possible que la forte redondance des pompes endothéliales préserve longtemps la transparence cornéenne pour la majorité des patients. L’amélioration constante de la prise en charge pourrait permettre d’atteindre un âge avancé. Nous avons ainsi retrouvé dans la littérature un patient âgé de 82 ans [15]. L’effet potentiel pourrait être d’augmenter la fréquence des décompensations endothéliales par perte progressive avec l’âge des cellules endothéliales. Toutefois, le risque de survenue d’une perforation cornéenne au cours d’un syndrome de Kearns-Sayre et plus généralement d’une encéphalomyopathie mitochondriale nous paraît en fait souvent lié à l’existence d’une lagophtalmie avec signe de Charles Bell négatif [17].
Prise en charge Chez ce patient, l’évolution fut favorable, avec une amélioration anatomique cornéenne sous traitement hypotonisant médical. Toutefois, nous avons bien entendu envisagé de devoir pratiquer, en urgence, une kératoplastie transfixiante du fait de la survenue d’une perforation cornéenne. La prise en charge de tels patients ne peut se concevoir que dans le cadre d’une collaboration multidisciplinaire impliquant anesthésiste, interniste, cardiologue et ophtalmologiste [18,19]. Même l’injection locale d’anesthésique peut être à l’origine d’effets secondaires sévères [20]. L’atteinte cardiaque est l’un des critères majeurs du syndrome. Les troubles de la conduction sont les plus fréquents ; souvent précoces, ils apparaissent dès l’âge de 10 ans : hémibloc antérieur gauche isolé ou associé à un bloc de branche droit, bloc auriculoventriculaire de type Mobitz II, voire bloc auriculo-ventriculaire complet fréquemment à l’origine du décès. La pose d’un pace-maker est donc souvent indiquée ; elle serait même systématique pour certains auteurs [21]. Des troubles du rythme sont également possibles : tachycardie ventriculaire, torsade de pointe voire fibrillation ventriculaire. Enfin, une atteinte myocardique de type dilatée, apparue vers l’âge de 20 ans, est fréquente. L’échocardiographie a montré chez ce patient, une myocardiopathie dilatée avec troubles inhomogènes, segmentaires, de la cinétique cardiaque et fraction d’éjection à 40 %. L’utilisation de bêtabloquant collyre à visée hypotonisante ne doit être envisagée qu’après l’avis du cardiologue. Plusieurs décès liés à une corticothérapie par voie générale ont été rapportés chez des patients porteurs d’un syndrome de Kearns-Sayre [8,22—24]. Ils sont en relation avec la survenue d’une acidose lactique cétosique ou non cétosique par perturbation du métabolisme lactates/pyruvate. Cette acidose lactique induit une insuffisance respiratoire d’évolution fatale. Il convient de noter par ailleurs que l’acidose lactique fait partie intégrante d’une encéphalomyopathie : le syndrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke like episodes).
Conclusion Deux points essentiels méritent d’être soulignés : d’une part la difficulté de la prise en charge anesthésique de ces patients et d’autre part, la contre-indication formelle d’une
Œdème avec déformation cornéenne et syndrome de Kearns-Sayre corticothérapie par voie générale du fait du risque de survenue d’une acidose lactique létale. L’apparition de systèmes informatisés de comptage et d’analyse de la morphologie cellulaire endothéliale par microscopie spéculaire d’utilisation à la fois simple et rapide nous paraît justifier la réalisation systématique de cet examen dès le diagnostic établi et par la suite, de fac ¸on régulière. La mise en route d’un traitement par coenzyme Q10 ou par ubiquinone peut être bénéfique [25,26]. L’introduction de matériel génétique au sein de l’ADN nucléaire à l’aide de vecteurs notamment viraux est une technique actuellement bien maitrisée. En parallèle, des méthodes d’insertion de gènes au sein de l’ADN mitochondrial se sont également développées permettant l’espoir d’une thérapie génique des mitochondriopathies en général et donc des encéphalopathies mitochondriales [27—29].
Références [1] Dollfus H, Pelletier V. Génétique et œil. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ophtalmologie, 21-001-A-10, 2008. [2] Seneca S, Verhelst H, De Meirleir L, Meire F, Ceuterick-De Groote C, Lissens W, Van Coster R. A new mitochondrial point mutation in the transfer RNALeu gene in a patient with a clinical phenotype resembling Kearns-Sayre syndrome. Arch Neurol 2001;58:1113—8. [3] De Vivo DC. The expanding spectrum of mitochondrial diseases. Brain Dev 1993;15:1—22. [4] Serratrice G. Le renouveau des myopathies oculaires. Rev Prat 1988;38:1519—21. [5] Kearns TP, Sayre GP. Retinitis pigmentosa, external ophtalmoplegia, and complete heart block. AMA Arch Ophthalmol 1958;60:280—9. [6] Kearns TP. External ophtalmoplegia, pigmentary degeneration of the retina and cardiomyopathy: a newly recognized syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc 1965;63:559—625. [7] Ota I, Miyake Y, Awaya S. Studies of ocular fundus and visual functions in Kearns-Sayre syndrome with special reference to the new stage classification. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1989;93:329—38. [8] Flynn JT, Bachynski BN, Rodrigues MM, Curless RG, Joshi B. Hyperglycemic acidotic coma and death in Kearns-Sayre syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc 1985;83:131—61. [9] Chang TS, Johns DR, Stark WJ, Drachman DB, Green WR. Corneal decompensation in mitochondrial ophtalmoplegia plus (Kearns—Sayre) syndrome. A clinicopathologic case-report. Cornea 1994;13:269—73. [10] Ohkoshi K, Ishida N, Yamaguchi T, Kanki K. Corneal endothelium in a case of mitochondrial encephalomyopathy (Kearns-Sayre syndrome). Cornea 1989;8:210—4. [11] Colyer MH, Bower KS, Ward TP, Hidayat AA, Subramanian PS. Mitochondrial myopathy presenting with segmental corneal oedema and retrocorneal membrane. Br J Ophthalmol 2007;91:696—7.
577.e5
[12] Kosmorsky GS, Meisler DM, Sheeler LR, et al. Familial ophtalmoplegia-plus syndrome with corneal endothelial disorder. Neuroophtalmology 1989;9:271—7. [13] Petroutsos G, Kitsos G, Asproudis I, Melissourgos I, Psilas K. Association d’une ophtalmoplégie externe progressive et d’une dystrophie grillage de la cornée. J Fr Ophtalmol 1992;15:592—5. [14] Simaan EM, Mikati MA, Touama EH, Rötig A. Unusual presentation of Kearns-Sayre syndrome in early childhood. Pediatr Neurol 1999;21:830—1. [15] Frezzotti P, Frezzotti R. Primary open angle glaucoma in a case of mitochondrial encephalomyopathy (Kearns-Sayre syndrome). Eur J Ophthalmol 2005;15:809—10. [16] Zarnowski T, Jaksch M, Rejdak R, Zagórski Z. Kearns-Sayre syndrome, abnormal corneal endothelium and normal tension glaucoma. Acta Ophthalmol Scand 2003;81:543—5. [17] Schmitz K, Lins H, Behrens-Baumann W. Bilateral spontaneous corneal perforation associated with complete external ophtalmoplegia in mitochondrial myopathy (Kearns-Sayre syndrome). Cornea 2003;22:267—70. [18] Kitoh T, Mizumo K, Otagiri T, Ichinose A, Sasao J, Goto H. Anesthetic management for a patient with Kearns-Sayre syndrome. Anesth Analg 1995;80:1240—2. [19] Hara K, Sata T, Shigematsu A. Anesthetic management for cardioverter-defibrillator implantation in a patient with Kearns-Sayre syndrome. J Clin Anesth 2004;16:539—41. [20] Finsterer J, Haberler C, Schmiedel J. Deterioration of KearnsSayre syndrome following articaine administration for local anesthesia. Clin Neuropharmacol 2005;28:148—9. [21] Barrager-Campos HM, Barrera-Ramirez CF, Iturralde-Torres P, Harraza-Lomeli H, Avila-Casado MC, Estanol B, et al. Kearns —Sayre syndrome, an absolute indication for prophylactic implantation of definitive pacemaker? Arch Inst Cardiol Mex 1999;69:559—65. [22] Curless RG, Flynn J, Bachynski B, Gregorios JB, Benke P, Cullen R. Fatal metabolic acidosis, hyperglycemia, and coma after steroid therapy for Keans-Sayre syndrome. Neurology 1986;36:872—3. [23] Bachynski BN, Flynn JT, Rodrigues MM, Rosenthal S, Cullen R, Curless RG. Hyperglycemic acidotic coma and death in KearnsSayre syndrome. Ophthalmology 1986;93:391—6. [24] Welch E, Gelband H. Hyperglycemic acidosis with mortality in Kearns-Sayre syndrome. Am J Dis Child 1989;143:1135—6. [25] Ogasahara S, Nishikawa Y, Yorifuji S, Soga F, Nakamura Y, Takahashi M, et al. Treatment of Kearns-Sayre syndrome with coenzyme Q10. Neurology 1986;36:45—53. [26] Calatayud MT, Diaz-Castroverde AG, Solar M, Diaz M, Uria DF, Martinez C, et al. Treatment with ubiquinone in Kearns-Sayre syndrome. Improvement in ocular motility and visual evoked potentials. Neurologia 1992;7:266—9. [27] Taylor RW. Gene therapy for the treatment of mitochondrial DNA disorders. Expert Opin Biol Ther 2005;5:183—94. [28] Owen 4th R, Flotte TR. Approaches and limitations to gene therapy for mitochondrial diseases. Antioxid Redox Signal 2001;3:1153—5. [29] Gardner JL, Craven L, Turnbull DM, Taylor RW. Experimental strategies towards treating mitochondrial DNA disorders. Biosci Rep 2007;27:139—50.