Dépistage des patientes à risque accru de trisomie 21 fœtale étude prospective portant sur 10000 cas

MEDECINE FCETALE ET NEONATALE

d6pistage des patientes & risque accru d e t r i s o m i e 21 f o e t a l e dtude prospective portant sur

10 OOO cas

F. MULLER, A. BOUE

E diagnostic prdnatal des anomalies chromosomiques repose sur la rdalisation du caryotype foetal. En raison du poids technique et financier du caryotype foetal et du risque de mort fcetale li~e fi l'amniocent~se, cet examen ne peut ~tre propose ~ routes les fern-

rues enceintes ; il faut s~lectionner une population risque accru d'anomalies chromosomiques. Mais si toutes les femmes de 38 ans et plus avaient eu une ammocentese, on aurait depzste au maximum le quart des anomalies chromosomiques. En effet, la majorit~ des trisomies 21 na~t dans la population des femmes jeunes. L'abaissement progressif de la limite d'~ge pour ~tendre le groupe ~t risque serait d'une faible efficacit~ car le hombre de grossesses dans cette tranche d'~ge est plus important alors que la proportion d'anomalies chromosomiques d~crolt. Si toutes les femmes de 35 ~t 37 ans b~n~ficiaient d'un diagnostic antdnatal, 45 000 caryotypes foetaux suppl~mentaires devraient ~tre r~alis~s chaque annie. Plusieurs orientations ont ~t~ suivies pour tenter de d~finir des signes d'appel conduisant fi la s~lection de groupes fi risque.

F. MULLER, A. BOUE, INSERM U 73, ch&teau de Longchamp, 7 5 0 1 6 Paris. Biochimie, H6pital Ambroise-Pare, 9 2 1 0 4 Boulogne Cedex.

Comit6 de lecture Article re,cu le 2 5 / 1 0 / 9 0 . A c c e p t e le 2 1 / 0 1 / 9 1 .

Le premier crit~re reste 1'Sge maternel. En 1989, 62 % des femmes enceintes ~gdes de 38ans et plus (16 500 patientes) 0nt b6ndficid de cet examen.

L

Journal de PflDIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 4-1991

209

MI~DECINE FOETALE ET NF:ONATALE

les s i g n e s d ' a p p e l 6chographiques De 1985 ~ 1989, 7 978 caryotypes foetaux ont ~tE rEalis& par l'ensemble des laboratoires franqais, la suite de la dEcouverte d'une anomalie ~t l'examen Echographique. 899 anomalies chromosomiques ont ~t~ diagnostiquEes, soit une fr~quence de 11,3 %, parmi lesquelles 252 trisomies 21 (donndes de l'Association franqaise, r&ultats collig& par M.L. Briard). Cependant, cette d~marche ne permet de d~celer que les aberrations chromosomiques entraJnant des anomalies importantes du phEnotype, ce qui est le cas des trisomies 18 mais seulement d'une minoritd de trisomies 21. Par ailleurs, la d~couverte de ces signes Echographiques est souvent tardive et pose le probl~me de la decision concernant le devenir de la grossesse ; enfin l'examen ~chographique est subjectif, tr~s dependant de l'appareillage et de l'expErience de l'Echographiste.

les s i g n e s d ' a p p e l biologiques L'objectif &ant une application ~t l'ensemble des grossesses, seuls des examens biologiques rEalisEs sur le sang maternel peuvent &re envisag&. En l'absence de marqueurs s~riques qualitatifs spEcifiques de la trisomie 21, on s'oriente vers l'&ude de variations quantitatives de param~tres biologiques normaux presents dans la circulation maternelle au cours de la grossesse. I'AFP s6rique maternelle (AFP)

En 1984, sur une Etude retrospective rdalis~e en vue du dEpistage des anomalies de fermeture du tube neural, Merkatz met en ~vidence une relation entre trisomie 21 foetale et taux bas d'AFP dans le s~rum maternel pr~lev~ fi la 17e semaine d'amEnorrh~e. En France, la faible incidence des dEfauts de fermeture du tube neural ne justifie pas la mise en place de ce d~pistage. Aussi, la mesure de I'AFP sErique maternetle devrait &re rEalisEe dans le seul but du d~pistage de la trisomie 21. Or, le seuil limite conduisant ~t la rEalisation de 5 % d'amniocent~se ne permet la detection que de 20 ~t 25 % des trisomies 21 foetales. 95 % des patientes avec un taux d'AFP s~rique <, seront donc EcartEes du groupe fi risque et dans ce groupe vont nakre 75 % des enfants trisomiques 21. Ce d~pistage sera donc ressenti comme un Echec dans la grande majoritE des cas de trisomie21. 210

les a u t r e s m a r q u e u r s maternels

s6riques

Plus rEcemment, d'autres marqueurs sErologiques maternels ont &E proposes: la gonadotrophine chrorionique (hCG), l'cetriol, la b&a-l-glycoprotEine (SP1). Des &udes rEcentes rapportent des rEsultats sur des series . . retrospectxves . . utilisant ces marqueurs en association. L'ensemble de ces auteurs estiment qu'en fixant fi 5 % le nombre d'amniocent~ses ~t effectuer, il serait possible, en combinant diff'rents marqueurs sEriques et l'~ge maternel, de d&eler environ 60 % des trisomies21 (Bogart, Bartels, Canick, Wald). L'analyse de ces Etudes montre que l'hCG est le marqueur s~rologique le plus discriminant.

r 6 s u l t a t s de 1"6tude r6trospective du d o s a g e de h C G sdrique m a t e r n e l l e m i s e au p o i n t d ' u n t e s t de d o s a g e d ' h C G a p p r o p r i 6 au p r o b l 6 m e p o s 6

En 1987, Bogart montrait ~l partir d'une &ude r&rospective que le dosage de l'hCG sdrique maternelle permettait, en fixant le seuil d ' h C G ~t 2,5 multiples de la m~diane, de d~pister 56 % des trisomies 21. Nous avons, ~t partir de nos s~rums de collection, reproduit ces rdsultats mais les techniques de dosage de I'hCG disponibles n'&aient pas appropri~es ~t la. mesure des valeurs ~lev~es d'hCG (de 5 000 ~t 100 000 UI/1) rencontr~es 15-17 semaines d ' amenorrhee, . . . . mais . etalent adaptdes aux taux faibles (de 0 ~t 200 UI/1) dans le but du d~pistage pr~coce de la grossesse. La double dilution n~cessaire au dosage de I'hCG appliqu~ au d~pistage des grossesses ~t risque accru de trisomie 21 fcetale, r~alisable pour un travail de recherche, nous sont apparues irrdalisables pour un programme d'&ude prospective appliqu~ fi plusieurs milliers de grossesses. De plus, les grandes dilutions ne conduisent pas fi un dosage r~alis~ dans les conditions optimales, or le but de l'&ude &air, dans un premier temps, de d~finir un seuil d'hCG au-del~i duquel la patiente serait consid~r~e comme appartenant fi un groupe fi risque de trisomie 21 fcetale. Ce seuil, qui pouvait potentiellement &re ~t la base d'un travail &endu ~t un grand nombre de patientes, devait &re &abli avec pr&ision. Aussi, nous nous sommes d'abord appliqu& fi mettre au point un dosage fiable d'hCG dans la gamme de valeurs allant de 5000 90 000 UI/1. Cette &ape a dt~ rdalis~e en 1988 avec la collaboration de la Soci&~ Clonatec (Paris). Journal de PEDIATRtE et de PUERICULTURE

n ~ 4~1991

MI~DECINE FCETALE ET NEONATALE rdsultats

de

I'dtude

rdtrospective

Ddfinition du seuil de normalitd Les valeurs normales ont &d &ablies ~t partir de 1 250 s&ums maternels prdlev& entre 14 et 20 semaines d'amdnorrh& (SA). L'issue normale de la grossesse est connue dans t o u s l e s cas. L ' h C G varie consid&ablement avec l']ge gestationnel, la m~diane est de 36 000 UI/1 fi 14 SA et de 15000UI/1 fi 20SA. Nous verrons que les grossesses avec trisomie 21 foetale se caract&isent par une concentration d ' h C G anormalement dlev&. I1 s'agit donc de variation quantitative d'un param~tre normalement pr&ent dans le s&um maternel. Pour d4finir un groupe de patientes ~t risque accru de trisomie 21 foetale, il faut donc &ablir un seuil d'hCG. Plusieurs m&hodes peuvent &re utilis&s pour &ablir un seuil de valeurs normales. L'histogramme de rdpartition des valeurs d ' h C G s&ique maternelle dans la population normale n etant pas gaussien, moyenne et ecart-type ne peuvent &re utilis&. Le seuil sera donc d~fini par l'analyse de la population en percentiles. Le seuil choisi a dt~ le 95 e percentile. Cent s&ums au moins doivent &re dos& fi chaque semaine gestationnelle pour d4finir ce seuil. De par la d4finition du 95 ~ percentile, 5 patientes sur 100 ont une valeur d ' h C G sup&ieure ~t ce seuil, alors que l'issue de la grossesse est normale ; ces 5 patientes sont d&lar&s appartenir au groupe ~l risque accru de trisomie 21 foetale ; une amniocent~se leur sera proposee. Les dquipes anglo-saxonnes d~finissent le seuil par les multiples de la m4diane (MoM). Ce seuil est plus facile ~ d4finir car la mddiane peut &re &ablie de faqon statistiquement significative ~t partir de 30 s&ums dos& ~t chaque semaine gestationnelle. La valeur m4diane d ' h C G est alors arbitrairement multipli& par 2 ou 2,5. La valeur d ' h C G ainsi obtenue sera le seuil retenu, ~ 2 MoM ou 2,5 MoM. Cette m&hode &onomique mais impr&ise ne permet pas de connaltre le hombre de caryotypes qui seront ~t r&liser au cours de l'&ude prospective. Etant donn~ le poids technique et financier de cet examen, il ne nous &ait pas possible d'envisager la mise en place d'une &ude prospective sans conna~tre cet element avec une bonne liabilitY. Nous avons donc retenu le 95 ~ percentile d ' h C G comme valeur seuil. Cinq pour cent des patientes test&s seront ainsi d~finies comme appartenant au groupe ~t risque, patientes auxquelles une ammocentese est proposee. /

Les grossesses avec trisornie 21 foetale Cinquante se~rums maternels de collection correspondant fi une trisomie 21 libre chez le foetus, Journal de PEDIATRIE et de PUERICULTURE n ~ 4-1991

pr~lev& chez des patientes de 38 ans et plus, ou pr&entant une malformation f0etale d&ouverte ~l l echographle ont ete etu&es. La prise de sang avait eu lieu entre 15 et 18 SA. Les r&ultats sont pr&ent& figure 1 et analys& dans le tableau I. En fixant le seuil de caryotype foetaux fi r&liser ~l 5 % de la population &udi&, les deux tiers des trisomies 21 seraient d&el&s. ~1

9

/

I

/

-/

I Etude r~trospective de I'hCG s6rique maternelle r6alis6e partir de 50 cas de trisomie 21 foetale. Le nombre et le pourcentage des trisomies 21 foetales d6cel6es pour diff6rents seuils d'hCG sdrique maternelle est exprim6 en percentiles de la population normale. Du choix de ce seuil d~pend le hombre de caryotypes foetaux ~ r~aliser. Seuil hOG

Nb Tri 21 d6cel~es

% Tri 21 d~cel6es

% des caryotypes ~ rdaliser

> 99 e p

18/50

36 %

t %

> 95 e p

32/50

64 %

5%

> 70e p

50/50

100 %

30 %

Ces r&ultats ont &~ obtenus ~t partir de s&ums de patientes appartenant d~j~l fi un groupe ~t risque accru de trisomie 21 (~ge maternel ou anomalie d&el& fi l'&hographie) ne correspondant donc pas au probl~me pos~. Aussi, avant de calculer un facteur de risque pr&is pour chaque patiente en fonction de son ~ge et de sa valeur d ' h C G s&ique, il &ait indispensable de s'assurer que l'hCG s&ique maternelle des patientes de moins de 38 ans et sans signe d'appel &hographique pr&enterait la m i m e caract&istique en cas de trisomie 21 foetale. Seule une &ude prospective peut permettre d'&ablir ces calculs pr&is.

r d s u l t a t s d e 1"6tude prospective 1 989 Le protocole d'&ude mis en place au i er janvier 1989 a ete le suivant. Le serum des patientes &ait prdlevd ~l 15-17 SA. Le dosage d ' h C G a &4 effectu~, dans t o u s l e s cas, avec la meme^ technique ( H T 21 Clonatec). Une amniocent~se &ait proposde aux patientes dont la concentration en h C G &ait sup&ieure au 95 e percentile. Une &hographie morphologique minutieuse devait &re r&lis& 22 SA chez les patientes dont la valeur d ' h C G &ait comprise entre le 70 e et le 95 e percentile. La mise en dvidence de ,~ petits signes ,~ d&rits comme associ& ~l la trisomie 21 foetale (Benaceraf) faisait discuter de l'opportunitd de l'amniocent~se. l

*

!

211

MI~DECINE FCETALE ET Ns Du 1~ janvier au 31 d&embre 1989, 10 153 s&ums de patientes ont &~ &udi&. Les grossesses obtenues apr~s f&ondation in vitro, les grossesses multiples, les patientes pr~lev&s avant 14 SA ou apr~s 20 SA ont dt~ exclues. Au total, 9 648 patientes rentrent dans le protocole ainsi ddfini. T o u s l e s enfants de ce protocole sont n& ~ ce jour, l'issue de la grossesse est actuellement connue dans 8 802 cas (91%). La patiente est class& ,, perdue de vue ,, dans 316 cas. O n peut raisonnablement penser qu'aucune de ces 846 patientes n'a donn4 naissance fi un enfant trisomique 21. Nous n'avons donc consid&~ que toutes les trisomies 21 de l'&hantillon &aient connues.

~t 22 SA, une communication interventriculaire observde fi 22 SA, deux cas d'hygroma du cou, l'un observd ~i 14 SA, l'autre fi 16 SA et un cas de nuque dpaisse (8 ram) observd ~t 17 SA. Dans six cas, l'~ge maternel (38 ans et plus) a conduit ~t reahser ' " 1' amnlocentese. " ' Selon le protocole de ia ,, Convention nationale ,,, ~ge maternel sup&ieur ~ 38 ans (6 cas) et signes d'appel &hographiques chez les patientes de moins de 38 ans (3 cas), 9 trisomies 21 sur 28 (32 %) sont d&el&s.

Le dosage de I'hCG, en fixant le seuil au 95 e percentile, permet de d&eler 10 cas suppl4mentaires de trisomie 21. Au total, 19 trisomies 21 sur 28 (68 %) sont ddpistables. L ' h C G a entraln~ la r&lisation de 441 caryotypes suppl~mentaires (5 % des patientes de moins de 38 ans). I1 faut observer que sur les 28 trisomies 21 f0etales, 3 ont une h C G s&ique maternelle comprise entre le 50 e et le 70 e percentile, alors que, dans l'&ude retrospecnve, nous n'avions observe aucun cas avec un dosage d ' h C G inf&ieur au 70 e percentile. La naissance, selon ce protocole, de 7 enfants trisomiques 21 (9 si le caryotype n'avait pas &d r&lisd chez deux patientes de 37 ans), nous a conduit ~ proposer un autre protocole dans lequel le seuil d ' h C G varie en fonction de l'~ge maternel. Le seuil retenu a &~ empiriquement d4fini car les r&ultats pr41iminaires ne permettent pas le calcul pr&is d'un facteur de risque.

vingt-huit trisomies 21 ont ~t~ observ6es d a n s le g r o u p e des 9 648 patientes

L'~ge maternel &ant un facteur de risque de trisomie 21 bien &abli, les r&ultats du dosage de h C G s&ique materne! exprimd en percentiles sont analys& par tranche d'~ge maternel (tabl. II). Sur 28 trisomies 21, 13 (46 %) ont une hCG supd-

!

rieure au 95 ~ percentile. Les signes &hographiques: Sur les 28 trisomies 21, cinq (18 %) avaient des signes &hographiques importants qui, ~i eux seuls, conduisaient fi r&liser une amniocent~se, un canal atrio-ventriculaire observ~

*

t

II Rdsultats de I'~tude prospective du ddpistage des patientes ~ risque accru de trisomie 21 foetale. Selon le protocole age maternel > 38 ans et signes d'appel dchographiques, 9 trisomies 2'1 sur 28 (32 %) sont d~cel~es. Le dosage de I'hCG avec un seuil au 95 e percentile permet de ddceler 10 trisomies de plus, soit 19/28 {68 %). L'hCG a entrain6 la r6alisation de 442 caryotypes suppldmentaires. Cependant, 7 enfants atteints de trisomie 21 sont n~s, ce qui nous a conduit b proposer un autre protocole pr~sent~ dans le tableau III. Nombre trisomie 21 d6cel~espar amniocent~se Age maternel

Nb patientes

Nb Tri 21 observdes

Nb Tri 21 HT21 > 95 p

Nb Tri 21 avec signesEcho

< 30 ans

4 486

5

0

1

4

30-34 ans

2 757

6

5

1

0

35 et 36 ans

1 085

5

3

1

1

503

6

2

0

2**

2

Sous-total

8 831

22

10

3

2

7

> 38 ans

817

3

1

2

0

13 (46 %)

4 (14 %)

37 ans

TOTAL

9 648

6* 28

Caryotype syst~matique

Nds Tri 21

7

* Darts les six cas, le c a r y o t y p e a 6t6 r6alise. Les trisomies 21 s o n t c e p e n d a n t analys6es en f o n c t i o n de I'hCG s6rique maternelle et des signes ~chographiques observ6s. * * Darts les d e u x cas, le c a r y o t y p e a 6t~ r6alis6 chez ces patientes de 37 ans alors que I'hCG 6tait inf6rieure au 9 5 e percentile.

212

Journal de PI~DIATRIE et de PUt~RICULTURE n ~ 4-1991

MIr::DECINE FCETALE ET N E O N A T A L E a n a l y s e d e s r d s u l t a t s de I ' d t u d e p r o s p e c t i v e s e l o n le p r o t o c o l e c o m b i n a n t &ge m a t e r n e l e t h C G

qu'un tiers des femmes enceintes. Aussi, dans un premier temps, afin de tenir compte des possibilit& des laboratoires de cytog&&ique, l'&ude sera cibl& sur ce groupe de patientes de 30 ans et plus.

Les r&ultats de l'analyse selon ce protocole sont pr&ent& dans le tableaulII. Dans ce protocole d'&ude, 20 trisomies 21 sur 28 (71%) sont d6cel&s, 6 pour ~ge maternel sup&ieur ~ 38 ans et 14 pour h C G s&ique maternelle sup&ieure au seuil retenu. Pour d&eler ces 7 trisomies 21 suppldmentaires, la rdalisation de 289 caryotypes a * ! / 9 ete necessalre. Chez les 4 486 patientes de moins de 30 ans, aucune des 5 trisomies 21 n'a dtd d4pist& par l'hCG. Ces r&ultats sont li& au hasard des petites s&ies. L'analyse selon le test de chi-carrd avec correction de Yates montre que ces cinq cas sont dans les limites des fluctuations de l'&hantilton. En effet, bien que lu soit grand (4 486 patientes), la frdquence thdorique de la trisomie 21 chez ces patientes est faible (1/1 800). Pour &re interpr&able, l'analyse devra porter sur 50 000 patientes de moins de 30 ans. Chez ]es patientes de 30 ~ 37 ans, 14 trisomies 21 sur 17 (soit 86 %) auraient 4t~ d&el&s en combinant ~ge maternel et hCG s&ique maternelle. Cette &ude, qui porte sur 9 648 patientes et 28 trisomies 21, est encore tr~s pr~liminaire, elle ne permet aucune conclusion d~finitive mais une vole d'approche de nouveaux groupes de patientes risque accru de trisomie21 f0etale. Une &ude prospective multicentrique bas& sur ce protocole a &~ mise en place au 1e~ janvier 1990, Elte s'adresse aux patientes de plus de 30 ans. En effet, sur les 765 000 naissances de 1987, 1 100 enfants sont n& porteurs d'une trisomie 21. Parmi ces trisomies, 730 (66 %) ont &d observdes chez des patientes de 30 ans et plus qui ne repr&entent

les a u t r e s a n o m a l i e s chromosomiques observdes dans la p o p u l a t i o n 6 t u d i d e Au cours de cette &ude, 11 cas de trisomie 18 et 3 cas de trisomie 13 ont &~ observ& Cinq de ces anomalies ont une h C G s&ique maternelle sup&ieure au 95 e percentile et quatre ont une h C G basse, inf&ieure au 5e percentile (dont 2 inf&ieures au 1e~ percentile). Si on combine ~ge maternel et hCG, les 3 cas de trisomie 13 sont dans le groupe fi risque, 4 cas de trisomie 18 sont dans le groupe )t risque et 4 ont une h C G basse. Ces anomalies chromosomiques pr&entent des malformations visibles ~i l'&hographie, elles ne sont pas ]e but de la raise en place du d@istage.

les e f f e t s p e r v e r s de ce d ~ p i s t a g e

La r&lisation de ce d~pistage des patientes ~t risque accru de trisomie 21 ne va pas sans poser des problames d'application. Au moment de la prise de sang, l'absence d'informarion ou une information erron& conduisent ~t une angoisse maternelle profonde si la patiente appartient au groupe ~ risque car il y a l e plus souvent confusion entre diagnostic de trisomie 21 et d~pistage d'un groupe fi risque accru.

III Trisomies 21 d~cel~es selon le protocole actuel chez les patientes de moins de 38 ans. Sur 22 cas de trisomie 21, 2 sont d~cel~es & r~chographie et 14 par HT21 {2 cas avec signes ~chographiques et HT21 > seuil sont attributes & HT21).

Journal

Nb Tri 21 d~cel~es par HT21

Nb Tri 21 d6cel~es & I'~cho.

Age maternel

Nb test~es

Seuil HT21

Caryotypes % (Nb)

< 30 ans

4 486

95e

5 % (224)

0/5

(0 %)

30-34 ans

2 757

95e

5 % (138)

5/6

(83 %)

1

35et36ans

1085

80~

20% (217)

4/5

(80%)

0

37 ans

503

70e

30 % (151)

5/6

(83 %)

0

TOTAL

8 83t

de

PEDIATRtE

et

de

PUERtCULTURE

14/22 (64 %) n ~ 4 1991

2/22

213

MEDECINE FCETALE ET NI~ONATALE Une patiente sdlectionnde dans le groupe 5. risque selon ce protocole a un risque de trisomie 21 fcetale de 2 ~l 3 %, ce qui justifie l'amniocent~se, mais on doit insister sur le fait qu'elle a donc 97 % de chance d'avoir un enfant sans anomalie chromosomique. A l'inverse, les femmes non sdlectionndes dans ce groupe ont un risque rdsiduel de trisomie 21 f0etale de 1/1 500 ~ 1/2 000, c'est-~-dire le risque d'une femme de moins de 30 ans. U n rdsultat normal n'est pas un ,, certificat de normalitd ,,, 20 % des trisomies 21 vont na~tre dans ce groupe. Le probl~me de l'attitude de la famille vis-a-vis de l'interruption de la grossesse doit ~tre dvoqud avant la prise de sang.

en

conclusion

Le protocole proposd actuellement aux patientes de 30 ~l 37 ans revient fi ddfinir deux groupes de patientes, celui pour lequel le risque de trisomie 21 est dquivalent ~l celui d'une femme de 42 ans et le groupe des patientes ayant un risque faible, dquivalent ~ celui d'une femme de moins de 30 ans. Etant donnd les biais statistiques introduits lors d'une dtude rdtrospective, des calculs prdcis du risque de trisomie 21 f0etale ne pourront ~tre rdalisds qu'fi l'issue d'une dtude prospective en cours portant sur 30 000 grossesses. Ce n'est qu'~i ce m o m e n t qu'on pourra envisager une politique d'application de ces examens. []

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: Ce t t e 6tude n ' a u r a i t pas 6t6 possible sans le c o n c o u r s des ~quipes obst~tricales des maternit~s d'lle-de-France qu'il nest pas possible de remercier i n d i v i d u e l l e r n e n t sans c o m m e t tre des oublis. Remerciements

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