Des mutations génétiques qui protègent le cœur

Des mutations génétiques qui protègent le cœur L’ezetimibe est un nouvel hypolipémiant qui freine de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol. Sa cible moléculaire est le transporteur de stérols NiemannPick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l’absorption intestinale du cholestérol et de l’ensemble des phytostérols. Cette molécule réduit ainsi la concentration sérique du LDL-cholestérol, mais n’a pas encore démontré son impact positif quant à la réduction des complications cardiovasculaires liées à l’hypercholestérolémie. Un travail original a utilisé une approche génétique pour aborder la question. La recherche systématique de mutations inactivant le gène codant NPC1L1 a été tout d’abord réalisée par séquençage chez 7 364 sujets atteints de maladie coronarienne et sur 14 728 sujets-contrôles appariés. Quinze mutations différentes ont été identifiées sur l’ensemble de la population étudiée. L’incidence de ces anomalies est faible, avec portage hétérozygote de l’une de ces mutations, retrouvées au total chez 34 sujets, sans aucune homozygotie. Le portage hétérozygote de ces mutations

s’associe à un niveau sérique plus faible de LDL-cholestérol, avec un taux moyen de 0,31mmol/L (vs 0,43 pour les sujets non porteurs, p = 0,04).

La mutation paraît en effet protéger partiellement les sujets porteurs, puisqu’elle est observée chez seulement 0,04 % des sujets cardiaques contre 0,09 % des sujetscontrôles. La protection conférée par cette seule mutation est ainsi de 53 % vis-à-vis de la maladie coronarienne (risque relatif Une régulation lipidique des sujets porteurs à l’état hétérozygote : 0,47 ; IC 95 % 0,25-0,87; p = 0,008). mise en place dès la Cette protection, qui paraît importante naissance, des mutations en regard de la diminution relativement modeste des taux de LDL-cholestérol naturelles rares observés de façon concomitante, serait qui réduisent à la fois peut-être liée à la nature génétique de cette régulation lipidique, ainsi mise en place le LDL-cholestérol et dès la naissance. Ce travail démontre en le risque cardiovasculaire. tout cas que de rares mutations naturelles portant sur la fonctionnalité du transporLa mutation la plus fréquente est la teur NPC1L1 réduisent à la fois le taux de Arg406X, qui a notamment été retrou- LDL-cholestérol et le risque de pathologies vée chez 0,02 % des sujets caucasiens cardiovasculaires. de la première cohorte. Ce variant a été dans un second temps spécifiquement recherché sur une deuxième cohorte de The Myocardial Infarction Genetics Consortium 22 590 patients porteurs de maladie corona- Investigators. N Engl J Med 2014;371:2072-82. rienne, ainsi que sur 14 728 sujets-contrôles. DOI: 10.1056/NEJMoa1405386.

Observation originale : la plasticité cellulaire pulmonaire Deux populations cellulaires sont majoritairement retrouvées au niveau des alvéoles pulmonaires : les cellules alvéolaires de type 1 sont directement responsables des échanges gazeux, tandis que les cellules de type 2 ont un rôle de soutien, notamment grâce à leur capacité à sécréter des surfactants tensio-actifs qui maintiennent la perméabilité des voies respiratoires. Ces dernières cellules sont capables à la fois de s’autorenouveler mais aussi de se différencier, en cas de besoin, en cellules de type 1, fonctionnant ainsi comme des cellules progénitrices pulmonaires adultes. Ces phénomènes de dédifférenciation, qui révèlent une plasticité jusque-là insoupçonnée de certaines cellules adultes, représentent un nouveau paradigme encore peu documenté chez les mammifères.

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Dans un travail publié dans Nature Communications, des chercheurs américains étendent ces observations passionnantes aux cellules pulmonaires de type 1. Une expression nette de la protéine Hopx, classiquement observée au stade embryonnaire, est retrouvée au niveau de sous-populations cellulaires pulmonaires sur différents modèles de souris adultes. Certaines de ces cellules sont des cellules épithéliales alvéolaires de type 1. Ces cellules sont capables de répondre à un stress généré par pneumectomie partielle, par leur propre prolifération mais aussi par leur redifférenciation en cellules de type 2. Des expériences menées en cultures clonales en 3 dimensions confirment ce résultat, en montrant qu’une seule de ces cellules Hopx+ est capable de

// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2015 - N°473

générer des organoïdes composés de cellules de type 1 et de type 2. Aucun ajout de facteur de croissance n’est nécessaire pour initier ce phénomène, qui dépend en revanche d’une sécrétion autocrine du tumor growth factor beta (TGFβ). C e t t e p l a s t i c i t é b i d i re c t i o n n e l l e démontrée entre ces deux populations majeures de l’alvéole pulmonaire ouvre évidemment de nouvelles perspectives en médecine régénérative, mais permettrait aussi de mieux comprendre l’origine de certaines tumeurs pulmonaires complexes ou difficiles à caractériser.

Jain R, Barkauskas CE, Takeda N, et al. Nat Commun 2015;6:6727. doi: 10.1038/ ncomms7727.