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Diabetes insípida nefrogénica secundaria a nefritis intersticial crónica asociada a tratamiento con mesalazina
CARTAS AL DIRECTOR
Diabetes insípida nefrogénica secundaria a nefritis intersticial crónica asociada a tratamiento con mesalazina Sr. Director: La mesalazina (ácido 5-aminosalicílico) es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Las complicaciones asociadas a su administración son infrecuentes; se ha descrito un empeoramiento de la diarrea, en ocasiones sanguinolenta, que puede aparecer entre unas horas y los 5 días después de su administración 1. Al igual que otros antiinflamatorios no esteroideos, la mesalazina puede producir afectación renal debido a una disminución del flujo renal por inhibición de las prostaglandinas o a través de mecanismos de hipersensibilidad 2; sin embargo, la lesión más común es la nefritis intersticial crónica, y con menor frecuencia lesiones glomerulares 3-8. Presentamos el caso de una paciente con nefritis intersticial crónica que comenzó como una diabetes insípida nefrogénica a los 19 meses de tratamiento con mesalazina. Mujer de 36 años de edad diagnosticada de inmunodeficiencia común variable, por lo que recibía tratamiento periódico con inmunoglobulina intravenosa. Diagnosticada de enfermedad de Crohn en agosto de 1999, inició tratamiento con mesalazina (1,5 g/día), y prednisona en pauta descendente que se suspendió en abril de 2000; en ese momento la creatinina sérica era 0,8 mg/dl. En diciembre de 2000, sin variar la dosis de mesalazina, comenzó a notar polidipsia y poliuria, y la creatinina sérica se elevó hasta 1,3 mg/dl. En los meses posteriores no tiene síntomas intestinales, pero persiste la polidipsia con diuresis media superior a los 4 litros al día. En mayo de 2001 se observa un deterioro de la función renal, sin datos de depleción de volumen y con tensión arterial normal. En la analítica realizada destacaba: creatinina sérica, 2,4 mg/dl; urea, 79 mg/dl; aclaramiento de creatinina, 33 ml/min/1,73 m2. Los niveles de beta2 microglobulina sérica estaban elevados, 4,9 mcg/ml (valores normales 1,1-2,4 mcg/ml); así como la eliminación de N-acetil-betad-glucosaminidasa (NAG) en orina de 24 horas, 6,7 U/g de creatinina (valores normales hasta 5,7 U/g de creatinina). Las inmnunoglobulinas séricas eran: IgG, 854 mg/dl; IgA < 5 mg/dl, e IgM, 100 mg/dl. La diuresis era de 4.750 ml al día con osmolaridad plasmática de 301 mOsm/kg, y osmolaridad en orina de 107 mOsm/kg; no se realizó prueba de deshidratación. El sedimento urinario fue normal, con proteinuria negativa. La ecografía evidenció riñones de tamaño normal con ligero aumento de ecogenicidad del parénquima renal. La tomografía axial computarizada craneal y abdominal fue normal. Se realizó biopsia renal que incluía 16 glomérulos de aspecto normal, con inmunofluorescencia negativa para inmunoglobulinas y fracciones del complemento. El intersticio mostró focos múltiples circunscritos de
atrofia tubular, asociados a fibrosis intersticial, con escasos infiltrados linfocitarios, compatible con nefropatía tubulointersticial crónica. Ante los hallazgos histológicos se suspendió el tratamiento con mesalazina; 2 meses después presentó un brote de colitis que se controló con prednisona y azatioprina. A los 6 meses de la supresión de la mesalazina persiste con polidipsia y poliuria, la creatinina sérica es de 1,5 mg/dl, la proteinuria es negativa y el sedimento urinario es normal. La afectación renal asociada a mesalazina ha sido descrita recientemente y su frecuencia es inferior a 1 caso por cada 500 pacientes tratados 8. El mecanismo por el que se produce la nefropatía intersticial es desconocido. No existen datos clínicos ni histológicos que apoyen la alergia como mecanismo responsable. Tampoco existe evidencia de que la lesión renal sea mediada por fenómenos inmunológicos. Es probable que la mesalazina o su metabolito, N-acetilASA, sean los responsables de la lesión renal, bien como tóxicos directos o a través de la hipoxia tisular 9. A diferencia de lo que ocurre con otros fármacos, el daño renal aparece con dosis que varían entre 0,5 y 3 g/día, y requiere una duración del tratamiento entre 3 y 42 meses. Las manifestaciones típicas de otras nefritis intersticiales agudas, como fiebre, rash o eosinofilia son infrecuentes, por tanto el diagnóstico de certeza se establece por la biopsia renal 5. La evolución de la nefropatía varía según el momento del diagnóstico; cuando éste se realiza en los primeros 10 meses de tratamiento, la lesión regresa en el 85% de los casos tras la retirada del fármaco. Por contra, en los casos en los que la afectación renal se descubre más allá de los 18 meses, sólo un tercio recupera la función renal tras la supresión de la mesalazina y la administración de esteroides 5. Nuestra paciente presentó manifestaciones clínicas compatibles con una diabetes insípida nefrogénica al inicio de la afectación renal, que se acentuó en los meses sucesivos junto con el empeoramiento de la creatinina sérica, como expresión de afectación intersticial. No se consideró el tratamiento con esteroides por los signos de cronicidad de la histología. La supresión de la mesalazina se siguió en los meses posteriores de una recuperación parcial de la función renal. El diagnóstico precoz de la nefropatía es difícil; la aparición de poliuria y polidipsia, en ausencia de proteinuria y alteraciones en el sedimento, puede ser el primer dato clínico. Aunque observamos elevación de beta2 microglobulina sérica y NAG urinario en el momento de la biopsia renal, la determinación de marcadores de daño tubular no son específicos 4,5,10. Puesto que la retirada de la mesalazina puede revertir el daño renal, es necesario monitorizar la función renal antes del inicio del tratamiento, y una vez iniciado cada 3 meses a lo largo de los 18 primeros meses; los controles posteriores pueden realizarse cada 6 meses si la dosis no supera los 1,2 gramos al día. La aparición de poliuria y polidipsia en cualquier momento de la evolución obliga a una estrecha vigilancia de la creatinina sérica, ya que puede ser el inicio de la nefropatía. Cuando se detecta nefrotoxicidad se debe suspender el tratamiento con mesalazina, y si no se objetiva mejoría hay que realizar una biopsia renal para descartar la existencia de otras nefropatías. La administración de esteroides o inmunosupresores no parece modificar el curso de la enfermedad renal 5. BIBLIOGRAFÍA 1. Rachmilewitz D. Coated mesalazina (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. Br Med J 1989;298:82-6.
Rev Clin Esp 2002;202(4):243-6
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2. Adams DH, Adu D. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the kidney. En: Cameron JS, Davison AM, Grünfeld JP, Kerr D, Ritz E, editores. Oxford textbook of clinical nephrology. Oxford: Oxford University Press; 1992. p. 819-25. 3. Masson EA, Rhodes JM. Mesalazine associated nephrogenic diabetes insipidus presenting as weight loss. Gut 1992;33: 363-4. 4. Zeier M, Schmidt R Andrassy K, Waldherr R, Ritz E. Idiopathic interstitial nephritis complicating ulcerative colitis. Nephrol Dial Transplant 1990; 10:901. 5. World MJ, Stevens PE, Ashton MA, Rainford DJ. Mesalazine associated interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 1996; 11:614-21. 6. Popoola J, Muller AJ, Pollock L, O´Donnell P, Carmichael P, Stevens P. Late onset interstitial nephritis associated with mesalazine treatment. BMJ 1998;317:795-7. 7. Calviño J, Romero R, Pintos E, Losada E, Novoa D, Güimil D, et al. Mesalazine-associated tubulo-interstitial nephritis in inflammatory bowel disease. Clin Nephrol 1998;49:265-7. 8. Bonet J, Vaquero M, Bayés B, Romero R. Afección renal en pacientes con enfermedad inflamatoria crónica intestinal tratados con mesalazina. ¿Cómo prevenir su nefrotoxicidad?. Med Clin (Barc) 1999;113:199. 9. Thuluvath PJ, Ninkovic M, Calam J, Anderson M. Mesalazine induced interstitial nephritis. Gut 1994;35:1493-6. 10. Tremaine WJ, Schroeder KW. Urinary sediment abnormalities in patients on long term oral 5-aminosalicylic acid (5-ASA) for chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1988;94:A465.
F. García-Martín, M. Sánchez Heras, L. Sánchez Martínez* y M. Rodríguez-Zapata* Sección de Nefrología y * Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Guadalajara. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid
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Rev Clin Esp 2002;202(4):243-6
Diabetes insípida nefrogénica secundaria a nefritis intersticial crónica asociada a tratamiento con mesalazina Sr. Director: La mesalazina (ácido 5-aminosalicílico) es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Las complicaciones asociadas a su administración son infrecuentes; se ha descrito un empeoramiento de la diarrea, en ocasiones sanguinolenta, que puede aparecer entre unas horas y los 5 días después de su administración 1. Al igual que otros antiinflamatorios no esteroideos, la mesalazina puede producir afectación renal debido a una disminución del flujo renal por inhibición de las prostaglandinas o a través de mecanismos de hipersensibilidad 2; sin embargo, la lesión más común es la nefritis intersticial crónica, y con menor frecuencia lesiones glomerulares 3-8. Presentamos el caso de una paciente con nefritis intersticial crónica que comenzó como una diabetes insípida nefrogénica a los 19 meses de tratamiento con mesalazina. Mujer de 36 años de edad diagnosticada de inmunodeficiencia común variable, por lo que recibía tratamiento periódico con inmunoglobulina intravenosa. Diagnosticada de enfermedad de Crohn en agosto de 1999, inició tratamiento con mesalazina (1,5 g/día), y prednisona en pauta descendente que se suspendió en abril de 2000; en ese momento la creatinina sérica era 0,8 mg/dl. En diciembre de 2000, sin variar la dosis de mesalazina, comenzó a notar polidipsia y poliuria, y la creatinina sérica se elevó hasta 1,3 mg/dl. En los meses posteriores no tiene síntomas intestinales, pero persiste la polidipsia con diuresis media superior a los 4 litros al día. En mayo de 2001 se observa un deterioro de la función renal, sin datos de depleción de volumen y con tensión arterial normal. En la analítica realizada destacaba: creatinina sérica, 2,4 mg/dl; urea, 79 mg/dl; aclaramiento de creatinina, 33 ml/min/1,73 m2. Los niveles de beta2 microglobulina sérica estaban elevados, 4,9 mcg/ml (valores normales 1,1-2,4 mcg/ml); así como la eliminación de N-acetil-betad-glucosaminidasa (NAG) en orina de 24 horas, 6,7 U/g de creatinina (valores normales hasta 5,7 U/g de creatinina). Las inmnunoglobulinas séricas eran: IgG, 854 mg/dl; IgA < 5 mg/dl, e IgM, 100 mg/dl. La diuresis era de 4.750 ml al día con osmolaridad plasmática de 301 mOsm/kg, y osmolaridad en orina de 107 mOsm/kg; no se realizó prueba de deshidratación. El sedimento urinario fue normal, con proteinuria negativa. La ecografía evidenció riñones de tamaño normal con ligero aumento de ecogenicidad del parénquima renal. La tomografía axial computarizada craneal y abdominal fue normal. Se realizó biopsia renal que incluía 16 glomérulos de aspecto normal, con inmunofluorescencia negativa para inmunoglobulinas y fracciones del complemento. El intersticio mostró focos múltiples circunscritos de
atrofia tubular, asociados a fibrosis intersticial, con escasos infiltrados linfocitarios, compatible con nefropatía tubulointersticial crónica. Ante los hallazgos histológicos se suspendió el tratamiento con mesalazina; 2 meses después presentó un brote de colitis que se controló con prednisona y azatioprina. A los 6 meses de la supresión de la mesalazina persiste con polidipsia y poliuria, la creatinina sérica es de 1,5 mg/dl, la proteinuria es negativa y el sedimento urinario es normal. La afectación renal asociada a mesalazina ha sido descrita recientemente y su frecuencia es inferior a 1 caso por cada 500 pacientes tratados 8. El mecanismo por el que se produce la nefropatía intersticial es desconocido. No existen datos clínicos ni histológicos que apoyen la alergia como mecanismo responsable. Tampoco existe evidencia de que la lesión renal sea mediada por fenómenos inmunológicos. Es probable que la mesalazina o su metabolito, N-acetilASA, sean los responsables de la lesión renal, bien como tóxicos directos o a través de la hipoxia tisular 9. A diferencia de lo que ocurre con otros fármacos, el daño renal aparece con dosis que varían entre 0,5 y 3 g/día, y requiere una duración del tratamiento entre 3 y 42 meses. Las manifestaciones típicas de otras nefritis intersticiales agudas, como fiebre, rash o eosinofilia son infrecuentes, por tanto el diagnóstico de certeza se establece por la biopsia renal 5. La evolución de la nefropatía varía según el momento del diagnóstico; cuando éste se realiza en los primeros 10 meses de tratamiento, la lesión regresa en el 85% de los casos tras la retirada del fármaco. Por contra, en los casos en los que la afectación renal se descubre más allá de los 18 meses, sólo un tercio recupera la función renal tras la supresión de la mesalazina y la administración de esteroides 5. Nuestra paciente presentó manifestaciones clínicas compatibles con una diabetes insípida nefrogénica al inicio de la afectación renal, que se acentuó en los meses sucesivos junto con el empeoramiento de la creatinina sérica, como expresión de afectación intersticial. No se consideró el tratamiento con esteroides por los signos de cronicidad de la histología. La supresión de la mesalazina se siguió en los meses posteriores de una recuperación parcial de la función renal. El diagnóstico precoz de la nefropatía es difícil; la aparición de poliuria y polidipsia, en ausencia de proteinuria y alteraciones en el sedimento, puede ser el primer dato clínico. Aunque observamos elevación de beta2 microglobulina sérica y NAG urinario en el momento de la biopsia renal, la determinación de marcadores de daño tubular no son específicos 4,5,10. Puesto que la retirada de la mesalazina puede revertir el daño renal, es necesario monitorizar la función renal antes del inicio del tratamiento, y una vez iniciado cada 3 meses a lo largo de los 18 primeros meses; los controles posteriores pueden realizarse cada 6 meses si la dosis no supera los 1,2 gramos al día. La aparición de poliuria y polidipsia en cualquier momento de la evolución obliga a una estrecha vigilancia de la creatinina sérica, ya que puede ser el inicio de la nefropatía. Cuando se detecta nefrotoxicidad se debe suspender el tratamiento con mesalazina, y si no se objetiva mejoría hay que realizar una biopsia renal para descartar la existencia de otras nefropatías. La administración de esteroides o inmunosupresores no parece modificar el curso de la enfermedad renal 5. BIBLIOGRAFÍA 1. Rachmilewitz D. Coated mesalazina (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. Br Med J 1989;298:82-6.
Rev Clin Esp 2002;202(4):243-6
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2. Adams DH, Adu D. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the kidney. En: Cameron JS, Davison AM, Grünfeld JP, Kerr D, Ritz E, editores. Oxford textbook of clinical nephrology. Oxford: Oxford University Press; 1992. p. 819-25. 3. Masson EA, Rhodes JM. Mesalazine associated nephrogenic diabetes insipidus presenting as weight loss. Gut 1992;33: 363-4. 4. Zeier M, Schmidt R Andrassy K, Waldherr R, Ritz E. Idiopathic interstitial nephritis complicating ulcerative colitis. Nephrol Dial Transplant 1990; 10:901. 5. World MJ, Stevens PE, Ashton MA, Rainford DJ. Mesalazine associated interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 1996; 11:614-21. 6. Popoola J, Muller AJ, Pollock L, O´Donnell P, Carmichael P, Stevens P. Late onset interstitial nephritis associated with mesalazine treatment. BMJ 1998;317:795-7. 7. Calviño J, Romero R, Pintos E, Losada E, Novoa D, Güimil D, et al. Mesalazine-associated tubulo-interstitial nephritis in inflammatory bowel disease. Clin Nephrol 1998;49:265-7. 8. Bonet J, Vaquero M, Bayés B, Romero R. Afección renal en pacientes con enfermedad inflamatoria crónica intestinal tratados con mesalazina. ¿Cómo prevenir su nefrotoxicidad?. Med Clin (Barc) 1999;113:199. 9. Thuluvath PJ, Ninkovic M, Calam J, Anderson M. Mesalazine induced interstitial nephritis. Gut 1994;35:1493-6. 10. Tremaine WJ, Schroeder KW. Urinary sediment abnormalities in patients on long term oral 5-aminosalicylic acid (5-ASA) for chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1988;94:A465.
F. García-Martín, M. Sánchez Heras, L. Sánchez Martínez* y M. Rodríguez-Zapata* Sección de Nefrología y * Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Guadalajara. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid
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