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Diagnóstico de metástasis en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración: algoritmo de decisión en pruebas de imagen
+Model ACURO-1114; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS
Actas Urol Esp. 2018;xxx(xx):xxx---xxx
Actas Urol´ ogicas Espa˜ nolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Diagnóstico de metástasis en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración: algoritmo de decisión en pruebas de imagen夽 A. Juárez-Soto a,∗ , J.M. Garín-Ferreira b , A. Rodríguez-Fernández c , J.L. Tirado-Hospital d , M.T. González-Serrano e , J. Moreno-Jiménez f , R. Medina-López g y V. Baena-González h a
Servicio de Urología, Hospital Universitario de Jerez de la Frontera, Jerez de la Frontera, Cádiz, Espa˜ na Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga, Espa˜ na c Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, Espa˜ na d Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Espa˜ na e Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, Espa˜ na f Servicio de Urología, Complejo Hospitalario de Jaén, Jaén, Espa˜ na g Servicio de Urología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Espa˜ na h Servicio de Urología, Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga, Espa˜ na b
Recibido el 5 de marzo de 2018; aceptado el 12 de mayo de 2018
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm); Pruebas de diagnóstico por la imagen
夽 ∗
Resumen Introducción: En el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), la detección precoz de las metástasis es fundamental para la selección del tratamiento y la prevención de complicaciones óseas. Sin embargo, la detección de metástasis incipientes sigue siendo un reto dado que las pruebas radiológicas convencionales (gammagrafía ósea o tomografía computarizada) no tienen suficiente sensibilidad. Actualmente se dispone de técnicas diagnósticas por la imagen con mayor sensibilidad y especificidad cuya implantación es sin embargo escasa, debido a discrepancias en las recomendaciones. Objetivo: Elaborar un algoritmo que indique las técnicas diagnósticas por la imagen más idóneas para diferentes perfiles de pacientes con CPRC M0 según la evidencia científica. Adquisición de la evidencia: Reuniones de 8 expertos en Urología, Anatomía Patológica, Radiodiagnóstico y Medicina Nuclear organizadas por la Asociación Andaluza de Urología en las que se revisaron las recomendaciones y la evidencia científica acerca de cada una de las técnicas diagnósticas por la imagen.
La revisión editorial del presente trabajo ha estado facilitada por la Asociación Andaluza de Urología. Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Juárez-Soto).
https://doi.org/10.1016/j.acuro.2018.05.011 0210-4806/© 2018 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Juárez-Soto A, et al. Diagnóstico de metástasis en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración: algoritmo de decisión en pruebas de imagen. Actas Urol Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.acuro.2018.05.011
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A. Juárez-Soto et al. Síntesis de la evidencia: Se presentan las recomendaciones actuales para la detección de metástasis en pacientes con CPRC M0, los pacientes que se beneficiarían de una detección precoz y se resume la evidencia que apoya el uso de cada una de las nuevas técnicas. Conclusiones: Técnicas como la PET/TC 18 F-colina o la RMCC/D y probablemente la RMA han demostrado tener una buena sensibilidad y especificidad en pacientes con PSA bajo (< 10 ng/ml). Su incorporación en la práctica clínica habitual contribuirá a mejorar la detección precoz de metástasis en pacientes con CPRC. © 2018 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Prostate cancer; Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC); Diagnostic imaging tests
Diagnosis of metastasis in castration-resistant prostate cancer patients: decision algorithm in imaging tests Abstract Introduction: In castration-resistant prostate cancer (CRPC), early detection of metastases is essential for the selection of treatment, and prevention of bone complications. However detecting incipient metastases remains a challenge as the conventional radiological tests (bone scintigraphy or computerised tomography) lack sufficient sensitivity. Diagnostic imaging techniques are currently available that have greater sensitivity and specificity, but are little used due to shortfalls in the recommendations. Objective: To create an algorithm that indicates the most suitable diagnostic imaging techniques for the different M0 CRPC patient profiles based on the scientific evidence. Evidence acquisition: Meetings were held with eight experts in Urology, Pathological Anatomy, Radiodiagnostics and Nuclear Medicine organised by the Andalusian Association of Urology, in which the recommendations and scientific evidence on each of the diagnostic imaging techniques were reviewed. Summary of the evidence: We present the current recommendations for the detection of metastasis in M0 CRPC patients, the patients that would benefit from early detection, and summarise the evidence to support the use of each of the new techniques. Conclusions: Techniques such as 18 F-Choline PET/CT or DWWB MRI and probably open MRI have been demonstrated to have good sensitivity and specificity for patients with low PSA (< 10 ng/ml). Their inclusion in routine clinical practice will help improve the early detection of metastasis in CRPC patients. © 2018 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Contexto En el cáncer de próstata (CP) resistente a la castración (CPRC), la presencia de metástasis (CPRCm) es un factor decisivo en la selección del tratamiento y la prevención de la aparición del dolor y complicaciones óseas (fracturas o compresión medular)1-3 , que son una importante causa de morbilidad en estos pacientes4 e incrementan el coste asociado al tratamiento5 . Actualmente contamos con varios tratamientos que han demostrado aumentar la supervivencia global y reducir el impacto de las complicaciones óseas en pacientes con CPRCm6 . Algunos de estos tratamientos (abiraterona, enzalutamida, radio-223) han demostrado ser eficaces incluso antes de que aparezca el dolor o en los que este es leve7-10 . El beneficio parece ser superior en pacientes asintomáticos con bajos niveles de antígeno prostático específico (PSA) con respecto a pacientes con un nivel de PSA superior y dolor leve8 . La detección precoz de las metástasis, ganglionares y óseas, es de enorme interés si se tiene en cuenta que un porcentaje importante de pacientes considerados CPRC M0 (hasta un 37%) puede tener metástasis óseas asintomáticas
no identificadas, tal y como lo han evidenciado los estudios IMAAGEN y ENTHUSE M0 al analizar las causas de inelegibilidad de pacientes CPRC M0 reclutados. Uno de los criterios de exclusión fue presentar extensión de la enfermedad11,12 . Sin embargo, la detección de la enfermedad metastásica sigue siendo un reto en nuestros días. Esto adquiere una relevancia especial si se tiene en cuenta que los avances en el conocimiento de los mecanismos de extensión ósea del CPRC13 llevan a considerarlo como una enfermedad micrometastásica cuya posibilidad de detección está por debajo de los umbrales de sensibilidad de las pruebas radiológicas convencionales como la gammagrafía ósea (GO) o la tomografía computarizada (TC)12,14 . Una revisión de las guías internacionales de manejo del CP y de recomendaciones acerca de la detección de metástasis del grupo Prostate Cancer Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence (RADAR) concluyó que no existía consenso en cuanto a las indicaciones óptimas o métodos de imagen (p. ej., nivel o cinética del PSA, puntuación Gleason o estadio T), ni acerca de cuándo iniciar estudios de extensión ni de la frecuencia de estos15 . Haciéndose eco de esta necesidad, en 2014 este grupo emitió
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Metástasis en cáncer de próstata resistente a la castración: diagnóstico por imagen una serie de recomendaciones15 que han sido refrendadas desde 2016 por la European Association of Urology (EAU), la European Society for Radiotherapy & Oncology (ESTRO) y la International Society of Geriatric Oncology (SIOG) en sus guías para la detección de metástasis en pacientes con CPRC M06 . El consenso de expertos internacional St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC)14 ofrece también recomendaciones para la detección de metástasis en estos pacientes. Las técnicas para la detección de metástasis en pacientes con CPRC han experimentado un gran avance en los últimos a˜ nos, tanto desde el punto de vista del radiodiagnóstico como de la medicina nuclear, de forma que actualmente en muchos de nuestros hospitales se dispone de técnicas que presentan mayor sensibilidad y especificidad que la GO y la TC para la detección de metástasis incipientes. Pese a la disponibilidad de estas tecnologías, su implantación en la práctica clínica con este propósito es escasa, debido en parte a las diferentes recomendaciones en guías clínicas. Esta ausencia de sintonía entre las posibilidades que ofrece la tecnología actual más allá de la GO/TC y una falta de aplicación en la práctica clínica diaria ha llevado a la Asociación Andaluza de Urología a organizar una serie de reuniones de expertos en Urología, Anatomía Patológica, Radiodiagnóstico y Medicina Nuclear con el fin de mejorar la situación actual de diagnóstico precoz de metástasis en pacientes con CPRC.
Objetivo El objetivo del presente trabajo es la elaboración de un algoritmo que indique las técnicas diagnósticas por la imagen más idóneas para diferentes perfiles de pacientes con CPRC M0 en función de la evidencia científica.
Adquisición de la evidencia El panel de expertos estuvo constituido por 4 especialistas en Urología (VB, AJ, RM, JM), uno en Radiodiagnóstico (JG), uno en Anatomía Patológica (MTG) y 2 en Medicina Nuclear (AR, JLT). El panel se reunió una vez durante el a˜ no 2016 y 2 veces durante el a˜ no 2017. La primera reunión tuvo como objetivo el establecimiento de los criterios de selección de la evidencia científica, que se organizó en función de cada una de las especialidades participantes. La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en PubMed, en inglés y en castellano, utilizando como términos de búsqueda las técnicas revisadas, la patología o criterios analizados como el PSA o el tiempo de duplicación del nivel del PSA (PSADT). Durante la segunda reunión fue presentada y analizada la evidencia disponible por representantes de cada una de las especialidades y se procedió a una selección de la misma en función de la calidad de la evidencia aportada. Esta evidencia se contrastó con la de las recomendaciones existentes en la actualidad (RADAR, APCCC)14,15 o la disponible en protocolos y guías de práctica clínica usadas habitualmente (Asociación Espa˜ nola de Urología [AEU]16 o la EAU-ESTRO-SIOG6 ). En esta reunión se esbozó un primer algoritmo de pruebas por la imagen a realizar. Los aspectos discutidos durante las reuniones, las conclusiones y el algoritmo se recogieron en un documento cuya redacción y edición final corrieron a cargo
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de un asesor en redacción médica. Una vez completado el texto fue revisado de forma independiente por todos los expertos. La versión final se aprobó en una tercera reunión.
Síntesis de la evidencia Recomendaciones para la detección de metástasis en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración Se sabe que en pacientes con CPRC en progresión bioquímica sin metástasis detectables, tanto el PSA basal como la cinética del PSA (velocidad del PSA [PSAV] y PSADT) se asocian con el tiempo hasta la primera metástasis y la supervivencia, tanto libre de progresión radiológica como global17,18 . El valor predictivo de estos parámetros los convierte en una herramienta de gran valor para la identificación de pacientes con un alto riesgo de desarrollo de metástasis óseas o de muerte, así como referencia en la toma de decisiones sobre qué pacientes y con qué frecuencia hay que evaluar la enfermedad metastásica15 . Basándose en estos parámetros, las recomendaciones del grupo RADAR15 en pacientes M0 asintomáticos, basadas en una revisión de la evidencia y posteriormente refrendadas por la EAU6 , incluyen la realización de una primera GO cuando el nivel del PSA es ≥ 2 ng/ml. Si esta es negativa, recomiendan realizar las siguientes cuando el PSA alcanza los 5 ng/ml y, a partir de entonces, a cada duplicación del nivel del PSA basándose en análisis del PSA trimestrales. Pese a presentar una sensibilidad del 78% para la detección de metástasis óseas19 y ser altamente coste-efectiva, este grupo de expertos reconoce las limitaciones de esta técnica, entre las que se incluye su baja especificidad (48%), lo que puede dar lugar a falsos positivos resultantes de lesiones óseas benignas, y la posibilidad de que tenga lugar un efecto «llamarada» o flare (incremento de la acumulación del trazador) como resultado del aumento del recambio óseo asociado al tratamiento con quimioterapia u hormonoterapia, que puede ser malinterpretado como una progresión de la enfermedad15,19 . Dado que solo refleja el efecto secundario de las metástasis sobre el esqueleto (reacción osteoblástica), la GO no identificaría peque˜ nas lesiones en la matriz ósea que aún no hayan originado una respuesta osteoblástica suficiente20 . En relación con el PSA, la GO presenta una tasa de positivos extremadamente baja (< 1%) en pacientes con PSA < 10 ng/ml, mientras que esta llega a ser de hasta un 38,5% en pacientes con un nivel de PSA de 20-50 ng/ml6 . La proporción de pacientes con una GO positiva en pacientes con un PSA intermedio (10-20 ng/ml) o Gleason 7 es variable6 . Todo esto compromete la idoneidad de la GO para la detección de metástasis precoces en pacientes con CPRC M0, a PSA aún bajos y con velocidad de duplicación elevada (< 10 meses). La AEU recomienda la realización de una GO y TC toracoabdómino-pélvica como estándar diagnóstico para la detección de metástasis, tanto al diagnóstico inicial del CPRC, con el fin de definir la situación basal de la enfermedad, como en el seguimiento16 . Sin embargo, a pesar de la consonancia con las recomendaciones del grupo RADAR15 o de las guías de la EAU6 , este protocolo reconoce que la resonancia magnética (RM) axial (RMA) o de cuerpo entero proporciona mayor sensibilidad y especificidad, y la tomografía por emisión de
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positrones (PET)-TC con el trazador 18 F-colina la mayor especificidad diagnóstica en fases precoces de la enfermedad16 .
Pacientes que se beneficiarían de una detección precoz de metástasis Un estudio retrospectivo reciente llevado a cabo en pacientes con CPRC M0 ha revelado que en pacientes con niveles bajos de PSA (< 15 ng/ml) la probabilidad de que la GO sea positiva es baja incluso en pacientes con alto riesgo de presentar metástasis óseas o mortalidad específica por CP (PSADT < 3 meses)6 : del 22% si el PSA es > 5 ng/ml y del 12% si es < 5 ng/ml (tabla 1)21 . En pacientes con un PSADT < 6 meses la probabilidad se reduciría al 16% y 8%, respectivamente. De acuerdo con las recomendaciones RADAR15 y las de la EAU6 , los pacientes con CPRC M0 han de recibir una segunda evaluación de la presencia de metástasis óseas cuando el PSA es 5 ng/ml y, a partir de entonces, cada vez que se doble el nivel del PSA, habiéndose valorado este cada 3 meses. Pacientes con niveles tan bajos de PSA podrían beneficiarse del uso de técnicas con mayor sensibilidad y especificidad para la detección de metástasis óseas incipientes probablemente con la utilización de una única prueba diagnóstica. Por otro lado, recientemente se ha puesto de manifiesto la existencia de un subgrupo de tumores de CPRC que han evolucionado hacia un fenotipo menos dependiente del receptor androgénico (variantes neuroendocrina [NEPC] y agresiva [AVPC]), que les haría evadir el tratamiento de privación androgénica y convertirse en tumores rápidamente progresivos, a veces con leves incrementos del PSA22 . Tumores de este tipo también se beneficiarían del uso de estas técnicas.
PET/TC
18 F-colina
La PET es una técnica de la medicina nuclear que produce imágenes funcionales de alta resolución. Desde su desarrollo se han usado varios trazadores. La 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) es uno de los más utilizados en la detección de metástasis en una amplia variedad de cánceres. Sin embargo, este radiotrazador ha demostrado tener una sensibilidad limitada en el caso del CP debido a su eliminación principal por vía urinaria y a que los tumores de próstata son de Tabla 1 Predicción del riesgo de GO positiva en función de grupos de niveles de PSA y PSADT (media del estimativo, IC 95%) PSA (ng/ml) <5 PSADT (meses) ≥ 15 6 (4-8) 9-14,9 6 (4-10) 3-8,9 8 (5-14) <3 12 (8-19)
5-14,9
15-49,9
≥ 50
11 12 16 22
22 24 30 40
47 49 57 67
(9-14) (10-14) (13-18) (19-25)
(18-28) (22-26) (27-33) (37-42)
(40-54) (46-52) (53-60) (64-69)
GO: gammagrafía ósea; IC: intervalo de confianza; PSA: antígeno prostático específico; PSADT: tiempo de duplicación del nivel del PSA.
lento crecimiento y una baja actividad glucolítica20,23 . Otro trazador común es la colina, un precursor de la fosfatidilcolina, un fosfolípido esencial para la síntesis de la membrana celular. La captación de colina está incrementada en las metástasis como consecuencia de la elevada proliferación celular23 . La 11 C-colina presenta el inconveniente de su corto período de semidesintegración (20 min), lo que impide su uso en centros que no disponen de un ciclotrón23 . Esta limitación desaparece con el uso de 18 F-colina, aunque presenta una excreción urinaria superior. Este es el trazador utilizado en la práctica clínica habitual para la detección de metástasis óseas o en tejidos blandos en el CPRC. Los aparatos de PET llevan incorporados una TC, siendo así la imagen morfofuncional. Diversos estudios han analizado la sensibilidad de la PET/TC 18 F-colina en pacientes con recidiva bioquímica24 . Algunos estudios han evidenciado que su sensibilidad está relacionada con los niveles de PSA. En 2008 Pelosi et al.25 , en un estudio llevado a cabo en 56 pacientes con recidiva bioquímica tras prostatectomía radical que no habían recibido tratamiento hormonal en los 6 meses anteriores, informaron de una sensibilidad del 20%, 44% y 81,8% para PSA ≤ 1 ng/ml, ≤ 5 ng/ml y > 5 ng/ml, respectivamente. Más recientemente, Beheshti et al.26 demostraron el potencial de la PET/TC 18 F-colina para la correcta identificación de enfermedad oculta en 250 pacientes con recidiva bioquímica tras tratamiento con intención curativa o privación androgénica, obteniendo un porcentaje de positivos del 74%. La sensibilidad para valores bajos de PSA (0,5 ng/ml, 1,0 ng/ml y 2,0 ng/ml) fue del 77,5%, 80,7% y 85,2%, respectivamente. Para valores de PSA de 4 ng/ml fue del 92,8%. Otros estudios han demostrado que la sensibilidad de la PET/TC 18 F-colina se relaciona con la cinética del PSA24 . En una evaluación de 49 pacientes con recidiva bioquímica tras una prostatectomía radical, Schillaci et al.27 informaron tasas de detección del 20% y del 55% para PSA ≤ 1 ng/ml y 1-2 ng/ml, respectivamente. Estas tasas fueron del 80% y 87% para valores de ≤ 4 ng/ml y de > 4 ng/ml, respectivamente. La PET/TC 18 F-colina fue positiva en el 38,9% de pacientes con PSA ≤ 2 ng/ml vs. en el 83,9% de los pacientes con PSA > 2 ng/ml, en el 84% de los pacientes con PSADT ≤ 6 meses vs. el 50% de los pacientes con PSADT > 6 meses, y en el 86% de los pacientes con PSAV > 2 ng/ml/a˜ no vs. el 36,8% en los pacientes con PSAV ≤ 2 ng/ml/a˜ no. Los autores recomiendan el uso de PET/TC 18 F-colina en pacientes o bien con PSA > 2 ng/ml, o bien PSADT ≤ 6 meses o PSAV > 2 ng/ml anual. Rodado et al.28 en un estudio retrospectivo llevado a cabo en 233 pacientes con recidiva bioquímica informaron de una sensibilidad del 47,6%. En este estudio, el mejor punto de corte discriminatorio del PSA fue 3,5 ng/ml, con una sensibilidad del 64% y una especificidad del 76%, mientras que para el PSADT fue de 6 meses, con una sensibilidad y especificidad del 58%. Chiaravalloti et al.29 han demostrado recientemente la viabilidad de la PET/TC 18 F-colina en pacientes con recidiva bioquímica tras ser intervenidos de prostatectomía radical, con valores de PSA muy bajos (≤ 2 ng/ml). La tasa de detección global de esta técnica fue del 55%, siendo del 65% en pacientes con PSADT ≤ 6 meses y del 67% en pacientes con PSAV > 1 ng/ml anual. De forma similar, Puche et al.30 , en un estudio retrospectivo en 61 pacientes con recidiva bioquímica tras tratamiento con intención curativa, informaron una tasa de detección
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Metástasis en cáncer de próstata resistente a la castración: diagnóstico por imagen de enfermedad del 34,4%. El mejor punto de corte discriminatorio del PSA fue de 3,5 ng/ml (sensibilidad del 70% y especificidad del 78%), y una PSAV > 0,25 ng/ml/mes (sensibilidad del 72% y especificidad del 63%).
Resonancia magnética de cuerpo completo con difusión (RMCC/D) La RM de cuerpo completo con difusión (RMCC/D) es una técnica de imagen radiológica morfofuncional que puede proporcionar información compatible con la existencia de metástasis óseas en fases tempranas ya que es capaz de demostrar la existencia de depósitos metastásicos intramedulares antes de la destrucción cortical y de que se manifieste un proceso osteoblástico patológico19 . Un metaanálisis de 67 artículos que incluyeron 145 estudios de diagnóstico por la imagen por medio de PET 18 FDG, TC, RM y GO ha concluido que la PET 18 FDG y la RM fueron comparables y presentaron una mayor precisión que la TC y la GO en el diagnóstico de metástasis óseas31 . Un metaanálisis posterior de 16 artículos que incluyó 27 estudios con PET/TC colina, RM, GO y radiografía [Rx] simple concluyó que la RM es superior a la PET/TC colina y la GO, con una sensibilidad del 97%, 91% y 79% y una especificidad del 95%, 99% y 82%, ambos respectivamente32 . Por otro lado, Lecouvet et al.33 , en un intento por simplificar la detección de metástasis en pacientes de alto riesgo, llevaron a cabo un estudio prospectivo en 100 pacientes en el que compararon el manejo estándar (GO + TC, con Rx en caso de dudas en la GO) con la realización de una RMCC/D. La sensibilidad de la GO/Rx para la detección de metástasis óseas fue del 86%, mientras que la de la RMCC/D fue del 98-100%. La especificidad fue del 98% y 98-100%, respectivamente. Los autores concluyen que la RMCC/D puede sustituir a las pruebas actuales en el diagnóstico de metástasis óseas en pacientes de alto riesgo. La efectividad para la detección de metástasis viscerales es similar a la de la TC. Una revisión crítica comparativa de las técnicas de imagen usadas para diagnosticar y monitorizar el CPRCm desde la perspectiva de su disponibilidad y su capacidad para detectar la presencia y extensión de la enfermedad, así como la respuesta en hueso y tejido blando, ha concluido que tanto la PET/TC como la RMCC/D son más precisas que la GO para la detección de metástasis óseas34 . La validez de la RMCC/D para la detección de metástasis óseas en pacientes con recidiva bioquímica tras prostatectomía radical o radiación de haz externo (EBRT) ha sido demostrada en un estudio prospectivo llevado a cabo en 152 pacientes, los primeros con un incremento del PSA ≥ 1,2 ng/ml, los segundos con un nivel de PSA ≥ 2 ng/ml. El protocolo de RM, que incluyó RMCC/D, mostró una sensibilidad del 99% y una especificidad del 98% para la detección de metástasis óseas. Estos resultados han de ser interpretados con precaución ya que se usó como referencia mejor técnica conocida (PET/TC 18 F-colina), con sus limitaciones, y que las lesiones no se confirmaron35 . Dada la aplicabilidad de la RM, un estudio comparó la RMCC y la RMA en columna vertebral y pelvis en la detección y medición de metástasis óseas en 60 pacientes con CP. Los resultados obtenidos apoyan la equivalencia de ambas técnicas en la determinación de la presencia/ausencia de
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metástasis óseas. Ambas técnicas ofrecieron una evaluación similar de la carga metastásica36 . Estos resultados preliminares han de ser confirmados en series mayores de pacientes antes de implementar la RMA como estándar en la detección de metástasis óseas mediante RM. En este estudio no se utilizaron secuencias de difusión ni se pudo evaluar la afectación visceral o ganglionar. En los metaanálisis realizados se observa una limitación al procedimiento. Ni los valores del factor «b», ni la potenciación de la se˜ nal, ni los planos de estudio son homogéneos, lo que dificulta la comparación entre ellos37 . No obstante, la sensibilidad y especificidad siguen siendo altas. Para resolver este problema ha sido propuesta una guía tanto para la valoración inicial como en la valoración de la respuesta tras el tratamiento34 .
Algoritmo para el diagnóstico precoz de metástasis en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración Con base en la evidencia expuesta, se ha elaborado un algoritmo para el diagnóstico precoz de metástasis en pacientes M0 en el que se presentan tipologías iniciales de pacientes en función de su PSA y las técnicas más adecuadas para el diagnóstico (fig. 1). Para conseguir resultados diferentes se ofrecen caminos diferentes a las pruebas de rutina aceptadas como la GO/TC. La opción de radiotrazador en PET será la 18 F-colina. En el caso de la RM, habría que optar por realizar una RMCC/D, dado que eleva los parámetros de sensibilidad y especificidad al máximo exponente. Pero, a pesar de que los grupos de trabajo más recientes35 ofrecen guías de adquisición, interpretación e información para trabajar con esta prueba, el objetivo de este algoritmo es proporcionar opciones más allá de lo aceptado como normal y que a su vez sea aplicable en 2018 en una generalidad de centros. Por ello, asumimos que la RMA con secuencia de difusión (RMA/D) sea una alternativa equiparable en una primera aproximación a la PET 18 F-colina o a la RMCC/D, pues es claramente competitiva para el 98% de centros que no tienen la disponibilidad de realizar una RMCC/D o que no poseen aún el adiestramiento básico para la adquisición e interpretación de los resultados. Se debería combinar siempre con una TC para intervalos superiores a 3 meses y no perder nunca la opción de detección de metástasis viscerales. • Grupo 1 (PSA > 10 ng/ml): se recomienda como prueba de cribado de metástasis (M+) la GO y la TC toraco-abdóminopélvica. Si son negativas, es recomendable realizar lo antes posible una PET 18 F-colina o una RMCC/D y, en caso de no estar disponible, una RMA/D. Si estas pruebas son negativas, y el PSADT < 3 meses, se deberían repetir estas pruebas a los 3 meses de la primera prueba (GO/TC) y posteriormente cada 3 meses. Si el PSADT > 3 meses se debería repetir máximo a los 6 meses de la primera GO/TC una de las opciones diagnósticas expuestas y posteriormente repetir cada 3-6 meses. • Grupo 2 (PSA 2-10 ng/ml): se recomienda el cribado de M+ directamente mediante PET 18 F-colina, RMCC/D o RMA/D asociada a TC. Si esta prueba diagnóstica es negativa y el PSADT < 3 meses, repetir inmediatamente con PET 18 F-colina o RMCC/D o
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Figura 1 Algoritmo de pruebas a realizar en la detección de metástasis óseas en pacientes con CPRC M0. CPRC: cáncer de próstata resistente a la castración; GO: gammagrafía ósea; PSA: antígeno prostático específico; PSADT: tiempo de duplicación del nivel del PSA; PET/TC 18 FC: tomografía por emisión de positrones con 18 F-colina; RMA/D: resonancia magnética esqueleto axial con difusión; RMCC/D: resonancia magnética de cuerpo completo con difusión; TC tap: tomografía axial computarizada toraco-abdómino-pélvica. Fuente: elaboración propia.
reevaluar al paciente a los 3 meses en función del PSA mensual si el PSADT > 3 meses.
Conclusiones En nuestros días, la detección precoz de las metástasis en pacientes con CPRC es fundamental para la selección del tratamiento y la prevención de las complicaciones óseas. Técnicas de imagen convencionales como la GO y la TC han demostrado no ser útiles en pacientes con CPRC tras recidiva bioquímica a PSA bajos. Técnicas como la PET/TC 18 F-colina o la RMCC/D, e incluso puede ser que también la RMA, han demostrado tener una buena sensibilidad y especificidad en pacientes con PSA bajos (< 10 ng/ml), por lo que podrían ser de utilidad con este objetivo. Su incorporación en la práctica clínica habitual contribuirá a mejorar la detección precoz de metástasis en pacientes con CPRC.
Conflicto de intereses Los autores declaran la inexistencia de conflicto de intereses en relación con el presente manuscrito.
Agradecimientos Los autores agradecen la asistencia de Beatriz Viejo PhD. en la redacción y edición del manuscrito.
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Diagnóstico de metástasis en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración: algoritmo de decisión en pruebas de imagen夽 A. Juárez-Soto a,∗ , J.M. Garín-Ferreira b , A. Rodríguez-Fernández c , J.L. Tirado-Hospital d , M.T. González-Serrano e , J. Moreno-Jiménez f , R. Medina-López g y V. Baena-González h a
Servicio de Urología, Hospital Universitario de Jerez de la Frontera, Jerez de la Frontera, Cádiz, Espa˜ na Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga, Espa˜ na c Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, Espa˜ na d Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Espa˜ na e Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, Espa˜ na f Servicio de Urología, Complejo Hospitalario de Jaén, Jaén, Espa˜ na g Servicio de Urología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Espa˜ na h Servicio de Urología, Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga, Espa˜ na b
Recibido el 5 de marzo de 2018; aceptado el 12 de mayo de 2018
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm); Pruebas de diagnóstico por la imagen
夽 ∗
Resumen Introducción: En el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), la detección precoz de las metástasis es fundamental para la selección del tratamiento y la prevención de complicaciones óseas. Sin embargo, la detección de metástasis incipientes sigue siendo un reto dado que las pruebas radiológicas convencionales (gammagrafía ósea o tomografía computarizada) no tienen suficiente sensibilidad. Actualmente se dispone de técnicas diagnósticas por la imagen con mayor sensibilidad y especificidad cuya implantación es sin embargo escasa, debido a discrepancias en las recomendaciones. Objetivo: Elaborar un algoritmo que indique las técnicas diagnósticas por la imagen más idóneas para diferentes perfiles de pacientes con CPRC M0 según la evidencia científica. Adquisición de la evidencia: Reuniones de 8 expertos en Urología, Anatomía Patológica, Radiodiagnóstico y Medicina Nuclear organizadas por la Asociación Andaluza de Urología en las que se revisaron las recomendaciones y la evidencia científica acerca de cada una de las técnicas diagnósticas por la imagen.
La revisión editorial del presente trabajo ha estado facilitada por la Asociación Andaluza de Urología. Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Juárez-Soto).
https://doi.org/10.1016/j.acuro.2018.05.011 0210-4806/© 2018 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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A. Juárez-Soto et al. Síntesis de la evidencia: Se presentan las recomendaciones actuales para la detección de metástasis en pacientes con CPRC M0, los pacientes que se beneficiarían de una detección precoz y se resume la evidencia que apoya el uso de cada una de las nuevas técnicas. Conclusiones: Técnicas como la PET/TC 18 F-colina o la RMCC/D y probablemente la RMA han demostrado tener una buena sensibilidad y especificidad en pacientes con PSA bajo (< 10 ng/ml). Su incorporación en la práctica clínica habitual contribuirá a mejorar la detección precoz de metástasis en pacientes con CPRC. © 2018 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Prostate cancer; Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC); Diagnostic imaging tests
Diagnosis of metastasis in castration-resistant prostate cancer patients: decision algorithm in imaging tests Abstract Introduction: In castration-resistant prostate cancer (CRPC), early detection of metastases is essential for the selection of treatment, and prevention of bone complications. However detecting incipient metastases remains a challenge as the conventional radiological tests (bone scintigraphy or computerised tomography) lack sufficient sensitivity. Diagnostic imaging techniques are currently available that have greater sensitivity and specificity, but are little used due to shortfalls in the recommendations. Objective: To create an algorithm that indicates the most suitable diagnostic imaging techniques for the different M0 CRPC patient profiles based on the scientific evidence. Evidence acquisition: Meetings were held with eight experts in Urology, Pathological Anatomy, Radiodiagnostics and Nuclear Medicine organised by the Andalusian Association of Urology, in which the recommendations and scientific evidence on each of the diagnostic imaging techniques were reviewed. Summary of the evidence: We present the current recommendations for the detection of metastasis in M0 CRPC patients, the patients that would benefit from early detection, and summarise the evidence to support the use of each of the new techniques. Conclusions: Techniques such as 18 F-Choline PET/CT or DWWB MRI and probably open MRI have been demonstrated to have good sensitivity and specificity for patients with low PSA (< 10 ng/ml). Their inclusion in routine clinical practice will help improve the early detection of metastasis in CRPC patients. © 2018 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Contexto En el cáncer de próstata (CP) resistente a la castración (CPRC), la presencia de metástasis (CPRCm) es un factor decisivo en la selección del tratamiento y la prevención de la aparición del dolor y complicaciones óseas (fracturas o compresión medular)1-3 , que son una importante causa de morbilidad en estos pacientes4 e incrementan el coste asociado al tratamiento5 . Actualmente contamos con varios tratamientos que han demostrado aumentar la supervivencia global y reducir el impacto de las complicaciones óseas en pacientes con CPRCm6 . Algunos de estos tratamientos (abiraterona, enzalutamida, radio-223) han demostrado ser eficaces incluso antes de que aparezca el dolor o en los que este es leve7-10 . El beneficio parece ser superior en pacientes asintomáticos con bajos niveles de antígeno prostático específico (PSA) con respecto a pacientes con un nivel de PSA superior y dolor leve8 . La detección precoz de las metástasis, ganglionares y óseas, es de enorme interés si se tiene en cuenta que un porcentaje importante de pacientes considerados CPRC M0 (hasta un 37%) puede tener metástasis óseas asintomáticas
no identificadas, tal y como lo han evidenciado los estudios IMAAGEN y ENTHUSE M0 al analizar las causas de inelegibilidad de pacientes CPRC M0 reclutados. Uno de los criterios de exclusión fue presentar extensión de la enfermedad11,12 . Sin embargo, la detección de la enfermedad metastásica sigue siendo un reto en nuestros días. Esto adquiere una relevancia especial si se tiene en cuenta que los avances en el conocimiento de los mecanismos de extensión ósea del CPRC13 llevan a considerarlo como una enfermedad micrometastásica cuya posibilidad de detección está por debajo de los umbrales de sensibilidad de las pruebas radiológicas convencionales como la gammagrafía ósea (GO) o la tomografía computarizada (TC)12,14 . Una revisión de las guías internacionales de manejo del CP y de recomendaciones acerca de la detección de metástasis del grupo Prostate Cancer Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence (RADAR) concluyó que no existía consenso en cuanto a las indicaciones óptimas o métodos de imagen (p. ej., nivel o cinética del PSA, puntuación Gleason o estadio T), ni acerca de cuándo iniciar estudios de extensión ni de la frecuencia de estos15 . Haciéndose eco de esta necesidad, en 2014 este grupo emitió
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Metástasis en cáncer de próstata resistente a la castración: diagnóstico por imagen una serie de recomendaciones15 que han sido refrendadas desde 2016 por la European Association of Urology (EAU), la European Society for Radiotherapy & Oncology (ESTRO) y la International Society of Geriatric Oncology (SIOG) en sus guías para la detección de metástasis en pacientes con CPRC M06 . El consenso de expertos internacional St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC)14 ofrece también recomendaciones para la detección de metástasis en estos pacientes. Las técnicas para la detección de metástasis en pacientes con CPRC han experimentado un gran avance en los últimos a˜ nos, tanto desde el punto de vista del radiodiagnóstico como de la medicina nuclear, de forma que actualmente en muchos de nuestros hospitales se dispone de técnicas que presentan mayor sensibilidad y especificidad que la GO y la TC para la detección de metástasis incipientes. Pese a la disponibilidad de estas tecnologías, su implantación en la práctica clínica con este propósito es escasa, debido en parte a las diferentes recomendaciones en guías clínicas. Esta ausencia de sintonía entre las posibilidades que ofrece la tecnología actual más allá de la GO/TC y una falta de aplicación en la práctica clínica diaria ha llevado a la Asociación Andaluza de Urología a organizar una serie de reuniones de expertos en Urología, Anatomía Patológica, Radiodiagnóstico y Medicina Nuclear con el fin de mejorar la situación actual de diagnóstico precoz de metástasis en pacientes con CPRC.
Objetivo El objetivo del presente trabajo es la elaboración de un algoritmo que indique las técnicas diagnósticas por la imagen más idóneas para diferentes perfiles de pacientes con CPRC M0 en función de la evidencia científica.
Adquisición de la evidencia El panel de expertos estuvo constituido por 4 especialistas en Urología (VB, AJ, RM, JM), uno en Radiodiagnóstico (JG), uno en Anatomía Patológica (MTG) y 2 en Medicina Nuclear (AR, JLT). El panel se reunió una vez durante el a˜ no 2016 y 2 veces durante el a˜ no 2017. La primera reunión tuvo como objetivo el establecimiento de los criterios de selección de la evidencia científica, que se organizó en función de cada una de las especialidades participantes. La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en PubMed, en inglés y en castellano, utilizando como términos de búsqueda las técnicas revisadas, la patología o criterios analizados como el PSA o el tiempo de duplicación del nivel del PSA (PSADT). Durante la segunda reunión fue presentada y analizada la evidencia disponible por representantes de cada una de las especialidades y se procedió a una selección de la misma en función de la calidad de la evidencia aportada. Esta evidencia se contrastó con la de las recomendaciones existentes en la actualidad (RADAR, APCCC)14,15 o la disponible en protocolos y guías de práctica clínica usadas habitualmente (Asociación Espa˜ nola de Urología [AEU]16 o la EAU-ESTRO-SIOG6 ). En esta reunión se esbozó un primer algoritmo de pruebas por la imagen a realizar. Los aspectos discutidos durante las reuniones, las conclusiones y el algoritmo se recogieron en un documento cuya redacción y edición final corrieron a cargo
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de un asesor en redacción médica. Una vez completado el texto fue revisado de forma independiente por todos los expertos. La versión final se aprobó en una tercera reunión.
Síntesis de la evidencia Recomendaciones para la detección de metástasis en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración Se sabe que en pacientes con CPRC en progresión bioquímica sin metástasis detectables, tanto el PSA basal como la cinética del PSA (velocidad del PSA [PSAV] y PSADT) se asocian con el tiempo hasta la primera metástasis y la supervivencia, tanto libre de progresión radiológica como global17,18 . El valor predictivo de estos parámetros los convierte en una herramienta de gran valor para la identificación de pacientes con un alto riesgo de desarrollo de metástasis óseas o de muerte, así como referencia en la toma de decisiones sobre qué pacientes y con qué frecuencia hay que evaluar la enfermedad metastásica15 . Basándose en estos parámetros, las recomendaciones del grupo RADAR15 en pacientes M0 asintomáticos, basadas en una revisión de la evidencia y posteriormente refrendadas por la EAU6 , incluyen la realización de una primera GO cuando el nivel del PSA es ≥ 2 ng/ml. Si esta es negativa, recomiendan realizar las siguientes cuando el PSA alcanza los 5 ng/ml y, a partir de entonces, a cada duplicación del nivel del PSA basándose en análisis del PSA trimestrales. Pese a presentar una sensibilidad del 78% para la detección de metástasis óseas19 y ser altamente coste-efectiva, este grupo de expertos reconoce las limitaciones de esta técnica, entre las que se incluye su baja especificidad (48%), lo que puede dar lugar a falsos positivos resultantes de lesiones óseas benignas, y la posibilidad de que tenga lugar un efecto «llamarada» o flare (incremento de la acumulación del trazador) como resultado del aumento del recambio óseo asociado al tratamiento con quimioterapia u hormonoterapia, que puede ser malinterpretado como una progresión de la enfermedad15,19 . Dado que solo refleja el efecto secundario de las metástasis sobre el esqueleto (reacción osteoblástica), la GO no identificaría peque˜ nas lesiones en la matriz ósea que aún no hayan originado una respuesta osteoblástica suficiente20 . En relación con el PSA, la GO presenta una tasa de positivos extremadamente baja (< 1%) en pacientes con PSA < 10 ng/ml, mientras que esta llega a ser de hasta un 38,5% en pacientes con un nivel de PSA de 20-50 ng/ml6 . La proporción de pacientes con una GO positiva en pacientes con un PSA intermedio (10-20 ng/ml) o Gleason 7 es variable6 . Todo esto compromete la idoneidad de la GO para la detección de metástasis precoces en pacientes con CPRC M0, a PSA aún bajos y con velocidad de duplicación elevada (< 10 meses). La AEU recomienda la realización de una GO y TC toracoabdómino-pélvica como estándar diagnóstico para la detección de metástasis, tanto al diagnóstico inicial del CPRC, con el fin de definir la situación basal de la enfermedad, como en el seguimiento16 . Sin embargo, a pesar de la consonancia con las recomendaciones del grupo RADAR15 o de las guías de la EAU6 , este protocolo reconoce que la resonancia magnética (RM) axial (RMA) o de cuerpo entero proporciona mayor sensibilidad y especificidad, y la tomografía por emisión de
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positrones (PET)-TC con el trazador 18 F-colina la mayor especificidad diagnóstica en fases precoces de la enfermedad16 .
Pacientes que se beneficiarían de una detección precoz de metástasis Un estudio retrospectivo reciente llevado a cabo en pacientes con CPRC M0 ha revelado que en pacientes con niveles bajos de PSA (< 15 ng/ml) la probabilidad de que la GO sea positiva es baja incluso en pacientes con alto riesgo de presentar metástasis óseas o mortalidad específica por CP (PSADT < 3 meses)6 : del 22% si el PSA es > 5 ng/ml y del 12% si es < 5 ng/ml (tabla 1)21 . En pacientes con un PSADT < 6 meses la probabilidad se reduciría al 16% y 8%, respectivamente. De acuerdo con las recomendaciones RADAR15 y las de la EAU6 , los pacientes con CPRC M0 han de recibir una segunda evaluación de la presencia de metástasis óseas cuando el PSA es 5 ng/ml y, a partir de entonces, cada vez que se doble el nivel del PSA, habiéndose valorado este cada 3 meses. Pacientes con niveles tan bajos de PSA podrían beneficiarse del uso de técnicas con mayor sensibilidad y especificidad para la detección de metástasis óseas incipientes probablemente con la utilización de una única prueba diagnóstica. Por otro lado, recientemente se ha puesto de manifiesto la existencia de un subgrupo de tumores de CPRC que han evolucionado hacia un fenotipo menos dependiente del receptor androgénico (variantes neuroendocrina [NEPC] y agresiva [AVPC]), que les haría evadir el tratamiento de privación androgénica y convertirse en tumores rápidamente progresivos, a veces con leves incrementos del PSA22 . Tumores de este tipo también se beneficiarían del uso de estas técnicas.
PET/TC
18 F-colina
La PET es una técnica de la medicina nuclear que produce imágenes funcionales de alta resolución. Desde su desarrollo se han usado varios trazadores. La 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) es uno de los más utilizados en la detección de metástasis en una amplia variedad de cánceres. Sin embargo, este radiotrazador ha demostrado tener una sensibilidad limitada en el caso del CP debido a su eliminación principal por vía urinaria y a que los tumores de próstata son de Tabla 1 Predicción del riesgo de GO positiva en función de grupos de niveles de PSA y PSADT (media del estimativo, IC 95%) PSA (ng/ml) <5 PSADT (meses) ≥ 15 6 (4-8) 9-14,9 6 (4-10) 3-8,9 8 (5-14) <3 12 (8-19)
5-14,9
15-49,9
≥ 50
11 12 16 22
22 24 30 40
47 49 57 67
(9-14) (10-14) (13-18) (19-25)
(18-28) (22-26) (27-33) (37-42)
(40-54) (46-52) (53-60) (64-69)
GO: gammagrafía ósea; IC: intervalo de confianza; PSA: antígeno prostático específico; PSADT: tiempo de duplicación del nivel del PSA.
lento crecimiento y una baja actividad glucolítica20,23 . Otro trazador común es la colina, un precursor de la fosfatidilcolina, un fosfolípido esencial para la síntesis de la membrana celular. La captación de colina está incrementada en las metástasis como consecuencia de la elevada proliferación celular23 . La 11 C-colina presenta el inconveniente de su corto período de semidesintegración (20 min), lo que impide su uso en centros que no disponen de un ciclotrón23 . Esta limitación desaparece con el uso de 18 F-colina, aunque presenta una excreción urinaria superior. Este es el trazador utilizado en la práctica clínica habitual para la detección de metástasis óseas o en tejidos blandos en el CPRC. Los aparatos de PET llevan incorporados una TC, siendo así la imagen morfofuncional. Diversos estudios han analizado la sensibilidad de la PET/TC 18 F-colina en pacientes con recidiva bioquímica24 . Algunos estudios han evidenciado que su sensibilidad está relacionada con los niveles de PSA. En 2008 Pelosi et al.25 , en un estudio llevado a cabo en 56 pacientes con recidiva bioquímica tras prostatectomía radical que no habían recibido tratamiento hormonal en los 6 meses anteriores, informaron de una sensibilidad del 20%, 44% y 81,8% para PSA ≤ 1 ng/ml, ≤ 5 ng/ml y > 5 ng/ml, respectivamente. Más recientemente, Beheshti et al.26 demostraron el potencial de la PET/TC 18 F-colina para la correcta identificación de enfermedad oculta en 250 pacientes con recidiva bioquímica tras tratamiento con intención curativa o privación androgénica, obteniendo un porcentaje de positivos del 74%. La sensibilidad para valores bajos de PSA (0,5 ng/ml, 1,0 ng/ml y 2,0 ng/ml) fue del 77,5%, 80,7% y 85,2%, respectivamente. Para valores de PSA de 4 ng/ml fue del 92,8%. Otros estudios han demostrado que la sensibilidad de la PET/TC 18 F-colina se relaciona con la cinética del PSA24 . En una evaluación de 49 pacientes con recidiva bioquímica tras una prostatectomía radical, Schillaci et al.27 informaron tasas de detección del 20% y del 55% para PSA ≤ 1 ng/ml y 1-2 ng/ml, respectivamente. Estas tasas fueron del 80% y 87% para valores de ≤ 4 ng/ml y de > 4 ng/ml, respectivamente. La PET/TC 18 F-colina fue positiva en el 38,9% de pacientes con PSA ≤ 2 ng/ml vs. en el 83,9% de los pacientes con PSA > 2 ng/ml, en el 84% de los pacientes con PSADT ≤ 6 meses vs. el 50% de los pacientes con PSADT > 6 meses, y en el 86% de los pacientes con PSAV > 2 ng/ml/a˜ no vs. el 36,8% en los pacientes con PSAV ≤ 2 ng/ml/a˜ no. Los autores recomiendan el uso de PET/TC 18 F-colina en pacientes o bien con PSA > 2 ng/ml, o bien PSADT ≤ 6 meses o PSAV > 2 ng/ml anual. Rodado et al.28 en un estudio retrospectivo llevado a cabo en 233 pacientes con recidiva bioquímica informaron de una sensibilidad del 47,6%. En este estudio, el mejor punto de corte discriminatorio del PSA fue 3,5 ng/ml, con una sensibilidad del 64% y una especificidad del 76%, mientras que para el PSADT fue de 6 meses, con una sensibilidad y especificidad del 58%. Chiaravalloti et al.29 han demostrado recientemente la viabilidad de la PET/TC 18 F-colina en pacientes con recidiva bioquímica tras ser intervenidos de prostatectomía radical, con valores de PSA muy bajos (≤ 2 ng/ml). La tasa de detección global de esta técnica fue del 55%, siendo del 65% en pacientes con PSADT ≤ 6 meses y del 67% en pacientes con PSAV > 1 ng/ml anual. De forma similar, Puche et al.30 , en un estudio retrospectivo en 61 pacientes con recidiva bioquímica tras tratamiento con intención curativa, informaron una tasa de detección
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Metástasis en cáncer de próstata resistente a la castración: diagnóstico por imagen de enfermedad del 34,4%. El mejor punto de corte discriminatorio del PSA fue de 3,5 ng/ml (sensibilidad del 70% y especificidad del 78%), y una PSAV > 0,25 ng/ml/mes (sensibilidad del 72% y especificidad del 63%).
Resonancia magnética de cuerpo completo con difusión (RMCC/D) La RM de cuerpo completo con difusión (RMCC/D) es una técnica de imagen radiológica morfofuncional que puede proporcionar información compatible con la existencia de metástasis óseas en fases tempranas ya que es capaz de demostrar la existencia de depósitos metastásicos intramedulares antes de la destrucción cortical y de que se manifieste un proceso osteoblástico patológico19 . Un metaanálisis de 67 artículos que incluyeron 145 estudios de diagnóstico por la imagen por medio de PET 18 FDG, TC, RM y GO ha concluido que la PET 18 FDG y la RM fueron comparables y presentaron una mayor precisión que la TC y la GO en el diagnóstico de metástasis óseas31 . Un metaanálisis posterior de 16 artículos que incluyó 27 estudios con PET/TC colina, RM, GO y radiografía [Rx] simple concluyó que la RM es superior a la PET/TC colina y la GO, con una sensibilidad del 97%, 91% y 79% y una especificidad del 95%, 99% y 82%, ambos respectivamente32 . Por otro lado, Lecouvet et al.33 , en un intento por simplificar la detección de metástasis en pacientes de alto riesgo, llevaron a cabo un estudio prospectivo en 100 pacientes en el que compararon el manejo estándar (GO + TC, con Rx en caso de dudas en la GO) con la realización de una RMCC/D. La sensibilidad de la GO/Rx para la detección de metástasis óseas fue del 86%, mientras que la de la RMCC/D fue del 98-100%. La especificidad fue del 98% y 98-100%, respectivamente. Los autores concluyen que la RMCC/D puede sustituir a las pruebas actuales en el diagnóstico de metástasis óseas en pacientes de alto riesgo. La efectividad para la detección de metástasis viscerales es similar a la de la TC. Una revisión crítica comparativa de las técnicas de imagen usadas para diagnosticar y monitorizar el CPRCm desde la perspectiva de su disponibilidad y su capacidad para detectar la presencia y extensión de la enfermedad, así como la respuesta en hueso y tejido blando, ha concluido que tanto la PET/TC como la RMCC/D son más precisas que la GO para la detección de metástasis óseas34 . La validez de la RMCC/D para la detección de metástasis óseas en pacientes con recidiva bioquímica tras prostatectomía radical o radiación de haz externo (EBRT) ha sido demostrada en un estudio prospectivo llevado a cabo en 152 pacientes, los primeros con un incremento del PSA ≥ 1,2 ng/ml, los segundos con un nivel de PSA ≥ 2 ng/ml. El protocolo de RM, que incluyó RMCC/D, mostró una sensibilidad del 99% y una especificidad del 98% para la detección de metástasis óseas. Estos resultados han de ser interpretados con precaución ya que se usó como referencia mejor técnica conocida (PET/TC 18 F-colina), con sus limitaciones, y que las lesiones no se confirmaron35 . Dada la aplicabilidad de la RM, un estudio comparó la RMCC y la RMA en columna vertebral y pelvis en la detección y medición de metástasis óseas en 60 pacientes con CP. Los resultados obtenidos apoyan la equivalencia de ambas técnicas en la determinación de la presencia/ausencia de
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metástasis óseas. Ambas técnicas ofrecieron una evaluación similar de la carga metastásica36 . Estos resultados preliminares han de ser confirmados en series mayores de pacientes antes de implementar la RMA como estándar en la detección de metástasis óseas mediante RM. En este estudio no se utilizaron secuencias de difusión ni se pudo evaluar la afectación visceral o ganglionar. En los metaanálisis realizados se observa una limitación al procedimiento. Ni los valores del factor «b», ni la potenciación de la se˜ nal, ni los planos de estudio son homogéneos, lo que dificulta la comparación entre ellos37 . No obstante, la sensibilidad y especificidad siguen siendo altas. Para resolver este problema ha sido propuesta una guía tanto para la valoración inicial como en la valoración de la respuesta tras el tratamiento34 .
Algoritmo para el diagnóstico precoz de metástasis en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración Con base en la evidencia expuesta, se ha elaborado un algoritmo para el diagnóstico precoz de metástasis en pacientes M0 en el que se presentan tipologías iniciales de pacientes en función de su PSA y las técnicas más adecuadas para el diagnóstico (fig. 1). Para conseguir resultados diferentes se ofrecen caminos diferentes a las pruebas de rutina aceptadas como la GO/TC. La opción de radiotrazador en PET será la 18 F-colina. En el caso de la RM, habría que optar por realizar una RMCC/D, dado que eleva los parámetros de sensibilidad y especificidad al máximo exponente. Pero, a pesar de que los grupos de trabajo más recientes35 ofrecen guías de adquisición, interpretación e información para trabajar con esta prueba, el objetivo de este algoritmo es proporcionar opciones más allá de lo aceptado como normal y que a su vez sea aplicable en 2018 en una generalidad de centros. Por ello, asumimos que la RMA con secuencia de difusión (RMA/D) sea una alternativa equiparable en una primera aproximación a la PET 18 F-colina o a la RMCC/D, pues es claramente competitiva para el 98% de centros que no tienen la disponibilidad de realizar una RMCC/D o que no poseen aún el adiestramiento básico para la adquisición e interpretación de los resultados. Se debería combinar siempre con una TC para intervalos superiores a 3 meses y no perder nunca la opción de detección de metástasis viscerales. • Grupo 1 (PSA > 10 ng/ml): se recomienda como prueba de cribado de metástasis (M+) la GO y la TC toraco-abdóminopélvica. Si son negativas, es recomendable realizar lo antes posible una PET 18 F-colina o una RMCC/D y, en caso de no estar disponible, una RMA/D. Si estas pruebas son negativas, y el PSADT < 3 meses, se deberían repetir estas pruebas a los 3 meses de la primera prueba (GO/TC) y posteriormente cada 3 meses. Si el PSADT > 3 meses se debería repetir máximo a los 6 meses de la primera GO/TC una de las opciones diagnósticas expuestas y posteriormente repetir cada 3-6 meses. • Grupo 2 (PSA 2-10 ng/ml): se recomienda el cribado de M+ directamente mediante PET 18 F-colina, RMCC/D o RMA/D asociada a TC. Si esta prueba diagnóstica es negativa y el PSADT < 3 meses, repetir inmediatamente con PET 18 F-colina o RMCC/D o
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Figura 1 Algoritmo de pruebas a realizar en la detección de metástasis óseas en pacientes con CPRC M0. CPRC: cáncer de próstata resistente a la castración; GO: gammagrafía ósea; PSA: antígeno prostático específico; PSADT: tiempo de duplicación del nivel del PSA; PET/TC 18 FC: tomografía por emisión de positrones con 18 F-colina; RMA/D: resonancia magnética esqueleto axial con difusión; RMCC/D: resonancia magnética de cuerpo completo con difusión; TC tap: tomografía axial computarizada toraco-abdómino-pélvica. Fuente: elaboración propia.
reevaluar al paciente a los 3 meses en función del PSA mensual si el PSADT > 3 meses.
Conclusiones En nuestros días, la detección precoz de las metástasis en pacientes con CPRC es fundamental para la selección del tratamiento y la prevención de las complicaciones óseas. Técnicas de imagen convencionales como la GO y la TC han demostrado no ser útiles en pacientes con CPRC tras recidiva bioquímica a PSA bajos. Técnicas como la PET/TC 18 F-colina o la RMCC/D, e incluso puede ser que también la RMA, han demostrado tener una buena sensibilidad y especificidad en pacientes con PSA bajos (< 10 ng/ml), por lo que podrían ser de utilidad con este objetivo. Su incorporación en la práctica clínica habitual contribuirá a mejorar la detección precoz de metástasis en pacientes con CPRC.
Conflicto de intereses Los autores declaran la inexistencia de conflicto de intereses en relación con el presente manuscrito.
Agradecimientos Los autores agradecen la asistencia de Beatriz Viejo PhD. en la redacción y edición del manuscrito.
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