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Diagnóstico en el síndrome antifosfolipídico: desde una perspectiva histórica a la aparición de nuevos autoanticuerpos
G Model MEDCLI-3508; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
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Diagnóstico y tratamiento
Diagnóstico y laboratorio en el síndrome antifosfolipídico: desde una perspectiva histórica a la aparición de nuevos autoanticuerpos Laboratory and diagnosis of antiphospholipid syndrome: From an historical perspective to the emergence of new autoantibodies Oscar Ardila-Suarez a , José A. Gómez-Puerta b,∗ y Munther A. Khamashta c a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Manuel Uribe Angel, Envigado, Antioquia, Colombia Grupo de Inmunología Celular e Inmunogenética (GICIG), y Sección de Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia c Louise Coote Lupus Unit, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido b
información del artículo Historia del artículo: Recibido el 17 de noviembre de 2015 Aceptado el 13 de enero de 2016 On-line el xxx
Introducción
Antecedentes: la reacción de Wasserman y la cardiolipina
Se define al síndrome antifosfolipídico (SAF) como una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) y al menos una manifestación clínica trombótica o historia de pérdidas fetales recurrentes1 . Aunque la asociación entre el fenómeno de anticoagulante lúpico (AL), la presencia de anticuerpos anticardiolipina (aCL) y el desarrollo de diversos eventos trombóticos se remonta a la mitad del siglo xx, no fue sino hasta 1983 que se agruparon estos hallazgos como una entidad clínica aparte sobre la base de la descripción de una mayor cantidad de episodios trombóticos y obstétricos adversos en una cohorte de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) con AL, respecto a quienes no tenían AL2 . Se le otorgaría a esta enfermedad transitoriamente el epónimo de «síndrome de Hughes» por el nombre del investigador principal de dicha publicación. El primer consenso para su clasificación se realizó en la ciudad japonesa de Sapporo en 1999, y fue revisado en 2006 en Sídney3 , englobando manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio que pueden preceder a la clínica, siempre y cuando no se encuentre una explicación alterna (tabla 1).
En 1906 se desarrolló un método para el diagnóstico de la sífilis mediante la detección de anticuerpos circulantes contra el Trepo˜ al suero del paciente un nema pallidum (T. pallidum). Se anadía ˜ «antígeno sifilítico» obtenido a partir de hígados de ninos fallecidos por sífilis congénita, además de un purificado de proteínas del sistema de complemento. El último ingrediente de la mezcla eran eritrocitos de oveja. Si el paciente tenía anticuerpos contra el T. pallidum, estos se unirían al «antígeno sifilítico» y agotarían ˜ el complemento anadido mediante la formación de complejos inmunes. Por lo tanto, no se presentaba hemólisis de los eritrocitos de oveja, declarándose el resultado de la prueba positivo. Si en el suero no había anticuerpos contra T. pallidum, el complemento ˜ anadido generaría lisis detectable de los eritrocitos de oveja y la reacción sería declarada negativa para lúes1 . Se demostraría con el ˜ que el «antígeno sifilítico» podía ser reemplazado paso de los anos por diversos tejidos animales no infectados por lúes obteniendo resultados similares, sin una explicación lógica, hasta que en 1941 se identificaría un fosfolípido de corazón bovino al que se bautizaría como «cardiolipina» como el blanco cruzado de reacción de los anticuerpos contra la espiroqueta4 . La prueba Venereal Disease ˜ después, pero tuvo Research Laboratory se desarrolló pocos anos (y aún tiene) la desventaja de obtener falsos positivos en el contexto de otras múltiples enfermedades tanto infecciosas como no infecciosas, incluyendo el LES5 , nuevamente debido a su reacción cruzada con la cardiolipina, de la cual se reconoció su ubicación en la membrana de las mitocondrias dentro de las células eucariotas,
∗ Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (J.A. Gómez-Puerta). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.005 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
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Tabla 1 Criterios para la clasificación del síndrome antifosfolipídico Criterio clínico 1. Trombosis vascular
2. Morbilidad obstétrica
Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa ˜ vasos, en cualquier órgano o tejido, o de pequenos exceptuando trombosis venosa superficial. La trombosis debe ser confirmada por imágenes, estudios Doppler o histopatología. Para la confirmación histopatológica, la trombosis debe estar presente sin evidencia significativa de inflamación de la pared del vaso sanguíneo a) Una o más muertes fetales inexplicadas durante o después de la semana 10 de gestación, con morfología fetal normal documentada por ultrasonido o examen directo del feto b) Uno o más partos prematuros de neonatos morfológicamente normales durante o antes de la semana 34 debido a preeclampsia grave, eclampsia o insuficiencia placentaria grave c) Tres o más abortos consecutivos, inexplicados, antes de la semana 10 de gestación, excluyendo anormalidades maternas anatómicas y hormonales, además de causas cromosómicas Criterio de laboratorio
1. Anticoagulante lúpico
2. Anticuerpos anticardiolipina
3. Anticuerpos anti-beta2 glucoproteína i
Presente en el plasma en 2 o más ocasiones separadas al menos por 12 semanas, detectadas de acuerdo con las guías de la International Society on Thrombosis and Haemostasis De tipo IgG o IgM en el suero o plasma, presentes en títulos medios o altos (> 40 GPL o MPL, o mayores al percentil 99) en 2 o más ocasiones, separadas al menos por 12 semanas, medidas por un método ELISA estandarizado De tipo IgG o IgM en suero, en títulos mayores al percentil 99, en 2 o más ocasiones separadas al menos por 12 semanas, medidas por un método ELISA estandarizado
y su papel en el intercambio de moléculas desde y hacia el interior de este organelo, además de hacerse evidente a través de múltiples observaciones la asociación entre los aCL y fenómenos trombóticos. Anticuerpos anticardiolipina La detección de estos anticuerpos se realiza actualmente mediante un método de ELISA tradicional que involucra el uso de un antígeno estandarizado y la comparación de los resultados con un estándar internacionalmente aceptado. El primer estándar fue desarrollado por el grupo de investigación del Dr. Hughes y consiste en una mezcla de sueros normales mezclados con una concentración definida de anticuerpos. Estas mezclas se dieron a conocer como los estándares de Harris o Lousville6 . Posteriormente se desarrollarían los estándares «Sapporo» y «Koike», también conocidos bajo la denominación puntual de EY2C9 y HCAL, para subtipos IgM e IgG, respectivamente, anticuerpos monoclonales quiméricos reconocidos oficialmente por el CDC y ante los cuales las casas fabricantes deberían comparar sus productos. La cuantificación de los aCL se realiza en unidades GPL y MPL para IgG e IgM, respectivamente, expresando la cantidad en microgramos de los anticuerpos en un determinado volumen de suero. Surge entonces la dificultad de establecer un punto de corte de anormalidad para autoanticuerpos que normalmente no deberían circular en el organismo. Según los criterios de Sídney, el punto de corte debe ser 40 GPL o MPL, o emplear el percentil 99 de la población general. El cálculo de este percentil debe realizarse en al menos 120 personas sanas. Notoriamente, existen grandes diferencias cuantitativas entre el percentil 99 de una población, generalmente un valor bajo, y el otro punto de corte de 40 GPL o
MPL, que puede resultar ser mucho mayor. Para ejemplificar, en cierta cohorte el percentil 99 se ubicó en 17 GPL, con un 73% de pacientes que cumplían criterio clínico para SAF teniendo resultados entre 17 y 40 GPL7 . La arbitrariedad de definir un punto de corte para considerar un resultado como positivo o negativo puede resolverse asumiendo que la presencia persistente de estos autoanticuerpos es siempre patológica y que una mayor concentración en suero de estos se relaciona con un mayor riesgo de episodios clínicos adversos y los títulos bajos no significan riesgo ausente de tenerlos. Por lo tanto, todo resultado positivo persistente debería alertar al clínico, otorgándole mayor significación a resultados más elevados8 . La división de un resultado positivo en categorías de títulos altos, medios o bajos también es arbitraria, pero se acepta por nomenclatura llamar a un resultado por encima de 40 GPL o MPL como un título medio, y por encima de 80 como título alto, aunque esos valores pueden variar según la bibliografía. En caso de obtenerse un resultado aislado positivo de IgM aCL y negativo para otros autoanticuerpos en SAF, debe valorarse la posibilidad de tratarse de un falso positivo ocasionado por la presencia de factor reumatoide circulante9 . Desafortunadamente, y por las limitaciones previamente mencionadas, se observa una gran variabilidad en los títulos de GPL y MPL reportados por diferentes laboratorios en mediciones de una misma muestra, lo que pudiera llevar a errores en la clasificación de los pacientes dentro del síndrome según el punto de corte que se emplee para definir resultado positivo o negativo de la prueba10 .
Beta2 glucoproteína i Durante la segunda mitad de la década de 1980 se estudió el ˜ siguiente fenómeno: al anadir plasma con aCL a sustratos fosfolipídicos se obtenía la unión de los mencionados anticuerpos con su antígeno, pero si se preparaba un purificado de aCL, estos no reaccionaban con la cardiolipina en ausencia del plasma. Se postuló que debía existir una molécula circulante que actuaría como un cofactor o puente de unión para estos anticuerpos, identificándose posteriormente como la apolipoproteína H, también llamada beta2 glucoproteína i (B2GPI), implicada en la hemostasia11 . La B2GPI es una cadena polipeptídica de 50 kD dividida en 5 dominios, sintetizada en el hígado. Se ha relacionado su papel con la disminución en la activación y adhesión de las plaquetas, neutralización del factor de von Willebrand y limitación de la activación de las células endoteliales12 . En su forma circulante, el dominio v se une al i, creando así una cadena cerrada inactiva. Se ha demostrado que los anticuerpos solo se desarrollan contra la molécula cuando esta se encuentra extendida, es decir, cuando el dominio v se ha separado del i otorgando a la molécula una estructura lineal. Es en este estado lineal que la B2GPI se une a receptores sobre las moléculas mencionadas (GPIb/IX/V en las plaquetas y anexina A2 en el endotelio)13 . Los anticuerpos contra la B2GPI fueron incluidos como criterio de SAF en el consenso de Sídney a partir de observaciones previas de fenómenos trombóticos relacionados con su presencia. El documento no especifica un punto de corte para considerarlos positivos, por lo que este valor debe obtenerse a partir del percentil 99 de la población general sana, calculado en al menos 20 individuos3 . Aunque la detección de los anticuerpos anti-B2GPI se realiza por métodos de ELISA, su cuantificación se hace en unidades arbitrariamente definidas por los laboratorios (unidades/ml, ng/ml, valores de densidad óptica, entre otros) y no existe un estándar internacional frente al cual comparar los resultados de cada institución14 . Al igual que ocurre con los aCL, el clínico debe asimilar que la significación de estos anticuerpos es un continuo, siendo que su positividad siempre implica enfermedad (no deberían existir en condiciones normales), que a mayor concentración tendrán más impacto
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Tabla 2 Asociación entre manifestaciones no trombóticas y presencia de anticoagulante lúpico en una cohorte de pacientes con lupus eritematosos sistémico Asociación
OR (IC 95%)
Asociación
OR (IC 95%)
Endocarditis de Libman-Sacks RPR falsamente positiva Trombocitopenia VSG elevada Insuficiencia renal RM de cráneo anormal Coombs positivo Anemia hemolítica Cataratas Síndrome mental orgánico Anti-dsADN
4,39 (1,78, 10,8) 3,60 (2,74, 4,72) 2,59 (2,04, 3,28) 2,26 (1,70, 3,00) 2,13 (1,50, 3,04) 2,09 (1,51, 2,89) 2,03 (1,54, 2,68) 1,96 (1,44, 2,68) 1,92 (1,46, 2,53) 1,89 (1,22, 2,93) 1,87 (1,50, 2,33)
Hipertensión pulmonar Soplo cardiaco Hiperglucemia Hipertensión sistémica Convulsiones Obesidad Necrosis avascular Síndrome nefrótico C3 bajo C4 bajo Livedo reticularis
1,82 (1,29, 2,56) 1,78 (1,44, 2,20) 1,70 (1,37, 2,11) 1,69 (1,37, 2,08) 1,64 (1,19, 2,28) 1,59 (1,29, 1,96) 1,58 (1,14, 2,19) 1,57 (1,21, 2,02) 1,50 (1,21, 1,85) 1,50 (1,22, 1,85) 1,45 (1,16, 1,82)
Anti-dsADN: anticuerpos anti-ADN de doble cadena; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; RM: resonancia magnética; RPR: reagina plasmática rápida; VSG: velocidad de sedimentación globular. Fuente: Petri17 .
clínico, y que debido a la variabilidad por falta de estandarización en su medición los valores cercanos a la normalidad deben interpretarse con cautela. IgA anticardiolipinas y anti B2 glucoproteína I El uso del subtipo IgA para la detección de AAF no se encuentra estandarizado. Se recomienda su medición únicamente en pacientes con alta sospecha clínica y negatividad para los estudios de subtipo IgG e IgM, dado que en algunos casos clínicos aislados se ha demostrado su presencia en ausencia del resto de los anticuerpos. No se ha determinado hasta la fecha la relevancia clínica y de la positividad de cuantificar autoanticuerpos del subtipo IgA en un SAF ya diagnosticado15 . Anticoagulante lúpico Desde la década de los 50 se han descrito casos de pacientes con LES, quienes tenían resultados anormalmente prolongados de las pruebas de coagulación. Incluso algunos se relacionaron con fenómenos hemorrágicos por déficit simultáneo de trombina, algo no reconocido hasta décadas después. De esta situación surgió la denominación AL1 . Se trata, más que de un anticuerpo específico, de un fenómeno ocasionado por múltiples circulantes, dirigidos contra múltiples fosfolípidos y moléculas (B2GPI, protrombina, plasmina, factor activador del plasminógeno, anexina A2, trombina, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, fosfatidil etanolamina). De este modo la pregunta ¿cuál es el anticoagulante lúpico? se asemeja en gran medida a ¿cuáles son los AAF? La prolongación de las pruebas de coagulación (tiempo activado de tromboplastina y, menos comúnmente, tiempo de protrombina) se debe a la necesidad de los factores ii, ix y x de unirse a fosfolípidos para su activación. En la presencia de AAF, esta activación se ve interrumpida, prolongado el tiempo de formación de fibrinógeno y, por lo tanto, del desenlace de tiempo medido por la prueba. Dado que este mayor tiempo también puede deberse a un déficit de factores de coagulación, la detección de un AL requiere primero una prueba de mezclas, en la cual se mezcla el suero del paciente a estudiar con suero normal, solventando así cualquier déficit de factores. De persistir prolongado el tiempo de coagulación después ˜ de la prueba de mezclas debe anadirse un exceso de fosfolípidos a la mezcla. Solo en caso de corrección de la prolongación con el exceso de fosfolípidos se dice que la prueba es positiva16 . El resultado se expresa en una razón entre el tiempo de coagulación del paciente, medido por una de varias pruebas en el laboratorio (tiempo activado de tromboplastina, tiempo de caolina, tiempo de sílice, entre otros), y el tiempo de la misma prueba en plasma normal. Debe resaltarse que la prueba con veneno de la víbora de Russell no es por sí sola confirmatoria de AL. Se fundamenta en que el veneno
activa directamente el factor x, ignorando los posibles falsos positivos derivados de deficiencias en factores previos de la cascada de coagulación, pero de igual modo se ve prolongado en presencia de AL y requiere de la adición de un exceso de fosfolípidos para su corrección. El límite superior de la normalidad de la prueba con fosfolípidos para determinar si el resultado es positivo o no depende de la sociedad internacional que se tome como referencia, pero oscila entre el percentil 97,5 y el 99 de la población general. Esta prueba puede realizarse en presencia de medicamentos antagonistas de la vitamina K, dado que su efecto se corrige durante la prueba de mezclas, pero no se recomienda realizarla en presencia de heparinas ni otros anticoagulantes orales16 . En ocasiones, el laboratorio reportará un resultado débilmente positivo si se encuentra cercano a la normalidad. Dado que el fenómeno no debería existir en sujetos sanos y siempre existe la posibilidad de errores de laboratorio, se recomienda no ignorar este resultado, considerarlo positivo e interpretarlo en conjunto con los otros autoanticuerpos de SAF. Naturalmente, dentro de la fisiopatología de la enfermedad, un resultado positivo de AL no indica riesgo de hemorragia; por el contrario, implica un mayor riesgo de fenómenos trombóticos. Manifestaciones no criterio y síndrome antifosfolipídico seronegativo En una cohorte de casi 2.000 pacientes con LES, un 72% dieron resultado positivo para alguno de los criterios de laboratorio de SAF. En un análisis estadístico univariado, una prueba positiva de AL se asoció a una mayor prevalencia de diversas manifestaciones clínicas inespecíficas no trombóticas, menos frecuentes en población negativa para AL17 (tabla 2). Esta cohorte ilustra el conocimiento actual del SAF como enfermedad multisistémica que puede favorecer o incluso generar otras diversas consecuencias clínicas aparte de las trombóticas y de la morbilidad obstétrica. No todas las manifestaciones incluidas en la tabla 2 han sido catalogadas como «manifestaciones no criterio» del SAF, debido a su baja especificidad. Una revisión sistemática reciente recopiló la evidencia disponible respecto a la asociación entre estos y otros síntomas con la documentación clínica de SAF y encontró que la nefropatía por SAF y las lesiones valvulares cardiacas características de la enfermedad son las más específicas para el diagnóstico. Por debajo de ellas se propuso la mielitis longitudinal, la trombocitopenia y la livedo reticularis18 . Aunque no son consideradas criterio clínico por el consenso de Sídney, estas manifestaciones deben orientar al clínico a la posible presencia subyacente de la enfermedad, más aún en casos dudosos. Al igual que existen manifestaciones clínicas no criterio, se ha postulado la posible presencia de un SAF «seronegativo» (SAF-SN), es decir, la presencia de fenómenos trombóticos y obstétricos como aparece en los criterios de Sídney, pero con aCL, AL y anti-B2GPI
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Tabla 3 Series con autoanticuerpos no criterio y su correlación clínica Autor, referencia ˜ y ano
Descripción del estudio
Autoanticuerpo detectado
Ortona et al.28 , 2010 Conti et al.29 , 2014
29 pacientes con SAF-SN 24 pacientes con SAF-SN
16 con antivimentina/cardiolipina 11/24 (45%) antivimentina/cardiolipina 3/24 (12,5%) antiprotrombina
Baleva et al.40 , 2014
Asano et al.39 , 2015
54 pacientes con pérdidas obstétricas recurrentes, sin aCL ni anti-B2GPI 1 paciente con eventos trombóticos desde los ˜ 3 anos
1/24 (4,2%) antianexina v 4 con antiprotrombina 5 con antifosfatidilserina 7 antifosfatidilinositol 5 con antianexina v Antifosfatidiletanolamina
aCL: anticuerpos anticardiolipina; anti-B2GPI: anticuerpos antibeta2 glucoproteína i; SAF: síndrome antifosfolipídico; SAF-SN: síndrome antifosfolipídico seronegativo.
negativos. Antes de hacerse este diagnóstico deben considerarse 3 posibilidades: el diagnóstico de SAF es incorrecto y el paciente tiene otro trastorno protrombótico; segundo, hubo un error de laboratorio que produjo un falso o varios falsos negativos en las pruebas; o, tercero, en cierto momento se negativizaron los títulos de anticuerpos a causa de tratamientos inmunosupresores u otros19 . Sin embargo, está claro que existe un grupo de pacientes con manifestaciones clínicas idénticas al SAF en los que las 3 pruebas de laboratorio tradicionales son negativas habiéndose excluido las situaciones anteriores20,21 . Incluso se han descrito casos de manifestaciones clínicas compatibles con SAF catastrófico en ausencia de los criterios de laboratorio de Sídney22 . Es altamente probable que estos pacientes tengan positividad para otros AAF diferentes a los mencionados hasta el momento. En este caso, no se estaría hablando realmente de un SAF-SN, sino simplemente de un SAF con resultado negativo en las pruebas de laboratorio que son criterio a la fecha, pero que pudiera detectarse si se amplían los estudios de autoinmunidad23 . En la tabla 3 se resumen los autoanticuerpos no criterio (exceptuando anticardiolipina o anti-B2GPI del subtipo IgA) detectados en la literatura médica en pacientes con manifestaciones clínicas de SAF y criterios de laboratorio de Sídney negativos. Tomando estos estudios en conjunto, es factible que exista un grupo de autoanticuerpos, algunos conocidos y quizá muchos no, que pudieran detectarse para el diagnóstico de SAF en pacientes con seronegatividad en las pruebas tradicionales. Aspectos tales como el valor clínico de cada una de estas otras pruebas y su secuencia de solicitud aún están por determinarse. Otros autoanticuerpos en síndrome antifosfolipídico Antifosfatidilserina/protrombina: la protrombina es una proenzima dependiente de vitamina K sintetizada por el hígado. También conocida como factor ii de la coagulación, requiere la presencia de fosfololípidos de membrana cargados negativamente para su activación. Anticuerpos dirigidos contra ella como antígeno único (anti-PT) o contra el complejo fosfatidilserina/protrombina (antiPS/PT) pueden ser detectados por técnica de ELISA, entre otros métodos24 . Desde que se describieron por primera vez en 1988, la presencia de estos anticuerpos se ha asociado con la positividad para AL, una mayor certeza en el diagnóstico de SAF y una capacidad similar para predecir episodios trombóticos, incluso postulándose como una prueba alterna en quienes no sea posible la realización del estudio funcional25 . Su positividad en conjunto con aCL y AL tuvo un resultado superior en la estratificación del riesgo para
trombosis en comparación con otras 22 posibles combinaciones de anticuerpos en 230 pacientes con LES26 . El resultado pronóstico no es equivalente entre anticuerpos anti-PS/PT y anti-PT, habiéndose demostrado en una revisión sistemática de más de 7.000 pacientes que los primeros se asociaban con mayor intensidad a fenómenos trombóticos (OR 5,11; IC 95% 4,2-6,3) que los segundos (OR 1,82; IC 95% 1,44-2,75), lo que argumenta la necesidad y la utilidad de incorporar los anti-PS/PT (mas no los anti-PT) a la práctica clínica27 . Antivimentina: en 2010 se identificó por biología molecular a la vimentina, una proteína endotelial y conformacional del citoesqueleto, como uno de los antígenos reconocidos por AAF en pacientes con resultados persistentemente negativos para aCL, AL y anti-B2GPI. Se demostró la presencia de anticuerpos contra este complejo en un 90% de los pacientes con SAF y hasta en la mitad de aquellos con SAF-SN, estando totalmente ausentes en población sana, explicando los fenómenos trombóticos por posible activación endotelial28 . En un estudio posterior se corroboraría la presencia de anticuerpos antivimentina/cardiolipina en pacientes con SAF-SN (de nuevo, hasta en la mitad de los casos), proponiéndose como un criterio clasificatorio para pacientes seronegativos para las pruebas de laboratorio tradicionales29 . Antianexina V: esta proteína es producida por las células endoteliales y del sincitiotrofoblasto. Se une al Ca+ circulante y a los fosfolípidos con carga electronegativa, evitando así la activación de la cascada de la coagulación. Desde mediados de la década de 1990 se asoció la presencia de anticuerpos circulantes contra la molécula con niveles disminuidos de esta y con una prolongación de los tiempos de coagulación, análogo al fenómeno de AL30 . Se demostraría posteriormente la presencia de estos anticuerpos en pacientes con SAF primario y secundario y su relación con trombosis y episodios obstétricos adversos31 . El papel de la medición de anticuerpos contra anexina A5 en la clasificación o estratificación del SAF aún no está dilucidado. Anticuerpos contra dominios específicos de la B2GPI: cada uno de los 5 dominios de la B2GPI puede funcionar como un autoantígeno ˜ se han descrito anticuerpor separado. Desde hace más de 20 anos pos dirigidos contra cada uno de ellos, con un predominio de los orientados contra los dominio i y v de la molécula. Con el paso del tiempo también se hizo clara la asociación entre estos autoanticuerpos, especialmente contra el dominio i, la presencia de AL y el desarrollo de fenómenos trombóticos y otras manifestaciones no criterio de SAF32 . Actualmente se está intentando emplear la determinación de anticuerpos contra este primer dominio de la B2GPI como una medida para cuantificar el riesgo de episodios clínicos adversos en la población con SAF. La presencia de estos por sí solos podría servir como herramienta de segunda línea para el diagnóstico de la enfermedad, pero más probablemente se emplearán como apoyo para la estratificación del riesgo de pacientes previamente diagnosticados33 . Los anticuerpos dirigidos contra dominios iv y v de la B2GPI no se han relacionado estadísticamente con desenlaces clínicos. Es posible que con la cantidad de información disponible respecto a estos autoanticuerpos, especialmente los anti-PS/PT, se decida en un futuro incluirlos en los criterios de clasificación del SAF o como criterios auxiliares para casos especiales o dudosos, junto con algunas de las manifestaciones clínicas no clásicas previamente mencionadas.
Perfil de autoanticuerpos y manifestaciones clínicas Se sabe claramente que la presencia de autoanticuerpos en SAF puede preceder a la aparición de manifestaciones clínicas, habiéndose relacionado diversos perfiles de positividad para autoanticuerpos con el riesgo de aparición de algunas de estas. Es necesario siempre realizar las 3 pruebas inmunológicas en todo
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Bibliografía
AL
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Anti B2GPI
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aCL
Figura 1. Perfil de autoanticuerpos en 126 pacientes con diagnóstico confirmado de síndrome antifosfolipídico. aCL: anticardiolipina; AL: anticoagulante lúpico; Anti-B2GPI: antibeta2 glucoproteína i. Adaptada de Gardiner et al.34 .
paciente con sospecha de la enfermedad, dado que se puede encontrar positividad en solo una y aun así cumplir el criterio de clasificación de Sídney34 (fig. 1). La presencia aislada del AL se relaciona con la aparición de fenómenos vasculares, mientras que los anticuerpos anti-B2GPI lo hacen con el SAF obstétrico, especialmente el subtipo IgM. Los aCL parecen otorgar riesgo para ambos fenómenos clínicos, pero se ha descrito un valor predictivo para ellos mucho menor en el subtipo IgM respecto al IgG35 . El riesgo de episodios clínicos es mayor en la medida en que el paciente cumpla con más criterios de laboratorio para SAF y lo haga con mayores títulos36 . Se ha intentado cuantificar el riesgo de ˜ de escalas de riesgo y el cálculo matetrombosis mediante el diseno mático de este según el perfil de autoinmunidad de cada paciente. ˜ Con este fin se han disenado al menos 2 escalas, denominadas Antiphospholipid Score (aPL-S) y Global Anti-Phospholipid Syndrome Score (GAPSS), difiriendo en la población estudiada (población con diversas enfermedades autoinmunitarias en la escala aPL-S y población con LES en el GAPSS), la evaluación de factores de riesgo cardiovascular y su validación externa (solo disponibles en el GAPSS)37,38 . En general se acepta que el predictor más importante de trombosis es la positividad en las 3 pruebas clasificatorias principales de los criterios de Sídney, seguido de la positividad del AL y, por último, de los títulos elevados de aCL y anti-B2GPI. De los anticuerpos no criterio de SAF, únicamente los anti-PS/PT se emplean como ítem cuantitativo en las escalas de riesgo previamente mencionadas. Es posible que en un futuro la cuantificación de riesgo de trombosis en SAF mediante estas escalas permita seleccionar subgrupos de pacientes que pudieran beneficiarse de regímenes más intensos de anticoagulación o, por el contrario, del uso únicamente de antiagregantes plaquetarios, según lo indique su perfil de autoinmunidad. Financiación Jose A. Gómez-Puerta recibe apoyo de Colciencias (convocatoria 656 de 2014). Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Cómo citar este artículo: Ardila-Suarez O, et al. Diagnóstico y laboratorio en el síndrome antifosfolipídico: desde una perspectiva histórica a la aparición de nuevos autoanticuerpos. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.005
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Diagnóstico y tratamiento
Diagnóstico y laboratorio en el síndrome antifosfolipídico: desde una perspectiva histórica a la aparición de nuevos autoanticuerpos Laboratory and diagnosis of antiphospholipid syndrome: From an historical perspective to the emergence of new autoantibodies Oscar Ardila-Suarez a , José A. Gómez-Puerta b,∗ y Munther A. Khamashta c a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Manuel Uribe Angel, Envigado, Antioquia, Colombia Grupo de Inmunología Celular e Inmunogenética (GICIG), y Sección de Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia c Louise Coote Lupus Unit, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido b
información del artículo Historia del artículo: Recibido el 17 de noviembre de 2015 Aceptado el 13 de enero de 2016 On-line el xxx
Introducción
Antecedentes: la reacción de Wasserman y la cardiolipina
Se define al síndrome antifosfolipídico (SAF) como una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) y al menos una manifestación clínica trombótica o historia de pérdidas fetales recurrentes1 . Aunque la asociación entre el fenómeno de anticoagulante lúpico (AL), la presencia de anticuerpos anticardiolipina (aCL) y el desarrollo de diversos eventos trombóticos se remonta a la mitad del siglo xx, no fue sino hasta 1983 que se agruparon estos hallazgos como una entidad clínica aparte sobre la base de la descripción de una mayor cantidad de episodios trombóticos y obstétricos adversos en una cohorte de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) con AL, respecto a quienes no tenían AL2 . Se le otorgaría a esta enfermedad transitoriamente el epónimo de «síndrome de Hughes» por el nombre del investigador principal de dicha publicación. El primer consenso para su clasificación se realizó en la ciudad japonesa de Sapporo en 1999, y fue revisado en 2006 en Sídney3 , englobando manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio que pueden preceder a la clínica, siempre y cuando no se encuentre una explicación alterna (tabla 1).
En 1906 se desarrolló un método para el diagnóstico de la sífilis mediante la detección de anticuerpos circulantes contra el Trepo˜ al suero del paciente un nema pallidum (T. pallidum). Se anadía ˜ «antígeno sifilítico» obtenido a partir de hígados de ninos fallecidos por sífilis congénita, además de un purificado de proteínas del sistema de complemento. El último ingrediente de la mezcla eran eritrocitos de oveja. Si el paciente tenía anticuerpos contra el T. pallidum, estos se unirían al «antígeno sifilítico» y agotarían ˜ el complemento anadido mediante la formación de complejos inmunes. Por lo tanto, no se presentaba hemólisis de los eritrocitos de oveja, declarándose el resultado de la prueba positivo. Si en el suero no había anticuerpos contra T. pallidum, el complemento ˜ anadido generaría lisis detectable de los eritrocitos de oveja y la reacción sería declarada negativa para lúes1 . Se demostraría con el ˜ que el «antígeno sifilítico» podía ser reemplazado paso de los anos por diversos tejidos animales no infectados por lúes obteniendo resultados similares, sin una explicación lógica, hasta que en 1941 se identificaría un fosfolípido de corazón bovino al que se bautizaría como «cardiolipina» como el blanco cruzado de reacción de los anticuerpos contra la espiroqueta4 . La prueba Venereal Disease ˜ después, pero tuvo Research Laboratory se desarrolló pocos anos (y aún tiene) la desventaja de obtener falsos positivos en el contexto de otras múltiples enfermedades tanto infecciosas como no infecciosas, incluyendo el LES5 , nuevamente debido a su reacción cruzada con la cardiolipina, de la cual se reconoció su ubicación en la membrana de las mitocondrias dentro de las células eucariotas,
∗ Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (J.A. Gómez-Puerta). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.005 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
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Tabla 1 Criterios para la clasificación del síndrome antifosfolipídico Criterio clínico 1. Trombosis vascular
2. Morbilidad obstétrica
Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa ˜ vasos, en cualquier órgano o tejido, o de pequenos exceptuando trombosis venosa superficial. La trombosis debe ser confirmada por imágenes, estudios Doppler o histopatología. Para la confirmación histopatológica, la trombosis debe estar presente sin evidencia significativa de inflamación de la pared del vaso sanguíneo a) Una o más muertes fetales inexplicadas durante o después de la semana 10 de gestación, con morfología fetal normal documentada por ultrasonido o examen directo del feto b) Uno o más partos prematuros de neonatos morfológicamente normales durante o antes de la semana 34 debido a preeclampsia grave, eclampsia o insuficiencia placentaria grave c) Tres o más abortos consecutivos, inexplicados, antes de la semana 10 de gestación, excluyendo anormalidades maternas anatómicas y hormonales, además de causas cromosómicas Criterio de laboratorio
1. Anticoagulante lúpico
2. Anticuerpos anticardiolipina
3. Anticuerpos anti-beta2 glucoproteína i
Presente en el plasma en 2 o más ocasiones separadas al menos por 12 semanas, detectadas de acuerdo con las guías de la International Society on Thrombosis and Haemostasis De tipo IgG o IgM en el suero o plasma, presentes en títulos medios o altos (> 40 GPL o MPL, o mayores al percentil 99) en 2 o más ocasiones, separadas al menos por 12 semanas, medidas por un método ELISA estandarizado De tipo IgG o IgM en suero, en títulos mayores al percentil 99, en 2 o más ocasiones separadas al menos por 12 semanas, medidas por un método ELISA estandarizado
y su papel en el intercambio de moléculas desde y hacia el interior de este organelo, además de hacerse evidente a través de múltiples observaciones la asociación entre los aCL y fenómenos trombóticos. Anticuerpos anticardiolipina La detección de estos anticuerpos se realiza actualmente mediante un método de ELISA tradicional que involucra el uso de un antígeno estandarizado y la comparación de los resultados con un estándar internacionalmente aceptado. El primer estándar fue desarrollado por el grupo de investigación del Dr. Hughes y consiste en una mezcla de sueros normales mezclados con una concentración definida de anticuerpos. Estas mezclas se dieron a conocer como los estándares de Harris o Lousville6 . Posteriormente se desarrollarían los estándares «Sapporo» y «Koike», también conocidos bajo la denominación puntual de EY2C9 y HCAL, para subtipos IgM e IgG, respectivamente, anticuerpos monoclonales quiméricos reconocidos oficialmente por el CDC y ante los cuales las casas fabricantes deberían comparar sus productos. La cuantificación de los aCL se realiza en unidades GPL y MPL para IgG e IgM, respectivamente, expresando la cantidad en microgramos de los anticuerpos en un determinado volumen de suero. Surge entonces la dificultad de establecer un punto de corte de anormalidad para autoanticuerpos que normalmente no deberían circular en el organismo. Según los criterios de Sídney, el punto de corte debe ser 40 GPL o MPL, o emplear el percentil 99 de la población general. El cálculo de este percentil debe realizarse en al menos 120 personas sanas. Notoriamente, existen grandes diferencias cuantitativas entre el percentil 99 de una población, generalmente un valor bajo, y el otro punto de corte de 40 GPL o
MPL, que puede resultar ser mucho mayor. Para ejemplificar, en cierta cohorte el percentil 99 se ubicó en 17 GPL, con un 73% de pacientes que cumplían criterio clínico para SAF teniendo resultados entre 17 y 40 GPL7 . La arbitrariedad de definir un punto de corte para considerar un resultado como positivo o negativo puede resolverse asumiendo que la presencia persistente de estos autoanticuerpos es siempre patológica y que una mayor concentración en suero de estos se relaciona con un mayor riesgo de episodios clínicos adversos y los títulos bajos no significan riesgo ausente de tenerlos. Por lo tanto, todo resultado positivo persistente debería alertar al clínico, otorgándole mayor significación a resultados más elevados8 . La división de un resultado positivo en categorías de títulos altos, medios o bajos también es arbitraria, pero se acepta por nomenclatura llamar a un resultado por encima de 40 GPL o MPL como un título medio, y por encima de 80 como título alto, aunque esos valores pueden variar según la bibliografía. En caso de obtenerse un resultado aislado positivo de IgM aCL y negativo para otros autoanticuerpos en SAF, debe valorarse la posibilidad de tratarse de un falso positivo ocasionado por la presencia de factor reumatoide circulante9 . Desafortunadamente, y por las limitaciones previamente mencionadas, se observa una gran variabilidad en los títulos de GPL y MPL reportados por diferentes laboratorios en mediciones de una misma muestra, lo que pudiera llevar a errores en la clasificación de los pacientes dentro del síndrome según el punto de corte que se emplee para definir resultado positivo o negativo de la prueba10 .
Beta2 glucoproteína i Durante la segunda mitad de la década de 1980 se estudió el ˜ siguiente fenómeno: al anadir plasma con aCL a sustratos fosfolipídicos se obtenía la unión de los mencionados anticuerpos con su antígeno, pero si se preparaba un purificado de aCL, estos no reaccionaban con la cardiolipina en ausencia del plasma. Se postuló que debía existir una molécula circulante que actuaría como un cofactor o puente de unión para estos anticuerpos, identificándose posteriormente como la apolipoproteína H, también llamada beta2 glucoproteína i (B2GPI), implicada en la hemostasia11 . La B2GPI es una cadena polipeptídica de 50 kD dividida en 5 dominios, sintetizada en el hígado. Se ha relacionado su papel con la disminución en la activación y adhesión de las plaquetas, neutralización del factor de von Willebrand y limitación de la activación de las células endoteliales12 . En su forma circulante, el dominio v se une al i, creando así una cadena cerrada inactiva. Se ha demostrado que los anticuerpos solo se desarrollan contra la molécula cuando esta se encuentra extendida, es decir, cuando el dominio v se ha separado del i otorgando a la molécula una estructura lineal. Es en este estado lineal que la B2GPI se une a receptores sobre las moléculas mencionadas (GPIb/IX/V en las plaquetas y anexina A2 en el endotelio)13 . Los anticuerpos contra la B2GPI fueron incluidos como criterio de SAF en el consenso de Sídney a partir de observaciones previas de fenómenos trombóticos relacionados con su presencia. El documento no especifica un punto de corte para considerarlos positivos, por lo que este valor debe obtenerse a partir del percentil 99 de la población general sana, calculado en al menos 20 individuos3 . Aunque la detección de los anticuerpos anti-B2GPI se realiza por métodos de ELISA, su cuantificación se hace en unidades arbitrariamente definidas por los laboratorios (unidades/ml, ng/ml, valores de densidad óptica, entre otros) y no existe un estándar internacional frente al cual comparar los resultados de cada institución14 . Al igual que ocurre con los aCL, el clínico debe asimilar que la significación de estos anticuerpos es un continuo, siendo que su positividad siempre implica enfermedad (no deberían existir en condiciones normales), que a mayor concentración tendrán más impacto
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Tabla 2 Asociación entre manifestaciones no trombóticas y presencia de anticoagulante lúpico en una cohorte de pacientes con lupus eritematosos sistémico Asociación
OR (IC 95%)
Asociación
OR (IC 95%)
Endocarditis de Libman-Sacks RPR falsamente positiva Trombocitopenia VSG elevada Insuficiencia renal RM de cráneo anormal Coombs positivo Anemia hemolítica Cataratas Síndrome mental orgánico Anti-dsADN
4,39 (1,78, 10,8) 3,60 (2,74, 4,72) 2,59 (2,04, 3,28) 2,26 (1,70, 3,00) 2,13 (1,50, 3,04) 2,09 (1,51, 2,89) 2,03 (1,54, 2,68) 1,96 (1,44, 2,68) 1,92 (1,46, 2,53) 1,89 (1,22, 2,93) 1,87 (1,50, 2,33)
Hipertensión pulmonar Soplo cardiaco Hiperglucemia Hipertensión sistémica Convulsiones Obesidad Necrosis avascular Síndrome nefrótico C3 bajo C4 bajo Livedo reticularis
1,82 (1,29, 2,56) 1,78 (1,44, 2,20) 1,70 (1,37, 2,11) 1,69 (1,37, 2,08) 1,64 (1,19, 2,28) 1,59 (1,29, 1,96) 1,58 (1,14, 2,19) 1,57 (1,21, 2,02) 1,50 (1,21, 1,85) 1,50 (1,22, 1,85) 1,45 (1,16, 1,82)
Anti-dsADN: anticuerpos anti-ADN de doble cadena; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; RM: resonancia magnética; RPR: reagina plasmática rápida; VSG: velocidad de sedimentación globular. Fuente: Petri17 .
clínico, y que debido a la variabilidad por falta de estandarización en su medición los valores cercanos a la normalidad deben interpretarse con cautela. IgA anticardiolipinas y anti B2 glucoproteína I El uso del subtipo IgA para la detección de AAF no se encuentra estandarizado. Se recomienda su medición únicamente en pacientes con alta sospecha clínica y negatividad para los estudios de subtipo IgG e IgM, dado que en algunos casos clínicos aislados se ha demostrado su presencia en ausencia del resto de los anticuerpos. No se ha determinado hasta la fecha la relevancia clínica y de la positividad de cuantificar autoanticuerpos del subtipo IgA en un SAF ya diagnosticado15 . Anticoagulante lúpico Desde la década de los 50 se han descrito casos de pacientes con LES, quienes tenían resultados anormalmente prolongados de las pruebas de coagulación. Incluso algunos se relacionaron con fenómenos hemorrágicos por déficit simultáneo de trombina, algo no reconocido hasta décadas después. De esta situación surgió la denominación AL1 . Se trata, más que de un anticuerpo específico, de un fenómeno ocasionado por múltiples circulantes, dirigidos contra múltiples fosfolípidos y moléculas (B2GPI, protrombina, plasmina, factor activador del plasminógeno, anexina A2, trombina, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, fosfatidil etanolamina). De este modo la pregunta ¿cuál es el anticoagulante lúpico? se asemeja en gran medida a ¿cuáles son los AAF? La prolongación de las pruebas de coagulación (tiempo activado de tromboplastina y, menos comúnmente, tiempo de protrombina) se debe a la necesidad de los factores ii, ix y x de unirse a fosfolípidos para su activación. En la presencia de AAF, esta activación se ve interrumpida, prolongado el tiempo de formación de fibrinógeno y, por lo tanto, del desenlace de tiempo medido por la prueba. Dado que este mayor tiempo también puede deberse a un déficit de factores de coagulación, la detección de un AL requiere primero una prueba de mezclas, en la cual se mezcla el suero del paciente a estudiar con suero normal, solventando así cualquier déficit de factores. De persistir prolongado el tiempo de coagulación después ˜ de la prueba de mezclas debe anadirse un exceso de fosfolípidos a la mezcla. Solo en caso de corrección de la prolongación con el exceso de fosfolípidos se dice que la prueba es positiva16 . El resultado se expresa en una razón entre el tiempo de coagulación del paciente, medido por una de varias pruebas en el laboratorio (tiempo activado de tromboplastina, tiempo de caolina, tiempo de sílice, entre otros), y el tiempo de la misma prueba en plasma normal. Debe resaltarse que la prueba con veneno de la víbora de Russell no es por sí sola confirmatoria de AL. Se fundamenta en que el veneno
activa directamente el factor x, ignorando los posibles falsos positivos derivados de deficiencias en factores previos de la cascada de coagulación, pero de igual modo se ve prolongado en presencia de AL y requiere de la adición de un exceso de fosfolípidos para su corrección. El límite superior de la normalidad de la prueba con fosfolípidos para determinar si el resultado es positivo o no depende de la sociedad internacional que se tome como referencia, pero oscila entre el percentil 97,5 y el 99 de la población general. Esta prueba puede realizarse en presencia de medicamentos antagonistas de la vitamina K, dado que su efecto se corrige durante la prueba de mezclas, pero no se recomienda realizarla en presencia de heparinas ni otros anticoagulantes orales16 . En ocasiones, el laboratorio reportará un resultado débilmente positivo si se encuentra cercano a la normalidad. Dado que el fenómeno no debería existir en sujetos sanos y siempre existe la posibilidad de errores de laboratorio, se recomienda no ignorar este resultado, considerarlo positivo e interpretarlo en conjunto con los otros autoanticuerpos de SAF. Naturalmente, dentro de la fisiopatología de la enfermedad, un resultado positivo de AL no indica riesgo de hemorragia; por el contrario, implica un mayor riesgo de fenómenos trombóticos. Manifestaciones no criterio y síndrome antifosfolipídico seronegativo En una cohorte de casi 2.000 pacientes con LES, un 72% dieron resultado positivo para alguno de los criterios de laboratorio de SAF. En un análisis estadístico univariado, una prueba positiva de AL se asoció a una mayor prevalencia de diversas manifestaciones clínicas inespecíficas no trombóticas, menos frecuentes en población negativa para AL17 (tabla 2). Esta cohorte ilustra el conocimiento actual del SAF como enfermedad multisistémica que puede favorecer o incluso generar otras diversas consecuencias clínicas aparte de las trombóticas y de la morbilidad obstétrica. No todas las manifestaciones incluidas en la tabla 2 han sido catalogadas como «manifestaciones no criterio» del SAF, debido a su baja especificidad. Una revisión sistemática reciente recopiló la evidencia disponible respecto a la asociación entre estos y otros síntomas con la documentación clínica de SAF y encontró que la nefropatía por SAF y las lesiones valvulares cardiacas características de la enfermedad son las más específicas para el diagnóstico. Por debajo de ellas se propuso la mielitis longitudinal, la trombocitopenia y la livedo reticularis18 . Aunque no son consideradas criterio clínico por el consenso de Sídney, estas manifestaciones deben orientar al clínico a la posible presencia subyacente de la enfermedad, más aún en casos dudosos. Al igual que existen manifestaciones clínicas no criterio, se ha postulado la posible presencia de un SAF «seronegativo» (SAF-SN), es decir, la presencia de fenómenos trombóticos y obstétricos como aparece en los criterios de Sídney, pero con aCL, AL y anti-B2GPI
Cómo citar este artículo: Ardila-Suarez O, et al. Diagnóstico y laboratorio en el síndrome antifosfolipídico: desde una perspectiva histórica a la aparición de nuevos autoanticuerpos. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.01.005
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Tabla 3 Series con autoanticuerpos no criterio y su correlación clínica Autor, referencia ˜ y ano
Descripción del estudio
Autoanticuerpo detectado
Ortona et al.28 , 2010 Conti et al.29 , 2014
29 pacientes con SAF-SN 24 pacientes con SAF-SN
16 con antivimentina/cardiolipina 11/24 (45%) antivimentina/cardiolipina 3/24 (12,5%) antiprotrombina
Baleva et al.40 , 2014
Asano et al.39 , 2015
54 pacientes con pérdidas obstétricas recurrentes, sin aCL ni anti-B2GPI 1 paciente con eventos trombóticos desde los ˜ 3 anos
1/24 (4,2%) antianexina v 4 con antiprotrombina 5 con antifosfatidilserina 7 antifosfatidilinositol 5 con antianexina v Antifosfatidiletanolamina
aCL: anticuerpos anticardiolipina; anti-B2GPI: anticuerpos antibeta2 glucoproteína i; SAF: síndrome antifosfolipídico; SAF-SN: síndrome antifosfolipídico seronegativo.
negativos. Antes de hacerse este diagnóstico deben considerarse 3 posibilidades: el diagnóstico de SAF es incorrecto y el paciente tiene otro trastorno protrombótico; segundo, hubo un error de laboratorio que produjo un falso o varios falsos negativos en las pruebas; o, tercero, en cierto momento se negativizaron los títulos de anticuerpos a causa de tratamientos inmunosupresores u otros19 . Sin embargo, está claro que existe un grupo de pacientes con manifestaciones clínicas idénticas al SAF en los que las 3 pruebas de laboratorio tradicionales son negativas habiéndose excluido las situaciones anteriores20,21 . Incluso se han descrito casos de manifestaciones clínicas compatibles con SAF catastrófico en ausencia de los criterios de laboratorio de Sídney22 . Es altamente probable que estos pacientes tengan positividad para otros AAF diferentes a los mencionados hasta el momento. En este caso, no se estaría hablando realmente de un SAF-SN, sino simplemente de un SAF con resultado negativo en las pruebas de laboratorio que son criterio a la fecha, pero que pudiera detectarse si se amplían los estudios de autoinmunidad23 . En la tabla 3 se resumen los autoanticuerpos no criterio (exceptuando anticardiolipina o anti-B2GPI del subtipo IgA) detectados en la literatura médica en pacientes con manifestaciones clínicas de SAF y criterios de laboratorio de Sídney negativos. Tomando estos estudios en conjunto, es factible que exista un grupo de autoanticuerpos, algunos conocidos y quizá muchos no, que pudieran detectarse para el diagnóstico de SAF en pacientes con seronegatividad en las pruebas tradicionales. Aspectos tales como el valor clínico de cada una de estas otras pruebas y su secuencia de solicitud aún están por determinarse. Otros autoanticuerpos en síndrome antifosfolipídico Antifosfatidilserina/protrombina: la protrombina es una proenzima dependiente de vitamina K sintetizada por el hígado. También conocida como factor ii de la coagulación, requiere la presencia de fosfololípidos de membrana cargados negativamente para su activación. Anticuerpos dirigidos contra ella como antígeno único (anti-PT) o contra el complejo fosfatidilserina/protrombina (antiPS/PT) pueden ser detectados por técnica de ELISA, entre otros métodos24 . Desde que se describieron por primera vez en 1988, la presencia de estos anticuerpos se ha asociado con la positividad para AL, una mayor certeza en el diagnóstico de SAF y una capacidad similar para predecir episodios trombóticos, incluso postulándose como una prueba alterna en quienes no sea posible la realización del estudio funcional25 . Su positividad en conjunto con aCL y AL tuvo un resultado superior en la estratificación del riesgo para
trombosis en comparación con otras 22 posibles combinaciones de anticuerpos en 230 pacientes con LES26 . El resultado pronóstico no es equivalente entre anticuerpos anti-PS/PT y anti-PT, habiéndose demostrado en una revisión sistemática de más de 7.000 pacientes que los primeros se asociaban con mayor intensidad a fenómenos trombóticos (OR 5,11; IC 95% 4,2-6,3) que los segundos (OR 1,82; IC 95% 1,44-2,75), lo que argumenta la necesidad y la utilidad de incorporar los anti-PS/PT (mas no los anti-PT) a la práctica clínica27 . Antivimentina: en 2010 se identificó por biología molecular a la vimentina, una proteína endotelial y conformacional del citoesqueleto, como uno de los antígenos reconocidos por AAF en pacientes con resultados persistentemente negativos para aCL, AL y anti-B2GPI. Se demostró la presencia de anticuerpos contra este complejo en un 90% de los pacientes con SAF y hasta en la mitad de aquellos con SAF-SN, estando totalmente ausentes en población sana, explicando los fenómenos trombóticos por posible activación endotelial28 . En un estudio posterior se corroboraría la presencia de anticuerpos antivimentina/cardiolipina en pacientes con SAF-SN (de nuevo, hasta en la mitad de los casos), proponiéndose como un criterio clasificatorio para pacientes seronegativos para las pruebas de laboratorio tradicionales29 . Antianexina V: esta proteína es producida por las células endoteliales y del sincitiotrofoblasto. Se une al Ca+ circulante y a los fosfolípidos con carga electronegativa, evitando así la activación de la cascada de la coagulación. Desde mediados de la década de 1990 se asoció la presencia de anticuerpos circulantes contra la molécula con niveles disminuidos de esta y con una prolongación de los tiempos de coagulación, análogo al fenómeno de AL30 . Se demostraría posteriormente la presencia de estos anticuerpos en pacientes con SAF primario y secundario y su relación con trombosis y episodios obstétricos adversos31 . El papel de la medición de anticuerpos contra anexina A5 en la clasificación o estratificación del SAF aún no está dilucidado. Anticuerpos contra dominios específicos de la B2GPI: cada uno de los 5 dominios de la B2GPI puede funcionar como un autoantígeno ˜ se han descrito anticuerpor separado. Desde hace más de 20 anos pos dirigidos contra cada uno de ellos, con un predominio de los orientados contra los dominio i y v de la molécula. Con el paso del tiempo también se hizo clara la asociación entre estos autoanticuerpos, especialmente contra el dominio i, la presencia de AL y el desarrollo de fenómenos trombóticos y otras manifestaciones no criterio de SAF32 . Actualmente se está intentando emplear la determinación de anticuerpos contra este primer dominio de la B2GPI como una medida para cuantificar el riesgo de episodios clínicos adversos en la población con SAF. La presencia de estos por sí solos podría servir como herramienta de segunda línea para el diagnóstico de la enfermedad, pero más probablemente se emplearán como apoyo para la estratificación del riesgo de pacientes previamente diagnosticados33 . Los anticuerpos dirigidos contra dominios iv y v de la B2GPI no se han relacionado estadísticamente con desenlaces clínicos. Es posible que con la cantidad de información disponible respecto a estos autoanticuerpos, especialmente los anti-PS/PT, se decida en un futuro incluirlos en los criterios de clasificación del SAF o como criterios auxiliares para casos especiales o dudosos, junto con algunas de las manifestaciones clínicas no clásicas previamente mencionadas.
Perfil de autoanticuerpos y manifestaciones clínicas Se sabe claramente que la presencia de autoanticuerpos en SAF puede preceder a la aparición de manifestaciones clínicas, habiéndose relacionado diversos perfiles de positividad para autoanticuerpos con el riesgo de aparición de algunas de estas. Es necesario siempre realizar las 3 pruebas inmunológicas en todo
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Bibliografía
AL
19
13 2 25
37 18
Anti B2GPI
5
12
aCL
Figura 1. Perfil de autoanticuerpos en 126 pacientes con diagnóstico confirmado de síndrome antifosfolipídico. aCL: anticardiolipina; AL: anticoagulante lúpico; Anti-B2GPI: antibeta2 glucoproteína i. Adaptada de Gardiner et al.34 .
paciente con sospecha de la enfermedad, dado que se puede encontrar positividad en solo una y aun así cumplir el criterio de clasificación de Sídney34 (fig. 1). La presencia aislada del AL se relaciona con la aparición de fenómenos vasculares, mientras que los anticuerpos anti-B2GPI lo hacen con el SAF obstétrico, especialmente el subtipo IgM. Los aCL parecen otorgar riesgo para ambos fenómenos clínicos, pero se ha descrito un valor predictivo para ellos mucho menor en el subtipo IgM respecto al IgG35 . El riesgo de episodios clínicos es mayor en la medida en que el paciente cumpla con más criterios de laboratorio para SAF y lo haga con mayores títulos36 . Se ha intentado cuantificar el riesgo de ˜ de escalas de riesgo y el cálculo matetrombosis mediante el diseno mático de este según el perfil de autoinmunidad de cada paciente. ˜ Con este fin se han disenado al menos 2 escalas, denominadas Antiphospholipid Score (aPL-S) y Global Anti-Phospholipid Syndrome Score (GAPSS), difiriendo en la población estudiada (población con diversas enfermedades autoinmunitarias en la escala aPL-S y población con LES en el GAPSS), la evaluación de factores de riesgo cardiovascular y su validación externa (solo disponibles en el GAPSS)37,38 . En general se acepta que el predictor más importante de trombosis es la positividad en las 3 pruebas clasificatorias principales de los criterios de Sídney, seguido de la positividad del AL y, por último, de los títulos elevados de aCL y anti-B2GPI. De los anticuerpos no criterio de SAF, únicamente los anti-PS/PT se emplean como ítem cuantitativo en las escalas de riesgo previamente mencionadas. Es posible que en un futuro la cuantificación de riesgo de trombosis en SAF mediante estas escalas permita seleccionar subgrupos de pacientes que pudieran beneficiarse de regímenes más intensos de anticoagulación o, por el contrario, del uso únicamente de antiagregantes plaquetarios, según lo indique su perfil de autoinmunidad. Financiación Jose A. Gómez-Puerta recibe apoyo de Colciencias (convocatoria 656 de 2014). Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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