Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar

REVISIÓN

Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar J. Sánchez Román, F. J. García Hernández, M. J. Castillo Palma y C. Ocaña Medina Unidad de Colagenosis e Hipertensión Pulmonar. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.

La hipertensión arterial pulmonar es un proceso idiopático o puede estar asociado a otras circunstancias como enfermedades del tejido conectivo, cardiopatías congénitas, hipertensión portal, exposición a inhibidores del apetito u otras drogas, o a agentes infecciosos como en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En la mayor parte de los pacientes se llega al diagnóstico como resultado de la valoración de sus síntomas, mientras que otros son diagnosticados fortuitamente o durante la revisión sistemática de individuos asintomáticos pertenecientes a grupos de riesgo. Se revisan los métodos de valoración útiles para el diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar. Un algoritmo diagnóstico puede servir de guía en dicha evaluación, aunque puede ser modificado de acuerdo con circunstancias clínicas específicas. El número de opciones terapéuticas se ha incrementado en los últimos años. Se revisa la utilización de los bloqueadores de los canales de calcio, prostaciclina y análogos, antagonistas de los receptores de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y del tratamiento combinado y se proporcionan recomendaciones específicas acerca del tratamiento actual.

Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension Pulmonary arterial hypertension is an idiopathic process or can be associated with another circumstances (connective tissue diseases, congenital heart disease, portal hypertension, exposure to appetite suppressants or anoher drugs or infectious agents such as HIV). Most patients are diagnosed as the result of an evaluation of symptoms, whereas others are diagnosed incidentally or during screening of asymptomatic populations at risk. We reviews systematic screening for the approach to diagnosing pulmonary arterial hypertension. A diagnostic algorithm can guide the evaluation but it can be modified according to specific clinical circumstances. The number of therapeutic options has increased.in the last years. We reviews the use of calcium-channel blockers, prostacyclin (and analogues), endothelin-receptor antagonists, and phosphodiesterase-5 inhibitors, and the use of combination therapy, and provides specific recommendations about the actual treatment. KEYWORDS: pulmonary arterial hypertension, diagnosis, treatment.

PALABRAS CLAVE: hipertensión arterial pulmonar, diagnóstico, tratamiento. Sánchez Román J, García Hernández FJ, Castillo Palma MJ, Ocaña Medina C. Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. Rev Clin Esp. 2008;208(3):142-55.

Introducción La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por el incremento de la presión arterial sistólica (PAPm) superior a 25 mmHg en reposo (o 35 mmHg durante el esfuerzo) con resistencia vascular pulmonar (RVP) elevada (superior a 3 unidades Wood) y con una presión capilar pulmonar (PCP) inferior o igual a 15 mmHg 1. Su sustrato anatómico es la proliferación de todas las capas de las arteriolas pulmonares (hipertrofia de la media y engrosamiento de la íntima y de la adventicia) que da lugar a la estenosis de la luz vascular. Desde la celebración del tercer Simposium Mun-

Correspondencia: J. Sánchez Román. Plaza de San Martín, 3. 41003 Sevilla. Aceptado para su publicación el 31 de octubre de 2007.

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dial de Hipertensión Arterial Pulmonar se añadieron algunas variantes que incluyen, además de las arteriales, alteraciones venosas (enfermedad veno-oclusiva pulmonar [EPVO]) y capilares (hemangiomatosis capilar pulmonar [HCP]) 2. En los últimos cincuenta años asistimos a una transformación radical de los conceptos de la Medicina relacionados con la HAP. La descripción anatomopatológica inicial como «endarteritis pulmonar deformante» se debe a Klob, patólogo de Viena, realizada en 1865, pero fueron Dresdale y sus colaboradores quienes en 1951 comunicaron el primer estudio hemodinámico en una serie de 39 pacientes con hipertensión pulmonar (HP) inexplicable por causas conocidas, por lo que acuñaron la denominación de «hipertensión pulmonar primaria». La enfermedad se consideró una rareza de causa desconocida, incurable e intratable (la supervivencia media durante los años 80 cuando el arsenal terapéutico se limitaba a calcioantagonistas, anticoagulantes,

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diuréticos y digitálicos no sobrepasaba los 2,5 años). En la década de los 70 se observó un rápido incremento de la incidencia de la HAP asociado al consumo de anorexígenos, lo que impulsó la celebración de dos reuniones de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en Ginebra en 1973 y en Evian en 1998, y la creación entre 1981 y 1987 de un registro de pacientes con HAP 3. Como consecuencia de ello se produjo un rápido progreso en la epidemiología, en la nomenclatura y en el conocimiento de los aspectos morfológicos y fisiopatológicos de la HAP que dieron lugar a una nueva reunión, el tercer Simposium Mundial de Hipertensión Arterial Pulmonar celebrado en Venecia en el año 2003. En el se validó, con pequeñas modificaciones, la clasificación de la HP establecida en Evian (tabla 1) y se desarrollaron esquemas terapéuticos basados tanto en la etiopatogenia de la HAP como en la situación funcional de los pacientes. Diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar El diagnóstico de certeza sólo puede establecerse, según la definición expresada anteriormente, mediante el cateterismo derecho. No sólo permite establecer el diagnóstico general de la HP sino que es un instrumento de primer orden en la eliminación de otras entidades causantes de HP diferentes de la HAP. Desde el punto de vista clínico, el procedimiento diagnóstico de la HAP puede dividirse en varias etapas que se sintetizan en el diagrama (fig. 1) modificado de Barst: fase de sospecha clínica, de detección, de clasificación y de evaluación 1.

TABLA 1 Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar (HP). Venecia, 2003 1. Hipertensión arterial pulmonar 1.1. Idiopática 1.2. Familiar 1.3. Asociada con: 1.3.1. Enfermedad del tejido conectivo 1.3.2. Cortocircuitos congénitos sistémico-pulmonares (pequeño, grande, reparado o no) 1.3.3. Hipertensión portal 1.3.4. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana 1.3.5. Drogas/toxinas 1.3.6. Otros (enfermedad con depósito de glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, enfermedades mieloproliferativas, esplenectomía) 1.4. Asociada con alteraciones venosas o capilares significativas 1.4.1. Enfermedad veno-oclusiva pulmonar 1.4.2. Hemangiomatosis capilar pulmonar 2. HP asociada a enfermedad cardiovascular izquierda 2.1. Enfermedad cardíaca auricular o ventricular izquierda 2.2. Enfermedad cardíaca valvular izquierda 3. HP asociada a enfermedades respiratorias y/o hipoxemia 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 3.2. Neumopatía intersticial difusa 3.3. Enfermedades de la ventilación asociadas a trastornos del sueño 3.4. Enfermedades con hipoventilación alveolar 3.5. Exposición crónica a grandes alturas 4. HP debida a enfermedad trombótica y/o embólica crónica 4.1. Obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares proximales 4.2. Obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales 4.3. Embolismo pulmonar no trombótico (tumor, parásitos, material extraño) 5. Miscelánea Sarcoidosis, histiocitosis X, linfangiomatosis, compresión de vasos pulmonares (adenopatías, tumores, mediastinitis fibrosante)

Fase de sospecha clínica La presencia de disnea en todo paciente en el que no exista otra explicación convincente (cardíaca o respiratoria principalmente) obliga a considerar el diagnóstico de HAP. Especialmente si pertenecen a grupos de riesgo (historia familiar o procesos asociados a HAP (tabla 1). Mientras que la frecuencia estimada en la población general es de 15 casos por cada millón de habitantes, en las formas familiares (concretamente entre portadores de mutaciones en el gen BMPR-II) el riesgo de desarrollarla es de un 10-20% 4. Del total de pacientes del estudio epidemiológico de Humbert et al, el 39,2% corresponde a la HAP idiopática (HAPI), el 2,9% a la familiar, el 9,5% a la exposición a anorexígenos, el 15,3% a enfermedades del tejido conectivo (ETC), el 11,3% a cardiopatías congénitas (CCG), el 10,4% a la hipertensión portal y el 6,2% a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 4. Fase de detección Historia clínica Es importantísimo realizar una historia clínica detallada enfocada a investigar todos los antecedentes que 00

puedan servir de orientación. Aunque la disnea es el síntoma inicial más frecuente (60% en el curso de la enfermedad), en fases iniciales suele faltar o aparecer sólo en reposo. Otros datos de valor en la anamnesis son los antecedentes de síncope o presíncope (4%), la angina (40%), el cansancio o la distensión abdominal 1,5-7. Exploración física Existe cianosis en el 20% de los pacientes. La observación del pulso venoso suele mostrar un incremento de la onda a como expresión de contractilidad aumentada de la aurícula derecha (AD), y de la onda v por la existencia de insuficiencia tricuspídea. Es frecuente el incremento de intensidad del segundo ruido en el foco pulmonar. Puede escucharse un tercer ruido ventricular derecho que se incrementa en inspiración y expresa un fallo de ventrículo derecho (VD), o un cuarto ruido debido a una intensa contracción de la AD e hipertrofia del VD. La insuficiencia tricuspídea permite escuchar un soplo pansistólico, y el flujo turbulento en la arteria pulmonar uno mesosistólico. La auscultación pulmonar suele ser normal 1,5-7.

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Sospecha

Riesgo

Síntomas

Incidental

Valoración clínico-radiológica

Detección

Cardiopatía Estudio ecocardiográfico

Estudio funcional respiratorio

Enfermedad pulmonar

Gamm V/P; TC (AR, Hel.); Angio TC; Angiofrafía

HTP tromboembólica

Clasificación

HTAP

Evaluación

Otros Inmunológicos, serológicos, etc

Capacidad Clase NYHA Test 6 minutos

Electrocardiografía Su especificidad (70%) y sensibilidad (55%) son bajas, y en el 13-20% de los casos con HAP grave no se observan alteraciones. Los hallazgos más comunes son el crecimiento de la AD, la desviación del eje eléctrico a la derecha y la hipertrofia del VD. Estos últimos tienen una sensibilidad del 73 y 55%, respectivamente, y una especificidad del 70% para ambos 1,5-7. Radiografía de tórax En las fases iniciales la radiografía de tórax suele ser normal. El crecimiento del VD se manifiesta por un incremento del índice cardiotorácico (ICT) superior a 0,5 en la proyección póstero-anterior y una disminución de la radiolucidez retroesternal en la proyección lateral. Otros datos de HP son el crecimiento de la rama derecha inferior de la arteria pulmonar (superior a 18 mm), presente en el 50% de los pacientes, la acentuación del tronco pulmonar y la atenuación del lecho vascular periférico. Se han propuesto diferentes índices para intentar incrementar la sensibilidad y la especificidad en el diagnóstico radiológico, pero su eficacia clínica es discutible. La radiografía de tórax puede proporcionar datos de un incremento de la presión venosa (líneas septales, derrame pleural) en pacientes con EPVO o HCP 1,5-7. Ecocardiografía-doppler transtorácica La ecocardiografía-doppler transtorácica (EDTT) 1,8 es el estudio no invasivo de elección. Permite determinar el estado del aparato valvular, la morfología y la 144

Hemodinámica Cateterismo Test vasodilatador

Fig. 1. Etapas en el diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar. Gam V/P: gammagrafía de ventilación/perfusión; HTAP: hipertensión arterial pulmonar; HTP: hipertensión pulmonar; NYHA: New York Heart Association; TC (AR, Hel.): tomografía computarizada (de alta resolución, helicoidal).

fracción de eyección del ventrículo izquierdo (VI), el grosor y el diámetro del VD, la existencia y magnitud del derrame pericárdico, la presencia de comunicaciones interauriculares o interventriculares y, sobre todo, la estimación de la presión arterial pulmonar sistólica (PAPs). La PAPs equivale a la presión sistólica del VD (PSVD) en ausencia de estenosis pulmonar u obstrucción del tracto de salida del VD. Se calcula a partir de la velocidad máxima del reflujo tricuspídeo (v) mediante la fórmula (obtenida a partir de la ley de Bernoulli) PAPs = 4 v2 + PAD, donde PAD es la presión media de la aurícula derecha (estimada a partir del nivel de la distensión yugular, o bien de acuerdo con las características de la vena cava inferior durante la exploración). La PAPs medida mediante EDTT se correlaciona bastante bien con la medida directa mediante un cateterismo en la mayoría de los trabajos (r = 0,57-0,90) aunque existen excepciones. El valor de la PAPs, determinado mediante EDTT, se ha establecido en los individuos sanos en 28 ± 5 mmHg (rango 15-57 mm). En la práctica se considera que existe HP cuando la PAPs es superior a 35 mmHg. Sin embargo, pueden detectarse valores falsamente elevados: hasta un 5% en pacientes obesos (índice de masa corporal [IBM] > 30) y un 6% en mayores de 50 años 1. Por otro lado, la EDTT tiende a subestimar la PAP en pacientes con HP grave y a sobreestimarla en pacientes con HP leve o ausente. La sensibilidad de la EDTT para establecer la presencia de HP es del 79-100% y la especificidad del 60-98%. Un valor de PAPs inferior a 36 mmHg mediante EDTT se considera que descarta la existencia de HAP, mientras que si es superior a 50 mm está indicada la realización de un estudio completo (especialmente de cateterismo). Si la PAPs está entre 36 y 50 mmHg, la indicación de cateterismo se establece, en general, sólo si la clase funcional del paciente es superior a II (en

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todo caso, como analizaremos más adelante, puede considerarse la realización de un estudio de EDTT de esfuerzo). El índice TEI (suma del tiempo de relajación y contracción isovolumétrica divididos entre el tiempo de expulsión) proporciona información acerca de la función global del VD. Su valor normal es de 0,25 ± 0,05 y su elevación (por encima de 0,8) se comporta como un predictor independiente de mal pronóstico, al igual que la presencia de derrame pericárdico, la dilatación de la AD y el desplazamiento del septum interventricular 9. Fase de clasificación El EDTT sirve realmente de nexo entre esta etapa diagnóstica, encaminada fundamentalmente a descartar entidades con HP diferentes de la HAP, y la anterior. En primer lugar, permite valorar la presencia de cortocircuitos (contraste con suero salino agitado o ecocardiografía transesofágica) o bien descartar otras causas de HP, diferentes de la HAP, que se originan por disfunción sistólica o diastólica del VI o por una patología valvular aórtica o mitral, todas ellas correspondientes al grupo II de la clasificación de Venecia (tabla 1). Estudio funcional respiratorio El diagnóstico de la HAP obliga a descartar procesos incluidos en el grupo III. La espirometría en los pacientes con HAP suele ser normal, aunque pueden existir datos de obstrucción o restricción generalmente muy leves 1,5-8. En la gasometría arterial es frecuente una leve hipoxemia, especialmente si existe una disminución importante del gasto cardíaco (GC) (incremento de la presión venosa de O2 [PVO2], junto a la disminución de la pCO2 (debida a la hiperventilación compensadora). Por el contrario, en los procesos incluidos en el grupo III se observan alteraciones muy diferentes. 1) En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): hipoxemia, hipercapnia y patrón obstructivo caracterizado por la disminución del flujo espiratorio en el primer segundo (FEV1), del porcentaje de este último relativo a la capacidad vital forzada (CVF) (FEV1/CVF%) y del flujo mesoespiratorio (FME25-75). 2) En pacientes con enfermedad pulmonar intersticial: hipoxemia aislada con patrón restrictivo caracterizado por un descenso predominante de la CVF con conservación del cociente FEV1/CVF%. En pacientes con hipoventilación alveolar (especialmente con síndrome de apnea obstructiva del sueño) es frecuente demostrar la existencia de hipoxemia nocturna con estudios polisomnográficos. En los pacientes con fibrosis pulmonar existe una disminución de la difusión del monóxido de carbono (DLCO) paralela a la disminución de la CVF. En algunos de ellos, especialmente con esclerosis sistémica (ES), se comprueba una disminución desproporcionada de la DLCO con respecto a la CV que ha sido atribuida a una alteración vascular. Steen et al 10 comprobaron que pacientes con ES e HAP presentaban valores de DLCO mucho más 00

bajos que los normotensos 5 años antes del diagnóstico de HAP. Recomiendan la valoración periódica como método de detección precoz de la HAP en estos pacientes, sean o no sintomáticos. Mukerjee et al 11 encuentran una relación inversa entre la DLCO y la PAPm en pacientes con ES (R2 = 0,09). En pacientes con ES y grado de fibrosis pulmonar leve en los que se comprobó una PAPs normal mediante EDTT, una CVF poco alterada con descenso desproporcionado de la DLCO (CVF/DLCO < 1,8) hace muy probable la existencia de HAP subclínica 12. En estas condiciones sería recomendable la realización de un estudio ecocardiográfico de esfuerzo. Aunque los puntos de corte no están totalmente establecidos, un PAPs en esfuerzo superior a 65 mmHg sería muy sugerente de HAP. Gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión La gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión (GV/Q) suele ser normal, aunque pueden aparecer pequeñas áreas de hipoperfusión periférica en pacientes con HAP. En las enfermedades parenquimatosas pulmonares coinciden zonas de hipoventilación con zonas de hipoperfusión. Por último, permite detectar áreas de tromboembolismo pulmonar (TEP) en las que zonas segmentarias de hipoperfusión mantienen la ventilación. Una GV/Q normal excluye razonablemente un TEP central como origen de la HP, con una especificidad de 94-100%. La sensibilidad del procedimiento es algo más baja (90-100%). Pueden detectarse falsos positivos en pacientes en los que se sospecha TEP, pero que corresponden realmente a un sarcoma de la arteria pulmonar, vasculitis de grandes vasos, compresión extrínseca, EPVO o HCP 1,13. Una GV/Q anómala no excluye la necesidad de realizar otras pruebas de confirmación 1,5-8. Tomografía computarizada, resonancia magnética y arteriografía pulmonar La tomografía computarizada (TC) de tórax de alta resolución permite valorar tanto el parénquima como los vasos pulmonares en pacientes con alteraciones cardiovasculares asociadas a HP. En pacientes con EPVO es frecuente observar un engrosamiento de los tabiques interlobulares, opacidades difusas centrales en forma de reloj de arena, adenopatías y engrosamiento y derrame pleural, mientras que en la HCP predominan las opacidades pequeñas, centrolobulillares, y el engrosamiento bilateral difuso del septo interlobular. La TC helicoidal con contraste está indicada especialmente en pacientes con alteraciones en la GV/Q. Dado que con ella es posible valorar arterias de hasta sexta generación, permite reconocer con precisión la presencia de TEP (oclusión arterial completa, defectos excéntricos compatibles con trombos o recanalización) y, por otra parte, su gran calidad de imagen facilita una adecuada información acerca de las enfermedades del intersticio pulmonar 1,5-8-14. La resonancia magnética (RM) permite la identificación del TEP crónico y, además, una valoración dinámica

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TABLA 2 Clasificación del estado funcional de pacientes con hipertensión pulmonar New York Heart Association/Organización Mundial de la Salud (NYHA/OMS) I. Sin limitación de la actividad física. No hay limitación para la actividad habitual. La actividad física ordinaria no produce disnea, fatiga, dolor torácico ni presíncope II. Ligera limitación de actividad física. Bien en reposo. La actividad física ordinaria produce disnea, fatiga, dolor torácico o presíncope III. Marcada limitación de la actividad física. Bien en reposo. La actividad física menor de la ordinaria produce disnea, fatiga, dolor torácico o presíncope IV. Incapacidad para cualquier actividad física sin presentar síntomas. Pueden tener signos de insuficiencia cardíaca derecha. La disnea y/o fatiga pueden aparecer incluso en reposo y los síntomas aumentan con cualquier actividad física

mediante la determinación del GC y la RVP, así como evaluar la función del VI y el VD, el grosor de su pared, su masa ventricular y el diámetro de sus cavidades respectivas, con lo que aventaja a las técnicas actuales de EDTT 15,16. El valor del índice de la masa ventricular (IMV) inferior a 0,6 obtenido mediante cine-RM (que equivale a masa de VD dividida por masa de VI), se correlacionó fuertemente con la PAPm obtenida mediante cateterismo (r = 0,81) en un estudio de Saba et al 17 con sensibilidad y especificidad superiores a las del estudio mediante EDTT. Se considera que en pacientes de alto riesgo puede ser una alternativa al cateterismo cardíaco derecho (CCD) para la confirmación

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2 p = 0,01 0,0 1,00

2,00 Años

3,00

4,00

Clase funcional III IV Fig. 2. Supervivencia de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar de acuerdo con la clase funcional en el momento del diagnóstico (Unidad de Colagenosis e Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla).

de HAP pero, en general, no lo excluye 16. La arteriografía pulmonar (AGP), hoy por hoy, es necesaria en pacientes en los que se sospecha TEP (por los métodos anteriormente descritos) tanto para establecer un diagnóstico con toda seguridad como para valorar la operabilidad 14. Fase de evaluación Descartadas otras variantes de HP diferentes de las del grupo I en esta fase, aparte de la detección hemodinámica de la PAPm, imprescindible para el diagnóstico definitivo, es necesario valorar la capacidad funcional de los pacientes y matizar la existencia o no de otros procesos asociados a la HAP.

0,8 Supervivencia

1,0

0,00

Fuente: Hoeper MM, et al . 18

0,6

0,4

0,2 p = 0,05 0,0 0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

Años Test 6 minutos < 350 > 350 Fig. 3. Supervivencia de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar de acuerdo con el recorrido en el test de la marcha de 6 minutos en el momento del diagnóstico (Unidad de Colagenosis e Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla).

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Supervivencia

Capacidad funcional de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar La valoración de la disnea, según la clasificación de la New York Heart Association/Organización Mundial de la Salud (NYHA/OMS) 18 (tabla 2) tiene una importancia capital en la indicación de inicio de tratamiento y es, por otra parte, uno de los factores predictivos más importantes (fig. 2). La prueba de marcha durante seis minutos (PM6M), que es la prueba de esfuerzo realizada con mayor frecuencia dada su facilidad de ejecución y su alto grado de reproducibilidad, es otro elemento discriminativo que nos informa acerca de la repercusión de la HAP sobre el paciente, y es de gran valor para establecer el pronóstico y la respuesta al tratamiento (fig. 3).

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Se correlaciona inversamente con el estado funcional de la NYHA/OMS 19. Para su ejecución, el paciente camina por un pasillo durante 6 minutos a la velocidad máxima tolerada. Se registran los metros recorridos y se toman los siguientes datos antes y después de la prueba: la frecuencia cardíaca, la oximetría de pulso, la tensión arterial y el grado de disnea según la escala de Borg (tabla 3). La PM6M es el objetivo escogido en la mayoría de ensayos sobre tratamiento. Otros datos (analíticos, inmunológicos, serológicos) para formas asociadas de hipertensión arterial pulmonar La valoración inicial, en las fases de sospecha y de detección previamente enumeradas, debe ofrecer una orientación para completar el estudio en busca de formas asociadas. Datos como lesiones cutáneas, inflamación articular, alteraciones de la capilaroscopia y el fenómeno de Raynaud permiten sospechar el diagnóstico (si no estaba hecho previamente) de una ETC, especialmente el lupus eritematoso sistémico (LES) o, más frecuentemente, el ES. Es conveniente solicitar en estos casos la determinación de anticuerpos antinucleares (AAN), anti-centrómero y anti-topoisomerasa. La frecuencia, en nuestra propia experiencia, de un nuevo hallazgo de HAP asociada en la valoración mediante la EDTT (y confirmada por el estudio de hemodinámica) en pacientes con ES fue de 3,9% 20. Se ha postulado la conveniencia de realizar una vigilancia periódica de los pacientes con ES (DLCO, EDTT) para detectar precozmente el desarrollo de HAP. Lo mismo cabe decir, siempre bajo la guía de la sospecha clínica, de la valoración de la función tiroidea, de marcadores serológicos de hepatitis o de infección por el VIH o de los estudios complementarios pertinentes para confirmar cualquiera de los procesos incluidos en este apartado y cuya lista no está cerrada, dado que continuamente aparecen nuevas entidades asociadas a la HAP 21,22. La exactitud en el diagnóstico conlleva consecuencias en el pronóstico, ya que, por ejemplo, los pacientes con HAP asociada a ETC o a infección por el VIH tienen una menor supervivencia que los afectados por la HAPI 23. Biopsia pulmonar En general, no se considera indicada su realización con fines diagnósticos en pacientes con HAP. En trabajos iniciales se especificaba la necesidad de realizar toracoscopia con biopsia en pacientes con positividad de autoanticuerpos y con sospecha de vasculitis 24 y, más recientemente, Mc Goon et al consideran que «En raras ocasiones… la evaluación histopatológica puede establecer el diagnóstico de vasculitis activa, granulomatosis, enfermedad pulmonar venooclusiva, hemangiomatosis capilar, enfermedad intersticial o bronquiolitis». No obstante, en lo que se refiere a pacientes con ETC (LE, ES, dermatomiositis, síndrome de Sjögren) e HAP, las lesiones pulmonares observadas en los casos estu00

TABLA 3 Escala de disnea (Borg) Nada de falta de aire Muy muy ligera falta aire Muy ligera falta de aire Ligera falta de aire Moderada falta de aire Algo fuerte falta aire Fuerte falta de aire Muy fuerte falta de aire Muy muy fuerte falta de aire Máxima falta de aire

0 0,5 1 2 3 4 5-6 7 8 9-10

diados por biopsia o necropsia no poseen características inflamatorias y no se distinguen en nada de las que se observan en los casos de HAPI 25. Por otro lado, en las vasculitis sistémicas primarias (poliarteritis microscópica, granulomatosis de Wegener…) no se observa una asociación con la HAP, salvo muy raras veces. Hemodinámica: cateterismo cardíaco derecho y test vasodilatador agudo En todo paciente sometido a estudio de HAP debe realizarse un CCD. Fundamentalmente para una valoración exacta de la PAPm y de la RVP (esenciales para el diagnóstico de certeza) y para descartar, también con certeza, una HP asociada a patología cardiovascular izquierda (pacientes con PCP > 15). El CCD proporciona datos de gran valor para el pronóstico. D’Alonzo et al 3 comprobaron que la supervivencia, en pacientes no tratados, se relaciona estrechamente con el valor de la PAD, la PAPm y el índice cardíaco (IC) enlazados en una fórmula, aparentemente (sólo aparentemente) muy sencilla: H(t) = [0,88 – 0,14t + 0,01t2] P(t) = [H(t)] A(x,y,z), donde: A(x,y,z) = e (0,007325x+0,0526y-0,3275z). t = años; x = PAPm; y = PADm; z = IC. Esta fórmula se emplea para calcular la supervivencia teórica y compararla con la observada cuando los pacientes se someten a determinados tratamientos. En la tabla 4, tomada de Galié 26, figura la clasificación, según parámetros hemodinámicos, de la HP. En algunos pacientes no es fácil la medida exacta de la PCP (arritmias, dificultades técnicas, etc.). En estos casos, y cuando existen dudas razonables acerca de un posible origen postcapilar de la HP, está indicado realizar también un cateterismo cardíaco izquierdo. Recientemente se han comunicado importantes avances en la utilización de la RM combinada con cateterismo en tiempo real. El test vasodilatador agudo (TVDA) realizado durante el CCD permite reconocer a un grupo de pacientes con HAP que tienen un pronóstico muy favorable y que responden adecuadamente al tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio (BCC). Como agentes vasodilatadores se emplea habitualmente la prostaciclina o la adenosina por vía intravenosa, óxido nítrico inhalado o sildenafilo oral. Se consideran respondedores aquellos pacientes en los

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TABLA 4 Clasificación hemodinámica de la hipertensión pulmonar Definición

Características

Número de la clase clínica*

HTP precapilar

PAPm > 25 mmHg PCP ≤ 15 mmHg GC normal o reducido RVP > 3 U Wood

1, 3, 4, 5

HTP precapilar hipercinética

PAPm > 25 mmHg PCP ≤ 15 mmHg GC aumentado RVP < 2 U Wood

1.3.2 y 1.3.3 antes de que se desarrollen cambios obstructivos de las arteriolas pulmonares

HTP postcapilar

PAPm > 25 mmHg PCP > 15 mmHg GC normal o reducido RVP < 2 U Wood RVP > 2 U Wood

2

PAPm > 25 mmHg PCP > 15 mmHg GC aumentado RVP < 2 U Wood

2 (condición con fallo cardíaco y alto gasto como anemia o hipertiroidismo)

Pasiva Reactiva HTP postcapilar hipercinética

GC: gasto cardíaco; HTP: hipertensión pulmonar; PAPm: presión arterial sistólica; PCP: presión capilar pulmonar; RVP: resistencia vascular pulmonar. *Referente a la tabla 1. Tomada de: Galié N 26.

que durante el TVDA la PAPm experimenta una reducción ≥10 mmHg, hasta alcanzar un valor ≤ 40 mmHg sin reducción del GC. Tan sólo un 10-15% de los pacientes experimentan esta respuesta. Aproximadamente, sólo un 50% de estos respondedores agudos mantienen una respuesta favorable a largo plazo con BCC en monoterapia (permanencia en clase I-II). Sólo este subgrupo debe tratarse de forma continua con dichos agentes. La mayoría de los respondedores «crónicos» corresponde a los grupos de HAPI y HAP asociada a anorexígenos 27.

HAP sometidos a tratamiento con anticoagulantes orales (ACO) que en los que no los recibieron (49 frente a 14%, a los 2 años, y 36 frente a 7%, a los 3 ños). Kawut, en 2004, obtiene resultados muy semejantes. Robbins et al 29 comprueban, recientemente, una mejoría de la función plaquetaria en pacientes con HP a los que se trata con ácido acetilsalicílico más clopidogrel asociado con epoprostenol, aunque el beneficio clínico de esta combinación no está completamente demostrado. Bloqueadores de los canales de calcio

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Las medidas generales para cualquier modalidad de HP tienen plena aplicación en la HAP. Dieta hiposódica, evitar sobreesfuerzos y grandes altitudes, empleo de diuréticos, digitálicos o inotropos durante las fases de descompensación, oxigenoterapia cuando sea necesario, vacunaciones, control de factores agravantes como la anemia, las infecciones respiratorias o el hipertiroidismo. El embarazo debe evitarse por la alta tasa de morbimortalidad que conlleva. A continuación se describirán con mayor detalle las opciones terapéuticas más específicas para la HAP, limitándonos al tratamiento médico. Las indicaciones y modalidades de tratamiento quirúrgico exceden los límites de esta revisión. La figura 4 representa el algoritmo de tratamiento vigente en la actualidad. Anticoagulación Fuster et al 28 observaron, en un estudio retrospectivo, que la supervivencia era mejor en pacientes con 148

Rich et al 30 trataron con BCC a 64 pacientes con HAP. Al cabo de 5 años, la supervivencia global fue semejante a la prevista por la ecuación de pacientes históricos. Sin embargo, un subgrupo de 17 pacientes (26%) que habían experimentado una reducción de al menos un 20% de su PAPm durante el cateterismo derecho, en respuesta a la administración oral de BCC, alcanzó una supervivencia del 94%. Estos mismos autores comprobaron que el tratamiento con ACO mejora la supervivencia, especialmente en los pacientes «no respondedores» en el test agudo de vasorreactividad. En la actualidad se consideran «respondedores» aquellos pacientes a los que el test de vasodilatación induce un descenso de la PAPms ≥ 10 mmHg y que alcanza un valor absoluto ≤ 40 mmHg con conservación del GC. Tan sólo un 10-15% de los pacientes, casi todos ellos con HAPI, se consideran respondedores, y se caracterizan por una excelente supervivencia manteniendo los BCC como monoterapia, siempre que a largo plazo permanezcan en clase funcional I-II (lo que ocurre en alrededor del 50% de los respondedores agudos) 27. Los BCC más utilizados son el diltiazem y el nifedipino.

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HAP

Medidas generales Anticoagulantes, diuréticos, oxígeno

Prueba de vasorreactividad

Positiva

Negativa

Calcioantagonistas

CF I

CF II

CF III

CF IV

Respuesta mantenida

Sildenafilo

Sildenafilo Treprostinil sc/iv

B. endotelina Sildenafilo IIoprost inh Epoprostenol Treprostinil sc/iv

Epoprostenol B. endotelina Sildenafilo IIoprost inh/iv Treprostinil sc/iv

No

Sí Continuar tratamiento

Terapia de combinación Prostanoides Bloqueantes endotelina

Sildenafilo

Prostanoides La prostaciclina es un potente vasodilatador y antiagregante derivado del ácido araquidónico que se produce en el endotelio. Parece tener también efectos citoprotectores y antiproliferativos. Los derivados sintéticos de la prostaciclina utilizables en clínica son epoprostenol (EPP), iloprost (IP), treprostinil (TRP) y beraprost. Comparten las mismas propiedades farmacodinámicas, aunque difieren en su farmacocinética. Epoprostenol Indicado en pacientes con HAP en clase funcional IV. Es inestable a temperatura ambiente (tan sólo 8 horas) y sensible a la luz. Debe ser preparado justo antes de realizarse la infusión intravenosa (preferentemente refrigerado), ya que tras su preparación pierde progresivamente sus propiedades. Su vida media es de unos 3 minutos y la duración de sus efectos inferior a 30. Por ello es necesario administrarlo mediante bombas de infusión continua conectadas con una vía central (catéter Hickman). La dosificación inicial es de unos 2 ng/kg/minuto con incrementos progresivos, hasta lograr el efecto óptimo sin que aparezcan efectos indeseables (dolor mandibular, enrojecimiento, náuseas, cefalea, diarrea, hipotensión, dolor abdominal y en los miembros y, raramente, hipotensión). Otros efectos adversos más importantes son provocados por fallos en la bomba, obstrucción o infección del catéter o sepsis. Barst et al en 1994 31 comprueban que los pacientes con HAPI en clase III-IV, tratados durante más de 3 años con EPP, tenían una supervivencia mayor que los histó00

Ausencia de mejoría o deterioro

Trasplante pulmonar y/o atrioseptostomía

Fig. 4. Algoritmo para tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. HAP: hipertensión arterial pulmonar; inh: inhalado; iv: intravenoso; sc: subcutáneo. Modificada de Lee SH et al 27.

ricos (serie de D’Alonzo) 3 con tratamiento convencional. En 1996, en un estudio prospectivo y aleatorizado de 12 semanas, se compararon los efectos del EPP junto con el tratamiento convencional en 41 pacientes con HAPI con los observados en otros 40 pacientes sometidos exclusivamente a tratamiento convencional. Todos los pacientes estaban en clase III-IV al inicio del estudio. Los pacientes del grupo EPP experimentaron una mejoría de la capacidad de ejercicio (cambio medio de 315 a 363 m en la PM6M), mientras que los del grupo control empeoraron de 270 a 204 m (p < 0,002). La evolución de los parámetros hemodinámicos también fue más favorable en el grupo tratado con EPP: diferencia media de reducción de PAPm entre ambos de –6,7 mmHg (p < 0,002), diferencia media de RVP de –4,9 mmHg/l/minuto. Los 8 fallecimientos registrados correspondieron al grupo control (p < 0,003) 32. Otros trabajos llevados a cabo con posterioridad llegan a conclusiones semejantes, aunque, por razones éticas, no se han vuelto a emplear como grupo control. En 1997, Shapiro et al 33 registraron tasas de supervivencia del 80% al año, 76% a los 2 años y 49% a los 3 años en su serie de 69 pacientes (clase III-IV), comparadas con tasas del 88% a los 10 meses, 56% a los 20 meses y 47% a los 30 meses en los controles históricos. En 2002, Sitbon et al 34, en un estudio realizado en 178 pacientes con HAPI en clase III-IV, observaron tasas de supervivencia de 85, 70, 63 y 55% a 1, 2, 3 y 5 años de tratamiento, respectivamente. Establecieron como datos de mal pronóstico en cuanto a la supervivencia: antecedentes de insuficiencia cardíaca derecha, clase funcional IV, PM6M ≤ 250 m, PAD > 2 mmHg, PAPm < 60 mmHg en situación basal, persistencia de las mismas circunstancias des-

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pués de 3 meses de tratamiento y ausencia de caída de resistencia pulmonar total superior al 30% en relación con la situación basal. El estudio de McLaughlin et al 35 comprende a 162 pacientes con HAPI en clase III-IV. La supervivencia media observada en los pacientes tratados (87,8, 76,3 y 62,8% a 1, 2 y 3 años, respectivamente) superó claramente la esperada basada en datos históricos (58,9, 46,3 y 35,4%). Los parámetros predictores de una mejor supervivencia en situación basal fueron una mejor PM6M (p = 0,03), clase III frente a IV (p = 0,0001), normalidad de la presión arterial diastólica (p = 0,001) y disminución de la RVP en el TVDA con adenosina (p = 0,023). Después del primer año de tratamiento con EPP se comportaron como predictores favorables la reducción en la clase funcional y la mejoría en PM6M (p = 0,013), en el IC (p = 0,24) y en la PAPm (p = 0,001). Los autores establecen la indicación de trasplante pulmonar, tan pronto como haya órganos disponibles, en los pacientes que permanecen en clase funcional IV después de un año de tratamiento con EPP. Iloprost Es otro análogo de la prostaciclina químicamente estable que no se degrada a temperatura ambiente ni es sensible a la luz, por lo que no es necesaria su preparación inmediata ni su refrigeración. Su vida media en plasma, de 15 a 30 minutos, es sensiblemente más prolongada que la del EPP y su potencia vasodilatadora, con la misma dosis, aproximadamente el doble que la de éste 27. También se ha comunicado un menor desarrollo de la taquifilaxia. Se han publicado resultados favorables con IP intravenoso en pacientes con HAPI 36 o HAP asociada (ETC, TEP, porto-pulmonar). La dosificación habitual por vía intravenosa es de 1 a 10 ng/kg/minuto, y los efectos secundarios no difieren de los del EPP. Sin embargo, el hecho de poseer una vida media más prolongada ha permitido que sea empleado de forma preferente mediante la vía inhalatoria. La dosis habitual es de unos 30 mcg (en boquilla) por día, administrados mediante un dispositivo especial en 6 o 9 sesiones. El estudio AIR 37 estableció la eficacia del tratamiento con IP inhalado en un grupo de 203 pacientes (101 tratados con IP frente a 102 controles con tratamiento convencional) en clase III (58%) y IV (42%), con un seguimiento de 12 semanas. El criterio principal de valoración combinado consistió en una mejoría de al menos el 10% en la PM6M, mejoría de la clase funcional y ausencia de deterioro clínico. Se alcanzó en el 17% de los pacientes del grupo IP frente al 5% de los del grupo placebo. La evolución fue también más favorable en el grupo IP en lo que se refiere a la PM6M, mejoría de la clase funcional, grado de disnea y calidad de vida. Se observó también una respuesta favorable en los parámetros hemodinámicos medidos después de la inhalación de IP con respecto a los casos basales. Sesenta y tres de estos pacientes en fase II-IV que siguieron controlándose en fase abierta durante 2 años alcanzaron una supervivencia superior a la esperada (controles históricos) 38. 150

En pacientes que no respondieron al IP por vía inhalatoria se consiguió su rescate mediante el paso a vía intravenosa también con IP 39. Treprostinil El TRP es un análogo estable a temperatura ambiente de la prostaciclina de larga acción (vida media de 2-4 horas). Se absorbe rápidamente tras la infusión subcutánea, con una biodisponibilidad del 100%, y alcanza niveles plasmáticos estables en aproximadamente 10 horas, lo que ha permitido su utilización preferente por esta vía. Vachiery et al 40, en una valoración retrospectiva de 112 pacientes incluidos en un estudio multicéntrico realizado con anterioridad, observa una supervivencia del 89 y del 72% a los 12 y 21 meses, respectivamente. Lang et al 41 valoraron a 122 pacientes de 3 centros europeos con HAP idiopática o asociada (81%) o tromboembólica distal (considerando el fracaso del tratamiento, la muerte, el trasplante, la hospitalización por empeoramiento, la septostomía o la sustitución/adición de otro fármaco) observando resultados valorables respecto a la supervivencia después de 1, 3 y 4 años, independientemente de la etiología de la HAP. Estos autores comprueban que la supervivencia del subgrupo de sus pacientes afectados de HAPI es semejante a la de los pacientes con HAPI del trabajo de McLaughlin et al, año 2002, tratados con EPP 41. En el otro estudio más reciente de Barst et al 42 la supervivencia, como era de esperar, está claramente condicionada por la clase funcional de los pacientes al inicio del estudio. Un problema inherente a esta modalidad de tratamiento (TRP subcutánea) es la alta tasa de abandono debida a efectos secundarios (principalmente dolor en la zona de inyección en el 10-23%). Para obviar estas circunstancias se ha intentado utilizar TRP tanto por vía intravenosa como por inhalación, con lo que se ha demostrado una eficacia a corto plazo (clínica y hemodinámica), aunque no se posee información acerca de los efectos a largo plazo sobre la supervivencia. La prolongada vida media del TRP por vía intravenosa (para la que se comunican rangos muy amplios que van de 26 minutos a 4,4 horas) hace muy interesante profundizar en esta variante de tratamiento. La utilización de TRP subcutáneo está aprobada en Europa para pacientes en clase III-IV (también en clase II en EE. UU.). Se ha comunicado la posibilidad de paso de EPP intravenoso a TRP subcutáneo. Beraprost Se trata de un análogo de la prostaciclina utilizable por vía oral, con una vida media de 35 a 40 minutos. Autorizado únicamente en Japón desde 1995 para uso clínico. Sólo ha resultado útil a corto plazo, ya que, al contrario de lo observado en estudios previos, sus beneficios no se mantienen a los 9 ni a los 12 meses de tratamiento, como se comprobó en un estudio prospectivo, aleatorizado, realizado en 116 pacientes con HAPI

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en clase II-III en 2003. La supervivencia a 1 año no difería de la del grupo placebo 43. Antagonistas de los receptores de la endotelina La endotelina-1 (ET-1), producida por el endotelio, es un potente vasoconstrictor. Incrementa los niveles de calcio intracelular y potencia la contracción del músculo liso. Induce la remodelación vascular, la proliferación de fibroblastos, la hipertrofia de la media y la producción de citocinas inflamatorias. Existen dos tipos de receptores (ET-A y ET-B). El estímulo sobre el receptor ET-A (localizado solamente en células musculares lisas) provoca vasoconstricción y proliferación. El receptor ET-B se localiza tanto en el músculo liso (con la misma función de ET-A) como en la célula endotelial, donde, una vez estimulado, activa la síntesis de óxido nítrico (NO) y de prostaciclina produciendo vasodilatación. Contamos con varios fármacos pertenecientes a este grupo: duales (bloquean los receptores A y B) como el bosentán (BST) y selectivos (sólo bloquean los receptores A) como sitaxsentán (SST) o ambrisentán (AST), todos ellos empleados por vía oral. El darusentán es otro antagonista de la endotelina, en fase de estudio muy inicial, utilizable de forma inhalada. La superioridad de los agentes duales o de los específicos es objeto de controversia. Bosentán Ha sido el primer fármaco oral aprobado para el tratamiento de la HAP en clase III-IV. En el ensayo clínico BREATHE-1 44, donde se utilizó BST (62,5 mg/12 horas incrementado a 125 o 250 mg/12 horas) frente a placebo, se comprobó una respuesta favorable en la PM6M, en la escala de Borg y en el tiempo de deterioro clínico en el grupo tratado. Se produjo un incremento de las transaminasas, en el 10% de los pacientes, relacionada en las formas más intensas con la dosis mayor, que se redujo en todos los casos al disminuir la dosis. Por ello, la dosis de 125 mg/12 horas se considera más adecuada. McLaughlin et al 45 publicaron, en 2005, los datos referentes a la supervivencia de 169 pacientes tratados con HAPI procedentes de 2 estudios controlados previos acerca de la eficacia del BST frente a placebo, la mayoría de ellos en clase III. La supervivencia con BST como fármaco de primera línea (aunque durante el seguimiento podía añadirse un vasodilatador) fue semejante a la de los históricos, comparables, tratados desde el principio con EPP. Los que al inicio estaban en clase funcional IV o que recorrían menos de 358 m en la PM6M tuvieron una supervivencia menor, por lo que en ellos se aconseja utilizar prostanoides en primera línea 45. Provencher et al 46 llegan a conclusiones semejantes. Demuestran la eficacia del BST en clase III pero aconsejan su administración en pacientes en clase IV sólo cuando rehúsan o no toleran el tratamiento con prostanoides por vía intravenosa. Por otra parte, recomiendan establecer tempranamente la asociación con EPP si no se observa una respuesta 00

favorable al BST en pocos meses, ya que observan un efecto favorable de rescate en relación con la supervivencia. Mientras que en trabajos previos no se había comprobado que la supervivencia de pacientes con HAP asociada a ES mejorara con EPP en monoterapia, el tratamiento en primera línea con BST (asociado o no a prostanoides con posterioridad) tiene un efecto muy favorable sobre la supervivencia en pacientes con HAP asociada a ETC y, especialmente, a ES 46. Diferentes trabajos (analizados en su conjunto por McLaughlin) 47 apoyan la idea de que el empleo de BST en primera línea (con o sin ulterior asociación o sustitución con EPP) tiene un efecto favorable sobre la supervivencia en cualquiera de las variantes de la HAP cuando se compara con la de pacientes que se tratan sólo con EPP desde el inicio. También se han obtenido resultados alentadores con BST en la HAP asociada a infección por el VIH, síndrome de Eisenmenger, hipertensión portal y TEP crónico de localización distal o no subsidiario de cirugía. El BST se metaboliza en el hígado a través del citocromo P450 y las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4. Puede reducir la eficacia de anticonceptivos hormonales y elevar la toxicidad de la glibenclamida o la ciclosporina. Su efecto sobre la metabolización de la warfarina (por inducción enzimática) 48 carece de trascendencia en las dosis utilizadas en clínica. Como efectos secundarios se han descrito, además de hepatotoxicidad (elevación de transaminasas en 5-10% de los pacientes; de carácter reversible, no se han comunicado casos de fallo hepático fatal), la aparición de anemia, edemas, cefalea y disnea no relacionadas con la HAP. Sitaxsentán Es, aproximadamente, 6.500 veces más afín para el receptor ET-A que para el ET-B y su vida media es de 5 a 7 horas. En el primer ensayo piloto 49 realizado en pacientes en clase II-IV, se administró en dosis de 100-500 mg/12 horas (aproximadamente 6 mg/kg/ 12 horas). A las 12 semanas se observó un incremento en la PM6M y una mejoría hemodinámica significativa, aunque se produjeron 2 casos de hepatitis aguda, una de ellas fatal, con una dosis inicial de 600 mg/día. El metabolismo del SST es hepático, fundamentalmente por la vía citocromo P-450 y la isoenzima CYP2C9. Interacciona, por esta causa, con la warfarina (eleva su concentración) de forma dosis-dependiente. El estudio STRIDE-1 50, aleatorizado y con diferentes modalidades de HAP (HAPI asociada a ETC y a CCG), en clase II-IV, empleó dosis de 100 y 300 mg. Los pacientes tratados mejoraron (PM6M, hemodinámica, efectos adversos de la HAP) con respecto al placebo, aunque sólo en el grupo de dosis de 300 mg se logró incrementar el consumo máximo de O2 (objetivo primario). En un 19% de los pacientes que recibían warfarina se observó un incremento del INR, por lo que fue necesario ajustar la anticoagulación. La elevación de las transaminasas sólo se observó en el 10% de los tratados con 300 mg de SST. El estudio STRIDE-2 51 (que comparó SST en dosis de 50 y 100 mg, placebo y BST

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durante 18 semanas) estableció como eficaz sólo la dosis de 100 mg (que es la recomendada actualmente para pacientes en clase III). Los resultados para el SST y el BST fueron muy parecidos en lo que se refiere a la PM6M, aunque la mejoría de la clase funcional sólo fue significativa para el SST en dosis de 100 mg. Las transaminasas aumentaron en el 3% del grupo tratado con SST y en el 11% del grupo tratado con BST. Una prolongación de este estudio (STRIDE-2x) no demostró diferencias entre BST y SST en cuanto a la PM6M, pero sí ventajas con relación al tiempo transcurrido hasta producirse el empeoramiento, aparición de disfunción hepática o necesidad de interrupción del tratamiento, todos ellos favorables al SST, especialmente en el subgrupo de pacientes con HAP asociada a ETC en los que la supervivencia al cabo de un año también fue más favorable para el SST. Un nuevo estudio (STRIDE-6) 52 realizado en un grupo de 48 pacientes que abandonaron el tratamiento con BST a causa de su ineficacia o por motivos de seguridad (hepatotoxicidad o erupción cutánea) obtuvo una mejoría superior a 15 en la PM6M en el 33% de los pacientes que pasaron a recibir tratamiento con 100 mg/día de SST y en el 10% de los que pasaron a ser tratados con 50 mg de SST. No obstante, se produjo un empeoramiento en el 20 y el 15% de uno y otro grupo de dosis de SST. Resultados semejantes se observaron para el índice de Borg (mejoría del 27 y 10%; empeoramiento de 20 y 20%) y clase de la OMS (mejoría de 7 y 5%; empeoramiento de 13 y 20%) en dosis de 100 y 50 mg, respectivamente. Tan sólo uno de los 12 que suspendieron el tratamiento con BST por hepatotoxicidad sufrió una nueva elevación de las transaminasas al tratarse con SST. Ambrisentán Tiene una una vida media de 9 a 15 horas y una afinidad aproximadamente 260 veces mayor para el receptor ET-A que para el receptor ET-B. Un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, realizado con 64 pacientes en clase II-III con HAPI, o asociada a anorexígenos, a ETC o a infección por el VIH valoró distintas dosis de AST (1, 2,5, 5 y 10 mg/día). Se comprobó, a las 12 semanas, una mejoría de la PM6M, del índice de Borg, de la clase funcional y de las variables hemodinámicas sin una clara relación entre dosis y respuesta, que se intensificaron en la semana 24 53. A diferencia de otros fármacos de este grupo, el AST no interfiere con la warfarina. La frecuencia de la toxicidad hepática, reversible, fue del 3,4%. Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 El sildenafilo (SDF) es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-5, enzima degradante del GMPc, potente vasodilatador y antiagregante inducido por la liberación de NO en la pared vascular. El SDF produce, mediante la prolongación de la vida media de GMFc, un efecto vasodilatador pulmonar. Aunque contamos 152

ya con estudios que demuestran la eficacia y seguridad del SDF en el tratamiento de pacientes con HAPI o asociada, en adultos y en niños, aún es muy escasa la información enfocada a valorar su efecto, a largo plazo, en la supervivencia. El estudio SUPER-1 54 (sobre 278 pacientes con HAPI, asociada a ET o a CPC en clase II-IV) con dosis de 20, 40 y 80 mg 3 veces al día puso de manifiesto una mejoría de la clase funcional, del perfil de la hemodinámica y la PM6M a las 12 semanas de tratamiento. No hubo diferencias entre las tres dosis (salvo la mejoría hemodinámica, que fue mejor con 80 mg) y la respuesta fue semejante en todos los grupos. En la fase de extensión del estudio SUPER-1 55 (141 pacientes con HAPI clase I-IV) la supervivencia observada al año de tratamiento con SDF fue del 96% (mientras que la supervivencia esperada era del 71%). Se trató a un 6% de los pacientes concomitantemente con BSP o con prostanoides dentro del año de estudio. Los efectos adversos más frecuentes en el tratamiento con SDF son diarrea, dispepsia y alteración de la visión de colores. La utilización concomitante con BST reduce en un 50% los niveles plasmáticos de SDF, mientras que la asociación con SST los aumenta muy ligeramente. También potencia los efectos secundarios de nitratos y de warfarina 56. El SDF ha sido aprobado en EE. UU. en dosis de 20 mg, 3 veces al día, sin limitación de la clase funcional. El tadalafil es otro inhibidor de la fosfodiesterasa-5 con una vida media mayor. Datos preliminares permiten asegurarle un papel en el tratamiento de la HAP. Tratamientos combinados La combinación de fármacos es una posibilidad cada vez más utilizada en pacientes que no responden al tratamiento con monoterapia. Con anterioridad se han mencionado estudios que analizan la supervivencia en pacientes en los que el EPP, TRP o BST han demostrado una mejoría en la sobrevida de pacientes con HAP. Sin embargo, la mortalidad de esta enfermedad sigue siendo elevada. Por esta razón, un esquema terapéutico basado en la combinación de fármacos con diferentes mecanismos de acción podría obtener mejores resultados que la monoterapia en pacientes con respuesta insuficiente. Se han publicado numerosos trabajos acerca de la seguridad y la eficacia de diferentes asociaciones (ventajosas en general, aunque con alguna excepción en la que no se observa beneficio alguno): SDF+prostanoides 57,58, BST+ILP inhalado (STEP) 59, BST+EPP (BREATHE-2) 60, BST+TRP inhalado 61 o BST+SDF 62. Sin embargo, ninguno de estos trabajos proporciona conclusiones válidas acerca de las tasas de supervivencia, ya que el número de pacientes y el tiempo de observación son muy limitados. Se han propuesto recientemente nuevos algoritmos de tratamiento basados en la combinación de fármacos, orientados a una mayor comodidad de administración (dando preferencia a la vía oral e inhalada), a disminuir efectos adversos y a potenciar la eficacia por suma de efectos beneficiosos. Hoeper et al 63 emplean un protocolo orientado a objetivos (PM6M > 380 m, pico

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Objetivos de Tto.: (examen basal, 1º mes y cada 3 meses) Clase funcional II-III

Test de los 6 minutos > 380 m (PAS > 120) Mejoría clase funcional Objetivos de Tto.: conseguidos

Clase funcional IV

Objetivos NO conseguidos

Objetivos NO conseguidos Tto. 1ª línea anti-ET1

Tto. 1ª línea prostaciclina IV

Añadir sildenafilo

Añadir anti-ET1

Añadir iloprost INH

Mantener tratamiento

Añadir sildenafilo

Añadir prostaciclina IV o teprostinilsc

Añadir iloprost INH

¿Añadir imatinib?

¿Añadir imatinib?

¿Septostomía?

Trasplante pulmonar

¿Septostomía?

Fig. 5. Protocolo de tratamiento en la hipertensión arterial pulmonar. ET-1. endotelina 1; INH: inhalado; IV: intravenosa; PAS: presión arterial sistólica; SC: subcutáneo; Tto.: tratamiento. Modificada de Hoeper MM, et al 18.

de consumo de O 2 > 10,4 ml·min-1·kg-1; PAS > 120 mmHg durante el ejercicio) con utilización sucesiva y aditiva de BST, SDF e ILP inhalado y paso a prostanoides intravenosos en caso de respuesta inadecuada), con el que mejoran la supervivencia. Con algunas modificaciones (fig. 5) es el que empleamos en nuestra unidad. Nuevos tratamientos La complejidad de los mecanismos implicados en la vasomotricidad y remodelado de la circulación pulmonar abre nuevas perspectivas terapéuticas que se encuentran aún en fases muy iniciales en cuanto a la valoración de su eficacia. Inhibidores de la Ro-cinasa (elemento fundamental en la actuación del Ca++ sobre la vasoconstricción) como fasudil producen una disminución ligera de la PAPm y, más marcada, de la RVP 64. Probablemente, los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 actúan también, al menos en parte, por esta vía. El imatinib, antagonista del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) aprobado para el tratamiento de procesos mieloproliferativos, ha resultado útil en casos aislados o series muy cortas de pacientes con HAP 65 (aunque nuestra propia experiencia, pendiente de publicación, es poco satisfactoria). Se ha demostrado que la sinvastatina mejora la transmisión de señal del receptor tipo 2 de la proteína morfogenética ósea (BMPR-2) implicada en el remodelado vascular, mejora la función endotelial e induce apoptosis en las lesiones hiperproliferativas vasculares pulmonares. Se ha empleado con buenos resultados 00

en series cortas 66. La angiotensina II actúa posiblemente en la proliferación vascular de pacientes con HAP, por lo que es posible que los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o los bloqueadores de los receptores AT1 de angiotensina II puedan ser de utilidad. Es muy controvertido el uso de fluoxetina, inhibidor de los receptores de la serotonina, en pacientes con HAP, dada la complejidad del sistema de estos receptores, aunque ha sido eficaz en el terreno experimental. Otros agentes aún en fase experimental más precoz o utilizados en contados casos son: grelina, péptido con actividad vasomotora 67; B9972, agonista del receptor 2 de bradicinina que actúa potenciando la liberación endotelial del NO y la prostaciclina 68; el péptido intestinal vasoactivo (VIP), descendido en pacientes con HAP en sangre y tejido pulmonar y que suministrado en aerosol en 8 pacientes mejoró sus parámetros hemodinámicos 69; agentes estimulantes de los canales de potasio Kv1.5, tales como el levosimedan intravenoso, el dicloroacetato oral 70 o la terapia génica con nebulización de Kv1.5 adenoviral 71. Su generalización, en clínica, aislados o en combinación, depende del desarrollo de nuevos estudios. BIBLIOGRAFÍA 1. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewsk H, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:S40-7. 2. Launay D. 3e Symposium mondial sur l’hypertension artérielle pulmonaire. Venise, Italie, 23-25 juin 2003. Rev Med Int. 2003;24:853-6. 3. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115:343-9.

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