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Durante el primer año de tratamiento, el donepezil retrasa la aparición de enfermedad de Alzheimer en pacientes con deterioro cognitivo. La vitamina E no es eficaz
TE R A P É U T I C A Durante el primer año de tratamiento, el donepezil retrasa la aparición de enfermedad de Alzheimer en pacientes con deterioro cognitivo. La vitamina E no es eficaz Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, Bennett D, Doody R, Ferris S, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med. 2005;352:2379-88. Objetivo. Evaluar si la vitamina E o el donepezil pueden retrasar la aparición de criterios clínicos de enfermedad de Alzheimer (EA) en los pacientes con deterioro cognitivo leve. Diseño. Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, realizado entre marzo de 1999 y enero de 2004, con 3 ramas: vitamina E, donepezil y placebo. Las 3 ramas recibieron suplementos multivitamínicos. Emplazamiento. Sesenta y nueve centros especializados de Estados Unidos y Canadá. Población de estudio. Se incluyó a 769 sujetos entre 55 y 90 años con deterioro cognitivo progresivo, definido mediante puntuaciones basales de 0,5 en el Clinical Dementia Rating, entre 24 y 30 en el Mini Mental State Examination (MMSE), una puntuación en el Logical Memory Delayed-Recall Score entre 1,5 y 2 desviaciones típicas por debajo del nivel estimado según ajuste educacional. Intervención. Se asignó aleatoriamente a 257 pacientes a 2.000 U diarias de vitamina E, 253 a 10 mg al día de donepezil y 259 a placebo, durante 3 años. Medición del resultado. La variable principal de medida fue la aparición de criterios clínicos de EA posible o probable, según los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association. Resultados principales. La media de edad de los participantes fue de 72,9 ± 7,3 años, un 46% mujeres. Las puntuaciones basales en el MMSE eran de 27,27 ± 1,8 y en el Global Deterioration Scale (GDS) de 2,67 ± 0,6. Un total de 212 pacientes desarrolló EA, con una incidencia de un 16% anual. Comparado con placebo, no hubo diferencias significativas en la probabilidad de progresión a EA en la rama de vitamina E (hazard ratio = 1,02; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,74-1,41; p = 0,91) ni en la rama de donepezil (hazard ratio = 0,80; IC del 95%, 0,57-1,13; p = 0,42) durante los 3 años de tratamiento. Únicamente el donepezil pudo disminuir la probabilidad de aparición de EA durante el primer año de tratamiento, comparado con placebo (p = 0,04). En el subgrupo de pacientes portadores de 1 o más alelos de la apoproteína Eε4 el beneficio del donepezil fue evidente a lo largo de los 3 años del estudio. Conclusión. La vitamina E no ofrece ningún beneficio en pacientes con deterioro cognitivo. Sin embargo, donepezil se asocia a una menor tasa de progresión a EA durante los primeros 12 meses de tratamiento. La tasa de progresión a EA tras los 3 años de tratamiento no fue inferior en los pacientes tratados con donepezil comparados con los tratados con placebo.
terioro cognitivo, todavía sin demencia. Se ha descrito una progresión espontánea a EA clínica de un 10 a un 15% anual en los pacientes con deterioro cognitivo y de un 1 a un 2% anual en la población anciana general2. El 80% de los pacientes con deterioro cognitivo tendrá una EA en el término medio de 6 años, y más rápida es la progresión si además presentan 1 o más alelos de la apoproteina Eε4. Existe poca información sobre la prevención primaria de demencia. La mayoría de recomendaciones tienen un nivel de evidencia de tipo C: el control de factores de riesgo cardiovascular, el consumo inferior a 2-3 unidades diarias de alcohol, el ejercicio físico o el fomento de relaciones sociales y de ocio. Por primera vez, este estudio demuestra que es posible retrasar farmacológicamente el inicio de EA clínica, al menos durante el primer año, en pacientes con deterioro cognitivo. Estos resultados son todavía más evidentes en el subgrupo de sujetos portadores de alelos de la apoproteina Eε4, en los que los beneficios del donepezil se mantienen a lo largo de los 3 años. Sería interesante disponer de un estudio de extensión de este ensayo clínico que evaluara la evolución clínica de los pacientes diagnosticados de EA en cada una de las ramas. Así podríamos conocer si la intervención farmacológica temprana además de retrasar la aparición de EA puede tener o no un impacto más a largo plazo en el pronóstico de la EA. Sin embargo, el ensayo puede tener algunas limitaciones. Aunque podríamos suponer que se distribuyen por igual, desconocemos si las 3 ramas eran realmente comparables a lo largo del estudio en relación con otras variables que pueden influir en la evolución del deterioro cognitivo, como el nivel educativo basal, los cambios en las cifras de presión arterial, el porcentaje de diabéticos, los episodios cerebrovasculares o los tratamientos concomitantes. Podemos concluir que, a largo plazo, ni la vitamina E ni el donepezil consiguen retrasar la aparición de EA. Sin embargo, parece que la inhibición de la acetilcolinesterasa podría disminuir la incidencia de EA durante el primer año de tratamiento, especialmente en los sujetos con algún alelo de la apoproteina Eε4. Aunque todavía desconocemos la relevancia clínica de este hallazgo, este estudio abre las puertas a otros posibles diseños que evalúen directamente si sería coste-efectivo cribar la apoproteína Eε4 en pacientes con deterioro cognitivo para poder intervenir precozmente.
E. Vinyoles-Bargalló Comentario Los anticolinesterásicos (tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina), la memantina y la vitamina E1 han demostrado disminuir la tasa de progresión del deterioro cognitivo del paciente que ya presenta una demencia de leve a moderada. Sin embargo, el presente estudio se diseñó para demostrar si una intervención farmacológica temprana, con donepezil o vitamina E, podía prevenir la aparición de EA en pacientes únicamente con de-
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CAP La Mina. Unitat Docent de Medicina Familiar i Comunitària de Barcelona. Barcelona. España. Bibliografía 1. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, et al. A controlled trial of selegilina, alpha-tocopherol or both as treatment for Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 1997;336:1216-22. 2. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999;56:303-8.
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terioro cognitivo, todavía sin demencia. Se ha descrito una progresión espontánea a EA clínica de un 10 a un 15% anual en los pacientes con deterioro cognitivo y de un 1 a un 2% anual en la población anciana general2. El 80% de los pacientes con deterioro cognitivo tendrá una EA en el término medio de 6 años, y más rápida es la progresión si además presentan 1 o más alelos de la apoproteina Eε4. Existe poca información sobre la prevención primaria de demencia. La mayoría de recomendaciones tienen un nivel de evidencia de tipo C: el control de factores de riesgo cardiovascular, el consumo inferior a 2-3 unidades diarias de alcohol, el ejercicio físico o el fomento de relaciones sociales y de ocio. Por primera vez, este estudio demuestra que es posible retrasar farmacológicamente el inicio de EA clínica, al menos durante el primer año, en pacientes con deterioro cognitivo. Estos resultados son todavía más evidentes en el subgrupo de sujetos portadores de alelos de la apoproteina Eε4, en los que los beneficios del donepezil se mantienen a lo largo de los 3 años. Sería interesante disponer de un estudio de extensión de este ensayo clínico que evaluara la evolución clínica de los pacientes diagnosticados de EA en cada una de las ramas. Así podríamos conocer si la intervención farmacológica temprana además de retrasar la aparición de EA puede tener o no un impacto más a largo plazo en el pronóstico de la EA. Sin embargo, el ensayo puede tener algunas limitaciones. Aunque podríamos suponer que se distribuyen por igual, desconocemos si las 3 ramas eran realmente comparables a lo largo del estudio en relación con otras variables que pueden influir en la evolución del deterioro cognitivo, como el nivel educativo basal, los cambios en las cifras de presión arterial, el porcentaje de diabéticos, los episodios cerebrovasculares o los tratamientos concomitantes. Podemos concluir que, a largo plazo, ni la vitamina E ni el donepezil consiguen retrasar la aparición de EA. Sin embargo, parece que la inhibición de la acetilcolinesterasa podría disminuir la incidencia de EA durante el primer año de tratamiento, especialmente en los sujetos con algún alelo de la apoproteina Eε4. Aunque todavía desconocemos la relevancia clínica de este hallazgo, este estudio abre las puertas a otros posibles diseños que evalúen directamente si sería coste-efectivo cribar la apoproteína Eε4 en pacientes con deterioro cognitivo para poder intervenir precozmente.
E. Vinyoles-Bargalló Comentario Los anticolinesterásicos (tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina), la memantina y la vitamina E1 han demostrado disminuir la tasa de progresión del deterioro cognitivo del paciente que ya presenta una demencia de leve a moderada. Sin embargo, el presente estudio se diseñó para demostrar si una intervención farmacológica temprana, con donepezil o vitamina E, podía prevenir la aparición de EA en pacientes únicamente con de-
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CAP La Mina. Unitat Docent de Medicina Familiar i Comunitària de Barcelona. Barcelona. España. Bibliografía 1. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, et al. A controlled trial of selegilina, alpha-tocopherol or both as treatment for Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 1997;336:1216-22. 2. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999;56:303-8.
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