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Dysgénésie tubulaire proximale et mutation du gène de la rénine
Archives de pédiatrie 14 (2007) 1084–1087 http://france.elsevier.com/direct/ARCPED/
Fait clinique
Dysgénésie tubulaire proximale et mutation du gène de la rénine Renal tubular dysgenesis and mutation in the renin gene J. Bacchettaa, F. Dijoudb, R. Bouvierc, G. Putetd, M.-C. Gublere, P. Cochata,* a
Centre de référence des maladies rénales héréditaires, département de pédiatrie, hôpital Édouard-Herriot et université Claude-Bernard–Lyon-I, 69437 Lyon cedex 03, France b Laboratoire d’anatomie pathologique, hôpital Debrousse, Lyon, France c Laboratoire central d’anatomie pathologique, hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France d Service de néonatologie et réanimation néonatale, hôpital de la Croix-Rousse, Lyon, France e Inserm U574, hôpital Necker–Enfants-Malades, Paris, France Reçu le 22 mai 2006 ; accepté le 17 avril 2007 Disponible sur internet le 06 juin 2007
Résumé La dysgénésie tubulaire rénale est un trouble rare, mais grave du développement tubulaire caractérisé par une anurie fœtale, un oligoamnios et un décès en période néonatale par hypoplasie pulmonaire et hypotension artérielle réfractaire. Nous rapportons le cas d’une patiente anurique dès la naissance, traitée par dialyse péritonéale jusqu’à l’âge de 5 mois et ayant repris une diurèse à l’âge de 2 mois, avec en parallèle une amélioration histologique. Nous discutons l’évolution clinique, les caractéristiques histologiques et les principaux mécanismes physiopathologiques décrits dans cette affection rapportée à une mutation du gène de la rénine. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Renal tubular dysgenesis is a severe and rare disorder of the renal development characterized by fetal anuria, oligohydramnios and early death from pulmonary hypoplasia and refractory arterial hypotension. We report on a female patient who presented with anuria in the neonatal period, requiring peritoneal dialysis until 5 months of age with unexpected diuresis recovery at 2 months of age. Clinical, histological and pathophysiological issues are discussed for this disease related to a mutation in the renin gene. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Dysgénésie tubulaire rénale ; Rénine ; Insuffisance rénale ; Nouveau-né
La dysgénésie tubulaire rénale (DTR) est un trouble rare, mais grave du développement tubulaire rénal caractérisé par une anurie fœtale persistante, un oligoamnios et un décès précoce en période néonatale par hypoplasie pulmonaire, et hypotension artérielle réfractaire [1]. Plusieurs causes sont décrites, toutes conséquences d’une hypoperfusion rénale fœtale sévère et durable [2] : malformation cardiaque, hépatopathie (hémochromatose néonatale) [3], jumeau donneur du syndrome transfuseur–transfusé dans les grossesses gémellaires monochoriales [4], sténose de l’artère rénale et prise de médicaments vaso* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Cochat).
actifs par la mère durant la grossesse. Plusieurs cas de DTR secondaires à l’exposition in utero aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) [5], aux sartans ou aux antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) [6], ont en effet été décrits. Il existe également des cas de DTR considérés comme idiopathiques jusqu’à une époque récente, avec néanmoins des arguments pour une maladie génétique à transmission autosomique récessive. 1. Observation Nous rapportons le cas d’une enfant adressée en service de néonatologie à 34 heures de vie en septembre 1994 pour bilan
0929-693X/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.arcped.2007.04.012
J. Bacchetta et al. / Archives de pédiatrie 14 (2007) 1084–1087
d’une hypotonie globale avec anurie dans un contexte de prématurité (35 SA) avec une croissance normale pour l’âge gestationnel tant pour le poids (2520 g), la taille (48 cm) que le périmètre crânien (30 cm). Aucun événement particulier n’était rapporté pendant la grossesse, notamment aucune prise médicamenteuse ni toxique. Les parents étaient consanguins et avaient une fille plus âgée en bonne santé. La naissance avait eu lieu par voie basse, avec un liquide amniotique méconial et un oligoamnios de découverte per-partum. Le score d’Apgar était de 10/10/10. À l’examen clinique d’entrée, l’enfant était hypotonique avec une faible mobilité spontanée et une hyperlaxité ligamentaire. Les réflexes archaïques étaient absents. Les sutures et les fontanelles étaient larges. L’examen cardiovasculaire ne retrouvait qu’une pression artérielle basse pour l’âge gestationnel (44/19 mmHg) et une fréquence cardiaque à 150 cycles par minute. Il existait à la fois un retard d’émission du méconium et des urines. Les examens biologiques à j0 étaient normaux, avec une créatininémie à 69 μmol/l et une concentration d’hémoglobine à 181 g/l. À j1, la créatininémie était à 184 μmol/l, la natrémie à 128 mmol/l, la kaliémie à 5,6 mmol/l et la bicarbonatémie à 25 mmol/l ; la concentration d’hémoglobine était alors à 131 g/l. L’échographie rénale retrouvait 2 reins mesurant 5 et 5,3 cm, avec une dédifférenciation corticomédullaire et une hyperéchogénicité. L’examen Doppler était normal. En raison d’une hypotension artérielle, la patiente reçut 3 perfusions d’albumine au cours des 4 premiers jours de vie. Parallèlement, du fait de la persistance de l’anurie, un traitement par dopamine et furosémide (5 puis 10 mg/kg par jour) fut instauré. En raison de leur inefficacité, ces 2 traitements furent arrêtés aux cinquième et septième jours respectivement. Une première émission d’urine eut lieu au deuxième jour de vie (2 ml/kg par heure), diurèse qui se tarira complètement 6 jours plus tard. Une dialyse péritonéale (DP) fut initiée au neuvième jour et, lors de la pose du cathéter, une biopsie rénale fut réalisée. L’examen anatomopathologique initial retrouvait des glomérules fœtaux, une augmentation du tissu interstitiel, un épaississement des parois artériolaires et surtout de rares tubes dilatés et immatures, sans bordure en brosse, avec une positivité pour le marqueur EMA (epithelial membrane antigen) des tubes distaux et collecteurs. Le diagnostic de DTR était alors évoqué. Après la période néonatale, la DP fut poursuivie. À l’âge de 2 mois, une reprise de diurèse fut observée, qui permit un arrêt de la DP à l’âge de 5 mois. À cette occasion, une nouvelle biopsie rénale fut réalisée, montrant un aspect de néphropathie tubulo-interstitielle chronique avec microkystes tubulaires. Deux types de tubes, proximaux et distaux, étaient bien identifiables ; cependant, les tubules proximaux conservaient une positivité anormale pour le marqueur EMA. Une relecture de la première biopsie révélait en fait la présence initiale d’une minime différenciation tubulaire proximale. Le traitement conservateur de l’insuffisance rénale chronique fut marqué par une hyperparathyroïdie importante malgré une bonne observance du traitement vitaminocalcique et
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une anémie sévère malgré la supplémentation en fer et en érythropoïétine. Après la reprise de diurèse, la fonction rénale s’aggrava progressivement (clairance de l’inuline : 15 ml/min/1,73 m2 à 16 mois, 9 ml/min/1,73 m2 à 4 ans). La croissance staturopondérale était dans le couloir de –3 DS (déviation standard) pour le poids et la taille, jusqu’à l’instauration d’un traitement par hormone de croissance, qui permit une certaine récupération (taille à –2 DS avant la transplantation après 17 mois de traitement). La pression artérielle est toujours restée dans les limites inférieures de la normale. La patiente bénéficia d’une transplantation rénale à l’âge de 4,3 ans. En raison d’une polyurie persistante, une binéphrectomie réalisée 20 jours après la transplantation permit une troisième analyse anatomopathologique. Celle-ci retrouva au niveau des quelques néphrons hypertrophiques encore fonctionnels une bonne différenciation tubulaire à la fois proximale et distale, avec une analyse immunohistochimique normale pour l’anticorps anti-EMA. Il existait toujours des lésions vasculaires sévères. La majorité du tissu étudié correspondait cependant à une néphropathie tubulo-interstitielle au stade d’insuffisance rénale terminale, avec une réduction néphronique majeure et une atrophie tubulaire et glomérulaire. L’évolution après transplantation a été sans particularité, avec un recul actuel de 8 ans (filtration glomérulaire = 47 ml/min pour 1,73 m2 ; taille à –1 DS). Au cours d’une grossesse ultérieure, un oligoamnios fut détecté à 29 SA, associé à des reins dédifférenciés hyperéchogènes et un retard de croissance intra-utérin sévère, justifiant une interruption médicale de grossesse à 30 SA. Des dosages de rénine active plasmatique (RAP) réalisés en période néonatale ont retrouvé des concentrations effondrées (RAP < 2,5 ng/l, 24 < N < 850). Cette observation amena à suspecter une anomalie du système rénine–angiotensine (SRA), d’autant que des cas de DTR sont rapportés lors d’une exposition in utero à des IEC [5]. L’analyse moléculaire confirma ultérieurement cette hypothèse en détectant une mutation du gène de la rénine modifiant le domaine de liaison de la rénine à l’angiotensinogène. 2. Discussion La DTR autosomique récessive est une maladie sévère qui se complique le plus souvent de décès en période périnatale [1]. À notre connaissance, 2 enfants seulement ont survécu à une telle affection. Le premier cas est celui que nous rapportons, avec une mutation sur le gène de la rénine. Le second est secondaire à une mutation du gène de l’angiotensinogène : il s’agit d’une patiente de 13 ans en insuffisance rénale chronique non transplantée [2]. Sur le plan clinique, les points d’appel en période prénatale sont un oligoamnios (témoin d’une oligurie fœtale) diagnostiqué en général entre 18 et 20 SA, avec des reins échographiquement normaux ou discrètement hyperéchogènes. La séquence de Potter, associant hypoplasie pulmonaire, dysmorphie faciale et déformations des membres, est secondaire à l’oligoamnios. En période néonatale, les enfants restent anuri-
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ques, hypotendus, souvent dans un contexte de détresse respiratoire sévère. Les sutures crâniennes sont habituellement « larges », conséquence d’une hypoplasie des os crâniens. Le décès survient généralement dans les premières 48 heures de vie. Rarement des survies de quelques jours à semaines ont été observées chez des enfants dialysés dès la naissance et mis sous assistance respiratoire. La reprise de diurèse permettant une survie à long terme en insuffisance rénale chronique comme dans notre observation est exceptionnelle. Les lésions classiques de DTR correspondent à celles décrites sur la première biopsie de notre patiente (Fig. 1). Elles associent des lésions tubulaires (absence de tubes proximaux normalement différenciés, sans bordure en brosse ni marquage par les anticorps spécifiques du tube contourné proximal tel l’antiCD10, mais avec une positivité pour les marqueurs des tubes distaux et collecteurs tel l’anti-EMA), des lésions vasculaires (épaississement diffus des parois musculaires artérielles et artériolaires), des lésions interstitielles (abondance anormale du tissu interstitiel, alors que normalement quasi virtuel à cet âge) et de discrètes anomalies glomérulaires (élargissement des axes mésangiaux, parfois rétractions glomérulaires). L’organisation corticomédullaire est en général normale [1]. Une soixantaine d’observations de DTR autosomique récessive ont été décrites, après l’observation initiale d’Allanson et al. en 1983 [7]. Gribouval et al. ont récemment rapporté des mutations des gènes codant les différentes protéines du SRA, rénine, angiotensinogène, enzyme de conversion et récepteur AT1 de l’angiotensine 2 à l’origine de cette affection. Ces mutations du SRA ne sont pas retrouvées chez tous les patients et d’autres gènes candidats sont actuellement étudiés [2]. L’angiotensine 2 est in vitro un facteur de croissance pour les cellules tubulaires proximales. Puisque dans 8 sur 9 familles étudiées, la mutation retrouvée avait pour conséquence l’absence ou l’inefficacité de l’angiotensine 2, on pourrait penser que les lésions de DTR autosomique récessive sont liées à la perte de l’effet promoteur sur la croissance de l’angiotensine
Fig. 1. Biopsie rénale à 9 jours de vie (microscopie optique, PAS × 120), caractéristique d’une dysgénésie tubulaire rénale : glomérules fœtaux ischémiques (a), tissu interstitiel anormalement abondant (b), parois artériolaires très épaissies (c) et tubes dilatés immatures (d).
2. Mais les mêmes lésions sont observées au cours des dysgénésies tubulaires secondaires, au cours desquelles le SRA est stimulé. L’hypothèse actuellement émise est celle de lésions tubulaires dysgénétiques secondaires à une hypoperfusion rénale in utero observée dans tous les cas de DTR. Cette hypothèse hémodynamique pourrait également expliquer l’hypocalvaria souvent associée, qui résulterait d’une mauvaise croissance des os du crâne par phénomène hypoxique. Il est intéressant de noter que les souris transgéniques dont les gènes du SRA sont inactivés ont une pression artérielle basse à la naissance sans anurie ; en revanche, beaucoup meurent au moment du sevrage par défaut de concentration des urines [8]. Tous les composants du SRA sont exprimés précocement lors du développement rénal humain. Les récepteurs de l’angiotensine 2 sont exprimés dans de nombreux tissus fœtaux, laissant supposer une régulation fine du développement par les éléments de ce système. Il existe en effet, un SRA systémique, hémodynamique, et des SRA locaux. Corvol a notamment décrit récemment le rôle du SRA dans l’hématopoïèse [9]. Il est intéressant, dans notre observation, de noter certaines atypies par rapport aux DTR précédemment décrites. En effet, le diagnostic anténatal d’oligoamnios n’avait pas été porté lors de la première grossesse et, lors de la deuxième grossesse pathologique du couple, le diagnostic fut plus tardif (29 SA par rapport à 18–20 SA). L’évolution clinique fut également moins sévère : pression artérielle basse, mais répondant bien à des mesures simples de réanimation cardiovasculaire, DP peu compliquée, reprise secondaire d’une diurèse permettant le sevrage de la DP. Cette reprise différée de la diurèse, parallèlement à l’amélioration de l’aspect tubulaire proximal sur la biopsie, pourrait être expliquée par l’amélioration de l’hémodynamique générale — donc rénale — après la naissance. Concernant le rôle potentiel du SRA dans le développement d’autres systèmes que l’appareil urinaire, il n’existait pas d’anomalies cardiaques, pulmonaires ou digestives. Le développement psychomoteur de la patiente est considéré comme normal, eu égard à son ancienne prématurité et à sa pathologie chronique. Il existait certes en période néonatale une anémie mais qui n’était pas retrouvée au premier jour de vie ; cette anémie précoce pourrait être expliquée par la quantité de sang prélevée sur les 15 premiers jours de vie (estimation de 30 ml de prélèvements pour une masse sanguine de 200 ml, en lien avec une rééquilibration hydroélectrolytique intensive chez une enfant prématurée en DP). En revanche, l’anémie constatée lors de l’évolution de l’insuffisance rénale chronique est plus difficile à expliquer. Au total, la moindre gravité de l’atteinte de notre patiente est mal expliquée actuellement : s’agit-il d’une mutation moins sévère que les autres mutations décrites pour les protéines du SRA, même si elle est située au niveau même de la zone fonctionnelle de liaison de la rénine à l’angiotensinogène ? Existe t-il des mécanismes polygéniques et/ou des polymorphismes encore mal compris ? La notion d’une deuxième grossesse avec atteinte fœtale plus sévère semble étayer une telle hypothèse. Par ailleurs, la prise en charge « intensive » en période néonatale (DP précoce chez un enfant prématuré) avec peu de complications (infections,
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troubles hydroélectrolytiques) a peut être permis de surmonter la période « critique » néonatale. 3. Conclusion Il paraît désormais important d’évoquer une DTR en période anténatale devant un oligoamnios non expliqué avec des reins d’aspect échographiquement normal ou subnormal. Cela permettrait d’optimiser le diagnostic prénatal et la prise en charge néphrologique néonatale éventuelle. Devant un oligoamnios sévère de diagnostic précoce, même si une interruption médicale de grossesse est souvent proposée, il est nécessaire d’essayer de faire le diagnostic étiologique précis pour pouvoir guider le diagnostic prénatal d’une grossesse ultérieure. Dans ce cadre, bien que la décision d’interruption de grossesse soit souvent prise avant les résultats de la biologie moléculaire, il faut penser à rechercher des anomalies du SRA devant un oligoamnios. Il est par ailleurs, possible que d’autres affections rénales comparables puissent être expliquées par des mutations ou des polymorphismes du SRA. Des études complémentaires restent nécessaires pour mieux comprendre le rôle du SRA dans le développement rénal et dans le développement fœtal.
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Références [1] Gubler MC, Lacoste M, Guicharnaud L, et al. Dysgénésie tubulaire rénale et système rénine–angiotensine. Ann Pediatr (Paris) 1995;42:608–11. [2] Gribouval O, Gonzales M, Neuhaus T, et al. Mutations in genes in the renin–angiotensin system are associated with autosomal recessive renal tubular dysgenesis. Nat Genet 2005;37:964–8. [3] Johal JS, Thorp JW, Oyer CE. Neonatal hemochromatosis, renal tubular dysgenesis, and hypocalvaria in neonate. Pediatr Dev Pathol 1998;1:433– 7. [4] Mahieu-Caputo D, Dommergues M, Delezoide AL, et al. Twin-to-twin transfusion syndrome. Role of the fetal renin–angiotensin system. Am J Pathol 2000;156:629–36. [5] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Postmarketing surveillance for angiotensin-converting enzyme inhibitor use during the first trimester of pregnancy. United States, Canada and Israel 1987–1995. Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:240–2. [6] Ali US, Khubchandani S, Andankar P, et al. Renal tubular dysgenesis associated with in utero exposition to nimuselide. Pediatr Nephrol 2006; 21:274–6. [7] Allanson JE, Pantzar JT, MacLeod PM. Possible new autosomal recessive syndrome with unusual renal histopathological changes. Am J Med Genet 1983;16:57–60. [8] Charbit M, Dechaux M, Blazy I, et al. Deleterious effects of inhibition of the renin–angiotensin system in neonatal rats. Pediatr Nephrol 1995;9: 303–8. [9] Corvol P. Ontogenèse du système rénine. Implication de ce système dans l’hématopoïèse. Bull Acad Natl Med 2004;188:636–7.
Fait clinique
Dysgénésie tubulaire proximale et mutation du gène de la rénine Renal tubular dysgenesis and mutation in the renin gene J. Bacchettaa, F. Dijoudb, R. Bouvierc, G. Putetd, M.-C. Gublere, P. Cochata,* a
Centre de référence des maladies rénales héréditaires, département de pédiatrie, hôpital Édouard-Herriot et université Claude-Bernard–Lyon-I, 69437 Lyon cedex 03, France b Laboratoire d’anatomie pathologique, hôpital Debrousse, Lyon, France c Laboratoire central d’anatomie pathologique, hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France d Service de néonatologie et réanimation néonatale, hôpital de la Croix-Rousse, Lyon, France e Inserm U574, hôpital Necker–Enfants-Malades, Paris, France Reçu le 22 mai 2006 ; accepté le 17 avril 2007 Disponible sur internet le 06 juin 2007
Résumé La dysgénésie tubulaire rénale est un trouble rare, mais grave du développement tubulaire caractérisé par une anurie fœtale, un oligoamnios et un décès en période néonatale par hypoplasie pulmonaire et hypotension artérielle réfractaire. Nous rapportons le cas d’une patiente anurique dès la naissance, traitée par dialyse péritonéale jusqu’à l’âge de 5 mois et ayant repris une diurèse à l’âge de 2 mois, avec en parallèle une amélioration histologique. Nous discutons l’évolution clinique, les caractéristiques histologiques et les principaux mécanismes physiopathologiques décrits dans cette affection rapportée à une mutation du gène de la rénine. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Renal tubular dysgenesis is a severe and rare disorder of the renal development characterized by fetal anuria, oligohydramnios and early death from pulmonary hypoplasia and refractory arterial hypotension. We report on a female patient who presented with anuria in the neonatal period, requiring peritoneal dialysis until 5 months of age with unexpected diuresis recovery at 2 months of age. Clinical, histological and pathophysiological issues are discussed for this disease related to a mutation in the renin gene. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Dysgénésie tubulaire rénale ; Rénine ; Insuffisance rénale ; Nouveau-né
La dysgénésie tubulaire rénale (DTR) est un trouble rare, mais grave du développement tubulaire rénal caractérisé par une anurie fœtale persistante, un oligoamnios et un décès précoce en période néonatale par hypoplasie pulmonaire, et hypotension artérielle réfractaire [1]. Plusieurs causes sont décrites, toutes conséquences d’une hypoperfusion rénale fœtale sévère et durable [2] : malformation cardiaque, hépatopathie (hémochromatose néonatale) [3], jumeau donneur du syndrome transfuseur–transfusé dans les grossesses gémellaires monochoriales [4], sténose de l’artère rénale et prise de médicaments vaso* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Cochat).
actifs par la mère durant la grossesse. Plusieurs cas de DTR secondaires à l’exposition in utero aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) [5], aux sartans ou aux antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) [6], ont en effet été décrits. Il existe également des cas de DTR considérés comme idiopathiques jusqu’à une époque récente, avec néanmoins des arguments pour une maladie génétique à transmission autosomique récessive. 1. Observation Nous rapportons le cas d’une enfant adressée en service de néonatologie à 34 heures de vie en septembre 1994 pour bilan
0929-693X/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.arcped.2007.04.012
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d’une hypotonie globale avec anurie dans un contexte de prématurité (35 SA) avec une croissance normale pour l’âge gestationnel tant pour le poids (2520 g), la taille (48 cm) que le périmètre crânien (30 cm). Aucun événement particulier n’était rapporté pendant la grossesse, notamment aucune prise médicamenteuse ni toxique. Les parents étaient consanguins et avaient une fille plus âgée en bonne santé. La naissance avait eu lieu par voie basse, avec un liquide amniotique méconial et un oligoamnios de découverte per-partum. Le score d’Apgar était de 10/10/10. À l’examen clinique d’entrée, l’enfant était hypotonique avec une faible mobilité spontanée et une hyperlaxité ligamentaire. Les réflexes archaïques étaient absents. Les sutures et les fontanelles étaient larges. L’examen cardiovasculaire ne retrouvait qu’une pression artérielle basse pour l’âge gestationnel (44/19 mmHg) et une fréquence cardiaque à 150 cycles par minute. Il existait à la fois un retard d’émission du méconium et des urines. Les examens biologiques à j0 étaient normaux, avec une créatininémie à 69 μmol/l et une concentration d’hémoglobine à 181 g/l. À j1, la créatininémie était à 184 μmol/l, la natrémie à 128 mmol/l, la kaliémie à 5,6 mmol/l et la bicarbonatémie à 25 mmol/l ; la concentration d’hémoglobine était alors à 131 g/l. L’échographie rénale retrouvait 2 reins mesurant 5 et 5,3 cm, avec une dédifférenciation corticomédullaire et une hyperéchogénicité. L’examen Doppler était normal. En raison d’une hypotension artérielle, la patiente reçut 3 perfusions d’albumine au cours des 4 premiers jours de vie. Parallèlement, du fait de la persistance de l’anurie, un traitement par dopamine et furosémide (5 puis 10 mg/kg par jour) fut instauré. En raison de leur inefficacité, ces 2 traitements furent arrêtés aux cinquième et septième jours respectivement. Une première émission d’urine eut lieu au deuxième jour de vie (2 ml/kg par heure), diurèse qui se tarira complètement 6 jours plus tard. Une dialyse péritonéale (DP) fut initiée au neuvième jour et, lors de la pose du cathéter, une biopsie rénale fut réalisée. L’examen anatomopathologique initial retrouvait des glomérules fœtaux, une augmentation du tissu interstitiel, un épaississement des parois artériolaires et surtout de rares tubes dilatés et immatures, sans bordure en brosse, avec une positivité pour le marqueur EMA (epithelial membrane antigen) des tubes distaux et collecteurs. Le diagnostic de DTR était alors évoqué. Après la période néonatale, la DP fut poursuivie. À l’âge de 2 mois, une reprise de diurèse fut observée, qui permit un arrêt de la DP à l’âge de 5 mois. À cette occasion, une nouvelle biopsie rénale fut réalisée, montrant un aspect de néphropathie tubulo-interstitielle chronique avec microkystes tubulaires. Deux types de tubes, proximaux et distaux, étaient bien identifiables ; cependant, les tubules proximaux conservaient une positivité anormale pour le marqueur EMA. Une relecture de la première biopsie révélait en fait la présence initiale d’une minime différenciation tubulaire proximale. Le traitement conservateur de l’insuffisance rénale chronique fut marqué par une hyperparathyroïdie importante malgré une bonne observance du traitement vitaminocalcique et
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une anémie sévère malgré la supplémentation en fer et en érythropoïétine. Après la reprise de diurèse, la fonction rénale s’aggrava progressivement (clairance de l’inuline : 15 ml/min/1,73 m2 à 16 mois, 9 ml/min/1,73 m2 à 4 ans). La croissance staturopondérale était dans le couloir de –3 DS (déviation standard) pour le poids et la taille, jusqu’à l’instauration d’un traitement par hormone de croissance, qui permit une certaine récupération (taille à –2 DS avant la transplantation après 17 mois de traitement). La pression artérielle est toujours restée dans les limites inférieures de la normale. La patiente bénéficia d’une transplantation rénale à l’âge de 4,3 ans. En raison d’une polyurie persistante, une binéphrectomie réalisée 20 jours après la transplantation permit une troisième analyse anatomopathologique. Celle-ci retrouva au niveau des quelques néphrons hypertrophiques encore fonctionnels une bonne différenciation tubulaire à la fois proximale et distale, avec une analyse immunohistochimique normale pour l’anticorps anti-EMA. Il existait toujours des lésions vasculaires sévères. La majorité du tissu étudié correspondait cependant à une néphropathie tubulo-interstitielle au stade d’insuffisance rénale terminale, avec une réduction néphronique majeure et une atrophie tubulaire et glomérulaire. L’évolution après transplantation a été sans particularité, avec un recul actuel de 8 ans (filtration glomérulaire = 47 ml/min pour 1,73 m2 ; taille à –1 DS). Au cours d’une grossesse ultérieure, un oligoamnios fut détecté à 29 SA, associé à des reins dédifférenciés hyperéchogènes et un retard de croissance intra-utérin sévère, justifiant une interruption médicale de grossesse à 30 SA. Des dosages de rénine active plasmatique (RAP) réalisés en période néonatale ont retrouvé des concentrations effondrées (RAP < 2,5 ng/l, 24 < N < 850). Cette observation amena à suspecter une anomalie du système rénine–angiotensine (SRA), d’autant que des cas de DTR sont rapportés lors d’une exposition in utero à des IEC [5]. L’analyse moléculaire confirma ultérieurement cette hypothèse en détectant une mutation du gène de la rénine modifiant le domaine de liaison de la rénine à l’angiotensinogène. 2. Discussion La DTR autosomique récessive est une maladie sévère qui se complique le plus souvent de décès en période périnatale [1]. À notre connaissance, 2 enfants seulement ont survécu à une telle affection. Le premier cas est celui que nous rapportons, avec une mutation sur le gène de la rénine. Le second est secondaire à une mutation du gène de l’angiotensinogène : il s’agit d’une patiente de 13 ans en insuffisance rénale chronique non transplantée [2]. Sur le plan clinique, les points d’appel en période prénatale sont un oligoamnios (témoin d’une oligurie fœtale) diagnostiqué en général entre 18 et 20 SA, avec des reins échographiquement normaux ou discrètement hyperéchogènes. La séquence de Potter, associant hypoplasie pulmonaire, dysmorphie faciale et déformations des membres, est secondaire à l’oligoamnios. En période néonatale, les enfants restent anuri-
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ques, hypotendus, souvent dans un contexte de détresse respiratoire sévère. Les sutures crâniennes sont habituellement « larges », conséquence d’une hypoplasie des os crâniens. Le décès survient généralement dans les premières 48 heures de vie. Rarement des survies de quelques jours à semaines ont été observées chez des enfants dialysés dès la naissance et mis sous assistance respiratoire. La reprise de diurèse permettant une survie à long terme en insuffisance rénale chronique comme dans notre observation est exceptionnelle. Les lésions classiques de DTR correspondent à celles décrites sur la première biopsie de notre patiente (Fig. 1). Elles associent des lésions tubulaires (absence de tubes proximaux normalement différenciés, sans bordure en brosse ni marquage par les anticorps spécifiques du tube contourné proximal tel l’antiCD10, mais avec une positivité pour les marqueurs des tubes distaux et collecteurs tel l’anti-EMA), des lésions vasculaires (épaississement diffus des parois musculaires artérielles et artériolaires), des lésions interstitielles (abondance anormale du tissu interstitiel, alors que normalement quasi virtuel à cet âge) et de discrètes anomalies glomérulaires (élargissement des axes mésangiaux, parfois rétractions glomérulaires). L’organisation corticomédullaire est en général normale [1]. Une soixantaine d’observations de DTR autosomique récessive ont été décrites, après l’observation initiale d’Allanson et al. en 1983 [7]. Gribouval et al. ont récemment rapporté des mutations des gènes codant les différentes protéines du SRA, rénine, angiotensinogène, enzyme de conversion et récepteur AT1 de l’angiotensine 2 à l’origine de cette affection. Ces mutations du SRA ne sont pas retrouvées chez tous les patients et d’autres gènes candidats sont actuellement étudiés [2]. L’angiotensine 2 est in vitro un facteur de croissance pour les cellules tubulaires proximales. Puisque dans 8 sur 9 familles étudiées, la mutation retrouvée avait pour conséquence l’absence ou l’inefficacité de l’angiotensine 2, on pourrait penser que les lésions de DTR autosomique récessive sont liées à la perte de l’effet promoteur sur la croissance de l’angiotensine
Fig. 1. Biopsie rénale à 9 jours de vie (microscopie optique, PAS × 120), caractéristique d’une dysgénésie tubulaire rénale : glomérules fœtaux ischémiques (a), tissu interstitiel anormalement abondant (b), parois artériolaires très épaissies (c) et tubes dilatés immatures (d).
2. Mais les mêmes lésions sont observées au cours des dysgénésies tubulaires secondaires, au cours desquelles le SRA est stimulé. L’hypothèse actuellement émise est celle de lésions tubulaires dysgénétiques secondaires à une hypoperfusion rénale in utero observée dans tous les cas de DTR. Cette hypothèse hémodynamique pourrait également expliquer l’hypocalvaria souvent associée, qui résulterait d’une mauvaise croissance des os du crâne par phénomène hypoxique. Il est intéressant de noter que les souris transgéniques dont les gènes du SRA sont inactivés ont une pression artérielle basse à la naissance sans anurie ; en revanche, beaucoup meurent au moment du sevrage par défaut de concentration des urines [8]. Tous les composants du SRA sont exprimés précocement lors du développement rénal humain. Les récepteurs de l’angiotensine 2 sont exprimés dans de nombreux tissus fœtaux, laissant supposer une régulation fine du développement par les éléments de ce système. Il existe en effet, un SRA systémique, hémodynamique, et des SRA locaux. Corvol a notamment décrit récemment le rôle du SRA dans l’hématopoïèse [9]. Il est intéressant, dans notre observation, de noter certaines atypies par rapport aux DTR précédemment décrites. En effet, le diagnostic anténatal d’oligoamnios n’avait pas été porté lors de la première grossesse et, lors de la deuxième grossesse pathologique du couple, le diagnostic fut plus tardif (29 SA par rapport à 18–20 SA). L’évolution clinique fut également moins sévère : pression artérielle basse, mais répondant bien à des mesures simples de réanimation cardiovasculaire, DP peu compliquée, reprise secondaire d’une diurèse permettant le sevrage de la DP. Cette reprise différée de la diurèse, parallèlement à l’amélioration de l’aspect tubulaire proximal sur la biopsie, pourrait être expliquée par l’amélioration de l’hémodynamique générale — donc rénale — après la naissance. Concernant le rôle potentiel du SRA dans le développement d’autres systèmes que l’appareil urinaire, il n’existait pas d’anomalies cardiaques, pulmonaires ou digestives. Le développement psychomoteur de la patiente est considéré comme normal, eu égard à son ancienne prématurité et à sa pathologie chronique. Il existait certes en période néonatale une anémie mais qui n’était pas retrouvée au premier jour de vie ; cette anémie précoce pourrait être expliquée par la quantité de sang prélevée sur les 15 premiers jours de vie (estimation de 30 ml de prélèvements pour une masse sanguine de 200 ml, en lien avec une rééquilibration hydroélectrolytique intensive chez une enfant prématurée en DP). En revanche, l’anémie constatée lors de l’évolution de l’insuffisance rénale chronique est plus difficile à expliquer. Au total, la moindre gravité de l’atteinte de notre patiente est mal expliquée actuellement : s’agit-il d’une mutation moins sévère que les autres mutations décrites pour les protéines du SRA, même si elle est située au niveau même de la zone fonctionnelle de liaison de la rénine à l’angiotensinogène ? Existe t-il des mécanismes polygéniques et/ou des polymorphismes encore mal compris ? La notion d’une deuxième grossesse avec atteinte fœtale plus sévère semble étayer une telle hypothèse. Par ailleurs, la prise en charge « intensive » en période néonatale (DP précoce chez un enfant prématuré) avec peu de complications (infections,
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troubles hydroélectrolytiques) a peut être permis de surmonter la période « critique » néonatale. 3. Conclusion Il paraît désormais important d’évoquer une DTR en période anténatale devant un oligoamnios non expliqué avec des reins d’aspect échographiquement normal ou subnormal. Cela permettrait d’optimiser le diagnostic prénatal et la prise en charge néphrologique néonatale éventuelle. Devant un oligoamnios sévère de diagnostic précoce, même si une interruption médicale de grossesse est souvent proposée, il est nécessaire d’essayer de faire le diagnostic étiologique précis pour pouvoir guider le diagnostic prénatal d’une grossesse ultérieure. Dans ce cadre, bien que la décision d’interruption de grossesse soit souvent prise avant les résultats de la biologie moléculaire, il faut penser à rechercher des anomalies du SRA devant un oligoamnios. Il est par ailleurs, possible que d’autres affections rénales comparables puissent être expliquées par des mutations ou des polymorphismes du SRA. Des études complémentaires restent nécessaires pour mieux comprendre le rôle du SRA dans le développement rénal et dans le développement fœtal.
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