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Effets cutanés des nouvelles molécules utilisées en cancérologie
La Revue de médecine interne 30 (2009) 401–410
Mise au point
Effets cutanés des nouvelles molécules utilisées en cancérologie New drugs in oncology and skin toxicity C. Mateus ∗ , C. Robert Service de dermatologie, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, France Disponible sur Internet le 18 mars 2009
Résumé Les thérapies ciblées ont considérablement transformé la thérapeutique en cancérologie ces dernières années. Avec ces nouvelles substances sont apparus des effets secondaires, dont les principaux sont cutanés. Bien que ces effets secondaires cutanés mettent rarement en jeu le pronostic vital, leur prise en charge est essentielle à la poursuite des traitements en maintenant une qualité de vie acceptable. Une meilleure connaissance clinique et physiopathologique de ces effets secondaires cutanés est donc indispensable pour améliorer la prise en charge des patients et progresser dans la compréhension des mécanismes régulant la physiopathologie cutanée. De plus, ils sont parfois significativement corrélés à la réponse antitumorale. La peau est une interface facilement accessible qui pourrait servir de témoin de la complexité des actions des thérapies ciblées. © 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Inhibiteurs de tyrosines kinases ; Anti-EGFR ; Anti-angiogéniques ; Folliculite ; Effets secondaires cutanés
Abstract The targeted agents have considerably modified the therapeutic approach of cancer over the last few years. The use of these new agents has been associated with the occurrence of new side-effects among which cutaneous side-effects are the most prominent. Although they rarely compromise the vital prognosis, these cutaneous side-effects must be taken into consideration in order to improve treatment compliance and to maintain an acceptable quality of life. Accurate identification of these cutaneous side-effects is therefore critical to improve the management of these patients. A better understanding of the mechanisms underlying cutaneous signs is also an important issue as it gives us the opportunity to increase our knowledge of the skin pathophysiology. Furthermore, the cutaneous manifestations could sometimes be associated to the antitumor response. The skin is an easily accessible interface, allowing addressing the complexity of the targeted therapies effect on tissues. © 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Tyrosine kinase inhibitors; Anti-EGFR; Anti-angiogenic therapy; Folliculitis; Skin toxicity
1. Introduction Depuis l’avènement des molécules dites « ciblées », le traitement et le pronostic de nombreux cancers ont été considérablement modifiés. Parmi les effets secondaires de ces nouvelles substances, les effets cutanés sont souvent au premier plan. Bien que ces signes cutanés ne mettent pas en jeu le pronostic vital, ils peuvent avoir un retentissement clinique et psychologique importants, conduisant parfois à l’arrêt des traitements. En nous appuyant sur les données de la littérature et notre expérience, nous reprendrons dans ce travail les principaux effets ∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Mateus).
secondaires cutanés des différentes familles de molécules et proposerons une prise en charge pratique. 2. Les anti-human epidermal growth-factor receptor (HER) Il existe quatre types de récepteur HER (HER1 à 4). HER1/epidermal growth factor receptor (EGFR) et HER2 sont les plus étudiés et les mieux connus car ils sont impliqués dans la croissance et la différenciation cellulaire. Leur rôle dans la tumorigénèse est suggéré par l’observation de leur dysrégulation dans de nombreuses tumeurs solides. L’HER1/EGFR est exprimé par 30 à 100 % des tumeurs solides et l’augmentation de son activité est un facteur de mauvais pronostic.
0248-8663/$ – see front matter © 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2009.02.001
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Tableau 1 Les anti-human epidermal growth-factor receptor (anti-HER), selon leur mode action et leur cibles. Type d’anti-HER
Molécules
Nom commercial
Cibles
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Erlotinib
Tarceva®
EGFR
Géfitinib Lapatinib Canertinib Vandetanib
Iressa® Tykerb®
Cétuximab Panitumumab Matuzumab Pertuzumab Nimotuzumab
Erbitux®
Anticorps monoclonaux
Zactima®
EGFR + HER2 EGFR + HER2 EGFR + VEGFR EGFR EGFR EGFR EGFR + HER2 EGFR
Ces récepteurs sont donc à l’heure actuelle la cible de nombreuses thérapies en oncologie. Plusieurs molécules sont déjà exploitées ou en cours de développement. Elles peuvent bloquer de manière spécifique l’HER1 ou l’HER2 ou bloquer les deux récepteurs à la fois. Le traitement par anti-HER2 en monothérapie (tratuzumab Herceptin® ) n’entraine que peu ou pas d’effets secondaires cutanés, alors qu’ils sont nombreux sous anti-EGFR. Plusieurs explications sont avancées pour expliquer cette différence. Les kératinocytes cutanés expriment de manière concomitante l’EGFR et l’HER2 mais l’intensité de leur expression est différente. La faible expression de HER-2 sur les kératinocytes basaux alors que l’EGFR y est fortement exprimé ainsi que sur les kératinocytes des infundibulums folliculaires explique probablement en partie l’absence de modification cutanée sous anti-HER2 [1,2]. Par ailleurs, l’EGFR joue un rôle important dans les mécanismes contrôlant l’homéostasie cutanée, alors que l’HER-2 est moins impliqué dans ces phénomènes [1]. Il existe deux types de molécules bloquant l’activité EGFR (Tableau 1) : • des petites molécules qui inhibent les sites enzymatiques (tyrosine kinase) du domaine intracellulaire des récepteurs ; • et des anticorps monoclonaux qui se fixent sur le domaine extramembranaire du récepteur ou des anticorps antiligands. 2.1. La folliculite L’effet secondaire majeur de cette classe thérapeutique est l’apparition, chez 10 à 100 % des patients, d’une folliculite [3–13] (Fig. 1a–c). Il s’agit d’une éruption faite d’éléments papulopustuleux monomorphes folliculaires, classiquement étiquetée « acnéiforme » mais dont la physiopathologie et l’histologie n’ont aucune similitude avec une acné vulgaire. Le délai d’apparition est en fonction du mode d’administration. Elle survient dès les premiers jours après la première perfusion par voie intraveineuse et au cours de la deuxième semaine (huit à dix jours en moyenne) lors des administrations orales. Les lésions sont prurigineuses, parfois douloureuses et localisées essentiellement sur la face, le cuir chevelu et le tronc (sur les
zones séborrhéiques médianes) mais peuvent parfois s’étendre à l’ensemble du tégument. Ces éruptions sont plus sévères avec les anticorps monoclonaux qu’avec les inhibiteurs de thyrosine kinase (TKI) mais les éruptions graves (grade 3) sont rares (10 %) dans les deux groupes de molécules [3–5,8,10]. L’examen anatomopathologique montre une image de folliculite suppurée non spécifique, avec un infiltrat essentiellement composé de polynucléaires neutrophiles [5,9,14]. Des amas de kératine avec des micro-organismes peuvent être observés au niveau de l’orifice pilaire mais les prélèvements bactériologiques sont habituellement négatifs [5,9,14]. La physiopathologie de cette éruption reste incomplètement élucidée mais des éléments de réponse sont déjà apportés. L’EGFR est exprimé de manière physiologique sur les kératinocytes, les glandes eccrines et sébacées et sur certaines cellules endothéliales [1,2]. Dans des modèles animaux, l’inhibition du récepteur EGF des kératinocytes est responsable de modification des follicules pileux mais aussi d’une modification des chémokines intrakératinocytaires responsable d’une réaction inflammatoire [15,16]. Il a également été retrouvé sur les kératinocytes basaux de l’épiderme et des follicules pileux une diminution de l’expression de Ki-67, traduisant une inhibition de la prolifération des kératinocytes exprimant l’EGFR mais aussi l’augmentation de l’expression de p27Kip1, régulateur négatif de croissance, conduisant à un arrêt de la prolifération et de la dédifférenciation des kératinocytes après traitement par géfitinib et cétuximab [9,17]. Au total, ces différents travaux évoquent un retentissement majeur du blocage d’EGFR sur la prolifération et la différentiation de l’épiderme et des follicules. L’évolution sous soins adaptés, ou parfois spontanément, se fait le plus souvent vers la régression [5]. L’impression actuelle, avec des utilisations plus prolongées ou lors des réintroductions de ces molécules, est celle d’une atténuation progressive de la folliculite au cours du temps [18,19]. Il n’y a pas de recommandation standardisée pour la prise en charge de cette éruption et les seules données de la littérature sont des études de cas. Les traitements actuellement préconisés sont des traitements symptomatiques anti-inflammatoires également utilisés dans l’acné [1].
2.1.1. Traitement local On peut proposer trois niveaux de prise en charge. On conseille aux patientes de camoufler les lésions par un maquillage adapté n’ayant pas d’effet occlusif trop important (testé non comédogène). Parmi les différents topiques essayés, les antibiotiques locaux, les crèmes antiseptiques à base de cuivre et de zinc semblent être les plus efficaces et les mieux tolérés. En effet, le peroxyde de benzoyle, efficace sur les lésions inflammatoires, est en pratique rapidement arrêté par les patients car trop irritant. Les antimycosiques semblent peu efficaces. Les dermocorticoïdes restent controversés [5]. Une étude est actuellement en cours pour juger de l’intérêt des dermocorticoïdes en préventif et une autre en cours de préparation avec un immunomodulateur cutané, le pimecrolimus.
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Fig. 1. a : folliculite sous erlotinib ; b : folliculite sous géfitinib ; c : folliculite sous cétuximab.
2.1.2. Traitement systémique Les cyclines (doxycycline 50 à 100 mg/jour ou lymécycline) actives par leur action anti-inflammatoire, sont utilisées en première intention pour les éruptions étendues ou très inflammatoires ou responsables d’un important retentissement psychosocial [1,3,18,20]. Un traitement de quatre à huit semaines semble suffisant compte tenu de la régression progressive habituelle de l’éruption [5,18]. Chez certains patients néanmoins, une dose d’entretien de 50 à 100 mg/jour doit être poursuivie au long cours. En traitement préventif, deux études, sur 60 et 48 patients, ont montré que les cyclines diminuaient l’intensité et le retentissement de l’éruption [21,22]. Sa fréquence était diminuée dans une des études mais pas dans l’autre. D’autres études plus prolongées sont encore nécessaires pour prouver leur efficacité préventive et leur absence de retentissement sur la réponse antitumorale.
2.1.3. La prise en charge psychologique La prise en charge psychologique ne doit pas être négligée. Avant de débuter le traitement, il est important de prévenir les patients de la possible survenue de cette éruption, qui sera d’autant mieux acceptée qu’elle aura été bien expliquée [18,19]. Au cours du traitement, il faut aborder avec les patients les questions du retentissement des modifications cutanées dans leur vie socioprofessionnelle et affective. 2.1.4. La diminution des doses d’anti-HER1/EGFR La diminution des doses d’anti-HER1/EGFR peut parfois être nécessaire en cas de réaction cutanée très sévère ou très mal tolérée par le patient. L’association à d’autres effets secondaires pouvant traduire un surdosage (diarrhée. . .), cela incite d’autant plus à diminuer les doses. Plusieurs études ont en effet montré que la folliculite était dose-dépendante [4,5,23,24]. De plus, plus d’une vingtaine d’études mettent en évidence
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Fig. 2. Érythème facial sous anti-EGFR.
une corrélation entre la présence et l’intensité de l’éruption cutanée et la réponse tumorale [7,8,12,25–29]. Ce sont bien évidemment des données statistiques et on ne peut conclure que tous les patients présentant une folliculite auront une réponse antitumorale mais il semble que les bons répondeurs sur le plan tumoral soient le plus souvent des patients ayant eu une réaction cutanée sévère. Cette corrélation pourrait être expliquée par une prédisposition génétique à développer la folliculite et à répondre au traitement, correspondant à un polymorphisme de l’EGFR. On ne peut cependant exclure d’autres hypothèses, comme celle d’un effet bénéfique de la réaction inflammatoire/immune dans la peau et dans la tumeur [4,29].
Fig. 3. Xérose et dermite fissuraire sous anti-EGFR.
2.2. Un érythème facial Un érythème facial apparait précocement, souvent en même temps que la folliculite [1,11,19] (Fig. 2). Il peut être invalidant car affichant et responsable d’un inconfort avec sensation de cuisson et de prurit. Il est fluctuant au cours de la journée. Nous n’avons pas de topiques permettant de faire régresser cet érythème et les cyclines per os sont également inefficaces. Il faut proposer des topiques non irritants pour la folliculite et y associer des émollients et des topiques apaisants pour tenter d’améliorer et surtout ne pas aggraver l’érythème. 2.3. Une sécheresse cutanée ou xérose Une sécheresse cutanée, ou xérose, survient plus tardivement, après deux à trois mois de traitement chez environ un tiers des patients [1,7,11]. Comme la folliculite et l’érythème facial, elle est souvent prurigineuse et inconfortable. Elle est diffuse, desquamative mais facilement contrôlée par les émollients. Elle peut aussi prédominer sur les extrémités avec un tableau de dermite irritative, fissuraire, douloureuse des pulpes qui est beaucoup plus difficile à traiter et qui nécessite parfois l’utilisation de pommades à base de vitamine A ou à base d’urée [1,3,7,28] (Fig. 3). 2.4. Des paronychies ou périonyxis Des paronychies ou périonyxis surviennent après un mois de traitement, chez 10 à 25 % des patients [8,11,13] (Fig. 4a et b). Elles correspondent à l’inflammation du pourtour des ongles, avec l’apparition de bourgeon charnus des bords latéraux des
Fig. 4. a : paronychies modérées sous erlotinib ; b : paronychies chroniques invalidantes sous erlotinib.
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Fig. 6. Trichomégalie ciliaire sous erlotinib. Fig. 5. Alopécie de type « androgénique » avec modification de texture sous erlotinib.
ongles des doigts ou des orteils [3,4,9,12,18]. Elles peuvent s’améliorer ou disparaître spontanément mais récidivent volontiers sur le même doigt ou le même orteil. Elles sont extrêmement douloureuses empêchant les activités manuelles de la vie quotidienne et parfois le port de chaussures. Elles sont aseptiques mais le risque de surinfection est majeur et des soins antiseptiques sont indispensables. Le traitement est difficile et consiste à diminuer la taille des bourgeons charnus, voire à les détruire complètement en utilisant soit les dermocorticoïdes (sous surveillance étroite car ils favorisent les surinfections), soit une détersion chimique par azote liquide, nitrate d’argent ou acide trichloro-acétique. Ces traitements sont purement symptomatiques, suspensifs et les régressions semblent être spontanées en quelques semaines. Les mesures préventives sont indispensables en conseillant d’éviter les frottements, les traumatismes, les manipulations et en recommandant des chaussures larges, ouvertes. Le même type de lésions périunguéales peut aussi survenir lors des traitements par rétinoïdes par voie systémique et par antiprotéases. La physiopathologie de cet effet secondaire n’est pas clairement définie mais une interaction avec le métabolisme de l’acide rétinoïde a été évoquée [1,3].
L’allongement des cils ou trichomégalie ciliaire, avec une pousse anarchique sous forme d’amas de cils, apparaît après plusieurs mois de traitement [3,11,31]. Cette croissance des cils peut être extrêmement invalidante avec des cils invaginés, ou recourbés vers la conjonctive et responsable de frottement avec kératite [4]. Couper les cils permet d’éviter ces complications conjonctivales (Fig. 6). La physiopathologie reste là également mal comprise mais étant donné le rôle d’EGFR dans le cycle pilaire, des effets sur les poils et les cheveux étaient attendus. En effet, sur le modèle animal, souris transgénique n’exprimant pas d’EGFR fonctionnel sur la peau et les follicules pileux, on observe des poils courts et frisés et un allongement anarchique des moustaches. L’étude des poils montre qu’ils restent en phase anagène et évoluent vers une dégénérescence responsable de l’alopécie secondaire [1,16]. 2.6. Des mucites Des mucites, avec aphtes et ulcérations ponctiformes de la muqueuse buccale et nasale ont été plus rarement décrites avec le géfitinib, l’erlotininb et le cétuximab. En revanche, leur apparition semble indépendante de la dose du traitement [28]. Des soins locaux antiseptiques en bains de bouche semblent suffisants pour contrôler les symptômes.
2.5. Une modification des cheveux Une modification des cheveux survient également tardivement après trois à quatre mois de traitement. Elle est surtout observée avec l’erlotinib. On observe une alopécie avec une chute des cheveux sur les golfes temporaux et sur le vertex mimant une alopécie androgénique, qui s’accompagne d’une modification de la texture des cheveux qui deviennent duveteux (fins, fragiles), bouclés, difficiles à coiffer [3,4,12,14] (Fig. 5). Un duvet du visage apparait tardivement, principalement avec l’erlotinib et disparaît à l’arrêt du traitement [3,30]. Si les patientes sont gênées, on peut leur proposer une épilation à la cire ou éventuellement au laser mais qui doit être prudente, notamment sur peaux mates et noires, en utilisant un laser adapté, car il existe un risque de pigmentation séquellaire.
3. Autres thérapies ciblées : les inhibiteurs du récepteur du platelet derived growth factor (PDGF) L’imatinib Glivec® et ses analogues (dasatinib Sprycel® , nilotinib Tasigna®) sont des inhibiteurs ayant un spectre d’action comparable : ils bloquent tous les trois les fonctions kinases de deux récepteurs : c-kit, et le récepteur de PDGF- ainsi que celle de la protéine de fusion Bcr-Abl, retrouvée dans les leucémies myéloïdes chroniques. Des effets secondaires cutanés surviennent chez 9 à 69 % des patients traités par imatinib [32,33]. Des éruptions maculopapuleuses (Fig. 7a et b) et des œdèmes surtout périorbitaires sont les deux effets secondaires cutanés les plus fréquents, observés chez 20 à 65 % des patients [3,33]. Ils sont plus fréquents chez
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4. Les inhibiteurs de l’antiogénèse ou « anti-angiogéniques » Plusieurs cibles contre l’angiogénèse sont actuellement étudiées et utilisées : • les inhibiteurs du vascular endothelial growth-factor (VEGF) : bevacizumab Avastin® (anticorps monoclonal) ; • les inhibiteurs multikinases bloquant les récepteurs du VEGF : sunitinib Sutent® bloque la tyrosine kinase des récepteurs VEGFR-1, 2 et 3 mais aussi PDGFR-␣ et , RET, Flt-3 et c-kit ; sorafénib Nexavar® inhibe VEGFR-2, 3, PDGFR-, Flt-3 et bloque aussi les fonctions kinases des protéines Raf, et favorise ainsi l’apoptose. Ces deux dernières molécules anti-angiogéniques (sunitinib et sorafénib) sont maintenant couramment utilisées dans le cancer du rein mais leur utilisation sera probablement étendue à d’autres cancers dans les années à venir. Elles induisent de nombreux effets secondaires cutanés, certains communs aux deux thérapies, d’autres n’étant observés qu’avec l’une ou l’autre [3] (Tableau 2). En revanche, ces signes ne sont pas observés avec le bévacizumab qui est un anticorps anti-VEGF. On peut probablement expliquer cela par le fait qu’il existe d’autres ligands que les isoformes de VEGF pour les récepteurs VEGFR. Fig. 7. a et b : éruption maculopapuleuse sous imatinib.
les femmes et sont doses-dépendants [33,34]. Les œdèmes et l’éruption cutanée surviennent 15 jours en moyenne après le début du traitement. Ces éruptions s’estompent progressivement tout en poursuivant le traitement avec ou sans corticoïdes ou antihistaminiques ou en interrompant transitoirement le traitement [35]. Des toxidermies graves de type purpura vasculaire, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) [33,34], syndrome de Lyell [35] ont également été décrites nécessitant un arrêt définitif du traitement, la réintroduction de l’imatinib s’étant compliquée d’une aggravation des signes cutanés [33]. Des troubles de la pigmentation, principalement des dépigmentations cutanées, sont parfois observés, surtout chez les patients à peau foncée [33]. À l’inverse, on observe chez d’autres patients une repigmentation des cheveux blancs ou gris [36] mais également des hyperpigmentations unguéales [37]. Cet effet pourrait être lié à l’inhibition de c-kit, car ce récepteur est impliqué dans la régulation de mélanogénèse. Plus rarement sont décrites des éruptions lichénoïdes [32] ou psoriasiformes, avec hyperkératoses palmoplantaires, du cuir chevelu et onychodystrophies [33,38] ou mimant un mycosis fongoïde (lymphome T-cutané). Dans la plupart des cas (en dehors des toxidermies graves), ces réactions cutanées ne nécessitent pas l’arrêt de l’imatinib et s’estompent progressivement malgré la poursuite du traitement. Les corticoïdes par voie orale peuvent parfois aider au contrôle des symptômes [32].
4.1. Syndrome main-pied On observe un syndrome main-pied avec les deux molécules mais plus fréquemment avec le sorafénib (30 à 60 % versus 15 à 20 %) [39–43]. Il apparaît dès le début du traitement dans les deux à trois premières semaines. Son aspect clinique est très différent du syndrome main-pied classique observé avec le 5-fluorouracile (et apparentés), les taxanes et les anthracyclines. En effet, sa principale caractéristique est d’être hyperkératosique avec des lésions assez bien limitées à type de cornes sur les zones de pression et de frottement (talons, têtes des métatarsiens, zones de frottement des chaussures). Ces lésions hyperkératosiques peuvent apparaître mais elles sont le plus souvent préexistantes et semblent s’aggraver avec apparition de fissures, d’une desquamation ou devenir inflammatoires allant parfois jusqu’au décollement bulleux (grade 3) [3,43]. Il existe probablement une participation neurologique à ces symptômes cutanés. En effet, une des caractéristiques de ce syndrome main-pied est également d’être très douloureux, alors que l’intensité des signes cutanés n’explique pas toujours l’intensité des douleurs. Le retentissement en est d’ailleurs majeur, allant parfois jusqu’à l’impotence avec difficultés à la marche et à la préhension des objets (Fig. 8). Cet effet secondaire cutané est dose-dépendant et nécessite parfois l’adaptation, voire l’arrêt du traitement (grade 3). L’utilisation au long cours de ces molécules semble néanmoins possible malgré ces signes cutanés et il semble que l’on observe leur atténuation progressive avec le temps. De même, la réintroduction du traitement ne s’accompagne pas toujours de la récidive des signes cutanés.
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Tableau 2 Différents effets secondaires cutanés des anti-angiogéniques.
Cibles moléculaires Dépigmentation des cheveux Alopécie Hémorragies sous-unguéales Syndrome mains-pieds Éruptions génitales
Sorafénib Nexavar®
Sunitinib Sutent®
VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, Raf, Flt-3 − + + +++ +
VEGFR-2, PDGFR, c-kit, Flt-3 + − + ++ +
L’examen anatomopathologique est peu spécifique. Les modifications portent essentiellement sur la couche épidermique avec des modifications de la différentiation des kératinocytes avec parfois des kératinocytes dyskératosiques évocateurs de cellules apoptotiques. Les mesures préventives semblent être la prise en charge la plus efficace pour cet effet secondaire cutané. En effet, la détersion des zones hyperkératosiques préexistantes (crèmes émollientes à base d’acide salicylique ou d’urée, détersion manuelle douce) avant de débuter le traitement semble considérablement diminuer les symptômes. On conseille également d’éviter les traumatismes, de porter des chaussures non serrées, des semelles répartissant de manière homogène le poids du corps et évitant ainsi les zones de pression. En cas d’apparition de lésions kératosiques sous traitement, les soins seront les mêmes en conseillant des émollients kératolytiques et une détersion manuelle douce par une pédicure. Les dermocorticoïdes
semblent efficaces sur les signes inflammatoires locaux mais améliorent peu la douleur. 4.2. Hémorragies sous-unguéales Des hémorragies sous-unguéales surviennent chez 40 à 70 % des patients traités par sorafénib ou sunitinib, sous la forme de lignes longitudinales noires ou rouge foncé sous la partie distale des ongles, atteignant un ou plusieurs doigts et plus rarement les orteils. Elles surviennent précocement au cours du premier mois de traitement et disparaissent le plus souvent, lors de la repousse de l’ongle, malgré la poursuite du traitement [44]. Les hémorragies sous-unguéales sont un symptôme de nombreuses maladies systémiques (sclérodermie, lupus, syndrome de Sjögren, endocardites. . .) soit de traumatismes répétés (notamment professionnels, secrétaires. . .) [45]. Dans le cas des anti-angiogéniques, ces hémorragies sont asymptomatiques et ne s’accompagnent d’aucun autre signe évocateur de phénomènes thromboemboliques, de maladie auto-immune, ni de traumatismes particuliers. Il s’agit de la première implication d’un médicament dans leur survenue et le mécanisme d’action de ces molécules sur les récepteurs VEGF en est probablement l’explication. En bloquant le VEGFR, il est possible que les capillaires cutanés deviennent plus fragiles et plus sensibles aux microtraumatismes et se réparent moins bien [44]. 4.3. Sécheresse cutanée ou xérose Comme avec les anti-EGFR, on observe après plusieurs semaines de traitement une sécheresse cutanée ou xérose dans 20 à 30 % des cas. Elle semble cependant beaucoup plus facilement contrôlée par les émollients et moins prurigineuse et inconfortable. 4.4. Atteinte du cuir chevelu et du visage
Fig. 8. Syndrome mains-pieds hyperkératosique sous sorafénib.
4.4.1. Érythème du visage On observe fréquemment une atteinte du cuir chevelu et du visage qui peut revêtir différents aspects. Chez plus de la moitié des patients sous sorafénib, il apparaît un érythème du visage, parfois associé à un érythème du cuir chevelu, dès la première ou seconde semaine de traitement et qui s’atténue souvent spontanément après plusieurs semaines. Il s’agit d’un érythème parfois squameux mimant une
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dermite séborrhéique mais respectant les zones périorbitaires. Un traitement symptomatique par des émollients, du kétoconazole topique ou des dermocorticoïdes (classe 2 ou 3) peut être proposé et adapté aux signes observés et à leur sévérité. 4.4.2. Sensations de brûlures ou de douleurs du cuir chevelu Près de la moitié des patients sous sorafénib, se plaint de prurit, de sensations de brûlures ou de douleurs du cuir chevelu à l’introduction du sorafénib. Cette gêne n’est pas obligatoirement associée à un érythème et peut survenir alors que le cuir chevelu est sain. Elle disparaît spontanément après trois à quatre semaines de traitement [39]. 4.4.3. Modification de la texture La quasi-totalité des patients sous sorafénib observent une modification de la texture de leurs cheveux, qui deviennent frisés, secs, crépus. Cette modification de texture peut survenir d’emblée ou faire suite à une alopécie temporaire et incomplète [39]. 4.4.4. Dépigmentation des cheveux Sous sunitinib, on observe également une modification des cheveux sous forme d’une dépigmentation des cheveux apparaissant après quatre à six semaines de traitement et régressant également en quelques semaines. Comme pour le méthotrexate on peut observer des successions de bandes dépigmentées et pigmentées (signe du drapeau) correspondant aux périodes de traitement et d’arrêt. Cet effet secondaire pourrait être consécutif au blocage de la signalisation par KIT qui, via MITF, module l’expression des enzymes de la mélanogénèse [46]. On observe
également chez moins de 10 % des patients sous sunitinib une alopécie de grade 1, réversible. 4.5. Kystes, papules hyperkératosiques et kératoacanthomes On observe sous sorafénib uniquement, l’apparition de kystes de type milium ou plus volumineux et inflammatoires, de papules hyperkératosiques folliculaires (Fig. 9a et b) et de kératoacanthomes parfois difficiles à différencier d’authentiques carcinomes épidermoïdes [43,47]. Un cas de carcinome épidermoïde sous sorafénib a d’ailleurs récemment été rapporté [48]. Il est donc conseillé de faire pratiquer l’exérèse de toute lésion suspecte. Les lésions rétentionnelles d’allure bénignes sont traitées par des émollients kératolytiques et des nettoyages de peau. 4.6. Coloration jaunâtre du tégument Une coloration jaunâtre du tégument apparaît chez un tiers des patients sous sunitinib. Elle est probablement secondaire à un effet direct du médicament qui contient un pigment jaune vif [43]. 4.7. Œdème périorbitaire Un œdème périorbitaire modéré survient chez 5 à 10 % des patients traités par sunitinib. Des œdèmes sont également observés sous imatinib. Ils sont plus fréquents, plus sévères mais également préférentiellement périorbitaires. Cet effet secondaire n’est probablement lié à l’inhibition du récepteur
Fig. 9. a et b : lésions kystiques et rétentionnelles sous sorafénib.
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VEGF mais possiblement à celle du PDGF et c-kit, molécules cibles communes du sunitinib et de l’imatinib [43,49]. 4.8. Éruptions scrotales prurigineuses Des éruptions scrotales prurigineuses et très inconfortables ont été récemment décrites sous sunitinib [50]. Dans notre expérience des éruptions génitales peuvent aussi survenir chez les femmes traitées par sunitinib mais également par d’autres molécules bloquant le récepteur du VEGFR [51]. 5. Autres nouvelles thérapies ciblées 5.1. Les anti-MEK Les anti-MEK sont en cours d’études cliniques de phase II-III principalement dans le mélanome dont 66 % sont porteurs de mutations somatiques de BRAF. La protéine MEK fait partie de la cascade des voies de signalisation cellulaires Ras/Raf/MEK/ERK. Les effets secondaires cutanés sont encore mal connus. Mais sur les premières données cliniques et notre expérience, on constate l’apparition d’une folliculite similaire à celle observée sous anti-EGFR [52]. Cette éruption a les mêmes caractéristiques cliniques et apparaît dans les mêmes délais. Elle semble cependant régresser plus rapidement. Une ichtyose peut apparaître également après plusieurs semaines de traitement, allant parfois jusqu’à l’apparition de plaques eczématiformes, facilement contrôlées par émollients. 5.2. Le bortézomib Velcade® Le bortézomib Velcade® , est un inhibiteur du protéasome, utilisé dans le traitement du myélome multiple. Des éruptions fébriles, prurigineuses faites d’éléments papuleux, nodulaires, érythémateux ont été décrites chez 13 % des patients [53]. Cette éruption survient habituellement au cours du deuxième mois de traitement et régresse en quelques jours sous corticoïdes ou antihistaminiques. L’examen anatomopathologique montre une image dermatite interstitielle, prédominant en périvasculaire, avec spongiose et des kératinocytes apoptiques dans l’épiderme. En revanche, il n’a pas été observé d’image de microthrombi, d’infiltrat neutrophilique ou de vascularite nécrosante. Cette éruption serait également comme pour les anti-EGFR, un témoin de la réponse tumorale [53]. 5.3. La rapamycine La rapamycine et ses dérivés (CCI-779, RAD001 et AP23573) sont des inhibiteurs de mTOR et font l’objet de plusieurs études dans le cancer du rein, le mélanome, les hémopathies et les tumeurs du système nerveux central. On observe chez plus d’un tiers des patients une mucite et une stomatite avec des lésions aphtoïdes de la langue et des gencives. Chez la moitié des patients survient une éruption étiquetée « acnéique », faite d’éléments nodulaires, inflammatoires du tronc. On observe également des éruptions maculopapuleuses non spécifique, des infections cutanées herpétiques profuses
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notamment sur le visage, un prurit, des dystrophies unguéales. Ces effets secondaires cutanés régressent habituellement de manière spontanée ou sous soins locaux (dermocorticoïdes) [54]. 6. Conclusion Parallèlement à l’apparition de nouveaux médicaments anticancéreux dont les cibles moléculaires sont bien identifiées, nous assistons à l’émergence de nouvelles toxicités cutanées. Certaines d’entre elles, comme les folliculites survenant sous inhibiteurs des récepteurs à l’EGF semblent même corrélées à l’efficacité thérapeutique de ces nouveaux agents. Cependant, ces effets cutanés sont parfois extrêmement difficiles à supporter et peuvent avoir un impact non négligeable sur la qualité de vie, ce d’autant que les patients sont de plus en plus souvent traités sur de longues périodes. Il n’est pas rare que les effets cutanés soient à l’origine de réductions de posologies ou d’interruption de traitements pourtant efficaces sur la maladie cancéreuse. La prise en charge de ces effets secondaires doit donc se poursuivre à deux niveaux : clinique, afin d’améliorer et de faciliter la tolérance des traitements à nos patients mais aussi de recherche, afin de progresser dans la compréhension des mécanismes complexes qui contrôlent l’homéostasie cutanée. Références [1] Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer 2006;6:803–12. [2] Laux I, Jain A, Singh S, Agus DB. Epidermal growth-factor receptor dimerization status determines skin toxicity to HER-kinase targeted therapies. Br J Cancer 2006;94:85–92. [3] Robert C, Soria JC, Spatz A, Le Cesne A, Malka D, Pautier P, et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005;6:491–500. [4] Agero AL, Dusza SW, Benvenuto-Andrade C, Busam KJ, Myskowski P, Halpern AC. Dermatologic side-effects associated with the epidermal growth-factor receptor inhibitors. J Am Acad Dermatol 2006;55:657–70. [5] Jacot W, Bessis D, Jorda E, Ychou M, Fabro M, Pujol JL, et al. Acneiform eruption induced by epidermal growth-factor receptor inhibitors in patients with solid tumours. Br J Dermatol 2004;151:238–41. [6] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:2237–46. [7] Perez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, Rowinsky EK, Huberman M, et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:3238–47. [8] Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth-factor receptor. J Clin Oncol 2004;22:1201–8. [9] Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Cutaneous side-effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth-factor receptor antibody C225. Br J Dermatol 2001;144:1169–76. [10] Tamura T, Minami H, Yamada Y, Yamamoto N, Shimoyama T, Murakami H, et al. A phase I dose-escalation study of ZD6474 in Japanese patients with solid, malignant tumors. J Thorac Oncol 2006;1:1002–9. [11] Giusti RM, Shastri KA, Cohen MH, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: panitumumab (VectibixTM). Oncologist 2007;12:577–83. [12] Cohen EE, Rosen F, Stadler WM, Recant W, Stenson K, Huo D, et al. Phase II trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2003;21:1980–7.
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Mise au point
Effets cutanés des nouvelles molécules utilisées en cancérologie New drugs in oncology and skin toxicity C. Mateus ∗ , C. Robert Service de dermatologie, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, France Disponible sur Internet le 18 mars 2009
Résumé Les thérapies ciblées ont considérablement transformé la thérapeutique en cancérologie ces dernières années. Avec ces nouvelles substances sont apparus des effets secondaires, dont les principaux sont cutanés. Bien que ces effets secondaires cutanés mettent rarement en jeu le pronostic vital, leur prise en charge est essentielle à la poursuite des traitements en maintenant une qualité de vie acceptable. Une meilleure connaissance clinique et physiopathologique de ces effets secondaires cutanés est donc indispensable pour améliorer la prise en charge des patients et progresser dans la compréhension des mécanismes régulant la physiopathologie cutanée. De plus, ils sont parfois significativement corrélés à la réponse antitumorale. La peau est une interface facilement accessible qui pourrait servir de témoin de la complexité des actions des thérapies ciblées. © 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Inhibiteurs de tyrosines kinases ; Anti-EGFR ; Anti-angiogéniques ; Folliculite ; Effets secondaires cutanés
Abstract The targeted agents have considerably modified the therapeutic approach of cancer over the last few years. The use of these new agents has been associated with the occurrence of new side-effects among which cutaneous side-effects are the most prominent. Although they rarely compromise the vital prognosis, these cutaneous side-effects must be taken into consideration in order to improve treatment compliance and to maintain an acceptable quality of life. Accurate identification of these cutaneous side-effects is therefore critical to improve the management of these patients. A better understanding of the mechanisms underlying cutaneous signs is also an important issue as it gives us the opportunity to increase our knowledge of the skin pathophysiology. Furthermore, the cutaneous manifestations could sometimes be associated to the antitumor response. The skin is an easily accessible interface, allowing addressing the complexity of the targeted therapies effect on tissues. © 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Tyrosine kinase inhibitors; Anti-EGFR; Anti-angiogenic therapy; Folliculitis; Skin toxicity
1. Introduction Depuis l’avènement des molécules dites « ciblées », le traitement et le pronostic de nombreux cancers ont été considérablement modifiés. Parmi les effets secondaires de ces nouvelles substances, les effets cutanés sont souvent au premier plan. Bien que ces signes cutanés ne mettent pas en jeu le pronostic vital, ils peuvent avoir un retentissement clinique et psychologique importants, conduisant parfois à l’arrêt des traitements. En nous appuyant sur les données de la littérature et notre expérience, nous reprendrons dans ce travail les principaux effets ∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Mateus).
secondaires cutanés des différentes familles de molécules et proposerons une prise en charge pratique. 2. Les anti-human epidermal growth-factor receptor (HER) Il existe quatre types de récepteur HER (HER1 à 4). HER1/epidermal growth factor receptor (EGFR) et HER2 sont les plus étudiés et les mieux connus car ils sont impliqués dans la croissance et la différenciation cellulaire. Leur rôle dans la tumorigénèse est suggéré par l’observation de leur dysrégulation dans de nombreuses tumeurs solides. L’HER1/EGFR est exprimé par 30 à 100 % des tumeurs solides et l’augmentation de son activité est un facteur de mauvais pronostic.
0248-8663/$ – see front matter © 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2009.02.001
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Tableau 1 Les anti-human epidermal growth-factor receptor (anti-HER), selon leur mode action et leur cibles. Type d’anti-HER
Molécules
Nom commercial
Cibles
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Erlotinib
Tarceva®
EGFR
Géfitinib Lapatinib Canertinib Vandetanib
Iressa® Tykerb®
Cétuximab Panitumumab Matuzumab Pertuzumab Nimotuzumab
Erbitux®
Anticorps monoclonaux
Zactima®
EGFR + HER2 EGFR + HER2 EGFR + VEGFR EGFR EGFR EGFR EGFR + HER2 EGFR
Ces récepteurs sont donc à l’heure actuelle la cible de nombreuses thérapies en oncologie. Plusieurs molécules sont déjà exploitées ou en cours de développement. Elles peuvent bloquer de manière spécifique l’HER1 ou l’HER2 ou bloquer les deux récepteurs à la fois. Le traitement par anti-HER2 en monothérapie (tratuzumab Herceptin® ) n’entraine que peu ou pas d’effets secondaires cutanés, alors qu’ils sont nombreux sous anti-EGFR. Plusieurs explications sont avancées pour expliquer cette différence. Les kératinocytes cutanés expriment de manière concomitante l’EGFR et l’HER2 mais l’intensité de leur expression est différente. La faible expression de HER-2 sur les kératinocytes basaux alors que l’EGFR y est fortement exprimé ainsi que sur les kératinocytes des infundibulums folliculaires explique probablement en partie l’absence de modification cutanée sous anti-HER2 [1,2]. Par ailleurs, l’EGFR joue un rôle important dans les mécanismes contrôlant l’homéostasie cutanée, alors que l’HER-2 est moins impliqué dans ces phénomènes [1]. Il existe deux types de molécules bloquant l’activité EGFR (Tableau 1) : • des petites molécules qui inhibent les sites enzymatiques (tyrosine kinase) du domaine intracellulaire des récepteurs ; • et des anticorps monoclonaux qui se fixent sur le domaine extramembranaire du récepteur ou des anticorps antiligands. 2.1. La folliculite L’effet secondaire majeur de cette classe thérapeutique est l’apparition, chez 10 à 100 % des patients, d’une folliculite [3–13] (Fig. 1a–c). Il s’agit d’une éruption faite d’éléments papulopustuleux monomorphes folliculaires, classiquement étiquetée « acnéiforme » mais dont la physiopathologie et l’histologie n’ont aucune similitude avec une acné vulgaire. Le délai d’apparition est en fonction du mode d’administration. Elle survient dès les premiers jours après la première perfusion par voie intraveineuse et au cours de la deuxième semaine (huit à dix jours en moyenne) lors des administrations orales. Les lésions sont prurigineuses, parfois douloureuses et localisées essentiellement sur la face, le cuir chevelu et le tronc (sur les
zones séborrhéiques médianes) mais peuvent parfois s’étendre à l’ensemble du tégument. Ces éruptions sont plus sévères avec les anticorps monoclonaux qu’avec les inhibiteurs de thyrosine kinase (TKI) mais les éruptions graves (grade 3) sont rares (10 %) dans les deux groupes de molécules [3–5,8,10]. L’examen anatomopathologique montre une image de folliculite suppurée non spécifique, avec un infiltrat essentiellement composé de polynucléaires neutrophiles [5,9,14]. Des amas de kératine avec des micro-organismes peuvent être observés au niveau de l’orifice pilaire mais les prélèvements bactériologiques sont habituellement négatifs [5,9,14]. La physiopathologie de cette éruption reste incomplètement élucidée mais des éléments de réponse sont déjà apportés. L’EGFR est exprimé de manière physiologique sur les kératinocytes, les glandes eccrines et sébacées et sur certaines cellules endothéliales [1,2]. Dans des modèles animaux, l’inhibition du récepteur EGF des kératinocytes est responsable de modification des follicules pileux mais aussi d’une modification des chémokines intrakératinocytaires responsable d’une réaction inflammatoire [15,16]. Il a également été retrouvé sur les kératinocytes basaux de l’épiderme et des follicules pileux une diminution de l’expression de Ki-67, traduisant une inhibition de la prolifération des kératinocytes exprimant l’EGFR mais aussi l’augmentation de l’expression de p27Kip1, régulateur négatif de croissance, conduisant à un arrêt de la prolifération et de la dédifférenciation des kératinocytes après traitement par géfitinib et cétuximab [9,17]. Au total, ces différents travaux évoquent un retentissement majeur du blocage d’EGFR sur la prolifération et la différentiation de l’épiderme et des follicules. L’évolution sous soins adaptés, ou parfois spontanément, se fait le plus souvent vers la régression [5]. L’impression actuelle, avec des utilisations plus prolongées ou lors des réintroductions de ces molécules, est celle d’une atténuation progressive de la folliculite au cours du temps [18,19]. Il n’y a pas de recommandation standardisée pour la prise en charge de cette éruption et les seules données de la littérature sont des études de cas. Les traitements actuellement préconisés sont des traitements symptomatiques anti-inflammatoires également utilisés dans l’acné [1].
2.1.1. Traitement local On peut proposer trois niveaux de prise en charge. On conseille aux patientes de camoufler les lésions par un maquillage adapté n’ayant pas d’effet occlusif trop important (testé non comédogène). Parmi les différents topiques essayés, les antibiotiques locaux, les crèmes antiseptiques à base de cuivre et de zinc semblent être les plus efficaces et les mieux tolérés. En effet, le peroxyde de benzoyle, efficace sur les lésions inflammatoires, est en pratique rapidement arrêté par les patients car trop irritant. Les antimycosiques semblent peu efficaces. Les dermocorticoïdes restent controversés [5]. Une étude est actuellement en cours pour juger de l’intérêt des dermocorticoïdes en préventif et une autre en cours de préparation avec un immunomodulateur cutané, le pimecrolimus.
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Fig. 1. a : folliculite sous erlotinib ; b : folliculite sous géfitinib ; c : folliculite sous cétuximab.
2.1.2. Traitement systémique Les cyclines (doxycycline 50 à 100 mg/jour ou lymécycline) actives par leur action anti-inflammatoire, sont utilisées en première intention pour les éruptions étendues ou très inflammatoires ou responsables d’un important retentissement psychosocial [1,3,18,20]. Un traitement de quatre à huit semaines semble suffisant compte tenu de la régression progressive habituelle de l’éruption [5,18]. Chez certains patients néanmoins, une dose d’entretien de 50 à 100 mg/jour doit être poursuivie au long cours. En traitement préventif, deux études, sur 60 et 48 patients, ont montré que les cyclines diminuaient l’intensité et le retentissement de l’éruption [21,22]. Sa fréquence était diminuée dans une des études mais pas dans l’autre. D’autres études plus prolongées sont encore nécessaires pour prouver leur efficacité préventive et leur absence de retentissement sur la réponse antitumorale.
2.1.3. La prise en charge psychologique La prise en charge psychologique ne doit pas être négligée. Avant de débuter le traitement, il est important de prévenir les patients de la possible survenue de cette éruption, qui sera d’autant mieux acceptée qu’elle aura été bien expliquée [18,19]. Au cours du traitement, il faut aborder avec les patients les questions du retentissement des modifications cutanées dans leur vie socioprofessionnelle et affective. 2.1.4. La diminution des doses d’anti-HER1/EGFR La diminution des doses d’anti-HER1/EGFR peut parfois être nécessaire en cas de réaction cutanée très sévère ou très mal tolérée par le patient. L’association à d’autres effets secondaires pouvant traduire un surdosage (diarrhée. . .), cela incite d’autant plus à diminuer les doses. Plusieurs études ont en effet montré que la folliculite était dose-dépendante [4,5,23,24]. De plus, plus d’une vingtaine d’études mettent en évidence
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Fig. 2. Érythème facial sous anti-EGFR.
une corrélation entre la présence et l’intensité de l’éruption cutanée et la réponse tumorale [7,8,12,25–29]. Ce sont bien évidemment des données statistiques et on ne peut conclure que tous les patients présentant une folliculite auront une réponse antitumorale mais il semble que les bons répondeurs sur le plan tumoral soient le plus souvent des patients ayant eu une réaction cutanée sévère. Cette corrélation pourrait être expliquée par une prédisposition génétique à développer la folliculite et à répondre au traitement, correspondant à un polymorphisme de l’EGFR. On ne peut cependant exclure d’autres hypothèses, comme celle d’un effet bénéfique de la réaction inflammatoire/immune dans la peau et dans la tumeur [4,29].
Fig. 3. Xérose et dermite fissuraire sous anti-EGFR.
2.2. Un érythème facial Un érythème facial apparait précocement, souvent en même temps que la folliculite [1,11,19] (Fig. 2). Il peut être invalidant car affichant et responsable d’un inconfort avec sensation de cuisson et de prurit. Il est fluctuant au cours de la journée. Nous n’avons pas de topiques permettant de faire régresser cet érythème et les cyclines per os sont également inefficaces. Il faut proposer des topiques non irritants pour la folliculite et y associer des émollients et des topiques apaisants pour tenter d’améliorer et surtout ne pas aggraver l’érythème. 2.3. Une sécheresse cutanée ou xérose Une sécheresse cutanée, ou xérose, survient plus tardivement, après deux à trois mois de traitement chez environ un tiers des patients [1,7,11]. Comme la folliculite et l’érythème facial, elle est souvent prurigineuse et inconfortable. Elle est diffuse, desquamative mais facilement contrôlée par les émollients. Elle peut aussi prédominer sur les extrémités avec un tableau de dermite irritative, fissuraire, douloureuse des pulpes qui est beaucoup plus difficile à traiter et qui nécessite parfois l’utilisation de pommades à base de vitamine A ou à base d’urée [1,3,7,28] (Fig. 3). 2.4. Des paronychies ou périonyxis Des paronychies ou périonyxis surviennent après un mois de traitement, chez 10 à 25 % des patients [8,11,13] (Fig. 4a et b). Elles correspondent à l’inflammation du pourtour des ongles, avec l’apparition de bourgeon charnus des bords latéraux des
Fig. 4. a : paronychies modérées sous erlotinib ; b : paronychies chroniques invalidantes sous erlotinib.
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Fig. 6. Trichomégalie ciliaire sous erlotinib. Fig. 5. Alopécie de type « androgénique » avec modification de texture sous erlotinib.
ongles des doigts ou des orteils [3,4,9,12,18]. Elles peuvent s’améliorer ou disparaître spontanément mais récidivent volontiers sur le même doigt ou le même orteil. Elles sont extrêmement douloureuses empêchant les activités manuelles de la vie quotidienne et parfois le port de chaussures. Elles sont aseptiques mais le risque de surinfection est majeur et des soins antiseptiques sont indispensables. Le traitement est difficile et consiste à diminuer la taille des bourgeons charnus, voire à les détruire complètement en utilisant soit les dermocorticoïdes (sous surveillance étroite car ils favorisent les surinfections), soit une détersion chimique par azote liquide, nitrate d’argent ou acide trichloro-acétique. Ces traitements sont purement symptomatiques, suspensifs et les régressions semblent être spontanées en quelques semaines. Les mesures préventives sont indispensables en conseillant d’éviter les frottements, les traumatismes, les manipulations et en recommandant des chaussures larges, ouvertes. Le même type de lésions périunguéales peut aussi survenir lors des traitements par rétinoïdes par voie systémique et par antiprotéases. La physiopathologie de cet effet secondaire n’est pas clairement définie mais une interaction avec le métabolisme de l’acide rétinoïde a été évoquée [1,3].
L’allongement des cils ou trichomégalie ciliaire, avec une pousse anarchique sous forme d’amas de cils, apparaît après plusieurs mois de traitement [3,11,31]. Cette croissance des cils peut être extrêmement invalidante avec des cils invaginés, ou recourbés vers la conjonctive et responsable de frottement avec kératite [4]. Couper les cils permet d’éviter ces complications conjonctivales (Fig. 6). La physiopathologie reste là également mal comprise mais étant donné le rôle d’EGFR dans le cycle pilaire, des effets sur les poils et les cheveux étaient attendus. En effet, sur le modèle animal, souris transgénique n’exprimant pas d’EGFR fonctionnel sur la peau et les follicules pileux, on observe des poils courts et frisés et un allongement anarchique des moustaches. L’étude des poils montre qu’ils restent en phase anagène et évoluent vers une dégénérescence responsable de l’alopécie secondaire [1,16]. 2.6. Des mucites Des mucites, avec aphtes et ulcérations ponctiformes de la muqueuse buccale et nasale ont été plus rarement décrites avec le géfitinib, l’erlotininb et le cétuximab. En revanche, leur apparition semble indépendante de la dose du traitement [28]. Des soins locaux antiseptiques en bains de bouche semblent suffisants pour contrôler les symptômes.
2.5. Une modification des cheveux Une modification des cheveux survient également tardivement après trois à quatre mois de traitement. Elle est surtout observée avec l’erlotinib. On observe une alopécie avec une chute des cheveux sur les golfes temporaux et sur le vertex mimant une alopécie androgénique, qui s’accompagne d’une modification de la texture des cheveux qui deviennent duveteux (fins, fragiles), bouclés, difficiles à coiffer [3,4,12,14] (Fig. 5). Un duvet du visage apparait tardivement, principalement avec l’erlotinib et disparaît à l’arrêt du traitement [3,30]. Si les patientes sont gênées, on peut leur proposer une épilation à la cire ou éventuellement au laser mais qui doit être prudente, notamment sur peaux mates et noires, en utilisant un laser adapté, car il existe un risque de pigmentation séquellaire.
3. Autres thérapies ciblées : les inhibiteurs du récepteur du platelet derived growth factor (PDGF) L’imatinib Glivec® et ses analogues (dasatinib Sprycel® , nilotinib Tasigna®) sont des inhibiteurs ayant un spectre d’action comparable : ils bloquent tous les trois les fonctions kinases de deux récepteurs : c-kit, et le récepteur de PDGF- ainsi que celle de la protéine de fusion Bcr-Abl, retrouvée dans les leucémies myéloïdes chroniques. Des effets secondaires cutanés surviennent chez 9 à 69 % des patients traités par imatinib [32,33]. Des éruptions maculopapuleuses (Fig. 7a et b) et des œdèmes surtout périorbitaires sont les deux effets secondaires cutanés les plus fréquents, observés chez 20 à 65 % des patients [3,33]. Ils sont plus fréquents chez
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4. Les inhibiteurs de l’antiogénèse ou « anti-angiogéniques » Plusieurs cibles contre l’angiogénèse sont actuellement étudiées et utilisées : • les inhibiteurs du vascular endothelial growth-factor (VEGF) : bevacizumab Avastin® (anticorps monoclonal) ; • les inhibiteurs multikinases bloquant les récepteurs du VEGF : sunitinib Sutent® bloque la tyrosine kinase des récepteurs VEGFR-1, 2 et 3 mais aussi PDGFR-␣ et , RET, Flt-3 et c-kit ; sorafénib Nexavar® inhibe VEGFR-2, 3, PDGFR-, Flt-3 et bloque aussi les fonctions kinases des protéines Raf, et favorise ainsi l’apoptose. Ces deux dernières molécules anti-angiogéniques (sunitinib et sorafénib) sont maintenant couramment utilisées dans le cancer du rein mais leur utilisation sera probablement étendue à d’autres cancers dans les années à venir. Elles induisent de nombreux effets secondaires cutanés, certains communs aux deux thérapies, d’autres n’étant observés qu’avec l’une ou l’autre [3] (Tableau 2). En revanche, ces signes ne sont pas observés avec le bévacizumab qui est un anticorps anti-VEGF. On peut probablement expliquer cela par le fait qu’il existe d’autres ligands que les isoformes de VEGF pour les récepteurs VEGFR. Fig. 7. a et b : éruption maculopapuleuse sous imatinib.
les femmes et sont doses-dépendants [33,34]. Les œdèmes et l’éruption cutanée surviennent 15 jours en moyenne après le début du traitement. Ces éruptions s’estompent progressivement tout en poursuivant le traitement avec ou sans corticoïdes ou antihistaminiques ou en interrompant transitoirement le traitement [35]. Des toxidermies graves de type purpura vasculaire, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) [33,34], syndrome de Lyell [35] ont également été décrites nécessitant un arrêt définitif du traitement, la réintroduction de l’imatinib s’étant compliquée d’une aggravation des signes cutanés [33]. Des troubles de la pigmentation, principalement des dépigmentations cutanées, sont parfois observés, surtout chez les patients à peau foncée [33]. À l’inverse, on observe chez d’autres patients une repigmentation des cheveux blancs ou gris [36] mais également des hyperpigmentations unguéales [37]. Cet effet pourrait être lié à l’inhibition de c-kit, car ce récepteur est impliqué dans la régulation de mélanogénèse. Plus rarement sont décrites des éruptions lichénoïdes [32] ou psoriasiformes, avec hyperkératoses palmoplantaires, du cuir chevelu et onychodystrophies [33,38] ou mimant un mycosis fongoïde (lymphome T-cutané). Dans la plupart des cas (en dehors des toxidermies graves), ces réactions cutanées ne nécessitent pas l’arrêt de l’imatinib et s’estompent progressivement malgré la poursuite du traitement. Les corticoïdes par voie orale peuvent parfois aider au contrôle des symptômes [32].
4.1. Syndrome main-pied On observe un syndrome main-pied avec les deux molécules mais plus fréquemment avec le sorafénib (30 à 60 % versus 15 à 20 %) [39–43]. Il apparaît dès le début du traitement dans les deux à trois premières semaines. Son aspect clinique est très différent du syndrome main-pied classique observé avec le 5-fluorouracile (et apparentés), les taxanes et les anthracyclines. En effet, sa principale caractéristique est d’être hyperkératosique avec des lésions assez bien limitées à type de cornes sur les zones de pression et de frottement (talons, têtes des métatarsiens, zones de frottement des chaussures). Ces lésions hyperkératosiques peuvent apparaître mais elles sont le plus souvent préexistantes et semblent s’aggraver avec apparition de fissures, d’une desquamation ou devenir inflammatoires allant parfois jusqu’au décollement bulleux (grade 3) [3,43]. Il existe probablement une participation neurologique à ces symptômes cutanés. En effet, une des caractéristiques de ce syndrome main-pied est également d’être très douloureux, alors que l’intensité des signes cutanés n’explique pas toujours l’intensité des douleurs. Le retentissement en est d’ailleurs majeur, allant parfois jusqu’à l’impotence avec difficultés à la marche et à la préhension des objets (Fig. 8). Cet effet secondaire cutané est dose-dépendant et nécessite parfois l’adaptation, voire l’arrêt du traitement (grade 3). L’utilisation au long cours de ces molécules semble néanmoins possible malgré ces signes cutanés et il semble que l’on observe leur atténuation progressive avec le temps. De même, la réintroduction du traitement ne s’accompagne pas toujours de la récidive des signes cutanés.
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Tableau 2 Différents effets secondaires cutanés des anti-angiogéniques.
Cibles moléculaires Dépigmentation des cheveux Alopécie Hémorragies sous-unguéales Syndrome mains-pieds Éruptions génitales
Sorafénib Nexavar®
Sunitinib Sutent®
VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, Raf, Flt-3 − + + +++ +
VEGFR-2, PDGFR, c-kit, Flt-3 + − + ++ +
L’examen anatomopathologique est peu spécifique. Les modifications portent essentiellement sur la couche épidermique avec des modifications de la différentiation des kératinocytes avec parfois des kératinocytes dyskératosiques évocateurs de cellules apoptotiques. Les mesures préventives semblent être la prise en charge la plus efficace pour cet effet secondaire cutané. En effet, la détersion des zones hyperkératosiques préexistantes (crèmes émollientes à base d’acide salicylique ou d’urée, détersion manuelle douce) avant de débuter le traitement semble considérablement diminuer les symptômes. On conseille également d’éviter les traumatismes, de porter des chaussures non serrées, des semelles répartissant de manière homogène le poids du corps et évitant ainsi les zones de pression. En cas d’apparition de lésions kératosiques sous traitement, les soins seront les mêmes en conseillant des émollients kératolytiques et une détersion manuelle douce par une pédicure. Les dermocorticoïdes
semblent efficaces sur les signes inflammatoires locaux mais améliorent peu la douleur. 4.2. Hémorragies sous-unguéales Des hémorragies sous-unguéales surviennent chez 40 à 70 % des patients traités par sorafénib ou sunitinib, sous la forme de lignes longitudinales noires ou rouge foncé sous la partie distale des ongles, atteignant un ou plusieurs doigts et plus rarement les orteils. Elles surviennent précocement au cours du premier mois de traitement et disparaissent le plus souvent, lors de la repousse de l’ongle, malgré la poursuite du traitement [44]. Les hémorragies sous-unguéales sont un symptôme de nombreuses maladies systémiques (sclérodermie, lupus, syndrome de Sjögren, endocardites. . .) soit de traumatismes répétés (notamment professionnels, secrétaires. . .) [45]. Dans le cas des anti-angiogéniques, ces hémorragies sont asymptomatiques et ne s’accompagnent d’aucun autre signe évocateur de phénomènes thromboemboliques, de maladie auto-immune, ni de traumatismes particuliers. Il s’agit de la première implication d’un médicament dans leur survenue et le mécanisme d’action de ces molécules sur les récepteurs VEGF en est probablement l’explication. En bloquant le VEGFR, il est possible que les capillaires cutanés deviennent plus fragiles et plus sensibles aux microtraumatismes et se réparent moins bien [44]. 4.3. Sécheresse cutanée ou xérose Comme avec les anti-EGFR, on observe après plusieurs semaines de traitement une sécheresse cutanée ou xérose dans 20 à 30 % des cas. Elle semble cependant beaucoup plus facilement contrôlée par les émollients et moins prurigineuse et inconfortable. 4.4. Atteinte du cuir chevelu et du visage
Fig. 8. Syndrome mains-pieds hyperkératosique sous sorafénib.
4.4.1. Érythème du visage On observe fréquemment une atteinte du cuir chevelu et du visage qui peut revêtir différents aspects. Chez plus de la moitié des patients sous sorafénib, il apparaît un érythème du visage, parfois associé à un érythème du cuir chevelu, dès la première ou seconde semaine de traitement et qui s’atténue souvent spontanément après plusieurs semaines. Il s’agit d’un érythème parfois squameux mimant une
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dermite séborrhéique mais respectant les zones périorbitaires. Un traitement symptomatique par des émollients, du kétoconazole topique ou des dermocorticoïdes (classe 2 ou 3) peut être proposé et adapté aux signes observés et à leur sévérité. 4.4.2. Sensations de brûlures ou de douleurs du cuir chevelu Près de la moitié des patients sous sorafénib, se plaint de prurit, de sensations de brûlures ou de douleurs du cuir chevelu à l’introduction du sorafénib. Cette gêne n’est pas obligatoirement associée à un érythème et peut survenir alors que le cuir chevelu est sain. Elle disparaît spontanément après trois à quatre semaines de traitement [39]. 4.4.3. Modification de la texture La quasi-totalité des patients sous sorafénib observent une modification de la texture de leurs cheveux, qui deviennent frisés, secs, crépus. Cette modification de texture peut survenir d’emblée ou faire suite à une alopécie temporaire et incomplète [39]. 4.4.4. Dépigmentation des cheveux Sous sunitinib, on observe également une modification des cheveux sous forme d’une dépigmentation des cheveux apparaissant après quatre à six semaines de traitement et régressant également en quelques semaines. Comme pour le méthotrexate on peut observer des successions de bandes dépigmentées et pigmentées (signe du drapeau) correspondant aux périodes de traitement et d’arrêt. Cet effet secondaire pourrait être consécutif au blocage de la signalisation par KIT qui, via MITF, module l’expression des enzymes de la mélanogénèse [46]. On observe
également chez moins de 10 % des patients sous sunitinib une alopécie de grade 1, réversible. 4.5. Kystes, papules hyperkératosiques et kératoacanthomes On observe sous sorafénib uniquement, l’apparition de kystes de type milium ou plus volumineux et inflammatoires, de papules hyperkératosiques folliculaires (Fig. 9a et b) et de kératoacanthomes parfois difficiles à différencier d’authentiques carcinomes épidermoïdes [43,47]. Un cas de carcinome épidermoïde sous sorafénib a d’ailleurs récemment été rapporté [48]. Il est donc conseillé de faire pratiquer l’exérèse de toute lésion suspecte. Les lésions rétentionnelles d’allure bénignes sont traitées par des émollients kératolytiques et des nettoyages de peau. 4.6. Coloration jaunâtre du tégument Une coloration jaunâtre du tégument apparaît chez un tiers des patients sous sunitinib. Elle est probablement secondaire à un effet direct du médicament qui contient un pigment jaune vif [43]. 4.7. Œdème périorbitaire Un œdème périorbitaire modéré survient chez 5 à 10 % des patients traités par sunitinib. Des œdèmes sont également observés sous imatinib. Ils sont plus fréquents, plus sévères mais également préférentiellement périorbitaires. Cet effet secondaire n’est probablement lié à l’inhibition du récepteur
Fig. 9. a et b : lésions kystiques et rétentionnelles sous sorafénib.
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VEGF mais possiblement à celle du PDGF et c-kit, molécules cibles communes du sunitinib et de l’imatinib [43,49]. 4.8. Éruptions scrotales prurigineuses Des éruptions scrotales prurigineuses et très inconfortables ont été récemment décrites sous sunitinib [50]. Dans notre expérience des éruptions génitales peuvent aussi survenir chez les femmes traitées par sunitinib mais également par d’autres molécules bloquant le récepteur du VEGFR [51]. 5. Autres nouvelles thérapies ciblées 5.1. Les anti-MEK Les anti-MEK sont en cours d’études cliniques de phase II-III principalement dans le mélanome dont 66 % sont porteurs de mutations somatiques de BRAF. La protéine MEK fait partie de la cascade des voies de signalisation cellulaires Ras/Raf/MEK/ERK. Les effets secondaires cutanés sont encore mal connus. Mais sur les premières données cliniques et notre expérience, on constate l’apparition d’une folliculite similaire à celle observée sous anti-EGFR [52]. Cette éruption a les mêmes caractéristiques cliniques et apparaît dans les mêmes délais. Elle semble cependant régresser plus rapidement. Une ichtyose peut apparaître également après plusieurs semaines de traitement, allant parfois jusqu’à l’apparition de plaques eczématiformes, facilement contrôlées par émollients. 5.2. Le bortézomib Velcade® Le bortézomib Velcade® , est un inhibiteur du protéasome, utilisé dans le traitement du myélome multiple. Des éruptions fébriles, prurigineuses faites d’éléments papuleux, nodulaires, érythémateux ont été décrites chez 13 % des patients [53]. Cette éruption survient habituellement au cours du deuxième mois de traitement et régresse en quelques jours sous corticoïdes ou antihistaminiques. L’examen anatomopathologique montre une image dermatite interstitielle, prédominant en périvasculaire, avec spongiose et des kératinocytes apoptiques dans l’épiderme. En revanche, il n’a pas été observé d’image de microthrombi, d’infiltrat neutrophilique ou de vascularite nécrosante. Cette éruption serait également comme pour les anti-EGFR, un témoin de la réponse tumorale [53]. 5.3. La rapamycine La rapamycine et ses dérivés (CCI-779, RAD001 et AP23573) sont des inhibiteurs de mTOR et font l’objet de plusieurs études dans le cancer du rein, le mélanome, les hémopathies et les tumeurs du système nerveux central. On observe chez plus d’un tiers des patients une mucite et une stomatite avec des lésions aphtoïdes de la langue et des gencives. Chez la moitié des patients survient une éruption étiquetée « acnéique », faite d’éléments nodulaires, inflammatoires du tronc. On observe également des éruptions maculopapuleuses non spécifique, des infections cutanées herpétiques profuses
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notamment sur le visage, un prurit, des dystrophies unguéales. Ces effets secondaires cutanés régressent habituellement de manière spontanée ou sous soins locaux (dermocorticoïdes) [54]. 6. Conclusion Parallèlement à l’apparition de nouveaux médicaments anticancéreux dont les cibles moléculaires sont bien identifiées, nous assistons à l’émergence de nouvelles toxicités cutanées. Certaines d’entre elles, comme les folliculites survenant sous inhibiteurs des récepteurs à l’EGF semblent même corrélées à l’efficacité thérapeutique de ces nouveaux agents. Cependant, ces effets cutanés sont parfois extrêmement difficiles à supporter et peuvent avoir un impact non négligeable sur la qualité de vie, ce d’autant que les patients sont de plus en plus souvent traités sur de longues périodes. Il n’est pas rare que les effets cutanés soient à l’origine de réductions de posologies ou d’interruption de traitements pourtant efficaces sur la maladie cancéreuse. La prise en charge de ces effets secondaires doit donc se poursuivre à deux niveaux : clinique, afin d’améliorer et de faciliter la tolérance des traitements à nos patients mais aussi de recherche, afin de progresser dans la compréhension des mécanismes complexes qui contrôlent l’homéostasie cutanée. Références [1] Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer 2006;6:803–12. [2] Laux I, Jain A, Singh S, Agus DB. Epidermal growth-factor receptor dimerization status determines skin toxicity to HER-kinase targeted therapies. Br J Cancer 2006;94:85–92. [3] Robert C, Soria JC, Spatz A, Le Cesne A, Malka D, Pautier P, et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005;6:491–500. [4] Agero AL, Dusza SW, Benvenuto-Andrade C, Busam KJ, Myskowski P, Halpern AC. Dermatologic side-effects associated with the epidermal growth-factor receptor inhibitors. J Am Acad Dermatol 2006;55:657–70. [5] Jacot W, Bessis D, Jorda E, Ychou M, Fabro M, Pujol JL, et al. Acneiform eruption induced by epidermal growth-factor receptor inhibitors in patients with solid tumours. Br J Dermatol 2004;151:238–41. [6] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:2237–46. [7] Perez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, Rowinsky EK, Huberman M, et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:3238–47. [8] Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth-factor receptor. J Clin Oncol 2004;22:1201–8. [9] Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Cutaneous side-effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth-factor receptor antibody C225. Br J Dermatol 2001;144:1169–76. [10] Tamura T, Minami H, Yamada Y, Yamamoto N, Shimoyama T, Murakami H, et al. A phase I dose-escalation study of ZD6474 in Japanese patients with solid, malignant tumors. J Thorac Oncol 2006;1:1002–9. [11] Giusti RM, Shastri KA, Cohen MH, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: panitumumab (VectibixTM). Oncologist 2007;12:577–83. [12] Cohen EE, Rosen F, Stadler WM, Recant W, Stenson K, Huo D, et al. Phase II trial of ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2003;21:1980–7.
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