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Inhibiteurs du TNF-alpha en 2002 : effets indésirables, surveillance, nouvelles indications en dehors de la polyarthrite rhumatoïde et des spondylarthropathies
Rev Rhum [E´d Fr] 2002 ; 69 : 982-91 © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S1169833002004271/SSU
Inhibiteurs du TNF-alpha en 2002 : effets indésirables, surveillance, nouvelles indications en dehors de la polyarthrite rhumatoïde et des spondylarthropathies Xavier Mariette* Service de rhumatologie, hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin Bicêtre, France
Résumé – Les inhibiteurs du TNF-alpha ont transformé le pronostic des formes réfractaires de PR et de spondylarthropathie. Pour l’instant, les effets indésirables les plus notables sont les réactions d’intolérance à la perfusion d’infliximab et les réactivations de tuberculose sous infliximab. Le premier de ses effets secondaires est atténué par la prescription d’un traitement immuno-suppresseur associé comme le méthotrexate. On peut espérer que les nouveaux anticorps anti-TNF complètement humanisés n’entraîneront pas cet inconvénient. Les recommandations récemment diffusées du groupe RATIO issu des sociétés savantes devraient arriver à faire diminuer considérablement les réactivations de tuberculose. La vigilance doit continuer d’être stricte et il faut encourager la constitution de groupes multi-disciplinaires pour la surveillance au long cours de ces traitements. De nouvelles indications possibles commencent à émerger et sont en cours d’évaluation : le syndrome de Sjögren primitif, Les vascularites systémiques réfractaires, les dermato et polymyosites, les uvéites sévères, la maladie de Behçet, la maladie de Still de l’adulte, l’amylose inflammatoire de type AA. Dès qu’une nouvelle indication semble intéressante, il est indispensable de débuter rapidement des essais contrôlés versus placebo ou des études ouvertes multi-centriques selon les cas. Après le premier succès d’une étude randomisée versus placebo dans le Sjögren qui s’achève, nous espérons proposer dans les prochains mois sous l’impulsion du Club rhumatismes et inflammation (CRI) d’autres études multicentriques dans les vascularites réfractaires, les dermato-polymosites sévères, et les amyloses inflammatoires de type AA. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS anti-TNF / éducation / effet indésirable / immunothérapie / maladie systémique Summary – Anti-TNF-alpha in 2002 : adverse events, new indications other than rheumatoid arthritis and spondylarthropathies. TNF Alpha blocking agents have been a major advance in the treatment of rheumatoid arthritis and spondylarthropathies. To date, the most common adverse events are reactions to infliximab infusions and reactivation of active tuberculosis with infliximab. Association of another immunosuppressive drug, such as methotrexate, decreases the first of these adverse events. We can predict than
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (X. Mariette).
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Anti-TNF : effets indésirables et nouvelles indications
the new fully humanized anti-TNF antibodies will not have this disadvantage. Recommendations recently issued from a group gathering different French scientific societies should have an effect to decrease reactivation of tuberculosis. New indications of TNF blockers are emerging and are now being evaluated: primary Sjögren’s syndrome, refractory systemic vasculitis, dermatopolymyositis, serious uveitis, Behçet disease, adult Still disease, AA inflammatory amyloidosis. As soon as a new indication seems appealing, it is very important to rapidly begin multicentre controlled studies. After ending the inclusions in a French multicentre double dummy controlled study in Sjögren’s syndrome, the “Club Rhumatismes et Inflammation” (CRI) would like to initiate new multicentre studies in refractory systemic vasculitis, dermatopolymyositis, and AA inflammatory amyloidosis. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS adverse event / anti-TNF / education / immunotherapy / systemic disease
Les inhibiteurs du TNF-α représentent une révolution thérapeutique en rhumatologie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et des spondylarthropathies. En 2002, nous disposons de deux inhibiteurs du TNF-α : l’infliximab, anticorps monoclonal chimérique donné par voie intraveineuse, et l’étanercept, récepteur soluble du TNF de type 2 (p75) administré par voie SC. Dans cette revue, nous détaillerons successivement les effets indésirables connus ou plus récemment décrits, la surveillance et les nouvelles indications potentielles de ces molécules. EFFETS INDÉSIRABLES Les réactions à l’injection Avec l’étanercept, la rougeur cutanée est fréquente après l’injection SC : 20 à 40 % des cas [1]. Cependant, ces réactions cutanées sont toujours bénignes, et le plus souvent sont présentes uniquement au début du traitement.
Dans les deux grands essais cliniques ayant évalué l’infliximab ATTRACT dans la PR [2] et ACCENT I dans la maladie de Crohn [3], environ 25 % des patients ont présenté au moins une fois une réaction d’intolérance à la perfusion intraveineuse (tableau I). Cependant, seulement 3 à 6 % des perfusions se compliquaient de réactions d’intolérance. Celles-ci étaient le plus souvent mineures : éruption cutanée, fièvre. Les réactions graves : érythrodermie, œdème laryngé, bronchospasme, hypotension, n’étaient présentes que dans 0,3 à 1 % des patients. Il est intéressant de constater que les réactions d’intolérance sont deux fois plus fréquentes dans l’étude ACCENT I qui n’utilisait un immunosuppresseur associé que chez un quart des malades environ par rapport à l’étude ATTRACT où le méthotrexate était systématiquement administré en association à l’infliximab (tableau I). L’élément nouveau apporté par l’étude ACCENT I est la liaison entre ces réactions d’intolérance et la présence d’anticorps anti-infliximab (ATI) : des réac-
Tableau I. Réactions à la perfusion et anticorps anti-infliximab dans l’essai ATTACT et dans l’essai ACCENT I. ATTRACT 102 sem Nombre de patients Nombre de perfusions Perfusions / patient Perfusions avec réactions Patients avec réactions Patients avec réactions graves Patients avec arrêt de ttt pour réactions Ac anti-Infliximab
ACCENT I 54 sem #
Placebo
Infliximab
Placebo
Infliximab
258 2 627 10,2 1,9 % 10 % 0% 0%
342 5 260 15,4 3,5 % 25 % 0,3 % 2,3 % 8,5 %*
193 829 4,3 2,8 % 8,8 % 0% 0%
580 3 018 5,2 6,2 % 23 % 1,0 % 2,8 % 14,5 %**
* Testés chez 295/342 malades ; ** testés chez 442/580.
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tions d’intolérance apparaissent après 17 % des perfusions chez les patients ayant des ATI, alors qu’elles ne se développent qu’après 8 % des perfusions chez des patients n’ayant pas d’ATI (tableau I). La comparaison des études ATTRACT et ACCENT I, ainsi que des données non publiées du groupe de P. Rutgeerts en Belgique démontrent qu’un traitement immunosuppressseur associé à l’Infliximab diminue la fréquence d’apparition des ATI. Au total, les réactions d’intolérance sont plus fréquentes en présence d’ATI, lesquelles apparaissent plus souvent en l’absence de traitement immuno-suppresseur associé. Les infections Infections bactériennes Dans aucune des études cliniques évaluant l’infliximab ou l’étanercept, il a été noté une augmentation statistiquement significative des infections bactériennes, qu’elles soient bénignes ou graves. Il faut uniquement noter, avec l’une et l’autre drogue, une augmentation non significative des infections des voies aériennes supérieures [1, 2]. La tuberculose Il s’agit actuellement du principal effet secondaire de l’infliximab. Depuis l’article du New England Journal of Medicine de septembre 2001 qui décrivait 70 cas [4], il est établi qu’il existe une augmentation de l’incidence de la tuberculose chez les patients traités par infliximab. Au 1er janvier 2002, 155 cas ont été décrits, seulement quatre pendant les études cliniques et 151 après la commercialisation (données de Schering Plough). Ceci souligne la nécessité absolue d’un suivi très étroit après la commercialisation de ces nouveaux médicaments pour déceler des effets secondaires rares. Trois éléments caractérisent ces tuberculoses : – une grande fréquence des formes extrapulmonaires (55 % des cas) ; – une plus grande fréquence des tuberculoses en Europe alors que 80 % des malades traités sont aux États-Unis, 70 % des tuberculoses apparaissent hors des États-Unis et essentiellement en Europe ; – une rapidité d’apparition de la tuberculose après la mise en route du rémicade (72 % des cas dans les trois premières perfusions, 94 % des cas dans les six premières perfusions) (figure 1). L’expérience de l’étanercept semble différente. Au total, 117 000 patients ont été traités dans le monde au 30 septembre 2001, ce qui correspond à 138 000
Figure 1. Cinétique d’apparition des tuberculoses sous infliximab. 72 % des cas surviennent après les 3 premières perfusions.
patients années. À cette date, treize cas de tuberculoses avaient été rapportés, huit aux États-Unis et cinq en Europe [5]. Compte tenu de l’incidence de la tuberculose aux États-Unis, le nombre de cas attendus aux États-Unis était de 11 et le nombre de cas observés a été de huit. Il ne semble donc pas exister d’augmentation de l’incidence de la tuberculose sous étanercept aux États-Unis. De plus, la survenue des cas de tuberculoses est étalée dans le temps après l’introduction du médicament et ne semble donc pas directement en relation avec lui. Cependant, Il faut cependant rester prudent car, comme il a été rappelé, l’incidence de la tuberculose est nettement supérieure en Europe et l’étanercept a été moins utilisé que l’infliximab en Europe. Cette différence de risque entre infliximab et étanercept pourrait être le reflet d’un effet différent des deux médicaments sur les monocytes macrophages, le premier entraînant une lyse complément dépendante de ceux-ci après fixation sur le TNF, et le deuxième n’ayant pas cet effet. Quelles ont été les réactions en France à ce problème de tuberculose ? En 2001, s’est constitué le groupe RATIO : « Recherche sur les anti-TNF-alpha et les infections opportunistes », sous l’égide de quatre sociétés savantes : l’APPIT (Association des professeurs de pathologie infectieuse et tropicale), la SPLF (Société de pneumologie de langue française), la SNFGE (Société nationale française de gastro-entérologie) et la SFR (Société française de rhumatologie). Très naturellement la SFR a demandé au CRI de la représenter au sein de ce groupe. Ce groupe RATIO a déjà mis en œuvre deux actions concrètes : – la réalisation et la diffusion de recommandations concernant le dépistage et le traitement de tuberculoses
Anti-TNF : effets indésirables et nouvelles indications
latentes chez des patients devant être traités par antiTNF-alpha. Ces recommandations forcément discutables sur un sujet aussi difficile que la tuberculose mais qui ont le mérite d’être pratiques, ont été validées par l’AFSSAPS et envoyées récemment à chacun d’entrevous comme à tous les prescripteurs d’inhibiteurs du TNF-alpha [6] (tableau II, IIa) ; – une étude rétrospective et la mise en place d’une étude prospective sur tous les cas de tuberculoses, d’infections opportunistes et de lymphomes survenant chez des patients traités par inhibiteurs du TNF- alpha. Cette étude rétrospective a permis de colliger au moins 28 cas de tuberculose en France sous infliximab, tous les dossiers des patients étant en cours d’examen. Les premiers résultats de cette étude sont présentés au cours de ce congrès ; – un protocole explicatif va débuter dans les prochaines semaines afin de comprendre pourquoi certains patients réactivent une tuberculose latente. La mise en place de ce groupe de travail apparaît très importante. Comme nous l’avons vu, la plupart des cas
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de tuberculose apparaît au début du traitement, ce qui correspond vraisemblablement à une réactivation d’une tuberculose latente passée inaperçue ou insuffisamment traitée. Ainsi, si les recommandations de dépistage et de traitement préventif des tuberculoses latentes sont appliquées, on peut espérer une diminution très importante de cet effet secondaire. C’est ce qui semble se passer en Espagne, pays d’Europe qui comptait le plus de cas de tuberculose sous infliximab et où cet effet secondaire semble en diminution spectaculaire depuis la diffusion de recommandations proches de celles adoptées en France. Autres infections opportunistes D’autres infections opportunistes ont été décrites avec l’infliximab [7] (tableau III). Il faut cependant signaler que plusieurs de ces infections, notamment la majorité des cas d’aspergillose, ont été décrites chez des patients traités par infliximab dans un protocole thérapeutique pour réaction du greffon contre l’autre sévère avec allogreffe de moelle.
Tableau II. Recommandations nationales de l’AFSSAPS sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous infliximab. Quelles sont les deux situations rencontrées ? 1. Tuberculose latente : Primo-infection (virage ou augmentation de diamètre de l’intra-dermo réaction (IDR) à la tuberculine de plus de 10 mm, après contact avec une personne atteinte d’une tuberculose bacillifère) Sujet à fort risque de réactivation tuberculeuse : . sujet ayant fait une tuberculose dans le passé, mais ayant été traité avant 1970 ou n’ayant pas eu un traitement d’au moins 6 mois comprenant au moins 2 mois de l’association rifampicine + pyrazinamide. . sujet ayant une IDR à la tuberculine > 10 mm à distance du BCG (> 10 ans) ou phlycténulaire, n’ayant jamais fait de tuberculose active et n’ayant jamais reçu de traitement . sujet ayant des séquelles tuberculeuses importantes sans que l’on ait la certitude d’un traitement stérilisant Les sujets ayant présenté une tuberculose active mais ayant été traités au moins 6 mois avec au moins 2 mois du couple rifampicine+ pyrazinamide ne sont, a priori, plus à risque de réactivation 2. Tuberculose active : Les sujets suspects de tuberculose active devront bénéficier d’un bilan diagnostic complet ainsi que d’un traitement antituberculeux complet Dans tous les cas, lorsqu’une tuberculose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par Rémicadet doit être différé. Comment dépister un patient à risque ? Avant de débuter un traitement par Rémicadet, il est nécessaire d’évaluer pour chaque patient le risque de tuberculose latente ou active : • par un interrogatoire détaillé comprenant : la notion et la date de vaccination par le BCG et le résultat des IDR anciennes à la tuberculine, la notion de contage (antécédents familiaux y compris dans l’enfance), la notion d’exposition (origine ou séjours prolongés dans un pays de forte endémie…), les antécédents personnels de tuberculose (latente ou active), la notion de traitement anti-tuberculeux antérieur (médicaments prescrits, dose et durée). • par la recherche de signes cliniques de tuberculose maladie : signes généraux, pulmonaires ou extra-pulmonaires. • en pratiquant : - une radiographie pulmonaire. S’il existe des images évocatrices de séquelles tuberculeuses, un scanner thoracique est indiqué et éventuellement un avis spécialisé - une intra-dermoréaction à la tuberculine à 10 UI chez tous les patients. La présence d’une IDR phlycténulaire nécessite la recherche de BK par crachats ou tubages, 3 jours de suite Il est recommandé de noter les dates de ces examens sur la carte « patient » qui sera délivrée au patient avec le traitement.
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Tableau II (suite). Prise en charge d’une tuberculose latente Avant d’instaurer un traitement par Rémicadet, vous devez mettre en route une chimioprophylaxie antituberculeuse chez tous les sujets à fort risque de réactivation tuberculeuse ou en cas de primo-infection Modalités du traitement prophylactique : 2 schémas thérapeutiques possibles : -rifampicine (Rifadinet) : 10 mg/kg/j + pyrazinamide (Pirilènet) : 20 mg/kg/j, en une seule prise pour les deux traitements et pendant 2 mois -rifampicine (Rifadinet) : 10 mg/kg/j en une seule prise + isoniazide (Rimifont) : 4 mg/kg/j, pendant 3 mois ou Rifinaht (rifampicine + isoniazide) : 2 cp/j en une seule prise, pendant 3 mois -l’isoniazide seul (Rimifont) : 4 mg/kg/j, pendant 9 mois, est une alternative en cas de toxicité ou chez les sujets très âgés ou cirrhotiques Cette prévention doit être mise en route au moins 3 semaines avant la première perfusion de Rémicadet Surveillance : la surveillance est celle d’un traitement antituberculeux classique. Si les BK crachats ou tubages sont positifs, un traitement curatif remplacera le traitement prophylactique Il n’y a pas lieu de traiter un patient ayant un antécédent de tuberculose correctement traitée Prise en charge d’une tuberculose active diagnostiquée avant l’initiation ou survenant sous Rémicadet Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une tuberculose (toux persistante, asthénie, perte de poids, fièvre) pendant ou jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière prise de Rémicadet En cas de suspicion de tuberculose, vous devez réaliser les examens suivants : - recherche de BK, trois jours de suite, par crachats ou tubages, IDR à la tuberculine, radiographie pulmonaire éventuellement complétée d’un scanner thoracique. -les autres examens et prélèvements bactériologiques seront orientés selon la localisation (ECBU avec recherche d’une leucocyturie par exemple) et les manifestations cliniques. Attention : un test tuberculinique peut s’avérer faussement négatif chez les patients immuno-déprimés ou sévèrement malades. Le traitement curatif : -trithérapie : rifampicine (10 mg/kg/j en une seule prise), isoniazide (4 mg/kg/j), pyrazinamide (20 mg/kg/j en une seule prise) pendant les deux premiers mois, poursuivis ensuite par une bithérapie : rifampicine + isoniazide. L’éthambutol (20 mg/kg/j) doit être associé pendant les deux premiers mois en cas de rechute ou de suspicion de résistance (patient originaire d’un pays d’endémie). Le traitement peut être simplifié par utilisation de Rifatert (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide) à la dose journalière d’un comprimé pour 12 kg pendant les deux premiers mois puis Rifinaht 2 cp/j pendant 4 mois. La durée totale du traitement sans reprise du Rémicadet dépend de la localisation : -tuberculose pulmonaire ou monoganglionnaire : 6 à 9 mois -tuberculose disséminée ou pluriganglionnaire : 9 mois (l’évolution étant souvent lentement favorable) -tuberculoses osseuses ou neuroméningée : 12 mois au moins La surveillance du traitement est celle d’un traitement antituberculeux classique Un contrôle de la négativité de l’expectoration est utile vers le 15e jour dans les formes initialement bacillifères Quand reprendre le traitement par Rémicadet? En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre Rémicadet. Si l’intérêt clinique de Rémicadet est considéré comme majeur, le traitement ne sera repris qu’après un délai supérieur ou égal à deux mois, après s’être assuré de la normalisation complète des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité des recherche de BK). En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de poursuivre le traitement antituberculeux de façon prolongée en cas de reprise du traitement par Rémicadet Un traitement corticoïde local ou général peut-il être prescrit ? Il n’y a pas de contre-indication à une corticothérapie intra-articulaire ou par voie générale. Elle est même indiquée dans certaines formes graves de tuberculose (méningite, péricardite, miliaire sévère). Celle-ci peut s’avérer moins efficace du fait de l’administration concomitante de rifampicine qui augmente le métabolisme des corticoïdes.
Réactivation d’hépatite C ? Avec l’infliximab, très peu d’observation sont disponibles. Un observatoire de la réplication virale sous infliximab se met en place sous l’égide du Pr D Emilie pour observer l’évolution de la réplication virale sous infliximab. Une étude rétrospective de 17 malades ayant une hépatite C traitée par étanercept n’a pas retrouvé de modification significative de la charge virale [8].
Tableau III. Autres infections opportunistes sous infliximab. Pathologie Histoplasmose Pneumocystose Candidose systémique Coccidiomycose Aspergillose Listériose
Cas 11 16 8 2 6 9
Cas mortels 2 4 3 1 3 3
Anti-TNF : effets indésirables et nouvelles indications
Apparition d’auto-anticorps et d’autres maladies autoimmunes Une surprise a été de constater, dans l’essai ATTRACT évaluant l’infliximab dans la PR, l’apparition d’anticorps anti-nucléaires chez environ 60 % des malades et d’anticorps anti-ADN double brin chez 15 % d’entre eux [2]. Les anticorps anti-ADN double brin apparaissent aussi chez des malades traités pour d’autres pathologies : 34 % dans ACCENT I [3] (maladie de Crohn) et environ 20 % chez des patients traités pour spondylarthropathie [9]. L’apparition d’anticorps anti-ADN a également été rapportée chez 5 % des patients traités par étanercept [1]. Quelques cas de syndrome lupique toujours réversible à l’arrêt du traitement ont été décrits : cinq avec l’infliximab pendant les études cliniques, six avec l’étanercept après commercialisation [10]. Une interprétation possible de ces faits est la suivante : l’inhibition du TNF-alpha entraîne une diminution des cytokines de type TH1 : IL-2 et IFN-gamma, ce qui favoriserait une augmentation des cytokines de type TH2 : IL-4 et IL-10, jouant un rôle dans le lupus et la sécrétion des anticorps anti-ADN double brin. Ceci souligne bien la prudence qu’il convient d’avoir quand on modifie le système cytokinique. Comptetenu du fait que ces réactions sont purement biologiques et qu’elles apparaissent quelle que soit la pathologie concernée, la présence d’anticorps anti-nucléaires (observée dans 20 à 40 % des cas de PR) n’est pas une contre-indication à la mise sous anti-TNF-alpha. Les épisodes de démyélinisation Les inhibiteurs du TNF-alpha ont d’abord représenté un espoir dans le traitement de la sclérose en plaques. En effet, dans le modèle animal de l’encéphalomyélite expérimentale allergique, ils sont efficaces pour prévenir la maladie. Ainsi, un récepteur soluble de type I (p55) du TNF, le lénercept, a été essayé dans la sclérose en plaques humaine. L’essai a été arrêté car les malades sous lénercept avait un déficit neurologique aggravé par rapport à ceux sous placebo [11]. Le développement des inhibiteurs du TNF-alpha comme traitement de la sclérose en plaques a donc été arrêté. Avec l’infliximab, quelques cas d’exacerbation de sclérose en plaques (une dizaine) ont été décrits. Une méningite aseptique a également été rapportée [12]. Des observations de démyélinisation semblent plus fréquents avec l’étanercept : 17 cas rapportés [13]. Aujourd’hui, on considère qu’un antécédent de sclérose en plaques ou de maladie démyélinisante du système
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nerveux central est une contre-indication à l’utilisation des anti-TNF-alpha. Thromboses veineuses et artérielles Aucune augmentation du risque de thrombose n’a été rapportée dans les essais cliniques. Cependant, certaines observations troublantes de thrombose veineuse chez des patients traités par anti-TNF-alpha ont été décrites. Pour l’instant, l’imputabilité ne peut être affirmée, une vigilance s’impose cependant compte-tenu de la fréquence des thromboses veineuses observées avec la thalidomide dans le myélome multiple, médicament ayant une action anti-TNF authentifiée. Sur ce point, comme sur le problème des infections, un groupe de vigilance se met en place sous l’égide du CRI. Cancer et lymphome À ce jour, il n’y a aucune augmentation de l’incidence des cancers, et en particulier des lymphomes, dans les études cliniques évaluant l’infliximab ou l’étanercept [14]. Il faut cependant rester très vigilant car le recul de ces études n’est, pour l’instant, qu’au maximum de quatre à cinq ans. Compte tenu du mécanisme d’action de ces médicaments, il est probable que seront décrits quelques cas de lymphome des immuno-déprimés associés au virus d’Epstein-Barr, comme cela a été rapporté avec le méthotrexate dans la PR. Il faut rappeler qu’avec le méthotrexate, même si ces cas existent, ils ne suffisent pas à augmenter l’incidence des lymphomes non Hodgkiniens chez les patients traités par méthotrexate [15]. SURVEILLANCE Avant la mise en route du traitement Le plus important est la recherche d’une tuberculose latente par l’interrogatoire, la radiographie thoracique et l’IDR à la tuberculine (tableau II). Des antécédents fréquents d’infection bactérienne ne sont pas une contre-indication absolue mais imposent une vigilance. Actuellement, un antécédent de sclérose en plaques est considéré comme une contre-indication, surtout pour la mise sous étanercept. Sous traitement La surveillance est avant tout clinique. Nous ne reviendrons pas sur les différents effets secondaires possibles qui ont été détaillés dans le paragraphe précédent. Sur le plan des examens complémentaires, le seul utile est la numération tous les mois en début de traitement, puis tous les deux mois. En effet, quelques rares cas de
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pancytopénie et/ou de neutropénie ont été décrits avec l’un et l’autre des médicaments. Aucun autre examen complémentaire n’est indispensable. En particulier, il est inutile de rechercher l’apparition d’anticorps antinucléaires, qui n’aura aucune conséquence thérapeutique. LES NOUVELLES INDICATIONS Ce sujet a fait l’objet de la première réunion scientifique du CRI le 04 mai 2002. Le compte rendu, les diapositives, ainsi que le texte des orateurs sont disponibles sur le site du CRI : www.cri-net.com. Le syndrome de Sjögren primitif (SSP) Le TNF-alpha pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie : – le TNF-alpha et ses récepteurs sont présents en grande quantité dans les glandes salivaires des patients [16] ; – le TNF-alpha favorise l’apoptose de cellules acineuses salivaires cultivées in vitro par l’intermédiaire de deux mécanismes : augmentation de l’expression du récepteur Fas [17], et augmentation de sécrétion des métalloprotéases [18] ; – le TNF-alpha joue un rôle dans l’inhibition de la transmission du signal entre le système parasympathique et le récepteur muscarinique glandulaire [19] ; – l’asthénie, si fréquente chez les patients atteints de SSP, est spectaculairement corrigée chez les malades atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de maladie de Crohn traités par inhibiteurs du TNF-alpha ; – sur la base de ce rationnel, le récepteur p55 du TNF-alpha couplé au PEG a été utilisé dans un modèle murin de la maladie : les souris NOD. Après traitement, il existait une diminution importante de l’infiltration lymphoïde salivaire [20]. La première étude humaine a utilisé en ouvert l’infliximab (Rémicadet) anticorps monoclonal chimérique anti-TNF-alpha chez 16 patientes ayant un SSP et ayant eu des signes extraglandulaires. Les résultats de cette première étude ouverte montrent une amélioration spectaculaire de la sécheresse buccale, de l’asthénie et des douleurs [21]. Ces premiers éléments nous ont conduits, avec Jean Sibilia, à proposer dès maintenant une étude multicentrique, randomisée contre placebo, de l’infliximab chez des malades ayant un SSP avéré et des signes importants de sécheresse, fatigue et douleurs. Il est en effet très important de ne pas multiplier les études ouvertes et de débuter très rapidement une étude randomisée contre placebo. Compte tenu du fait qu’il s’agit d’un essai
pilote, le Rémicadet est utilisé dans cette étude en monothérapie, et non associé au méthotrexate comme dans la polyarthrite rhumatoïde, pour démontrer un effet propre du médicament anti-TNF-alpha. Ce projet multicentrique franco-belge est actuellement la seule étude mondiale dans cette indication évaluant l’effet de l’infliximab (Rémicadet). Plus de 100 malades ont été inclus entre septembre 2001 et septembre 2002. L’utilisation des inhibiteurs du TNF-alpha peut susciter des réserves dans une maladie où il existe un risque accru de lymphome. Comme il a été rappelé plus haut, compte tenu du mécanisme d’action de ces médicaments, il est probable que l’on décrira dans l’avenir certaines proliférations lymphoïdes liées au virus d’Epstein Barr chez les malades traités. Mais les lymphomes compliquant le SSP n’ont aucune des caractéristiques des lymphomes des immuno-déprimés liés au virus d’Epstein Barr. Au contraire, les lymphomes du SSP sont probablement liés à l’activation permanente de lymphocytes B auto-réactifs. Si un traitement par inhibiteur du TNF-alpha diminuait l’activation des lymphocytes B auto-réactifs, il pourrait au contraire diminuer le risque de lymphome [22]. Les vascularites systémiques Le TNF-alpha a probablement un rôle pathogène dans les vascularites systémiques. Il est capable d’agir sur l’endothélium vasculaire en augmentant l’expression des molécules d’adhésion et en favorisant les phénomènes d’angiogenèse, en particulier en induisant la synthèse de facteurs comme le VEGF. Il peut aussi favoriser l’activation des polynucléaires neutrophiles et induire ainsi l’expression d’enzymes, comme la protéinase 3 qui est l’un des principaux auto-antigènes dans la granulomatose de Wegener. Deux études publiées sous forme d’abstract ont montré l’intérêt de l’infliximab dans les vascularites réfractaires aux immuno-suppresseurs. Dans la première étude, le groupe de Loïc Guillevin a traité dix malades, sept avec une maladie de Wegener, deux avec une vascularite rhumatoïde et un avec une cryoglobulinémie, tous avec succès [23]. Dans la deuxième étude, six patients présentant une maladie de Wegener réfractaire ont été traités [24]. Cinq sur six ont répondu. L’infliximab, par ailleurs, a montré son efficacité chez quatre malades atteints de maladie de Horton corticodépendante [25]. Dans une étude ouverte, l’étanercept a été ajouté au traitement immuno-suppresseur chez vingt patients pré-
Anti-TNF : effets indésirables et nouvelles indications
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sentant une maladie de Wegener [26]. La tolérance a été bonne. L’évolution des patients a été satisfaisante, mais il est impossible de dire ce qui revient à l’Eétanercept ou au traitement immuno-suppresseur classique.
(Pr Le Hoang), et l’un des services d’ophtalmologie de l’hôpital des Quinze-Vingt (Pr Baudouin).
Dermato- et polymyosite Dans les polymyosites, les dermatomyosites et les myosites à inclusions, il existe une surexpression du TNFalpha par les fibres musculaires, ce qui se traduit aussi par une élévation des taux sériques de TNF-alpha. Parallèlement, on observe également une surexpression des récepteurs du TNF-alpha (TNF R1 et R2), ainsi que de leur ARN messager dans les monocytes circulants. Dans les dermatomyosites juvéniles ainsi que dans les polymyosites et dermatomyosites de l’adulte, il a été observé un polymorphisme allélique particulier de la région promotrice 308 du TNF-alpha. L’analyse de la littérature montre qu’il n’y a actuellement aucun essai contrôlé publié. Seules quelques observations de polymyosites et de dermatomyosites réfractaires traitées par étanercept (25 mg deux à trois fois par semaine) ou infliximab (5 à 10 mg/kg) ont été présentés sous forme de résumés lors du dernier congrès de l’ACR 2001. Les résultats sont encourageants, mais ne permettent pas de conclure. Le rationnel suggérant le rôle du TNF-alpha dans les myosites et les premiers résultats thérapeutiques encourageants justifient une étude multicentrique. Les objectifs pourraient être d’évaluer l’intérêt des anti-TNFalpha soit en cas d’échec des traitements conventionnels, soit éventuellement à la phase aiguë pour éviter chez des sujets « fragiles » l’utilisation prolongée de fortes doses de corticoïdes.
La maladie de Still est une maladie inflammatoire systémique caractérisée par une hyperproduction de cytokines, en particulier d’IL-6, d’IL-18 et de TNF-alpha. La littérature rapporte une douzaine de patients traités par infliximab [29] et une vingtaine par étanercept [30]. Globalement, les résultats cliniques et biologiques semblent très encourageants même dans les formes rebelles. Cependant, pour une analyse plus pertinente, il faut distinguer les formes articulaires et les formes systémiques. Des données préliminaires suggèrent que dans les formes systémiques, la réponse pourrait être moins bonne. De plus, dans une observation traitée par étanercept, il a été observé une aggravation des signes généraux liés à un syndrome d’activation macrophagique survenu après deux injections d’étanercept. En France, 13 observations ont pu être colligées (b Fautrel, B Combe et le CRI). Il s’agit essentiellement de formes articulaires (n = 9). Parmi ces patients, sept ont été traités par infliximab et six par étanercept avec une réponse complète chez deux patients, une réponse partielle chez dix autres. Globalement, la tolérance a été bonne. Ces résultats encourageants justifient probablement une étude collaborative visant à évaluer l’intérêt des anti-TNF dans la maladie de Still de l’adulte. Reste à définir la stratégie thérapeutique, notamment la place des anti-TNF par rapport aux traitements conventionnels (corticoïdes, méthotrexate) et aux traitements plus innovants comme les immunoglobulines intraveineuses.
Uvéite sévère et maladie de Behçet
Amylose inflammatoire de type AA
Cinq patients ayant une pan uvéite sévère compliquant une maladie de Behçet ont été traités par infliximab avec une réponse positive dans tous les cas [27]. 10 enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique avec uvéite ont été traités par étanercept avec une baisse significative de l’inflammation du segment antérieur de l’œil dans plus de la moitié des cas [28]. L’efficacité des anti-TNF-alpha dans les uvéites sévères a justifié la mise en place d’une étude ouverte européenne évaluant l’infliximab dans les uvéites sévères résistant aux traitements classiques, quelle qu’en soit l’étiologie. Deux centres français participent à cette étude : le service d’ophtalmologie de la Pitié-Salpétrière,
L’intérêt d’un traitement par anti-TNFα apparaît essentiellement dans l’amylose AA. Les anti-TNF permettent de réduire l’activité de la maladie inflammatoire et donc la synthèse de protéine AA. Mais ils pourraient également permettre de contrôler la fibrillo-formation, et aussi réduire l’expression du récepteur de la superfamille des immunoglobulines appelée RAGE [31]. Ces récepteurs non spécifiques captent les fibrilles amyloïdes, permettant leur accumulation, ce qui est responsable de la mort cellulaire. L’expression de ces récepteurs RAGE dépend du TNF-alpha et de la charge amyloïde. Ainsi, les anti-TNF en diminuant la synthèse de protéine AA, en inhibant l’expression membranaire des
Maladie de Still de l’adulte
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X. Mariette
récepteurs RAGE, pourraient réduire la cytotoxicité induite par l’amylose. Dans l’état actuel des choses, une seule observation d’amylose AA traitée par étanercept a été publiée. Il s’agit de l’observation d’un TRAPS compliquée d’amylose rénale [32]. En France, un travail rétrospectif a permis le recueil de 12 observations d’amylose rénales AA survenues essentiellement au cours de rhumatismes inflammatoires. La diversité de ces observations et le faible recul ne permettent pas de conclusion définitive, mais une diminution des deux tiers de la protéinurie avec conservation de la fonction rénale a été observée chez deux patients. Le rationnel dans l’amylose AA justifie certainement une étude collaborative ouverte qui permettra d’évaluer l’intérêt des anti-TNF-alpha dans l’amylose associée aux rhumatismes inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique, spondylarthropathies). L’intérêt dans l’amylose AL pourrait aussi être discuté compte-tenu de la gravité de cette affection. CONCLUSION Les inhibiteurs du TNF-alpha ont transformé le pronostic des formes réfractaires de PR et de spondylarthropathie. Pour l’instant, les effets indésirables les plus notables sont les réactions d’intolérance à la perfusion d’infliximab et les réactivations de tuberculose sous infliximab. Le premier de ses effets secondaires est atténué par la prescription d’un traitement immunosuppresseur associé. On peut espérer que les nouveaux anticorps anti-TNF-alpha complètement humanisés n’entraîneront pas cet inconvénient. Les recommandations des groupes issus des sociétés savantes devraient arriver à faire diminuer considérablement le deuxième de ses effets secondaires. La vigilance doit continuer d’être stricte et il faut encourager la constitution de groupes multi-disciplinaires pour la surveillance au long cours de ces traitements. De nouvelles indications commencent à émerger. Dès qu’une nouvelle indication semble intéressante, il est indispensable de débuter rapidement des essais contrôlés versus placebo ou des études ouvertes multicentriques selon les cas. Après le premier succès d’une étude randomisée versus placebo dans le Sjögren qui s’achève, nous espérons proposer dans les prochains mois sous l’impulsion du CRI d’autres études multicentriques dans les vascularites réfractaires, les dermatopolymosites sévères, et les amyloses inflammatoires de type AA.
RE´FE´RENCES 1 Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KF, Fleischmann RM, Fox IR, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor : Fc fusion protein in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:256–9. 2 Lipsky P, Van Der Heijde D, St Clair W, Durst D, Breedveld F, Kalden J, et al. Infliximab and méthotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594–602. 3 Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease : the ACCENT I randomised trial. The Lancet 2002;359:1541–9. 4 Keane J, Gershon S, Pharm D, Wise RP, MD, MPH, et al. Tuberculosis associated with Infliximab, a tumor necrosis factor α - neutralizing agent. N England J Med 2001;345:1098–2104. 5 Wallis WJ, Burge DJ, Holman J, Spencer-Green G, Gardiner M. Infection reports with etanercept (Enbrelt) therapy. Arthritis & Rheumatism 2001;44:154. 6 Abitbol V, Berenbaum F, Breban M, Bricaire F, Colombel JF, Dautzenberg B, et al. Recommendations about the prevention and management of tuberculosis in patients taking infliximab. Joint Bone Spine 2002;69:170–2. 7 Keenan GF, Clark J, Baker DG, Jones S. The rare occurrence of fungal infections in patients receiving infliximab. Arthritis & Rheumatism 2001;44:180. 8 Peterson CJR, Wener MH, Hsu FC, Simkin PA. Safety of TNF-& antagonists in patients with rheumatoid arthritis and chrom hepatitis. Arthritis & Rheumatism 2001;44:156. 9 Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, Herssens A, de Keyser F, Mielants H, Veys EM. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor α (infliximab) versus placebo in active spondylarthropaty. Arthritis Rheum 2002;46:755–65. 10 Shakoor N, Michalska M, Harris CA, Block JA. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy. The Lancet 2002;359:579–80. 11 Demyelination occurring during anti-TNF-α therapy. Neurology 1999;53:457–65. 12 Marotte H, Charrin JE, Miossec P. Infliximab-induced aseptic meningitis. The Lancet 2001;358:1784. 13 Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, Oliverio PJ, Sandberg G, Crayton H, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor α therapy for inflammatory arthritides. Arthritis &. Rheumatism 2001;44:2862–9. 14 Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW, Tindall EA, Bulpitt K, Martin R, et al. Longterm Safety and efficacy of etanercept in Patients with Rheumatoid Arthritis. The Journal of Rheumatology 2001;28:1238–44. 15 Mariette X, Cazals-Hatem D, Liote F, Warszawski J, Balandraud N, Sibilia J. Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. A three year prospective study in France. Blood 2002;99:3909–15. 16 Koski H, Janin A, Humphreys-Beher MG, Sorsa T, Malmström M, Konttinen YT. Tumor necrosis factor-alpha and receptors for it in labial salivary glands in Sjögren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2000;19:131–7. 17 Matsumura R, Umemiya K, Goto T, Nakazawa T, Ochiai K, Kagami M, et al. Interferon gamma and tumor necrosis factor alpha induce Fas expression and anti-Fas mediated apoptosis in a salivary ductal cell line. Clin Exp Rheumatol 2000;18:311–8.
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Inhibiteurs du TNF-alpha en 2002 : effets indésirables, surveillance, nouvelles indications en dehors de la polyarthrite rhumatoïde et des spondylarthropathies Xavier Mariette* Service de rhumatologie, hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin Bicêtre, France
Résumé – Les inhibiteurs du TNF-alpha ont transformé le pronostic des formes réfractaires de PR et de spondylarthropathie. Pour l’instant, les effets indésirables les plus notables sont les réactions d’intolérance à la perfusion d’infliximab et les réactivations de tuberculose sous infliximab. Le premier de ses effets secondaires est atténué par la prescription d’un traitement immuno-suppresseur associé comme le méthotrexate. On peut espérer que les nouveaux anticorps anti-TNF complètement humanisés n’entraîneront pas cet inconvénient. Les recommandations récemment diffusées du groupe RATIO issu des sociétés savantes devraient arriver à faire diminuer considérablement les réactivations de tuberculose. La vigilance doit continuer d’être stricte et il faut encourager la constitution de groupes multi-disciplinaires pour la surveillance au long cours de ces traitements. De nouvelles indications possibles commencent à émerger et sont en cours d’évaluation : le syndrome de Sjögren primitif, Les vascularites systémiques réfractaires, les dermato et polymyosites, les uvéites sévères, la maladie de Behçet, la maladie de Still de l’adulte, l’amylose inflammatoire de type AA. Dès qu’une nouvelle indication semble intéressante, il est indispensable de débuter rapidement des essais contrôlés versus placebo ou des études ouvertes multi-centriques selon les cas. Après le premier succès d’une étude randomisée versus placebo dans le Sjögren qui s’achève, nous espérons proposer dans les prochains mois sous l’impulsion du Club rhumatismes et inflammation (CRI) d’autres études multicentriques dans les vascularites réfractaires, les dermato-polymosites sévères, et les amyloses inflammatoires de type AA. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS anti-TNF / éducation / effet indésirable / immunothérapie / maladie systémique Summary – Anti-TNF-alpha in 2002 : adverse events, new indications other than rheumatoid arthritis and spondylarthropathies. TNF Alpha blocking agents have been a major advance in the treatment of rheumatoid arthritis and spondylarthropathies. To date, the most common adverse events are reactions to infliximab infusions and reactivation of active tuberculosis with infliximab. Association of another immunosuppressive drug, such as methotrexate, decreases the first of these adverse events. We can predict than
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (X. Mariette).
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Anti-TNF : effets indésirables et nouvelles indications
the new fully humanized anti-TNF antibodies will not have this disadvantage. Recommendations recently issued from a group gathering different French scientific societies should have an effect to decrease reactivation of tuberculosis. New indications of TNF blockers are emerging and are now being evaluated: primary Sjögren’s syndrome, refractory systemic vasculitis, dermatopolymyositis, serious uveitis, Behçet disease, adult Still disease, AA inflammatory amyloidosis. As soon as a new indication seems appealing, it is very important to rapidly begin multicentre controlled studies. After ending the inclusions in a French multicentre double dummy controlled study in Sjögren’s syndrome, the “Club Rhumatismes et Inflammation” (CRI) would like to initiate new multicentre studies in refractory systemic vasculitis, dermatopolymyositis, and AA inflammatory amyloidosis. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS adverse event / anti-TNF / education / immunotherapy / systemic disease
Les inhibiteurs du TNF-α représentent une révolution thérapeutique en rhumatologie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et des spondylarthropathies. En 2002, nous disposons de deux inhibiteurs du TNF-α : l’infliximab, anticorps monoclonal chimérique donné par voie intraveineuse, et l’étanercept, récepteur soluble du TNF de type 2 (p75) administré par voie SC. Dans cette revue, nous détaillerons successivement les effets indésirables connus ou plus récemment décrits, la surveillance et les nouvelles indications potentielles de ces molécules. EFFETS INDÉSIRABLES Les réactions à l’injection Avec l’étanercept, la rougeur cutanée est fréquente après l’injection SC : 20 à 40 % des cas [1]. Cependant, ces réactions cutanées sont toujours bénignes, et le plus souvent sont présentes uniquement au début du traitement.
Dans les deux grands essais cliniques ayant évalué l’infliximab ATTRACT dans la PR [2] et ACCENT I dans la maladie de Crohn [3], environ 25 % des patients ont présenté au moins une fois une réaction d’intolérance à la perfusion intraveineuse (tableau I). Cependant, seulement 3 à 6 % des perfusions se compliquaient de réactions d’intolérance. Celles-ci étaient le plus souvent mineures : éruption cutanée, fièvre. Les réactions graves : érythrodermie, œdème laryngé, bronchospasme, hypotension, n’étaient présentes que dans 0,3 à 1 % des patients. Il est intéressant de constater que les réactions d’intolérance sont deux fois plus fréquentes dans l’étude ACCENT I qui n’utilisait un immunosuppresseur associé que chez un quart des malades environ par rapport à l’étude ATTRACT où le méthotrexate était systématiquement administré en association à l’infliximab (tableau I). L’élément nouveau apporté par l’étude ACCENT I est la liaison entre ces réactions d’intolérance et la présence d’anticorps anti-infliximab (ATI) : des réac-
Tableau I. Réactions à la perfusion et anticorps anti-infliximab dans l’essai ATTACT et dans l’essai ACCENT I. ATTRACT 102 sem Nombre de patients Nombre de perfusions Perfusions / patient Perfusions avec réactions Patients avec réactions Patients avec réactions graves Patients avec arrêt de ttt pour réactions Ac anti-Infliximab
ACCENT I 54 sem #
Placebo
Infliximab
Placebo
Infliximab
258 2 627 10,2 1,9 % 10 % 0% 0%
342 5 260 15,4 3,5 % 25 % 0,3 % 2,3 % 8,5 %*
193 829 4,3 2,8 % 8,8 % 0% 0%
580 3 018 5,2 6,2 % 23 % 1,0 % 2,8 % 14,5 %**
* Testés chez 295/342 malades ; ** testés chez 442/580.
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tions d’intolérance apparaissent après 17 % des perfusions chez les patients ayant des ATI, alors qu’elles ne se développent qu’après 8 % des perfusions chez des patients n’ayant pas d’ATI (tableau I). La comparaison des études ATTRACT et ACCENT I, ainsi que des données non publiées du groupe de P. Rutgeerts en Belgique démontrent qu’un traitement immunosuppressseur associé à l’Infliximab diminue la fréquence d’apparition des ATI. Au total, les réactions d’intolérance sont plus fréquentes en présence d’ATI, lesquelles apparaissent plus souvent en l’absence de traitement immuno-suppresseur associé. Les infections Infections bactériennes Dans aucune des études cliniques évaluant l’infliximab ou l’étanercept, il a été noté une augmentation statistiquement significative des infections bactériennes, qu’elles soient bénignes ou graves. Il faut uniquement noter, avec l’une et l’autre drogue, une augmentation non significative des infections des voies aériennes supérieures [1, 2]. La tuberculose Il s’agit actuellement du principal effet secondaire de l’infliximab. Depuis l’article du New England Journal of Medicine de septembre 2001 qui décrivait 70 cas [4], il est établi qu’il existe une augmentation de l’incidence de la tuberculose chez les patients traités par infliximab. Au 1er janvier 2002, 155 cas ont été décrits, seulement quatre pendant les études cliniques et 151 après la commercialisation (données de Schering Plough). Ceci souligne la nécessité absolue d’un suivi très étroit après la commercialisation de ces nouveaux médicaments pour déceler des effets secondaires rares. Trois éléments caractérisent ces tuberculoses : – une grande fréquence des formes extrapulmonaires (55 % des cas) ; – une plus grande fréquence des tuberculoses en Europe alors que 80 % des malades traités sont aux États-Unis, 70 % des tuberculoses apparaissent hors des États-Unis et essentiellement en Europe ; – une rapidité d’apparition de la tuberculose après la mise en route du rémicade (72 % des cas dans les trois premières perfusions, 94 % des cas dans les six premières perfusions) (figure 1). L’expérience de l’étanercept semble différente. Au total, 117 000 patients ont été traités dans le monde au 30 septembre 2001, ce qui correspond à 138 000
Figure 1. Cinétique d’apparition des tuberculoses sous infliximab. 72 % des cas surviennent après les 3 premières perfusions.
patients années. À cette date, treize cas de tuberculoses avaient été rapportés, huit aux États-Unis et cinq en Europe [5]. Compte tenu de l’incidence de la tuberculose aux États-Unis, le nombre de cas attendus aux États-Unis était de 11 et le nombre de cas observés a été de huit. Il ne semble donc pas exister d’augmentation de l’incidence de la tuberculose sous étanercept aux États-Unis. De plus, la survenue des cas de tuberculoses est étalée dans le temps après l’introduction du médicament et ne semble donc pas directement en relation avec lui. Cependant, Il faut cependant rester prudent car, comme il a été rappelé, l’incidence de la tuberculose est nettement supérieure en Europe et l’étanercept a été moins utilisé que l’infliximab en Europe. Cette différence de risque entre infliximab et étanercept pourrait être le reflet d’un effet différent des deux médicaments sur les monocytes macrophages, le premier entraînant une lyse complément dépendante de ceux-ci après fixation sur le TNF, et le deuxième n’ayant pas cet effet. Quelles ont été les réactions en France à ce problème de tuberculose ? En 2001, s’est constitué le groupe RATIO : « Recherche sur les anti-TNF-alpha et les infections opportunistes », sous l’égide de quatre sociétés savantes : l’APPIT (Association des professeurs de pathologie infectieuse et tropicale), la SPLF (Société de pneumologie de langue française), la SNFGE (Société nationale française de gastro-entérologie) et la SFR (Société française de rhumatologie). Très naturellement la SFR a demandé au CRI de la représenter au sein de ce groupe. Ce groupe RATIO a déjà mis en œuvre deux actions concrètes : – la réalisation et la diffusion de recommandations concernant le dépistage et le traitement de tuberculoses
Anti-TNF : effets indésirables et nouvelles indications
latentes chez des patients devant être traités par antiTNF-alpha. Ces recommandations forcément discutables sur un sujet aussi difficile que la tuberculose mais qui ont le mérite d’être pratiques, ont été validées par l’AFSSAPS et envoyées récemment à chacun d’entrevous comme à tous les prescripteurs d’inhibiteurs du TNF-alpha [6] (tableau II, IIa) ; – une étude rétrospective et la mise en place d’une étude prospective sur tous les cas de tuberculoses, d’infections opportunistes et de lymphomes survenant chez des patients traités par inhibiteurs du TNF- alpha. Cette étude rétrospective a permis de colliger au moins 28 cas de tuberculose en France sous infliximab, tous les dossiers des patients étant en cours d’examen. Les premiers résultats de cette étude sont présentés au cours de ce congrès ; – un protocole explicatif va débuter dans les prochaines semaines afin de comprendre pourquoi certains patients réactivent une tuberculose latente. La mise en place de ce groupe de travail apparaît très importante. Comme nous l’avons vu, la plupart des cas
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de tuberculose apparaît au début du traitement, ce qui correspond vraisemblablement à une réactivation d’une tuberculose latente passée inaperçue ou insuffisamment traitée. Ainsi, si les recommandations de dépistage et de traitement préventif des tuberculoses latentes sont appliquées, on peut espérer une diminution très importante de cet effet secondaire. C’est ce qui semble se passer en Espagne, pays d’Europe qui comptait le plus de cas de tuberculose sous infliximab et où cet effet secondaire semble en diminution spectaculaire depuis la diffusion de recommandations proches de celles adoptées en France. Autres infections opportunistes D’autres infections opportunistes ont été décrites avec l’infliximab [7] (tableau III). Il faut cependant signaler que plusieurs de ces infections, notamment la majorité des cas d’aspergillose, ont été décrites chez des patients traités par infliximab dans un protocole thérapeutique pour réaction du greffon contre l’autre sévère avec allogreffe de moelle.
Tableau II. Recommandations nationales de l’AFSSAPS sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous infliximab. Quelles sont les deux situations rencontrées ? 1. Tuberculose latente : Primo-infection (virage ou augmentation de diamètre de l’intra-dermo réaction (IDR) à la tuberculine de plus de 10 mm, après contact avec une personne atteinte d’une tuberculose bacillifère) Sujet à fort risque de réactivation tuberculeuse : . sujet ayant fait une tuberculose dans le passé, mais ayant été traité avant 1970 ou n’ayant pas eu un traitement d’au moins 6 mois comprenant au moins 2 mois de l’association rifampicine + pyrazinamide. . sujet ayant une IDR à la tuberculine > 10 mm à distance du BCG (> 10 ans) ou phlycténulaire, n’ayant jamais fait de tuberculose active et n’ayant jamais reçu de traitement . sujet ayant des séquelles tuberculeuses importantes sans que l’on ait la certitude d’un traitement stérilisant Les sujets ayant présenté une tuberculose active mais ayant été traités au moins 6 mois avec au moins 2 mois du couple rifampicine+ pyrazinamide ne sont, a priori, plus à risque de réactivation 2. Tuberculose active : Les sujets suspects de tuberculose active devront bénéficier d’un bilan diagnostic complet ainsi que d’un traitement antituberculeux complet Dans tous les cas, lorsqu’une tuberculose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par Rémicadet doit être différé. Comment dépister un patient à risque ? Avant de débuter un traitement par Rémicadet, il est nécessaire d’évaluer pour chaque patient le risque de tuberculose latente ou active : • par un interrogatoire détaillé comprenant : la notion et la date de vaccination par le BCG et le résultat des IDR anciennes à la tuberculine, la notion de contage (antécédents familiaux y compris dans l’enfance), la notion d’exposition (origine ou séjours prolongés dans un pays de forte endémie…), les antécédents personnels de tuberculose (latente ou active), la notion de traitement anti-tuberculeux antérieur (médicaments prescrits, dose et durée). • par la recherche de signes cliniques de tuberculose maladie : signes généraux, pulmonaires ou extra-pulmonaires. • en pratiquant : - une radiographie pulmonaire. S’il existe des images évocatrices de séquelles tuberculeuses, un scanner thoracique est indiqué et éventuellement un avis spécialisé - une intra-dermoréaction à la tuberculine à 10 UI chez tous les patients. La présence d’une IDR phlycténulaire nécessite la recherche de BK par crachats ou tubages, 3 jours de suite Il est recommandé de noter les dates de ces examens sur la carte « patient » qui sera délivrée au patient avec le traitement.
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Tableau II (suite). Prise en charge d’une tuberculose latente Avant d’instaurer un traitement par Rémicadet, vous devez mettre en route une chimioprophylaxie antituberculeuse chez tous les sujets à fort risque de réactivation tuberculeuse ou en cas de primo-infection Modalités du traitement prophylactique : 2 schémas thérapeutiques possibles : -rifampicine (Rifadinet) : 10 mg/kg/j + pyrazinamide (Pirilènet) : 20 mg/kg/j, en une seule prise pour les deux traitements et pendant 2 mois -rifampicine (Rifadinet) : 10 mg/kg/j en une seule prise + isoniazide (Rimifont) : 4 mg/kg/j, pendant 3 mois ou Rifinaht (rifampicine + isoniazide) : 2 cp/j en une seule prise, pendant 3 mois -l’isoniazide seul (Rimifont) : 4 mg/kg/j, pendant 9 mois, est une alternative en cas de toxicité ou chez les sujets très âgés ou cirrhotiques Cette prévention doit être mise en route au moins 3 semaines avant la première perfusion de Rémicadet Surveillance : la surveillance est celle d’un traitement antituberculeux classique. Si les BK crachats ou tubages sont positifs, un traitement curatif remplacera le traitement prophylactique Il n’y a pas lieu de traiter un patient ayant un antécédent de tuberculose correctement traitée Prise en charge d’une tuberculose active diagnostiquée avant l’initiation ou survenant sous Rémicadet Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une tuberculose (toux persistante, asthénie, perte de poids, fièvre) pendant ou jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière prise de Rémicadet En cas de suspicion de tuberculose, vous devez réaliser les examens suivants : - recherche de BK, trois jours de suite, par crachats ou tubages, IDR à la tuberculine, radiographie pulmonaire éventuellement complétée d’un scanner thoracique. -les autres examens et prélèvements bactériologiques seront orientés selon la localisation (ECBU avec recherche d’une leucocyturie par exemple) et les manifestations cliniques. Attention : un test tuberculinique peut s’avérer faussement négatif chez les patients immuno-déprimés ou sévèrement malades. Le traitement curatif : -trithérapie : rifampicine (10 mg/kg/j en une seule prise), isoniazide (4 mg/kg/j), pyrazinamide (20 mg/kg/j en une seule prise) pendant les deux premiers mois, poursuivis ensuite par une bithérapie : rifampicine + isoniazide. L’éthambutol (20 mg/kg/j) doit être associé pendant les deux premiers mois en cas de rechute ou de suspicion de résistance (patient originaire d’un pays d’endémie). Le traitement peut être simplifié par utilisation de Rifatert (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide) à la dose journalière d’un comprimé pour 12 kg pendant les deux premiers mois puis Rifinaht 2 cp/j pendant 4 mois. La durée totale du traitement sans reprise du Rémicadet dépend de la localisation : -tuberculose pulmonaire ou monoganglionnaire : 6 à 9 mois -tuberculose disséminée ou pluriganglionnaire : 9 mois (l’évolution étant souvent lentement favorable) -tuberculoses osseuses ou neuroméningée : 12 mois au moins La surveillance du traitement est celle d’un traitement antituberculeux classique Un contrôle de la négativité de l’expectoration est utile vers le 15e jour dans les formes initialement bacillifères Quand reprendre le traitement par Rémicadet? En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre Rémicadet. Si l’intérêt clinique de Rémicadet est considéré comme majeur, le traitement ne sera repris qu’après un délai supérieur ou égal à deux mois, après s’être assuré de la normalisation complète des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité des recherche de BK). En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de poursuivre le traitement antituberculeux de façon prolongée en cas de reprise du traitement par Rémicadet Un traitement corticoïde local ou général peut-il être prescrit ? Il n’y a pas de contre-indication à une corticothérapie intra-articulaire ou par voie générale. Elle est même indiquée dans certaines formes graves de tuberculose (méningite, péricardite, miliaire sévère). Celle-ci peut s’avérer moins efficace du fait de l’administration concomitante de rifampicine qui augmente le métabolisme des corticoïdes.
Réactivation d’hépatite C ? Avec l’infliximab, très peu d’observation sont disponibles. Un observatoire de la réplication virale sous infliximab se met en place sous l’égide du Pr D Emilie pour observer l’évolution de la réplication virale sous infliximab. Une étude rétrospective de 17 malades ayant une hépatite C traitée par étanercept n’a pas retrouvé de modification significative de la charge virale [8].
Tableau III. Autres infections opportunistes sous infliximab. Pathologie Histoplasmose Pneumocystose Candidose systémique Coccidiomycose Aspergillose Listériose
Cas 11 16 8 2 6 9
Cas mortels 2 4 3 1 3 3
Anti-TNF : effets indésirables et nouvelles indications
Apparition d’auto-anticorps et d’autres maladies autoimmunes Une surprise a été de constater, dans l’essai ATTRACT évaluant l’infliximab dans la PR, l’apparition d’anticorps anti-nucléaires chez environ 60 % des malades et d’anticorps anti-ADN double brin chez 15 % d’entre eux [2]. Les anticorps anti-ADN double brin apparaissent aussi chez des malades traités pour d’autres pathologies : 34 % dans ACCENT I [3] (maladie de Crohn) et environ 20 % chez des patients traités pour spondylarthropathie [9]. L’apparition d’anticorps anti-ADN a également été rapportée chez 5 % des patients traités par étanercept [1]. Quelques cas de syndrome lupique toujours réversible à l’arrêt du traitement ont été décrits : cinq avec l’infliximab pendant les études cliniques, six avec l’étanercept après commercialisation [10]. Une interprétation possible de ces faits est la suivante : l’inhibition du TNF-alpha entraîne une diminution des cytokines de type TH1 : IL-2 et IFN-gamma, ce qui favoriserait une augmentation des cytokines de type TH2 : IL-4 et IL-10, jouant un rôle dans le lupus et la sécrétion des anticorps anti-ADN double brin. Ceci souligne bien la prudence qu’il convient d’avoir quand on modifie le système cytokinique. Comptetenu du fait que ces réactions sont purement biologiques et qu’elles apparaissent quelle que soit la pathologie concernée, la présence d’anticorps anti-nucléaires (observée dans 20 à 40 % des cas de PR) n’est pas une contre-indication à la mise sous anti-TNF-alpha. Les épisodes de démyélinisation Les inhibiteurs du TNF-alpha ont d’abord représenté un espoir dans le traitement de la sclérose en plaques. En effet, dans le modèle animal de l’encéphalomyélite expérimentale allergique, ils sont efficaces pour prévenir la maladie. Ainsi, un récepteur soluble de type I (p55) du TNF, le lénercept, a été essayé dans la sclérose en plaques humaine. L’essai a été arrêté car les malades sous lénercept avait un déficit neurologique aggravé par rapport à ceux sous placebo [11]. Le développement des inhibiteurs du TNF-alpha comme traitement de la sclérose en plaques a donc été arrêté. Avec l’infliximab, quelques cas d’exacerbation de sclérose en plaques (une dizaine) ont été décrits. Une méningite aseptique a également été rapportée [12]. Des observations de démyélinisation semblent plus fréquents avec l’étanercept : 17 cas rapportés [13]. Aujourd’hui, on considère qu’un antécédent de sclérose en plaques ou de maladie démyélinisante du système
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nerveux central est une contre-indication à l’utilisation des anti-TNF-alpha. Thromboses veineuses et artérielles Aucune augmentation du risque de thrombose n’a été rapportée dans les essais cliniques. Cependant, certaines observations troublantes de thrombose veineuse chez des patients traités par anti-TNF-alpha ont été décrites. Pour l’instant, l’imputabilité ne peut être affirmée, une vigilance s’impose cependant compte-tenu de la fréquence des thromboses veineuses observées avec la thalidomide dans le myélome multiple, médicament ayant une action anti-TNF authentifiée. Sur ce point, comme sur le problème des infections, un groupe de vigilance se met en place sous l’égide du CRI. Cancer et lymphome À ce jour, il n’y a aucune augmentation de l’incidence des cancers, et en particulier des lymphomes, dans les études cliniques évaluant l’infliximab ou l’étanercept [14]. Il faut cependant rester très vigilant car le recul de ces études n’est, pour l’instant, qu’au maximum de quatre à cinq ans. Compte tenu du mécanisme d’action de ces médicaments, il est probable que seront décrits quelques cas de lymphome des immuno-déprimés associés au virus d’Epstein-Barr, comme cela a été rapporté avec le méthotrexate dans la PR. Il faut rappeler qu’avec le méthotrexate, même si ces cas existent, ils ne suffisent pas à augmenter l’incidence des lymphomes non Hodgkiniens chez les patients traités par méthotrexate [15]. SURVEILLANCE Avant la mise en route du traitement Le plus important est la recherche d’une tuberculose latente par l’interrogatoire, la radiographie thoracique et l’IDR à la tuberculine (tableau II). Des antécédents fréquents d’infection bactérienne ne sont pas une contre-indication absolue mais imposent une vigilance. Actuellement, un antécédent de sclérose en plaques est considéré comme une contre-indication, surtout pour la mise sous étanercept. Sous traitement La surveillance est avant tout clinique. Nous ne reviendrons pas sur les différents effets secondaires possibles qui ont été détaillés dans le paragraphe précédent. Sur le plan des examens complémentaires, le seul utile est la numération tous les mois en début de traitement, puis tous les deux mois. En effet, quelques rares cas de
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pancytopénie et/ou de neutropénie ont été décrits avec l’un et l’autre des médicaments. Aucun autre examen complémentaire n’est indispensable. En particulier, il est inutile de rechercher l’apparition d’anticorps antinucléaires, qui n’aura aucune conséquence thérapeutique. LES NOUVELLES INDICATIONS Ce sujet a fait l’objet de la première réunion scientifique du CRI le 04 mai 2002. Le compte rendu, les diapositives, ainsi que le texte des orateurs sont disponibles sur le site du CRI : www.cri-net.com. Le syndrome de Sjögren primitif (SSP) Le TNF-alpha pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie : – le TNF-alpha et ses récepteurs sont présents en grande quantité dans les glandes salivaires des patients [16] ; – le TNF-alpha favorise l’apoptose de cellules acineuses salivaires cultivées in vitro par l’intermédiaire de deux mécanismes : augmentation de l’expression du récepteur Fas [17], et augmentation de sécrétion des métalloprotéases [18] ; – le TNF-alpha joue un rôle dans l’inhibition de la transmission du signal entre le système parasympathique et le récepteur muscarinique glandulaire [19] ; – l’asthénie, si fréquente chez les patients atteints de SSP, est spectaculairement corrigée chez les malades atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de maladie de Crohn traités par inhibiteurs du TNF-alpha ; – sur la base de ce rationnel, le récepteur p55 du TNF-alpha couplé au PEG a été utilisé dans un modèle murin de la maladie : les souris NOD. Après traitement, il existait une diminution importante de l’infiltration lymphoïde salivaire [20]. La première étude humaine a utilisé en ouvert l’infliximab (Rémicadet) anticorps monoclonal chimérique anti-TNF-alpha chez 16 patientes ayant un SSP et ayant eu des signes extraglandulaires. Les résultats de cette première étude ouverte montrent une amélioration spectaculaire de la sécheresse buccale, de l’asthénie et des douleurs [21]. Ces premiers éléments nous ont conduits, avec Jean Sibilia, à proposer dès maintenant une étude multicentrique, randomisée contre placebo, de l’infliximab chez des malades ayant un SSP avéré et des signes importants de sécheresse, fatigue et douleurs. Il est en effet très important de ne pas multiplier les études ouvertes et de débuter très rapidement une étude randomisée contre placebo. Compte tenu du fait qu’il s’agit d’un essai
pilote, le Rémicadet est utilisé dans cette étude en monothérapie, et non associé au méthotrexate comme dans la polyarthrite rhumatoïde, pour démontrer un effet propre du médicament anti-TNF-alpha. Ce projet multicentrique franco-belge est actuellement la seule étude mondiale dans cette indication évaluant l’effet de l’infliximab (Rémicadet). Plus de 100 malades ont été inclus entre septembre 2001 et septembre 2002. L’utilisation des inhibiteurs du TNF-alpha peut susciter des réserves dans une maladie où il existe un risque accru de lymphome. Comme il a été rappelé plus haut, compte tenu du mécanisme d’action de ces médicaments, il est probable que l’on décrira dans l’avenir certaines proliférations lymphoïdes liées au virus d’Epstein Barr chez les malades traités. Mais les lymphomes compliquant le SSP n’ont aucune des caractéristiques des lymphomes des immuno-déprimés liés au virus d’Epstein Barr. Au contraire, les lymphomes du SSP sont probablement liés à l’activation permanente de lymphocytes B auto-réactifs. Si un traitement par inhibiteur du TNF-alpha diminuait l’activation des lymphocytes B auto-réactifs, il pourrait au contraire diminuer le risque de lymphome [22]. Les vascularites systémiques Le TNF-alpha a probablement un rôle pathogène dans les vascularites systémiques. Il est capable d’agir sur l’endothélium vasculaire en augmentant l’expression des molécules d’adhésion et en favorisant les phénomènes d’angiogenèse, en particulier en induisant la synthèse de facteurs comme le VEGF. Il peut aussi favoriser l’activation des polynucléaires neutrophiles et induire ainsi l’expression d’enzymes, comme la protéinase 3 qui est l’un des principaux auto-antigènes dans la granulomatose de Wegener. Deux études publiées sous forme d’abstract ont montré l’intérêt de l’infliximab dans les vascularites réfractaires aux immuno-suppresseurs. Dans la première étude, le groupe de Loïc Guillevin a traité dix malades, sept avec une maladie de Wegener, deux avec une vascularite rhumatoïde et un avec une cryoglobulinémie, tous avec succès [23]. Dans la deuxième étude, six patients présentant une maladie de Wegener réfractaire ont été traités [24]. Cinq sur six ont répondu. L’infliximab, par ailleurs, a montré son efficacité chez quatre malades atteints de maladie de Horton corticodépendante [25]. Dans une étude ouverte, l’étanercept a été ajouté au traitement immuno-suppresseur chez vingt patients pré-
Anti-TNF : effets indésirables et nouvelles indications
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sentant une maladie de Wegener [26]. La tolérance a été bonne. L’évolution des patients a été satisfaisante, mais il est impossible de dire ce qui revient à l’Eétanercept ou au traitement immuno-suppresseur classique.
(Pr Le Hoang), et l’un des services d’ophtalmologie de l’hôpital des Quinze-Vingt (Pr Baudouin).
Dermato- et polymyosite Dans les polymyosites, les dermatomyosites et les myosites à inclusions, il existe une surexpression du TNFalpha par les fibres musculaires, ce qui se traduit aussi par une élévation des taux sériques de TNF-alpha. Parallèlement, on observe également une surexpression des récepteurs du TNF-alpha (TNF R1 et R2), ainsi que de leur ARN messager dans les monocytes circulants. Dans les dermatomyosites juvéniles ainsi que dans les polymyosites et dermatomyosites de l’adulte, il a été observé un polymorphisme allélique particulier de la région promotrice 308 du TNF-alpha. L’analyse de la littérature montre qu’il n’y a actuellement aucun essai contrôlé publié. Seules quelques observations de polymyosites et de dermatomyosites réfractaires traitées par étanercept (25 mg deux à trois fois par semaine) ou infliximab (5 à 10 mg/kg) ont été présentés sous forme de résumés lors du dernier congrès de l’ACR 2001. Les résultats sont encourageants, mais ne permettent pas de conclure. Le rationnel suggérant le rôle du TNF-alpha dans les myosites et les premiers résultats thérapeutiques encourageants justifient une étude multicentrique. Les objectifs pourraient être d’évaluer l’intérêt des anti-TNFalpha soit en cas d’échec des traitements conventionnels, soit éventuellement à la phase aiguë pour éviter chez des sujets « fragiles » l’utilisation prolongée de fortes doses de corticoïdes.
La maladie de Still est une maladie inflammatoire systémique caractérisée par une hyperproduction de cytokines, en particulier d’IL-6, d’IL-18 et de TNF-alpha. La littérature rapporte une douzaine de patients traités par infliximab [29] et une vingtaine par étanercept [30]. Globalement, les résultats cliniques et biologiques semblent très encourageants même dans les formes rebelles. Cependant, pour une analyse plus pertinente, il faut distinguer les formes articulaires et les formes systémiques. Des données préliminaires suggèrent que dans les formes systémiques, la réponse pourrait être moins bonne. De plus, dans une observation traitée par étanercept, il a été observé une aggravation des signes généraux liés à un syndrome d’activation macrophagique survenu après deux injections d’étanercept. En France, 13 observations ont pu être colligées (b Fautrel, B Combe et le CRI). Il s’agit essentiellement de formes articulaires (n = 9). Parmi ces patients, sept ont été traités par infliximab et six par étanercept avec une réponse complète chez deux patients, une réponse partielle chez dix autres. Globalement, la tolérance a été bonne. Ces résultats encourageants justifient probablement une étude collaborative visant à évaluer l’intérêt des anti-TNF dans la maladie de Still de l’adulte. Reste à définir la stratégie thérapeutique, notamment la place des anti-TNF par rapport aux traitements conventionnels (corticoïdes, méthotrexate) et aux traitements plus innovants comme les immunoglobulines intraveineuses.
Uvéite sévère et maladie de Behçet
Amylose inflammatoire de type AA
Cinq patients ayant une pan uvéite sévère compliquant une maladie de Behçet ont été traités par infliximab avec une réponse positive dans tous les cas [27]. 10 enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique avec uvéite ont été traités par étanercept avec une baisse significative de l’inflammation du segment antérieur de l’œil dans plus de la moitié des cas [28]. L’efficacité des anti-TNF-alpha dans les uvéites sévères a justifié la mise en place d’une étude ouverte européenne évaluant l’infliximab dans les uvéites sévères résistant aux traitements classiques, quelle qu’en soit l’étiologie. Deux centres français participent à cette étude : le service d’ophtalmologie de la Pitié-Salpétrière,
L’intérêt d’un traitement par anti-TNFα apparaît essentiellement dans l’amylose AA. Les anti-TNF permettent de réduire l’activité de la maladie inflammatoire et donc la synthèse de protéine AA. Mais ils pourraient également permettre de contrôler la fibrillo-formation, et aussi réduire l’expression du récepteur de la superfamille des immunoglobulines appelée RAGE [31]. Ces récepteurs non spécifiques captent les fibrilles amyloïdes, permettant leur accumulation, ce qui est responsable de la mort cellulaire. L’expression de ces récepteurs RAGE dépend du TNF-alpha et de la charge amyloïde. Ainsi, les anti-TNF en diminuant la synthèse de protéine AA, en inhibant l’expression membranaire des
Maladie de Still de l’adulte
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récepteurs RAGE, pourraient réduire la cytotoxicité induite par l’amylose. Dans l’état actuel des choses, une seule observation d’amylose AA traitée par étanercept a été publiée. Il s’agit de l’observation d’un TRAPS compliquée d’amylose rénale [32]. En France, un travail rétrospectif a permis le recueil de 12 observations d’amylose rénales AA survenues essentiellement au cours de rhumatismes inflammatoires. La diversité de ces observations et le faible recul ne permettent pas de conclusion définitive, mais une diminution des deux tiers de la protéinurie avec conservation de la fonction rénale a été observée chez deux patients. Le rationnel dans l’amylose AA justifie certainement une étude collaborative ouverte qui permettra d’évaluer l’intérêt des anti-TNF-alpha dans l’amylose associée aux rhumatismes inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique, spondylarthropathies). L’intérêt dans l’amylose AL pourrait aussi être discuté compte-tenu de la gravité de cette affection. CONCLUSION Les inhibiteurs du TNF-alpha ont transformé le pronostic des formes réfractaires de PR et de spondylarthropathie. Pour l’instant, les effets indésirables les plus notables sont les réactions d’intolérance à la perfusion d’infliximab et les réactivations de tuberculose sous infliximab. Le premier de ses effets secondaires est atténué par la prescription d’un traitement immunosuppresseur associé. On peut espérer que les nouveaux anticorps anti-TNF-alpha complètement humanisés n’entraîneront pas cet inconvénient. Les recommandations des groupes issus des sociétés savantes devraient arriver à faire diminuer considérablement le deuxième de ses effets secondaires. La vigilance doit continuer d’être stricte et il faut encourager la constitution de groupes multi-disciplinaires pour la surveillance au long cours de ces traitements. De nouvelles indications commencent à émerger. Dès qu’une nouvelle indication semble intéressante, il est indispensable de débuter rapidement des essais contrôlés versus placebo ou des études ouvertes multicentriques selon les cas. Après le premier succès d’une étude randomisée versus placebo dans le Sjögren qui s’achève, nous espérons proposer dans les prochains mois sous l’impulsion du CRI d’autres études multicentriques dans les vascularites réfractaires, les dermatopolymosites sévères, et les amyloses inflammatoires de type AA.
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