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Effets secondaires digestifs multiples et sévères et réactivation du CMV sous nivolumab pour un mélanome métastatique
Posters [28,5—77,25] pour l’atteinte ganglionnaire « tête et cou » et 28 jours [17—38] pour l’atteinte axillaire et inguinale) (Fig. 2). Il n’existait pas d’influence du délai de prise en charge chirurgicale sur la survie globale et sans récidive. Conclusion Cette étude a permis de montrer un délai de prise en charge chirurgicale des mélanomes de stade III avec atteinte ganglionnaire plus rapide lorsque l’échographie ganglionnaire diagnostique est réalisée par un dermatologue formé à la pratique de l’échographie et impliqué dans la prise en charge des patients. Le faible effectif explique l’absence d’influence trouvée sur la survie contrairement à la littérature. La pratique de l’échographie mérite une meilleure diffusion dans le cursus des dermatologues franc ¸ais investis dans la cancérologie. Mots clés Échographie ; Mélanome ; Métastase ganglionnaire Annexe A Matériel complémentaire Le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article est disponible en ligne sur : https://doi.org/10.1016/ j.annder.2019.09.492. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽
Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder. 2019.09.492. https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.492 P327
Effet in vitro d’un inhibiteur de l’indoléamine 2,3 dioxygénase sur les propriétés cytotoxiques des lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) contre des lignées tumorales de mélanome S. Le Naour 1,∗ , A.-C. Knol 1 , M.-C. Pandolfino 2 , A. Khammari 1 , B. Dréno 1 1 Dermatologie 2 Unité de thérapie cellulaire et génique, CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France Introduction Grâce aux progrès thérapeutiques récents, le pronostic du mélanome métastatique s’est transformé. L’immunothérapie est l’un des piliers de cette révolution. Malheureusement, nous nous heurtons à un phénomène d’immunotolérance induit en partie par les cellules tumorales aboutissant à des lymphocytes T aréactifs. IDO est un mécanisme responsable identifié. En associant un anti-IDO au transfert adoptif de TILs, nous pourrions potentialiser leur activité cytotoxique vis-à-vis de la tumeur. Matériel et méthodes Quatre lignées tumorales BRAF V600E+ et trois lignées sauvages pour lesquelles nous disposions de TILs autologues ont été utilisées, stimulées ou non par l’IFN-g. L’antiIDO était ensuite ajouté à la concentration de 500 M ou 1 mM. La réactivité des TILs était évaluée par la production intracytoplasmique d’IFN-g. L’expression de molécules impliquées dans la réponse lymphocytaire a été étudiée (CMH-I, CMH-II, PD-L1). La production d’IL-6, CXCL9 et CXCL10 a été mesurée dans le surnageant de culture comme l’activité d’IDO (calcul du ratio kynurénine/tryptophane). Résultats À l’état basal, IDO était présente chez 5 lignées. Le CMH-I était exprimé par toutes les lignées et le CMH-II par seulement 4 lignées. L’anti-IDO entraînait une diminution de l’activité d’IDO et une augmentation de l’expression du CMH-I et -II de fac ¸on dosedépendante. Nous n’avons pas observé d’effet sur la réactivité des TILs. À l’état inflammatoire, reproduit par l’IFN-g, IDO était exprimée par l’ensemble des lignées, comme le CMH-I et -II. PD-L1 était induit
A299 chez les 7 lignées. On observait une augmentation de la production de CXCL9 et CXCL10. L’anti-IDO diminuait l’expression d’IDO et PD-L1 de fac ¸on dosedépendante. Il augmentait la réactivité des TILs pour 2 lignées de fac ¸on dose-dépendante (M125 ; M301). Le statut BRAF influenc ¸ait uniquement la production d’IL-6, production très supérieure pour les lignées mutées. Discussion Il s’agit du premier travail étudiant anti-IDO et TILs. Bien que l’anti-IDO puisse stimuler l’activité cytotoxique des TILs, ce mécanisme ne semble pas en lien avec la modulation d’expression de CMH-I et -II ni de PD-L1 par les cellules tumorales. En effet, malgré un profil d’expression similaire pour l’ensemble des lignées tumorales, l’anti-IDO n’a permis d’augmenter l’activité cytotoxique des TILs que pour deux lignées. L’excrétion d’IL-6 serait induite par BRAF. Conclusion IDO est un mécanisme clé de l’immunotolérance. Son effet synergique sur les TILs apparaît limité à certaines lignées tumorales, laissant supposer l’intérêt de définir le profil d’un sousgroupe de patients qui pourrait bénéficier d’un anti-IDO. Cette notion de sous-groupe peut aussi expliquer l’absence de bénéfice d’un anti-IDO dans le cadre d’un essai de phase III associant antiIDO et anti-PD-1 réalisé sur une large population de mélanomes métastatiques. Mots clés Indoléamine 2 ;3 dioxygénase ; Lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) ; Mélanome Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.493 P328
Effets secondaires digestifs multiples et sévères et réactivation du CMV sous nivolumab pour un mélanome métastatique夽 M. Boileau 1,∗ , A. Greliak 1,2 , M. Levavasseur 1,2 , A. Louvet 2,3 , E. Leteurtre 2,4 , L. Mortier 1,2 1 Service de dermatologie, CHU de Lille 2 Université de Lille 3 Service d’hépato-gastro-entérologie, CHU de Lille 4 Anathomopathologie, centre de biopathiologie, Lille, France Introduction Les immunothérapies permettent une réactivation immunitaire antitumorale. La majeure partie de leurs effets indésirables (EI) sont liés à la suractivation immunitaire. Nous rapportons une combinaison d’EI digestifs associée à une réactivation du cytomégalovirus (CMV). Observations Un patient de 73 ans présentait un mélanome SSM du deltoïde droit, avec atteinte métastatique ganglionnaire axillaire et sous-clavière droite, traité par exérèse, curage axillaire droit puis devant une récidive ganglionnaire, inclusion dans un protocole associant radiothérapie et nivolumab. Quatre mois après le début du traitement, bien que la réévaluation montrait une réponse partielle, il signalait des vomissements avec intolérance alimentaire (−13 kg en 1 mois). Il présentait des épigastralgies apyrétiques isolées. La biologie montrait une élévation de la CRP, une lipasémie augmentée (1200 UI/L) et un bilan hépatique normal. Le scanner montrait une pancréatite aiguë Balthazar C. Devant l’apparition d’une cytolyse à 8 N et une cholestase ictérique (PAL 818 UI/L, bilirubine 58 mg/L) l’hypothèse d’une origine lithiasique était éliminée par échographie et bili-IRM normales. La FOGD montrait une pangastrite sévère avec ulcérations, prédominant en antral, avec sténose infranchissable. Les biopsies concluaient à une ulcération gastrique avec bourgeon charnu et infection à CMV. Devant ce tableau associant pancréatite œdémateuse, pangastrite ulcérée sévère et hépatite cytolytique et cholestatique, une origine immuno-allergique liée au nivolumab était évoquée. La corticothérapie à 1 mg/kg/j intraveineuse permettait une amélioration lente
A300 biologique. Devant la persistance de vomissements, une reprise des explorations montrait une PCR sanguine positive à CMV. Un traitement de la gastrite à CMV par ganciclovir à 5 mg/kg/12 h pendant 7 jours était initié associé à une majoration de la corticothérapie. L’évolution clinique était rapidement favorable. Le diagnostic d’hépatite à CMV n’était pas retenu devant l’évolution clinique et biologique peu évocatrice. À ce jour, le patient est en rémission complète. Discussion Les atteintes digestives sous immunothérapie sont fréquentes. L’originalité de ce cas repose sur la sévérité et la multiplicité des atteintes digestives associées à des signes de gastrite à CMV laissant suspecter une réactivation virale liée à l’immunothérapie ou à la corticothérapie. Notons que 2 cas dans la littérature ont rapporté une réactivation du CMV au cours d’un traitement par immunothérapie : un cas de colite auto-immune associée à une hépatite à CMV et un cas de colite induite par l’immunothérapie résistante à un traitement par infliximab et réactivation du CMV. Cette combinaison d’EI sévères induits par l’immunothérapie associée à une gastrite à CMV sous nivolumab nous rappelle que les réactivations virales ne doivent pas être négligées dans la prise en charge des irAEs. Mots clés Anti-PD1 ; CMV ; Gastrite ; Nivolumab Annexe A Matériel complémentaire Le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article est disponible en ligne sur : https://doi.org/10.1016/ j.annder.2019.09.494. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽
Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder. 2019.09.494. https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.494 P329
Effets secondaires neurologiques sévères chez 5 patients traités par anti-PD-1 pour un mélanome métastatique夽 D. Canu 1,∗ , E. Gerard 1 , L. Dousset 1 , A. Soulages 2 , C. Dutriaux 1 1 Dermatologie 2 Neurologie, CHU, Bordeaux, France Introduction L’immunothérapie par inhibition de checkpoints est l’un des traitements de 1re intention dans le mélanome métastatique. Les atteintes neurologiques immuno-induites font partie des plus rares (6 % pour les anti-PD-1, dont moins de 1 % de grades 3—4). Nous présentons ici 5 cas représentatifs de la diversité des effets indésirables neurologiques sévères sous anti-PD-1, suivis dans le service de dermatologie. Observations Parmi les 5 patients, 3 sont des femmes, avec un âge moyen de 74 ans. Le délai moyen entre l’initiation de l’immunothérapie et la symptomatologie neurologique est de 10 semaines. Nous présentons ici une myasthénie, une polyradiculonévrite aiguë, une ophtalmoplégie, une encéphalite limbique et une polyradiculopathie démyélinisante chronique. Dans les 5 cas, l’immunothérapie a été arrêtée avec poursuite de l’abstention thérapeutique devant l’absence d’évolutivité du mélanome dans 2 cas. Deux autres patients ont progressé et ont nécessité un relais par chimiothérapie (témozolomide et dacarbazine). Après arrêt de l’immunothérapie et traitement spécifique instauré en neurologie, 3 des 5 patients ont amélioré leur tableau neurologique ; un des patients est resté stable sans amélioration notable (encéphalite limbique) et un patient a présenté une rechute 2 ans plus tard (myasthénie).
JDP 2019 Discussion Les effets secondaires neurologiques immuno-induits restent rares mais sont potentiellement graves du fait de leur retentissement fonctionnel voire vital. Ils sont caractérisés par un grand polymorphisme clinique, des syndromes de chevauchement fréquents, une évolution parfois imprévisible malgré une corticothérapie systémique et/ou un traitement immunomodulateur. Un grade 2 ou supérieur doit entraîner la suspension de l’immunothérapie le temps que les diagnostics différentiels soient éliminés (syndromes paranéoplasiques et progression tumorale) et le bilan lésionnel précisé. La reprise des anti-PD-1 est rarement envisagée, nécessitant une appréciation du ratio bénéfices/risques et un dialogue oncologue-neurologue. Conclusion Nous illustrons des toxicités neurologiques graves, immuno-médiées, limitantes, à travers 5 cas de mélanomes avancés traités par anti-PD-1. Tout nouveau signe neurologique ou psychocognitif chez un patient sous immunothérapie doit faire suspecter une cause iatrogène. Ces effets secondaires pourraient aussi toucher des patients traités en situation adjuvante, imposant une grande vigilance. Mots clés Anti-PD1 ; Effets secondaires neurologiques ; Immunothérapie ; Mélanome Annexe A Matériel complémentaire Le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article est disponible en ligne sur : https://doi.org/10.1016/ j.annder.2019.09.495. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder. 2019.09.495.
https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.495 P330
Efficacité thérapeutique du dafrafénib/tramétinib sur un mélanome métastatique porteur de la mutation pV600 K601 delinsE du gène BRAF : première description夽 M. Garnier 1,∗ , A. Tallet 2 , C. Collin 2 , S. Leducq 1 , E. Routier 3 , L. Machet 1 , M. Samimi 1 1 Dermatologie 2 Plateforme de biologie moléculaire des cancers, CHU, Tours 3 Onco-dermatologie, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France Introduction Dans le traitement du mélanome métastatique, la sensibilité aux inhibiteurs du gène BRAF de mutations rares est parfois inconnue. Nous rapportons la première description d’une sensibilité aux BRAFi d’un mélanome métastatique ayant la mutation pV600K601 delinsE, combinant la délétion de la valine (V) en position 600, de la lysine (K) en position 601, et l’insertion d’un acide aspartique (E). Observations Un homme de 46 ans était pris en charge pour un mélanome métastatique ganglionnaire inguino-iliaque, hépatique et cutané. Un séquenc ¸age Sanger était réalisé sur la tumeur primitive et la métastase cutanée, permettant de caractériser une mutation pV600 K601delinsE (Fig. 1). La sensibilité aux BRAFi étant « non connue », le patient était traité par ipilimumab nivolumab puis nivolumab. À M6, il présentait une réponse complète de la tumeur primitive, une réponse partielle hépatique et une progression des cibles ganglionnaires. L’immunothérapie était maintenue, avec une stabilité des lésions hépatiques mais une progression ganglionnaire confirmée à M9 et M12 (Fig. 2A). L’immunothérapie était relayée par une thérapie ciblée (dafrafenib/trametinib). À S4, la TEP TDM objectivait une diminution du métabolisme et des dimensions des adénopathies (Fig. 2B). À M6, il existait une réponse complète hépatique et ganglionnaire iliaque, mais la persistance de l’adénopathie
Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder. 2019.09.492. https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.492 P327
Effet in vitro d’un inhibiteur de l’indoléamine 2,3 dioxygénase sur les propriétés cytotoxiques des lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) contre des lignées tumorales de mélanome S. Le Naour 1,∗ , A.-C. Knol 1 , M.-C. Pandolfino 2 , A. Khammari 1 , B. Dréno 1 1 Dermatologie 2 Unité de thérapie cellulaire et génique, CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France Introduction Grâce aux progrès thérapeutiques récents, le pronostic du mélanome métastatique s’est transformé. L’immunothérapie est l’un des piliers de cette révolution. Malheureusement, nous nous heurtons à un phénomène d’immunotolérance induit en partie par les cellules tumorales aboutissant à des lymphocytes T aréactifs. IDO est un mécanisme responsable identifié. En associant un anti-IDO au transfert adoptif de TILs, nous pourrions potentialiser leur activité cytotoxique vis-à-vis de la tumeur. Matériel et méthodes Quatre lignées tumorales BRAF V600E+ et trois lignées sauvages pour lesquelles nous disposions de TILs autologues ont été utilisées, stimulées ou non par l’IFN-g. L’antiIDO était ensuite ajouté à la concentration de 500 M ou 1 mM. La réactivité des TILs était évaluée par la production intracytoplasmique d’IFN-g. L’expression de molécules impliquées dans la réponse lymphocytaire a été étudiée (CMH-I, CMH-II, PD-L1). La production d’IL-6, CXCL9 et CXCL10 a été mesurée dans le surnageant de culture comme l’activité d’IDO (calcul du ratio kynurénine/tryptophane). Résultats À l’état basal, IDO était présente chez 5 lignées. Le CMH-I était exprimé par toutes les lignées et le CMH-II par seulement 4 lignées. L’anti-IDO entraînait une diminution de l’activité d’IDO et une augmentation de l’expression du CMH-I et -II de fac ¸on dosedépendante. Nous n’avons pas observé d’effet sur la réactivité des TILs. À l’état inflammatoire, reproduit par l’IFN-g, IDO était exprimée par l’ensemble des lignées, comme le CMH-I et -II. PD-L1 était induit
A299 chez les 7 lignées. On observait une augmentation de la production de CXCL9 et CXCL10. L’anti-IDO diminuait l’expression d’IDO et PD-L1 de fac ¸on dosedépendante. Il augmentait la réactivité des TILs pour 2 lignées de fac ¸on dose-dépendante (M125 ; M301). Le statut BRAF influenc ¸ait uniquement la production d’IL-6, production très supérieure pour les lignées mutées. Discussion Il s’agit du premier travail étudiant anti-IDO et TILs. Bien que l’anti-IDO puisse stimuler l’activité cytotoxique des TILs, ce mécanisme ne semble pas en lien avec la modulation d’expression de CMH-I et -II ni de PD-L1 par les cellules tumorales. En effet, malgré un profil d’expression similaire pour l’ensemble des lignées tumorales, l’anti-IDO n’a permis d’augmenter l’activité cytotoxique des TILs que pour deux lignées. L’excrétion d’IL-6 serait induite par BRAF. Conclusion IDO est un mécanisme clé de l’immunotolérance. Son effet synergique sur les TILs apparaît limité à certaines lignées tumorales, laissant supposer l’intérêt de définir le profil d’un sousgroupe de patients qui pourrait bénéficier d’un anti-IDO. Cette notion de sous-groupe peut aussi expliquer l’absence de bénéfice d’un anti-IDO dans le cadre d’un essai de phase III associant antiIDO et anti-PD-1 réalisé sur une large population de mélanomes métastatiques. Mots clés Indoléamine 2 ;3 dioxygénase ; Lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) ; Mélanome Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.493 P328
Effets secondaires digestifs multiples et sévères et réactivation du CMV sous nivolumab pour un mélanome métastatique夽 M. Boileau 1,∗ , A. Greliak 1,2 , M. Levavasseur 1,2 , A. Louvet 2,3 , E. Leteurtre 2,4 , L. Mortier 1,2 1 Service de dermatologie, CHU de Lille 2 Université de Lille 3 Service d’hépato-gastro-entérologie, CHU de Lille 4 Anathomopathologie, centre de biopathiologie, Lille, France Introduction Les immunothérapies permettent une réactivation immunitaire antitumorale. La majeure partie de leurs effets indésirables (EI) sont liés à la suractivation immunitaire. Nous rapportons une combinaison d’EI digestifs associée à une réactivation du cytomégalovirus (CMV). Observations Un patient de 73 ans présentait un mélanome SSM du deltoïde droit, avec atteinte métastatique ganglionnaire axillaire et sous-clavière droite, traité par exérèse, curage axillaire droit puis devant une récidive ganglionnaire, inclusion dans un protocole associant radiothérapie et nivolumab. Quatre mois après le début du traitement, bien que la réévaluation montrait une réponse partielle, il signalait des vomissements avec intolérance alimentaire (−13 kg en 1 mois). Il présentait des épigastralgies apyrétiques isolées. La biologie montrait une élévation de la CRP, une lipasémie augmentée (1200 UI/L) et un bilan hépatique normal. Le scanner montrait une pancréatite aiguë Balthazar C. Devant l’apparition d’une cytolyse à 8 N et une cholestase ictérique (PAL 818 UI/L, bilirubine 58 mg/L) l’hypothèse d’une origine lithiasique était éliminée par échographie et bili-IRM normales. La FOGD montrait une pangastrite sévère avec ulcérations, prédominant en antral, avec sténose infranchissable. Les biopsies concluaient à une ulcération gastrique avec bourgeon charnu et infection à CMV. Devant ce tableau associant pancréatite œdémateuse, pangastrite ulcérée sévère et hépatite cytolytique et cholestatique, une origine immuno-allergique liée au nivolumab était évoquée. La corticothérapie à 1 mg/kg/j intraveineuse permettait une amélioration lente
A300 biologique. Devant la persistance de vomissements, une reprise des explorations montrait une PCR sanguine positive à CMV. Un traitement de la gastrite à CMV par ganciclovir à 5 mg/kg/12 h pendant 7 jours était initié associé à une majoration de la corticothérapie. L’évolution clinique était rapidement favorable. Le diagnostic d’hépatite à CMV n’était pas retenu devant l’évolution clinique et biologique peu évocatrice. À ce jour, le patient est en rémission complète. Discussion Les atteintes digestives sous immunothérapie sont fréquentes. L’originalité de ce cas repose sur la sévérité et la multiplicité des atteintes digestives associées à des signes de gastrite à CMV laissant suspecter une réactivation virale liée à l’immunothérapie ou à la corticothérapie. Notons que 2 cas dans la littérature ont rapporté une réactivation du CMV au cours d’un traitement par immunothérapie : un cas de colite auto-immune associée à une hépatite à CMV et un cas de colite induite par l’immunothérapie résistante à un traitement par infliximab et réactivation du CMV. Cette combinaison d’EI sévères induits par l’immunothérapie associée à une gastrite à CMV sous nivolumab nous rappelle que les réactivations virales ne doivent pas être négligées dans la prise en charge des irAEs. Mots clés Anti-PD1 ; CMV ; Gastrite ; Nivolumab Annexe A Matériel complémentaire Le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article est disponible en ligne sur : https://doi.org/10.1016/ j.annder.2019.09.494. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽
Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder. 2019.09.494. https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.494 P329
Effets secondaires neurologiques sévères chez 5 patients traités par anti-PD-1 pour un mélanome métastatique夽 D. Canu 1,∗ , E. Gerard 1 , L. Dousset 1 , A. Soulages 2 , C. Dutriaux 1 1 Dermatologie 2 Neurologie, CHU, Bordeaux, France Introduction L’immunothérapie par inhibition de checkpoints est l’un des traitements de 1re intention dans le mélanome métastatique. Les atteintes neurologiques immuno-induites font partie des plus rares (6 % pour les anti-PD-1, dont moins de 1 % de grades 3—4). Nous présentons ici 5 cas représentatifs de la diversité des effets indésirables neurologiques sévères sous anti-PD-1, suivis dans le service de dermatologie. Observations Parmi les 5 patients, 3 sont des femmes, avec un âge moyen de 74 ans. Le délai moyen entre l’initiation de l’immunothérapie et la symptomatologie neurologique est de 10 semaines. Nous présentons ici une myasthénie, une polyradiculonévrite aiguë, une ophtalmoplégie, une encéphalite limbique et une polyradiculopathie démyélinisante chronique. Dans les 5 cas, l’immunothérapie a été arrêtée avec poursuite de l’abstention thérapeutique devant l’absence d’évolutivité du mélanome dans 2 cas. Deux autres patients ont progressé et ont nécessité un relais par chimiothérapie (témozolomide et dacarbazine). Après arrêt de l’immunothérapie et traitement spécifique instauré en neurologie, 3 des 5 patients ont amélioré leur tableau neurologique ; un des patients est resté stable sans amélioration notable (encéphalite limbique) et un patient a présenté une rechute 2 ans plus tard (myasthénie).
JDP 2019 Discussion Les effets secondaires neurologiques immuno-induits restent rares mais sont potentiellement graves du fait de leur retentissement fonctionnel voire vital. Ils sont caractérisés par un grand polymorphisme clinique, des syndromes de chevauchement fréquents, une évolution parfois imprévisible malgré une corticothérapie systémique et/ou un traitement immunomodulateur. Un grade 2 ou supérieur doit entraîner la suspension de l’immunothérapie le temps que les diagnostics différentiels soient éliminés (syndromes paranéoplasiques et progression tumorale) et le bilan lésionnel précisé. La reprise des anti-PD-1 est rarement envisagée, nécessitant une appréciation du ratio bénéfices/risques et un dialogue oncologue-neurologue. Conclusion Nous illustrons des toxicités neurologiques graves, immuno-médiées, limitantes, à travers 5 cas de mélanomes avancés traités par anti-PD-1. Tout nouveau signe neurologique ou psychocognitif chez un patient sous immunothérapie doit faire suspecter une cause iatrogène. Ces effets secondaires pourraient aussi toucher des patients traités en situation adjuvante, imposant une grande vigilance. Mots clés Anti-PD1 ; Effets secondaires neurologiques ; Immunothérapie ; Mélanome Annexe A Matériel complémentaire Le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article est disponible en ligne sur : https://doi.org/10.1016/ j.annder.2019.09.495. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder. 2019.09.495.
https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.09.495 P330
Efficacité thérapeutique du dafrafénib/tramétinib sur un mélanome métastatique porteur de la mutation pV600 K601 delinsE du gène BRAF : première description夽 M. Garnier 1,∗ , A. Tallet 2 , C. Collin 2 , S. Leducq 1 , E. Routier 3 , L. Machet 1 , M. Samimi 1 1 Dermatologie 2 Plateforme de biologie moléculaire des cancers, CHU, Tours 3 Onco-dermatologie, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France Introduction Dans le traitement du mélanome métastatique, la sensibilité aux inhibiteurs du gène BRAF de mutations rares est parfois inconnue. Nous rapportons la première description d’une sensibilité aux BRAFi d’un mélanome métastatique ayant la mutation pV600K601 delinsE, combinant la délétion de la valine (V) en position 600, de la lysine (K) en position 601, et l’insertion d’un acide aspartique (E). Observations Un homme de 46 ans était pris en charge pour un mélanome métastatique ganglionnaire inguino-iliaque, hépatique et cutané. Un séquenc ¸age Sanger était réalisé sur la tumeur primitive et la métastase cutanée, permettant de caractériser une mutation pV600 K601delinsE (Fig. 1). La sensibilité aux BRAFi étant « non connue », le patient était traité par ipilimumab nivolumab puis nivolumab. À M6, il présentait une réponse complète de la tumeur primitive, une réponse partielle hépatique et une progression des cibles ganglionnaires. L’immunothérapie était maintenue, avec une stabilité des lésions hépatiques mais une progression ganglionnaire confirmée à M9 et M12 (Fig. 2A). L’immunothérapie était relayée par une thérapie ciblée (dafrafenib/trametinib). À S4, la TEP TDM objectivait une diminution du métabolisme et des dimensions des adénopathies (Fig. 2B). À M6, il existait une réponse complète hépatique et ganglionnaire iliaque, mais la persistance de l’adénopathie