- Email: [email protected]
Effets tardifs des radiations sur l'os mature et en croissance
Cancer/Radiother 63 Elsevier, Paris
1997;l:
801-9
Effets tardifs des radiations sur 1’0s mature et en croissance 0 Ramuzl, J Bourhis2, F Mornex’ 1Dkpartetnent
de radioth&apie-oncologic, 2d~partement de rodiothe’rapie,
EA 643, centre hospitalier Lyon-S&, 69310 Pierre-B&ite; institut Gustave-Roussy, 94800 Villejuij; France
RhUMi La physiopathologie des lesions osseuses postradiques n’est qu’imparfaitement connue. Les radiations ionisantes peuvent provoquer une inhibition ou une perturbation de la croissance de 1’0s epiphysaire. Ce fait est fondamental ?I considerer chez I’enfant, car il est lourd de consequences a long terme et represente un effet limitant important chez I’enfant irradie. Les radiations ionisantes peuvent entrainer chez I’enfant une scoliose, une epiphysiolyse de la t&e femorale, une necrose aseptique et des anomalies de la croissance craniofaciale. L’dge de I’enfant au moment de I’irradiation, le siege de 1’0s irradie et les caracteristiques de I’irradiation peuvent influencer les effets observes. Chez I’adulte, les etudes anatomiques apres irradiation de 1’0s mature sont peu nombreuses, ce qui traduit la difficult6 d’interpretation des remaniements osseux. L’osteoporose, la fibrose medullaire et la cytotoxicite sur les cellules osseuses sont P I’origine de deux types de remaniements: les fractures et la n&rose. Divers facteurs peuvent modifier la tolerance a I’irradiation et induire des effets tardifs, en particulier I’atteinte osseuse par la tumeur ou I’infection associee, comme on peut le rencontrer dans les osteoradionecroses mandibulaires. Les progres des techniques d/irradiation ont permis de limiter la toxicite osseuse des irradiations. Le volume, le fractionnement et la dose totale d/irradiation sont egalement des parametres essentiels. L/absence d’echelle de cotation unanimement reconnue relative aux effets tardifs a entrave les efforts d’analyse de I’influence de diverses modalites therapeutiques ou la comparaison de resultats issus de series differentes. Les echelles de
cotation actuellement proposees I’harmonisation de la classification 1’0s. radiothkrapie OS en croissance
/ toxicit iatroghne / SOMA-LENT
sur
devraient des effets
tissu
sain
aider a tardifs sur
/ OS mature
/
SUMMARY Late effects of radiation on mature and growing bone. The physiopathology of radiation-induced bone damage is no completely elucidated. ionizing radiation may induce an inhibition or an impairment of growing bone. This fact is of particular importance in children, and represents one of the most important dose-limiting factors in the radiotherapeutic management of children with malignant diseases. Scoliosis, epiphyseal slippage, avascular necrosis, abnormalities of craniofacial growth may be observed after radiation. Child’s age at the time of treatment, location of irradiated bone and irradiation characteristics may influence the radiation-related observed effects. In adults, pathological analysis of mature bone after ionizing radiation exposure are rare, suggesting that it is difficult to draw a clear feature of the action of radiation on the bone. Osteoporosis,, medullary fibrosis and cytotoxicity on bone cells lead to fracture or necrosis. Various factors can influence bone tolerance to radiation such as bone involvement by tumor cells or infection, which is frequent is mandibulary osteoradionecrosis. Technical improvements in radiation techniques have also decreased radio-induced bone complications: the volume, fractionation and total dose are essential to consider. The absence of a consistent
802
0 Ramuz
radiation-induced late effects evaluation scale has hampered efforts to analyze the influence of various therapeutic maneuvers and the comparison of results from different reported series. The currently proposed evaluation scale may help harmonizing the classification of radiation-induced bone late effects. radiation / normal bone / LENT-SOMA
tissue
toxicity
/ growing
bone
/ mature
Les l&ions cellulairesinduites par les radiations ionisantes au niveau des tissus sains expliquent les complications et les sCquellestardives de la radiothtrapie. On distingue l’effet desradiations sur les tissus B renouvellement rapide (epithtlium de revCtement de la muqueuse,cellules de la moelle osseuse...), qui conduisent g des rtactions aigues, et les tissus 2 renouvellement lent, qui se multiplient peu ou pas pendant la durCe de la radiothkrapie. Les complications osseusessont de ce dernier type. La cin&ique trBs differente de la multiplication cellulaire chez l’enfant et chez l’adulte explique la grande difference entre l’effet des rayonnements ionisants ?I ces deux p6riodesde la vie et justifie leur ttude skpar6.e[6]. En 1897, il y a juste un sibcle, Walsh dtcrivait le premier des altirations ostCocartilagineusessurvenant sur une main radique. Trente ans plus tard, Baensha dkcrit le premier cas d’une fracture du co1 fkmoral induit par une irradiation pelvienne pour cancer g&ital [in 31. Depuis lors, les connaissancesde l’action desradiations ionisantessur 1’0smature ont progressC et permis de limiter la frequence et les cons&uences des complications osseusesradiques, en particulier par l’am&lioration destechniquesd’irradiation et l’utilisation de rayonnementsde haute Cnergie. L’OS EN CROISSANCE Anatomie et physiologie Le squelettese constitue au tours du dCveloppement fatal sousla forme d’un mod&le de cartilage hyalin et, dansle casdu crine et de la mandibule, de m&enthyme condend. Des points d’ossification apparaissent au sein de cette matrice cartilagineuse dans un ordre p&is pendant la vie fo5ale et postnatale. Certains OS sent form& g partir d’un point unique (exemples: poignet, cheville, OSdu nez et malaire), tandis que d’autres le sent g partir de plusieurs.Dam ce demier cas, un point d’ossification primaire ,apparait p&s du point d’ossification de 1’0s futur. A des moments variables aprhs la naissance, des points secondairesse dCveloppent g I’extrtmitC, cartilagi-
et al
neuseet kpiphysaire, de 1’0s. Tandis que ces points secondairess’ttendent au niveau des extr&nit& articulaires, un plateau de cartilage de croissancepersiste entre l’ipiphyse et la m&aphyse. Le plateau 6piphysaire est une structure complexe, tr& ordonnte, composBede nombreux types cellulaires spCcialists, dont beaucouppeuvent constituer descibles sensibles aux radiations ionisantes. Le cartilage de conjugaisonpeut gwe divisC en plusieurszones, du foyer secondaireg la m&taphyse.La zone de cellules au repos ou de reserve commence juste au-dessousde l’tpiphyse osseuseet est constituCe de cellules grossi&rementsphkriqueset clairsemCesg division lente. Bien que les cellules de r&erve puissent jouer un rGle nutritionnel ou de stockage, leur fonction est incompl&tement connue. Ces cellules pourraient Ctre recrutCespour repeupler la zone prolifkrative g la suite d’agressions telles que les radiations. Sous la couche de cellules de &serve, le cartilage Cpiphysaire prtsente une organisation en colonnes s’Ctendant de la zone prolifkrative 2 la base de la zone d’hypertrophie, oh se dCroulel’ossification. Les colonnesde chondrocytes sent formtes et maintenues dansune matrice complexe et ordonn& de collaggne et protCoglycanes. ImmCdiatement au-dessousde la zone de reserve se trouve la couche prolifkrative, avec des chondrocytes se divisant rapidement, disco’ides et aplatis. Presque 100 % des cellules soat en division dans cette couche, avec un cycle cellulaire estimC?Ienviron 43 heures[6]. En utilisant des stries de radiographies d’enfants en pCriodede croissanceet descoupeshistologiques, il est possible d’estimer la dur&: du cycle cellulaire dans 1’Cpiphyse ftZmorale dista.le humaine ti 20 h 30 jours g l’sge de 5 5 8 ans. En rkponse ?Iun signal encore inconnu, les chondrocytes s’arrgtent de prolif&er quand ils atteignent une certaine distance par rapport au sommet du cartilage de conjugaison. Au fur et 5 mesureque les cellules maturent, elles s’Ctendent e,t progressentvers le bas des colonnesde cartilage. A la basedes colonnes, le calcium est lib&t et les foyers de croissance endothkliale p&&rent les orifices vasculairespour occuper I’emplacementde la demi&re cellule hypertrophique. La rapidit de croissanceosseuseest directement proportionnelle au taux de proliferation dans la couche prolif&ative et g la hauteur de la demibre cellule dansla colonne de cartilage. Les mCcanismesde contr8le responsablessent ma1connus. Chez les humains, la vitesse de croissanceest la plus grandea la naissance,diminue rkgulikrement pendant l’enfance, augmente de nouveau au moment de la pousste de croissance pubertaire, puis les cartilagesde conjugaisonsesoudent[6].
Effets tardifs SW1’0s matureet en croissance Histologie Le cartilage de conjugaison contient de nombreuses cellules souches g prolifkration rapide qui sont trbs sensibles aux rayonnements. Des l&ions aigu&s peuvent creer des interruptions durables de l’organisation en colonnes du cartilage de conjugaison, meme aprbs une apparente reconstitution de populations cellulaires critiques. Des effets mCme mineurs sur la vascularisation peuvent Ctre importants dans cette structure tissulaire relativement hypoxique. Les bourgeons de croissance endotheliale, & division rapide, et les cellules de la couche prolifkrative sont hautement vulnCrables vis-g-vis des radiations. Des exptriences sur les rongeurs [4, 51 ont montrk un rapide dCclin de la vitesse de croissance Cpiphysaire, de la prolifkration cellulaire et du nombre de cellules pendant les 3 2 6 premiers jours suivant une seule irradiation. L’interruption chirurgicale des vaisseaux Cpiphysaires induit la n&rose du cartilage de conjugaison [6]. L’intermption de la vascularisation mktaphysaire (qui approvisionne les bourgeons de croissance kpiphysaire) conduit & l’etirement des colonnes de chondrocytes et ti l’arr&t de l’osttogenbse normale, mais non B la n&rose. Cette dCcouverte implique que les vaisseaux Cpiphysaires apportent I’oxygbne pour la totalit de 1’Cpaisseur du cartilage de conjugaison Cpiphysaire avasculaire cjusqu’ti 1 mm). Le mode d’action du gradient d’oxygkne resultant de cette particularitk sur la vulnCrabilitC du cartilage de conjugaison vis-a-vis des l&ions radiques microvasculaires est inconnu. La s&&it6 des l&ions iatrogbnes de 1’0s en croissance est dkterminte par de nombreux facteurs : dose totale d’irradiation, fractionnement, homog&itC de la dose, Cnergie du faisceau, volume trait6 et symCtrie de ce volume, bge du patient et nature des centres de croissance irradiCs. Physiopathologie Une dose de 14 Gy diminue transitoirement la vitesse de croissance jusqu’8 moins de 15 % des valeurs prttherapeutiques, la couche proliferative est rapidement repeuplCe au tours des 7 jours suivants ; la vitesse de croissance revient rapidement B 60 A 80 % des niveaux prCthCrapeutiques mais n’est pas encore normaliste 80 jours apr& I’irradiation (a la fin de la p&iode de croissance pubertaire des animaux). A la suite d’une exposition unique ?I une dose plus forte (20 Gy), le cartilage de conjugaison ne rkussit pas g r&cup&er de ses l&ions a&u&, et la croissance cesse dans 1’0s atteint. Bien que les populations de cellules souches Cpiphysaires puissent se reconstituer
803
si la dose n’est pas excessive, les colonnes du cartilage de conjugaison ayant r&up&Z ont tendance h &e moins bien delimitCes dans le cartilage de conjugaison repeuplt [6]. Le retentissement de ce dtsordre sur la vitesse de croissance dans le plateau Cpiphysaire atteint n’est pas connu. Les rCsultats des ktudes experimentales suggkrent une relation dose-effet assez 1inCaire entre 5 et 35 ou 40 Gy. La sensibilitt au fractionnement de 1’0s en croissance chez les humains n’est pas r&ellement connue. L’exptrience clinique suggbe que l’utilisation de fractions importantes quotidiennes est associCe ?I des complications particulibrement sCvbres, bien que des facteurs confondants puissent rendre difficile l’isolation du r61e de la dose par fraction. En utilisant un mod&le rongeur (waling rut), Eifel et al et Eifel et Sampson[4, 51ont estimC le ratio a//3 B environ 4,5 pour 1’0s en croissance, suggtrant une sensibilid intermkdiaire au fractionnement. Le rat pourrait ne pas &tre un modkle idCal pour l’estimation de la sensibilitk des humains au fractionnement car la riponse aiguC de la zone prolifkrative pendant les premibres semainesap&s l’irradiation a un trop large impact sur la pCriode de croissance t&s courte de l’animal. Cependant, les donnCesconcernant le rat suggbrent que le cartilage de conjugaison pourrait Ctre relativement. sensible au fractionnement. Signescliniques L’inhibition ou la perturbation de la croissance du squeletteest un effet limitant important chez l’enfant irradik. Peu de tentatives ont &tCfaites pour quantifier l’arr&t de croissanceda g l’irradiation ou pour dtvelopper des m&odes reconnuespermettant d’Cvaluer son impact fonctionnel et cosm&ique. Probert et Parker [25] ont CtCles premiers?Iquantifier l’arr&t de croissancedu squeletteaxial en sefondant sur une croissance disproportion&e entre la hauteur du tronc en position assiseet en position debout. 11sont tvaluC la croissancechez les enfants ayant subi une irradiation spinale totale pour un mtdulloblastome, une 1eucCmieaigu& lymphoblastique ou une maladie de Hodgkin. Un groupe de 15 000 enfants caucasiens normaux et nts aux l&ats-Unis a servi de groupe tkmoin, permettant une comparaison avec les enfants irradiks. Ceux-ci ont &t divists en deux groupes: ceux ayant reCu une dosetotale sup&ieure 2 35 Gy et ceux ayant re$u une dosetotale infkrieure & 25 Gy. Les tailles des enfants ont Ctk &al&es en fonction de l’ige au moment de l’irradiation, les r&ultats exprimb & l’aide de d&viations standards.Une alteration de la croissancede la taille assisepar rapport 2 la taille debout a &tCd&rite,
804
0 Ramuz
plus marquie chez ceux ayant rep de fortes doses sur le squelette axial. La disproportion Ctait plus severe chez les enfants traitts avant l’age de 6 ans ou entre 11 et 13 ans. Cependant, cette etude a manqut de donnees pretherapeutiques et le suivi a ett court ; beaucoup des enfants les plus jeunes n’avaient pas Cte suivis au tours de la poussee de croissance pubertaire. Dans une etude effect&e ensuite, Wilimas et al ont suggere que les garcons pourraient souffrir d’arrets de croissance plus s&&es que les filles [27]. 11s ont actualisd et Ctendu les etudes de Stanford a la croissance d’enfants irradies pour maladie de Hodgkin, en utilisant des mesures pretherapeutiques (ou de base), et ont poursuivi la surveillance jusqu’a l’age de 16 ans ou jusqu’a l’age de l’arret de la croissance [6]. Les auteurs ont confirme que l’lge au moment du traitement, la dose totale administree et le volume trait6 ttaient bien des facteurs pronostiques de la taille finale. Leurs donnees ont montre que les enfants irradits avant la puberte avaient un Nraccourcissement >>plus important s’ils avaient recu une forte dose (> 33 Gy) dans un grand volume (irradiation totale ou subtotale des aires ganglionnaires), par comparaison aux patients ayant recu moins de 33 Gy, quel que soit le volume, ou de fortes doses dans un petit volume. Les enfants prepuberes qui avaient rec;u une forte dose dans d’importants volumes ont eu une perte moyenne de croissance de 7 a 8 %, soit environ 13 cm. La scoliose radique a d’abord 6tt notee chez des patients irradits par des rayons X de basse Cnergie pour tumeur de Wilms et etait supposee due a l’irradiation des corps vertebraux. Plusieurs observateurs ont souligne le role d’une irradiation inhomogene des corps vertebraux dans l’incidence et la s&trite de la scoliose [6]. Cependant, la plupart des etudes cliniques retrospectives publiees n’ont pas comporte d’analyses des distributions des doses, ce qui rend difficile la correlation des effets secondaires avec l’inhomogeneite de la dose ou la dose maximale ou la dose par fraction. L’asymttrie des tissus mous causee par la chirurgie et l’irradiation des flancs, l’hypoplasie pelvienne ou costale due a l’irradiation des Cpiphyses a la periphtrie des champs situ& sur les flancs pourraient Cgalement y contribuer. La mauvaise correction des inegalites de longueur des jambes peut secondairement induire des problemes de dos, scoliose comprise. Heaston et al [ 121 ont note que la s&vCritt de la scoliose ttait frequemment aggravte pendant la periode de croissance pubertaire et ont souligne l’importance d’un suivi rapprocht pendant la periode pubertaire. L’epiphysiolyse de la t&te femorale a aussi ete SOUvent citte comme complication de l’irradiation de la hanche chez l’enfant [6, 291. La plupart des cas rap-
et al ttaient ceux d’enfants trait& avant l’age de 4 ans a des doses superieures g 25 Gy. L’epiphysiolyse est une complication bien decrite de l’obbite chez des enfants n’ayant pas eu de radiotherapie, et survient habituellement au moment de la croissance pubertaire rapide. L’incidence culmine a l’age de 12 ans chez les tilles et de 13 ans chez les garcons [6]. Au contraire, chez les enfants ayant eu une irradiation de la hanche, l’epiphysiolyse peut se produire saris autre facteur favorisant et le pit d’incidence se situe autour de 9 a 10 ans. Cette complication est censee resulter de lesions radiques du reseau vasculaire et des populations cellulaires en division du cartilage de conjugaison, causant une faiblesse structurale dans 1’0s Cpiphysaire et la matrice, les rendant vulnerables au poids corporel chez un enfant en croissance. Des malformations en valgus et en varus dues 5 l’irradiation peuvent rendre la hanche irradiee plus sensible au stress. L’osdonecrose aseptique de la t&e femorale a tgalement et& d&rite comme complication de l’irradiation de la hanche chez l’enfant. Comme chez I’adulte, la plupart des cas ont ttC associes a une chimiotherapie concomitante et g des corticdides [6, 171. La n&rose aseptique a tgalement CtC d&rite chez quelques enfants ayant recu une irradiation seule a des doses sup&ieures a 30 Gy [6]. Des anomalies de la croissance c&niofaciale peuvent avoir un retentissement cosmetique et, parfois, fonctionnel. Dans une analyse detaillee des resultats concernant l’irradiation d’enfants leudmiques sur la totalite de l’encephale, Sonis et al ont decrit une forte correlation entre l’age au moment du traitement et la dose d’irradiation (18 contre 24 Gy) et le degre de micrognathie observe au tours du suivi a long terme [26]. Dans leur etude, des radiographies cephalometriques standardisees ont CtC utilisees pour comparer aux valeurs physiologiques les parametres lineaires et angulaires chez les patients trait&. port&
Doses de tolkrance Les parametres de l’irradiation, incluant la dose totale, le fractionnement et l’hettrogeneite de la dose delivree, jouent sur la &w&it& de l’arret de croissance, comme le font les differences de techniques d’irradiation, le volume trait& le site et I’age du patient. La litterature est tres hettrogene en ce domaine. Cependant, les donntes cliniques disponibles suggerent que la courbe de relation dose-effet pourrait &tre particulierement <>entre les doses de 15 et 30 Gy. Dans leur revue concernant les enfants trait&s pour maladie de Hodgkin, les observateurs de Stanford ont note un retard de croissance plus severe lorsque la dose dtpassait 30 Gy [281.
Effets tardifs sur 1’0s mature et en croissance
D’autres ont suggere que la dose critique serait de 25 Gy, dose au-dessous de laquelle les troubles de croissance significatifs sont rares. Sonis et al, dans une etude de l’irradiation mandibulaire d’enfants trait&s sur I’encephale pour leudmie, ont trouvt une difference assez preoccupante dans la severitt de la micrognathie entre les enfants trait& B la dose de 24 Gy et ceux trait& a la dose de 18 Gy [26]. Peu de chases sont connues sur l’importance de la dose par fraction, bien que les donntes a la fois exptrimentales et cliniques suggerent une correlation entre la dose par fraction et la s&kite des lesions sur les tissus en developpement [6]. Facteurs
favorisant
les effets tardifs
dge de l’enfiznt au moment de l’irradiation 11existe une forte relation inverse entre l’sge de l’enfant au momtent du traitement et la sCvCritC de la morbidite iatrogene like 2 la croissance. Cependant, des etudes sur l’animal ont montrt que cette relation reflete le potentiel de croissance, relativement plus important chez les enfants plus jeunes, et indiquent que, si 1’011 considbre la croissance B venir au moment de l’irradiation, il n’y a pas de relation entre 1’8ge et la sensibilite du cartilage de conjugaison [9]. Si&ge de 1’0s irradie’ Quatre-vingts pour cent de la croissance hum&ale dependent du point de croissance proximal et 70 % de celle du femur proviennent de l’epiphyse distale, tandis qu’errviron 60 % de la croissance tibiale viennent du centre de croissance proximal. Une irradiation condquente du genou dans sa totalite, comprenant les tpiphyses tibiales et femorales adjacentes, a cause quelques-unes des plus s&&es differences de longueur des membres inferieurs chez les enfants trait& pour sarcome d’Ewing [6, 8, 131. Caracthistiques de l’irradiation La qualite de l’irradiation et l’energie du faisceau peuvent &tre importantes. Une grande part de l’energie produite par les appareils de faible voltage est absorbee sous forme d’effet photoelectrique plutot que sous forme d’effet Compton. Puisque l’absorption photoelectrique est IiCe au nombre atomique du materiel ab’sorbant, la dose dtlivree 5 1’0s peut etre plusieurs fois superieure B celle delivree aux tissus mous adjacents. Avant 1965, la plupart des enfants trait& l’etaient par des appareils de faible voltage. Les inhomogeneites de doses resultant de la faible penetration de faisceaux de faible voltage peuvent egalement avoir contribut a la s&kite des effets tardifs chez 11:s patients traites B cette p&ode, mais on ne sait pas exactement en quelle proportion ce facteur
805
contribue a l’incidence et ?I la nature de la morbidite tardive iatrogbne. R61e de la chimiothCrapie Bien qu’un traitement associt tel que la chirurgie ou la chimiotherapie soit generalement suppose jouer un role dans les perturbations de croissance, les don&es disponibles sont peu nombreuses. La chimiotherapie pourrait Ctre un facteur contributif important chez les patients atteints de tumeur de Wilms. Une disproportion moins importante entre les hauteurs tronculaires assise et debout a Cte observee chez les enfants trait& par irradiation de basse dnergie et saris chimiothtrapie que chez ceux trait&s plus recemment avec une association d’actinomycine D et d’irradiation de haute Cnergie [6]. L’actinomycine D sensibiliserait le cartilage de conjugaison aux radiations. Dans une etude d’enfants trait& pour medulloblastome, Olshan et al ont observe un arret plus severe de la croissance chez les enfants ayant recu une chimiotherapie en plus d’une irradiation craniospinale que chez ceux uniquement trait& par irradiation [22]. Willman et al [28], a l’inverse, n’ont pu montrer que la chimiotherapie par chlormtthine-vincristine-procarbazine-prednisone (MOPP) ait eu un impact sur la taille definitive des enfants trait& pour maladie de Hodgkin. Moyens d’Cvaluation 1’0s en croissance
des effets des radiations
sur
Les tentatives de quantification des defauts de croissance dus a l’irradiation ont Cti: handicapees par le manque de valeurs de reference concernant les sites individuels irradies. Bien que des tables aient ett publites pour les hauteurs de tronc assise et debout et la longueur des membres inferieurs, des biais dans les populations utilistes comme controles pour obtenir ces valeurs peuvent limiter leur utilite en tant que references dans l’etude d’effets iatrogenes sur la croissance. Les efforts visant B produire un systeme fiable d’haluation des effets tardifs sont Cgalement compliques par la multitude des facteurs pouvant influencer la severite de la morbidite iatrogbne et la signification d’une decouverte specifique, en premier lieu l’age au moment du traitement et la longueur du suivi. Traitement et prbvention sance d’origine radique Dans beaucoup de prudente adaptee g sance epiphysaires secondaires strieux.
des anomalies de crois-
cas, une technique d’irradiation l’anatomie des plateaux de croispeut minimiser le risque d’effets Le cartilage de conjugaison en
806
0 Ramuz et al
croissance active devrait toujours Ctre exclu du volume irradie si cela n’augmente pas le risque de r&dive tumorale. Si une portion de cartilage de conjugaison doit &tre trait& pour couvrir de maniere adequate la tumeur, il vaut habituellement rnieux traiter la totalite du cartilage de conjugaison plutot que le partager dans le sens longitudinal, car les gradients de dose induiront de s&&es deformations de courbure en raison de la croissance plus rapide d’un c&C que de l’autre. En particulier, il est important d’eviter des gradients de dose lattraux a travers les corps vertebraux, source de scoliose severe. Dam ce cas, des differences millimetriques dans le positionnement du champ peuvent avoir une influence significative sur la morbidite secondaire. L’importance clinique des gradients anteroposttrieurs (obtenus avec les techniques d’irradiation de la moelle Cpiniere utilisant un faisceau d’tlectrons posttrieurs) est inconnue. En raison des donnees cliniques et experimentales suggerant que les lesions radiques du cartilage de conjugaison sont influencees par la dose par fraction, des fractions quotidiennes de moins de I,8 Gy, semblent preferables. Les oncologues pediatres, radiothtkapeutes, orthopedistes et, parfois, endocrinologues, doivent cooperer ktroitement pour determiner la strategic optimale de suivi et la gestion des troubles de croissance radiques. Une intervention precoce peut parfois prevenir une atteinte secondaire ou progressive et ameliorer le resultat fonctionnel du traitement chez le sujet ayant atteint sa taille definitive. La gestion d’anomalies squelettiques specifiques depend du site de traitement et du type de lesion ainsi clue de sa s&v&it& Les scolioses modtrees et asymptomatiques doivent Ctre traitees de man&e conservatrice. Physiothtrapie, exercices physiques sur mesure peuvent Ctre trbs utiles. Des corsets peuvent ameliorer la posture chez les patients souffrant de courbures de la colonne superieures a 20” ou de douleurs dorsales. La mise en place de tiges de Harrington est uniquement conseillee dans les cas sevbres. Cependant, la cyphoscoliose devrait ne plus &tre observee en raison de l’emploi de faisceaux de plus haute Cnergie, de doses totales plus faibles, de champs plus petits pour le traitement d’enfants atteints de tumeur de Wilms et de maladie de Hodgkin. Differentes complications peuvent survenir apres l’irradiation du bassin en ptriode de croissance. L’epiphysiolyse de la t&e femorale survient quelquefois aprb traitement de la t&e femorale a une dose superieure a 25 Gy chez l’enfant jeune. Une surveillance attentive et une correction rapide des intgalitts de longueur des membres inferieurs a
I’aide de talonnettes appropriees peuvent prevenir le problbme dans certains cas en diminuant la charge sur le c6tC affect& Des radiographies devraient Ctre pratiquees a intervalles reguliers afin de permettre une detection precoce de l’elargissement du plateau Cpiphysaire, qui peut preceder le glissement Cpiphysaire. Le rep&age rapide de ce demier est extremement important. 11 a et6 montrC que les patients traitts dans les 3 mois ont eu des rtsultats fonctionnels significativement meilleurs que ceux trait& plus tard, et que ce retard peut conduire a une n&rose aseptique [6]. Pour cette raison, il faudrait conseiller aux patients et parents de consulter immediatement un medecin en cas de douleur de hanche. Le traitement chirurgical pour un glissement mod&C est I’enclouage. Dans quelques cas, un enclouage percutant prophylactique a ete propose pour des enfants qui avaient un Clargissement epiphysaire severe. Les patients qui ont un glissement, de plus de 60” peuvent avoir besoin d’une osteotomie et d’une osteoplastie. L’inCgalitC de longueur des membres inferieurs est une consequence frtquente de l’irradiation de l’extremite inferieure des Cpiphyses des OS longs. Des modeles mathtmatiques ont et& crCCs afin de prtdire la difference de longueur des membres, mais tous les auteurs ne les ont pas jug& fiables [6]. Encore une fois, l’intervention precoce previent les complications secondaires. Si la difference est faible, les talonnettes suffisent. Dans quelques cas, une epiphysiodese effectuee a temps peut &tre utilisee pour minimiser la difference finale. Heureusement, l’amputation est t&s rarement necessaire en cas de difference ou d’anomalie rendant le membre inutilisable. Dans ces cas, les protheses du membre inferieur fournissent de meilleurs resultats fonctionnels. L’OS MATURE Physiopathologie L’os adulte est plus radiosensible que le cartilage car il contient une grande quantid de cellules osseuses et endotheliales. Une dose unique de 20 Gy entraine la mort des osttoblastes avec n&rose vasculaire associee [lo]. La physiopathologie des lesions osseuses postradiques n’est pas comme de facon precise. A la suite des travaux d’Ewing en 1926, certains auteurs ont insist6 sur le role de l’atteinte vasculaire dam la survenue des n&roses osseuses radio-induites [7]. Cette rarefaction du flux sanguin peut expliquer en partie l’ostkoporose et la n&rose. 11 faut souligner cependant que les alterations vasculaires sont inconstantes, sugg&ant que les radio&ions osseuses sont la
Effets
tardifs SIX1’0smatureet en croissance
r&.&ante de modifications vasculaires et de la cytotoxicitt directe de l’irradiation sur les cellules osseuses [3, 231. Les Ctudes anatomiques des l&ions osseuses postradiques sont peu nombreuses, ce qui traduit la difficult6 d’interprkation des remaniements osseux pour dkgager un ensemble ltsionnel tvocateur de l’action des rayonnements ionisants sur 1’0s. L’anatomopathologiste se trouve souvent confront6 & un groupe de patients cliniquement hCt&ogbne dans lesquels varient la dose reGue, la qualitt du rayonnement et interfkrent des mkanismes pathogknes ou d6gCnCratifs surajoutks. 11est classique de souligner le manque de spCcificitC des l&ions observtes, qui font surtout Cvoquer la responsabilitt des radiations par leur groupement. L’ostCoporose est frequemment observte et se traduit souvent par un amincissement de la corticale et des lamelles de 1’0s spongieux. La rksorption ostkoclastique pourrait y jouer un r6le important, en particulier dans les l&ions associkes B une fracture et & des ph& nomknes de n&rose. La fibrose medullaire est Cgalement frkquente et on connait en particulier la sensibi1itC des ligntes hkmatopoi’ktiques aux radiations ionisantes. La transformation adipeuse des espaces mkdullaires en est la premikre expression, suivie de l’apparition d’une fibrose en nappe se prolongeant dans les espaces haversiens tlargis. La persistance des cellules hCmatopo%tiques ne permet pas de r&user une l&ion radique. Ces cellules peuvent en effet rigCntrer, Z+partir des cellules souches prkservkes ou par recolonisation mtdullaire. Au sein de la fibrose, on rencontre frkquemment des altkrations vasculaires irrkgulitrement rkparties. Les altkrations du cartilage articulaire sont beaucoup plus rarement associkes aux l&ions osseuses, illustrant la radiortsistance habituelle du cartilage mature qui contraste avec l,a grande sensibilite du cartilage de conjugaison. A noter cependant que les lesions osseuses souschondrales s’accompagnent souvent d’une atteinte cartilagineuse. Les constatations concernant les cellules osseuses (ostkoblastes et ostCoclastes) sont souvent contradictoires, en particulier en ce qui concerne leur radiosensibilik? respective [3, 161. Si l’on excepte les irradiations B dose t&s tlevCe susceptibles de faire disparaitre totalement les cellules osseuses, il est habitue1 d’observer dans les l&ions osseuses radiques des foyers d’ostkogenbse. 11 est difficile de concevoir ces mkcanismes en l’absence d’une lignke ostCoformatrice associke B des phCnom&nes de r&sorption. 11 est probable que ces cellules osseuses persistent mais sont irrkgulibrement rkparties en fonction de l’impact des radiations. L’expression tardive des radiolksions osseuses s’accompagne souvent d’une diminution de l’activitt osdogknique associCe B une augmentation du processus ostkoporotique.
807
L’expression de l’action des radiations ionisantes sur 1’0s traduit ainsi un dCsCquilibre variable dans le temps entre les possibilitks de regknkration osseuse et l’expression histologique de la cytotoxicitk [3, 14, 16,231. Signes cliniques L’ostkoporose, la fibrose mklullaire et la cytotoxicitk sur les cellules osseuses vont Ctre B l’origine de deux types de remaniement : les fractures et la n&rose, qui reprksentent une toxicit& de grade IV dans l’khelle de 1’European Organization for Research and Treatment of Cancer/Radiation Therapy Oncology Group (EORTC/ RTOG) [24]. L’ostCoporose entraine une fragilisation de l’os, pouvant s’accompagner de microfractures des travkes osseuses. On observe souvent une stimulation ostCoblastique rkactionnelle g ces microfractures qui conduit & l’klaboration de microcals autour des lamelles fracturkes. Les Nmacrofractures B observkes sont parfois engrentes, avec souvent juxtaposition d’un processus de rCgCnCration osseuse (consolidation avec un cal dystrophique) et de foyers de dksertification cellulaire. Les foyers de n&rose couramment observts sont de taille et de rkpartition variables, atteignant la trame osseuse et la medullaire. On distingue, d’une part, des foyers de n&rose dont l’installation est souvent rapide aprks l’irradiation (c l-2 ans) et s’accompagne de phknom&nes de r&sorption associks 2 une ostkocondensation pCriphCrique et, d’autre part, une n&rose ponctuke dtbutant par de petits foyers de n&rose ost~omkdullaire siegeant au contact des tra&es osseuses, qui s’Ctendent progressivement (skquestre) en englobant des lamelles osseuses qui prennent un aspect grignotC [3]. Sur le plan clinique, les radiokions osseuses se manifestent dans le champ d’irradiation, quelques mois ou annCes aprks le traitement. Cette notion d’intervalle libre est un tlkment fondamental (par exemple, 28 mois en moyenne pour la n&rose de la tete fkmorale dans une s&ie de 90 patientes traitkes pour carcinome pelvien [3]). Chez un patient irradit, il faut tliminer devant une altkration osseuse une Cvolution mttastatique, une rkidive avec extension tumorale osseuse par contiguM et, plus rarement, un sarcome osseux radio-induit. Doses de tolbrance Le cartilage adulte, form6 de tissu interstitiel inerte contenant des cellules de faible activitb m&abolique, est relativement radioresistant. Les cartilages intercostaux peuvent tolCrer des doses de 55 Gy, dtlivrkes
808
0 Ramuz et al
dans le cadre de l’irradiation de la chaine mammaire inteme. De mEme, les cartilages du larynx, du nez et de l’oreille tolerent souvent des doses de 65 A 70 Gy. En revanche, en cas de surinfection ou d’invasion initiale du cartilage par la tumeur, la radioresistance est souvent diminute et le risque de chondrontcrose peut devenir important, comme le suggtrent les taux de &rose observes apres irradiation exclusive des carcinomes classes T4 du larynx [2].
Ameliorations
technologiques et biologiques
Les progres des techniques d’irradiation ont permis de limiter la toxicite osseuse des irradiations. L’introduction des photons de haute energie a permis de diminuer l’absorption d’energie au niveau osseux par rapport aux faibles energies utilisees autrefois et qui sont preferentiellement absorb&es par 1’0s (< 200 kV). Comme pour la tolerance cartilagineuse, divers facteurs peuvent modifier la tolerance, en particulier l’atteinte osseuse par la tumeur et l’infection associee, comme on peut le rencontrer dans les osttoradionecroses mandibulaires survenant apres irradiation de la cavite buccale, qui peuvent &tre d&clench&es par une infection d’origine dentaire. Le fractionnement [l, 2, 18-201 et la dose totale d”irradiation sont tgalement des parametres essenGels, comme le suggere l’ttude de Morish et al [21] concemant les n&roses osseuses apres irradiation de la cavite buccale. Ces auteurs ont montre l’absence de n&rose lorsque la dose totale est inferieure & 65 Gy en 6,5 semaines, pour atteindre plus de 40 % lorsque la dose d&passe 75 Gy. La faible vascularisation est Cgalement un facteur important qui rend compte, par exemple, de la plus grande frequence des osteoradion&roses au niveau du maxillaire inferieur, par opposition A leur rarete au niveau du maxillaire superieur. Le volume d’irradiation joue Cgalement un role essentiel, comme cela est illustre par la survenue d’osteoradionecroses mandibulaires aprts curiethbapie lorsqu’un nombre trop important de fils radioactifs jouxte la mandibule [3]. Certaines techniques d’irradiation transcutantes Sent susceptibles d’augmenter la dose en certains points et de favoriser la survenue de n&rose osseuse, comme des faisceaux opposes traitant un volume d’epaisseur irreguliere tel que le maxillaire inferieur dont l’extremite anterieure est s effilee )b. L’utilisation de filtres en coin ou de compensateurs permet de limiter ce type de surdosage. L’utilisation de rayonnements d’tnergie insuffisante, comme les photons y au cobalt, peut conduire a une distribution de dose inbomogbne, par exemple un surdosage du co1 et des t&tes femorales dans le cas d’une irradiation pelvienne [3, IO].
Prise en charge thirapeutique Le traitement des n&roses osseuses radio-induites depend de la g&e fonctionnelle, du site lesionnel, de l’existence d’une fracture associee et de l’&olutivitC. Les antibiotiques sont utiles, en particulier dans les osttoradionecroses mandibulaires [2]. L’oxygenothtrapie hyperbare pourrait dans certains cas &tre efficace, bien que cela ne soit pas retrouvt de facon constante [ 11, 151. En cas d’Cchec du traitement medical, la chirurgie est parfois la seule solution efficace [2].
CONCLUSIONS : SYSTkME DE COTATION DES EFFETS SECONDAIRES Une Cchelle de cotation des effets tardifs telle que celle Claboree par I’EORTC et le RTOG [24] peut servir de point de depart, pour les cliniciens, a une evaluation des effets tardifs symptomatiques et subcliniques de l’irradiation B partir d’une base definie, consensuelle. L’utilisation en routine d’un tel syst&me pourra permettre d’ameliorer la documentation des signes precoces de sequelles likes A la croissance, ou aux sequelles observees chez I’adulte, et encourager les cliniciens a obtenir une base de donnees simple et des etudes de suivi. Ce systeme devrait faciliter grandement l’evolution des manceuvres thtrapeutiques propostes pour ameliorer le u ratio therapeutique >>en diminuant la morbidite radique iatrogene.
&FJ?RENCES
6
7 8 9
Bourhis J. Stquelles de la radiotherapie chez l’enfant. In: Bourhis .I, Habrand JL, Mornex F, eds. Effets second&es et complications de la radiothtrapie, Paris: Upjohn France, 1995; 105-23 Cooper J. Fu K, Marks J, Silverman S. Late radiation therapy in the head and neck region. Int J Rodiat Oncol Biol Phys 1995;31:1141-64 Duparc J. Les radiolesions de la hanche chez I’adulte. Cahier d’enseignement de la SOFCOT (Socie$ francaise de chirurgie orthoptdique et traumatique). Duparc Ed, 1988;3 1:8-l 5 Eifel P. Samoson C. Tucker S. Radiation fractionation sensitivity of epiphysial cartilage in a weanling rat model. fnr J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:661-4 Eifel PJ, Sampson C. Fluctuations in epiphyseal growth rate following single dose irradiation as measured with tetracycline labelling. In: Chapman JD, Dewey WC, Whitmore GF, eds. Radiation Research: A Twentyetk Century Perspective. San Diego Academic Press, 199 1: 162 Eifel PJ, Donaldson SS, Thomas PRM. Response of growing bone to irradiation: a proposed late effects scoring system. lnt .I Radiat Oncol Biol Pkys 1995;3 1: 1301-7 Ewing J. Radiation osteoitis. Acta Radio1 1926X%399412 Gonzalez D, Breuer K. Clinical data from irradiated growing long bones in children. Int JRadiut OncolBiol Phys 1983;9:841-6 Gonzalez D, Van Dijk J. Experimental studies on the response
Effets tardifs sur 1’0s mature et en croissance
10
11 12
13
14 15 16
17
18 19
of growing hones to x-ray and neutron irradiation. Int J Radiar Oncol Biol Phys 1983;9:671-7 Habrand JL. Complications de la radiothdrapie au niveau du bassin. Cabier d’enseignement de la SOFCOT (So&e francaise de chirurgie orthoptdique et traumatique). Duparc Ed, 1988;31:1-7 Hart G, Mainous E. The treatment of radiation necrosis with hyperbaric oxygen. Cancer 1976;37:2580-7 Heaston D, Libshitz H, Chan R. Skeletal effects of megavoltage irradiation in survivors of Wilms’ tumor. Am J Roenrgeno1 1979; 133:389-95 Jentzsch K. Binder H, Cramer H, Glaubiger D, Kessler R, Bull C et al. Leg function after radiotherapy for Ewing’s sarcoma. Cancer 198 1;47: 1267-78 McGuignan LE, Edmonds JP, Painter DM. Pubic osteolysis. .I Bone Jr Surg 1984;66: 127-9 Marx R, Johnson R. Prevention of osteoradionecrosis, a rando mized prospective trial. J Am Dent Assoc 1985; 111:49-54 Marx R. Johnson R. Studies in the radiobiology of osteoradionecrosis, and their clinical significance. Oral Surg Oral Med Oral Parhol 1987$X379-84 Mascarin M, Giavitto M, Zanazzo G. Andolina M, Cova M, Accorsi E et al. Avascular necrosis on bone in children undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Cancer 1991; 68:655-g Momex F, Mazeron JJ. Bases biologiques de la radiotherapie. Revue get&ale. Can Cancer 1991;3:832-8 et 877-81 Momex F, Favaudon V, Mazeron JJ. Action des radiations sur les cellules malignes. Rev Prat 1994;44:1003-9
809
20 Mornex F. Lartigau E, Cosset JM. Radiotherapie : notions radiobiologiques, principaux effets secondaires. Rev Prut 1997;47: 1123-8 21 Morrish R, Chan E, Silverman S, Meyer J, Fu K, Greenspan D. Osteonecrosis in patients irradiated for head and neck carcinoma. Cancer 1981;47:1980 22 Olshan J, Gubernick J, Packer R, D’Angio G, Goldwein J. Willi S et al. The effects of adjuvant chemotherapy on growth in children with medullobastoma. Cancer 1992;70:2013-7 23 Parker R, Karon D. Normal tissue tolerance of skin, cartilage and bone. Front Radiat Ther Oncol1989;23:215-20 24 Pavy JJ, Denekamp J, Letschert J, Littbrand B, Mornex F, Bemier J et al. Late effect toxicity scoring: the SOMA scale. Int J Radiat 0~01 Biol Phys 1995;31:1043-7 25 Prober-t J. Parker B. The effects of radiation therapy on bone growth. Radiology 1975; 114: 15562 26 Sonis A, Tarbell N, Valachovic R, Gelber R, Schwenn M, Sallan S. Dentofacial development in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia. A comparison of three treatment modalities. Cancer 1990;66:2645-52 27 Wilimas J, Thompson E, Smith K. Long-term results of treatment of children and adolescents with Hodgkin’s disease. Cancer 1980;46:2123-5 K. Cox R, Donaldson S. Radiation induced height 28 Willman impairment in pediatric Hodgkin’s disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28:58-92 29 Wolf E, Berdon W, Cassady J, Baker D, Freiberger R, Pavlov H. Slipped capital femoral epiphysis as a sequela to childhood irradiation of malignant tumors. Radiology 1977;125:781-4
1997;l:
801-9
Effets tardifs des radiations sur 1’0s mature et en croissance 0 Ramuzl, J Bourhis2, F Mornex’ 1Dkpartetnent
de radioth&apie-oncologic, 2d~partement de rodiothe’rapie,
EA 643, centre hospitalier Lyon-S&, 69310 Pierre-B&ite; institut Gustave-Roussy, 94800 Villejuij; France
RhUMi La physiopathologie des lesions osseuses postradiques n’est qu’imparfaitement connue. Les radiations ionisantes peuvent provoquer une inhibition ou une perturbation de la croissance de 1’0s epiphysaire. Ce fait est fondamental ?I considerer chez I’enfant, car il est lourd de consequences a long terme et represente un effet limitant important chez I’enfant irradie. Les radiations ionisantes peuvent entrainer chez I’enfant une scoliose, une epiphysiolyse de la t&e femorale, une necrose aseptique et des anomalies de la croissance craniofaciale. L’dge de I’enfant au moment de I’irradiation, le siege de 1’0s irradie et les caracteristiques de I’irradiation peuvent influencer les effets observes. Chez I’adulte, les etudes anatomiques apres irradiation de 1’0s mature sont peu nombreuses, ce qui traduit la difficult6 d’interpretation des remaniements osseux. L’osteoporose, la fibrose medullaire et la cytotoxicite sur les cellules osseuses sont P I’origine de deux types de remaniements: les fractures et la n&rose. Divers facteurs peuvent modifier la tolerance a I’irradiation et induire des effets tardifs, en particulier I’atteinte osseuse par la tumeur ou I’infection associee, comme on peut le rencontrer dans les osteoradionecroses mandibulaires. Les progres des techniques d/irradiation ont permis de limiter la toxicite osseuse des irradiations. Le volume, le fractionnement et la dose totale d/irradiation sont egalement des parametres essentiels. L/absence d’echelle de cotation unanimement reconnue relative aux effets tardifs a entrave les efforts d’analyse de I’influence de diverses modalites therapeutiques ou la comparaison de resultats issus de series differentes. Les echelles de
cotation actuellement proposees I’harmonisation de la classification 1’0s. radiothkrapie OS en croissance
/ toxicit iatroghne / SOMA-LENT
sur
devraient des effets
tissu
sain
aider a tardifs sur
/ OS mature
/
SUMMARY Late effects of radiation on mature and growing bone. The physiopathology of radiation-induced bone damage is no completely elucidated. ionizing radiation may induce an inhibition or an impairment of growing bone. This fact is of particular importance in children, and represents one of the most important dose-limiting factors in the radiotherapeutic management of children with malignant diseases. Scoliosis, epiphyseal slippage, avascular necrosis, abnormalities of craniofacial growth may be observed after radiation. Child’s age at the time of treatment, location of irradiated bone and irradiation characteristics may influence the radiation-related observed effects. In adults, pathological analysis of mature bone after ionizing radiation exposure are rare, suggesting that it is difficult to draw a clear feature of the action of radiation on the bone. Osteoporosis,, medullary fibrosis and cytotoxicity on bone cells lead to fracture or necrosis. Various factors can influence bone tolerance to radiation such as bone involvement by tumor cells or infection, which is frequent is mandibulary osteoradionecrosis. Technical improvements in radiation techniques have also decreased radio-induced bone complications: the volume, fractionation and total dose are essential to consider. The absence of a consistent
802
0 Ramuz
radiation-induced late effects evaluation scale has hampered efforts to analyze the influence of various therapeutic maneuvers and the comparison of results from different reported series. The currently proposed evaluation scale may help harmonizing the classification of radiation-induced bone late effects. radiation / normal bone / LENT-SOMA
tissue
toxicity
/ growing
bone
/ mature
Les l&ions cellulairesinduites par les radiations ionisantes au niveau des tissus sains expliquent les complications et les sCquellestardives de la radiothtrapie. On distingue l’effet desradiations sur les tissus B renouvellement rapide (epithtlium de revCtement de la muqueuse,cellules de la moelle osseuse...), qui conduisent g des rtactions aigues, et les tissus 2 renouvellement lent, qui se multiplient peu ou pas pendant la durCe de la radiothkrapie. Les complications osseusessont de ce dernier type. La cin&ique trBs differente de la multiplication cellulaire chez l’enfant et chez l’adulte explique la grande difference entre l’effet des rayonnements ionisants ?I ces deux p6riodesde la vie et justifie leur ttude skpar6.e[6]. En 1897, il y a juste un sibcle, Walsh dtcrivait le premier des altirations ostCocartilagineusessurvenant sur une main radique. Trente ans plus tard, Baensha dkcrit le premier cas d’une fracture du co1 fkmoral induit par une irradiation pelvienne pour cancer g&ital [in 31. Depuis lors, les connaissancesde l’action desradiations ionisantessur 1’0smature ont progressC et permis de limiter la frequence et les cons&uences des complications osseusesradiques, en particulier par l’am&lioration destechniquesd’irradiation et l’utilisation de rayonnementsde haute Cnergie. L’OS EN CROISSANCE Anatomie et physiologie Le squelettese constitue au tours du dCveloppement fatal sousla forme d’un mod&le de cartilage hyalin et, dansle casdu crine et de la mandibule, de m&enthyme condend. Des points d’ossification apparaissent au sein de cette matrice cartilagineuse dans un ordre p&is pendant la vie fo5ale et postnatale. Certains OS sent form& g partir d’un point unique (exemples: poignet, cheville, OSdu nez et malaire), tandis que d’autres le sent g partir de plusieurs.Dam ce demier cas, un point d’ossification primaire ,apparait p&s du point d’ossification de 1’0s futur. A des moments variables aprhs la naissance, des points secondairesse dCveloppent g I’extrtmitC, cartilagi-
et al
neuseet kpiphysaire, de 1’0s. Tandis que ces points secondairess’ttendent au niveau des extr&nit& articulaires, un plateau de cartilage de croissancepersiste entre l’ipiphyse et la m&aphyse. Le plateau 6piphysaire est une structure complexe, tr& ordonnte, composBede nombreux types cellulaires spCcialists, dont beaucouppeuvent constituer descibles sensibles aux radiations ionisantes. Le cartilage de conjugaisonpeut gwe divisC en plusieurszones, du foyer secondaireg la m&taphyse.La zone de cellules au repos ou de reserve commence juste au-dessousde l’tpiphyse osseuseet est constituCe de cellules grossi&rementsphkriqueset clairsemCesg division lente. Bien que les cellules de r&erve puissent jouer un rGle nutritionnel ou de stockage, leur fonction est incompl&tement connue. Ces cellules pourraient Ctre recrutCespour repeupler la zone prolifkrative g la suite d’agressions telles que les radiations. Sous la couche de cellules de &serve, le cartilage Cpiphysaire prtsente une organisation en colonnes s’Ctendant de la zone prolifkrative 2 la base de la zone d’hypertrophie, oh se dCroulel’ossification. Les colonnesde chondrocytes sent formtes et maintenues dansune matrice complexe et ordonn& de collaggne et protCoglycanes. ImmCdiatement au-dessousde la zone de reserve se trouve la couche prolifkrative, avec des chondrocytes se divisant rapidement, disco’ides et aplatis. Presque 100 % des cellules soat en division dans cette couche, avec un cycle cellulaire estimC?Ienviron 43 heures[6]. En utilisant des stries de radiographies d’enfants en pCriodede croissanceet descoupeshistologiques, il est possible d’estimer la dur&: du cycle cellulaire dans 1’Cpiphyse ftZmorale dista.le humaine ti 20 h 30 jours g l’sge de 5 5 8 ans. En rkponse ?Iun signal encore inconnu, les chondrocytes s’arrgtent de prolif&er quand ils atteignent une certaine distance par rapport au sommet du cartilage de conjugaison. Au fur et 5 mesureque les cellules maturent, elles s’Ctendent e,t progressentvers le bas des colonnesde cartilage. A la basedes colonnes, le calcium est lib&t et les foyers de croissance endothkliale p&&rent les orifices vasculairespour occuper I’emplacementde la demi&re cellule hypertrophique. La rapidit de croissanceosseuseest directement proportionnelle au taux de proliferation dans la couche prolif&ative et g la hauteur de la demibre cellule dansla colonne de cartilage. Les mCcanismesde contr8le responsablessent ma1connus. Chez les humains, la vitesse de croissanceest la plus grandea la naissance,diminue rkgulikrement pendant l’enfance, augmente de nouveau au moment de la pousste de croissance pubertaire, puis les cartilagesde conjugaisonsesoudent[6].
Effets tardifs SW1’0s matureet en croissance Histologie Le cartilage de conjugaison contient de nombreuses cellules souches g prolifkration rapide qui sont trbs sensibles aux rayonnements. Des l&ions aigu&s peuvent creer des interruptions durables de l’organisation en colonnes du cartilage de conjugaison, meme aprbs une apparente reconstitution de populations cellulaires critiques. Des effets mCme mineurs sur la vascularisation peuvent Ctre importants dans cette structure tissulaire relativement hypoxique. Les bourgeons de croissance endotheliale, & division rapide, et les cellules de la couche prolifkrative sont hautement vulnCrables vis-g-vis des radiations. Des exptriences sur les rongeurs [4, 51 ont montrk un rapide dCclin de la vitesse de croissance Cpiphysaire, de la prolifkration cellulaire et du nombre de cellules pendant les 3 2 6 premiers jours suivant une seule irradiation. L’interruption chirurgicale des vaisseaux Cpiphysaires induit la n&rose du cartilage de conjugaison [6]. L’intermption de la vascularisation mktaphysaire (qui approvisionne les bourgeons de croissance kpiphysaire) conduit & l’etirement des colonnes de chondrocytes et ti l’arr&t de l’osttogenbse normale, mais non B la n&rose. Cette dCcouverte implique que les vaisseaux Cpiphysaires apportent I’oxygbne pour la totalit de 1’Cpaisseur du cartilage de conjugaison Cpiphysaire avasculaire cjusqu’ti 1 mm). Le mode d’action du gradient d’oxygkne resultant de cette particularitk sur la vulnCrabilitC du cartilage de conjugaison vis-a-vis des l&ions radiques microvasculaires est inconnu. La s&&it6 des l&ions iatrogbnes de 1’0s en croissance est dkterminte par de nombreux facteurs : dose totale d’irradiation, fractionnement, homog&itC de la dose, Cnergie du faisceau, volume trait6 et symCtrie de ce volume, bge du patient et nature des centres de croissance irradiCs. Physiopathologie Une dose de 14 Gy diminue transitoirement la vitesse de croissance jusqu’8 moins de 15 % des valeurs prttherapeutiques, la couche proliferative est rapidement repeuplCe au tours des 7 jours suivants ; la vitesse de croissance revient rapidement B 60 A 80 % des niveaux prCthCrapeutiques mais n’est pas encore normaliste 80 jours apr& I’irradiation (a la fin de la p&iode de croissance pubertaire des animaux). A la suite d’une exposition unique ?I une dose plus forte (20 Gy), le cartilage de conjugaison ne rkussit pas g r&cup&er de ses l&ions a&u&, et la croissance cesse dans 1’0s atteint. Bien que les populations de cellules souches Cpiphysaires puissent se reconstituer
803
si la dose n’est pas excessive, les colonnes du cartilage de conjugaison ayant r&up&Z ont tendance h &e moins bien delimitCes dans le cartilage de conjugaison repeuplt [6]. Le retentissement de ce dtsordre sur la vitesse de croissance dans le plateau Cpiphysaire atteint n’est pas connu. Les rCsultats des ktudes experimentales suggkrent une relation dose-effet assez 1inCaire entre 5 et 35 ou 40 Gy. La sensibilitt au fractionnement de 1’0s en croissance chez les humains n’est pas r&ellement connue. L’exptrience clinique suggbe que l’utilisation de fractions importantes quotidiennes est associCe ?I des complications particulibrement sCvbres, bien que des facteurs confondants puissent rendre difficile l’isolation du r61e de la dose par fraction. En utilisant un mod&le rongeur (waling rut), Eifel et al et Eifel et Sampson[4, 51ont estimC le ratio a//3 B environ 4,5 pour 1’0s en croissance, suggtrant une sensibilid intermkdiaire au fractionnement. Le rat pourrait ne pas &tre un modkle idCal pour l’estimation de la sensibilitk des humains au fractionnement car la riponse aiguC de la zone prolifkrative pendant les premibres semainesap&s l’irradiation a un trop large impact sur la pCriode de croissance t&s courte de l’animal. Cependant, les donnCesconcernant le rat suggbrent que le cartilage de conjugaison pourrait Ctre relativement. sensible au fractionnement. Signescliniques L’inhibition ou la perturbation de la croissance du squeletteest un effet limitant important chez l’enfant irradik. Peu de tentatives ont &tCfaites pour quantifier l’arr&t de croissanceda g l’irradiation ou pour dtvelopper des m&odes reconnuespermettant d’Cvaluer son impact fonctionnel et cosm&ique. Probert et Parker [25] ont CtCles premiers?Iquantifier l’arr&t de croissancedu squeletteaxial en sefondant sur une croissance disproportion&e entre la hauteur du tronc en position assiseet en position debout. 11sont tvaluC la croissancechez les enfants ayant subi une irradiation spinale totale pour un mtdulloblastome, une 1eucCmieaigu& lymphoblastique ou une maladie de Hodgkin. Un groupe de 15 000 enfants caucasiens normaux et nts aux l&ats-Unis a servi de groupe tkmoin, permettant une comparaison avec les enfants irradiks. Ceux-ci ont &t divists en deux groupes: ceux ayant reCu une dosetotale sup&ieure 2 35 Gy et ceux ayant re$u une dosetotale infkrieure & 25 Gy. Les tailles des enfants ont Ctk &al&es en fonction de l’ige au moment de l’irradiation, les r&ultats exprimb & l’aide de d&viations standards.Une alteration de la croissancede la taille assisepar rapport 2 la taille debout a &tCd&rite,
804
0 Ramuz
plus marquie chez ceux ayant rep de fortes doses sur le squelette axial. La disproportion Ctait plus severe chez les enfants traitts avant l’age de 6 ans ou entre 11 et 13 ans. Cependant, cette etude a manqut de donnees pretherapeutiques et le suivi a ett court ; beaucoup des enfants les plus jeunes n’avaient pas Cte suivis au tours de la poussee de croissance pubertaire. Dans une etude effect&e ensuite, Wilimas et al ont suggere que les garcons pourraient souffrir d’arrets de croissance plus s&&es que les filles [27]. 11s ont actualisd et Ctendu les etudes de Stanford a la croissance d’enfants irradies pour maladie de Hodgkin, en utilisant des mesures pretherapeutiques (ou de base), et ont poursuivi la surveillance jusqu’a l’age de 16 ans ou jusqu’a l’age de l’arret de la croissance [6]. Les auteurs ont confirme que l’lge au moment du traitement, la dose totale administree et le volume trait6 ttaient bien des facteurs pronostiques de la taille finale. Leurs donnees ont montre que les enfants irradits avant la puberte avaient un Nraccourcissement >>plus important s’ils avaient recu une forte dose (> 33 Gy) dans un grand volume (irradiation totale ou subtotale des aires ganglionnaires), par comparaison aux patients ayant recu moins de 33 Gy, quel que soit le volume, ou de fortes doses dans un petit volume. Les enfants prepuberes qui avaient rec;u une forte dose dans d’importants volumes ont eu une perte moyenne de croissance de 7 a 8 %, soit environ 13 cm. La scoliose radique a d’abord 6tt notee chez des patients irradits par des rayons X de basse Cnergie pour tumeur de Wilms et etait supposee due a l’irradiation des corps vertebraux. Plusieurs observateurs ont souligne le role d’une irradiation inhomogene des corps vertebraux dans l’incidence et la s&trite de la scoliose [6]. Cependant, la plupart des etudes cliniques retrospectives publiees n’ont pas comporte d’analyses des distributions des doses, ce qui rend difficile la correlation des effets secondaires avec l’inhomogeneite de la dose ou la dose maximale ou la dose par fraction. L’asymttrie des tissus mous causee par la chirurgie et l’irradiation des flancs, l’hypoplasie pelvienne ou costale due a l’irradiation des Cpiphyses a la periphtrie des champs situ& sur les flancs pourraient Cgalement y contribuer. La mauvaise correction des inegalites de longueur des jambes peut secondairement induire des problemes de dos, scoliose comprise. Heaston et al [ 121 ont note que la s&vCritt de la scoliose ttait frequemment aggravte pendant la periode de croissance pubertaire et ont souligne l’importance d’un suivi rapprocht pendant la periode pubertaire. L’epiphysiolyse de la t&te femorale a aussi ete SOUvent citte comme complication de l’irradiation de la hanche chez l’enfant [6, 291. La plupart des cas rap-
et al ttaient ceux d’enfants trait& avant l’age de 4 ans a des doses superieures g 25 Gy. L’epiphysiolyse est une complication bien decrite de l’obbite chez des enfants n’ayant pas eu de radiotherapie, et survient habituellement au moment de la croissance pubertaire rapide. L’incidence culmine a l’age de 12 ans chez les tilles et de 13 ans chez les garcons [6]. Au contraire, chez les enfants ayant eu une irradiation de la hanche, l’epiphysiolyse peut se produire saris autre facteur favorisant et le pit d’incidence se situe autour de 9 a 10 ans. Cette complication est censee resulter de lesions radiques du reseau vasculaire et des populations cellulaires en division du cartilage de conjugaison, causant une faiblesse structurale dans 1’0s Cpiphysaire et la matrice, les rendant vulnerables au poids corporel chez un enfant en croissance. Des malformations en valgus et en varus dues 5 l’irradiation peuvent rendre la hanche irradiee plus sensible au stress. L’osdonecrose aseptique de la t&e femorale a tgalement et& d&rite comme complication de l’irradiation de la hanche chez l’enfant. Comme chez I’adulte, la plupart des cas ont ttC associes a une chimiotherapie concomitante et g des corticdides [6, 171. La n&rose aseptique a tgalement CtC d&rite chez quelques enfants ayant recu une irradiation seule a des doses sup&ieures a 30 Gy [6]. Des anomalies de la croissance c&niofaciale peuvent avoir un retentissement cosmetique et, parfois, fonctionnel. Dans une analyse detaillee des resultats concernant l’irradiation d’enfants leudmiques sur la totalite de l’encephale, Sonis et al ont decrit une forte correlation entre l’age au moment du traitement et la dose d’irradiation (18 contre 24 Gy) et le degre de micrognathie observe au tours du suivi a long terme [26]. Dans leur etude, des radiographies cephalometriques standardisees ont CtC utilisees pour comparer aux valeurs physiologiques les parametres lineaires et angulaires chez les patients trait&. port&
Doses de tolkrance Les parametres de l’irradiation, incluant la dose totale, le fractionnement et l’hettrogeneite de la dose delivree, jouent sur la &w&it& de l’arret de croissance, comme le font les differences de techniques d’irradiation, le volume trait& le site et I’age du patient. La litterature est tres hettrogene en ce domaine. Cependant, les donntes cliniques disponibles suggerent que la courbe de relation dose-effet pourrait &tre particulierement <
Effets tardifs sur 1’0s mature et en croissance
D’autres ont suggere que la dose critique serait de 25 Gy, dose au-dessous de laquelle les troubles de croissance significatifs sont rares. Sonis et al, dans une etude de l’irradiation mandibulaire d’enfants trait&s sur I’encephale pour leudmie, ont trouvt une difference assez preoccupante dans la severitt de la micrognathie entre les enfants trait& B la dose de 24 Gy et ceux trait& a la dose de 18 Gy [26]. Peu de chases sont connues sur l’importance de la dose par fraction, bien que les donntes a la fois exptrimentales et cliniques suggerent une correlation entre la dose par fraction et la s&kite des lesions sur les tissus en developpement [6]. Facteurs
favorisant
les effets tardifs
dge de l’enfiznt au moment de l’irradiation 11existe une forte relation inverse entre l’sge de l’enfant au momtent du traitement et la sCvCritC de la morbidite iatrogene like 2 la croissance. Cependant, des etudes sur l’animal ont montrt que cette relation reflete le potentiel de croissance, relativement plus important chez les enfants plus jeunes, et indiquent que, si 1’011 considbre la croissance B venir au moment de l’irradiation, il n’y a pas de relation entre 1’8ge et la sensibilite du cartilage de conjugaison [9]. Si&ge de 1’0s irradie’ Quatre-vingts pour cent de la croissance hum&ale dependent du point de croissance proximal et 70 % de celle du femur proviennent de l’epiphyse distale, tandis qu’errviron 60 % de la croissance tibiale viennent du centre de croissance proximal. Une irradiation condquente du genou dans sa totalite, comprenant les tpiphyses tibiales et femorales adjacentes, a cause quelques-unes des plus s&&es differences de longueur des membres inferieurs chez les enfants trait& pour sarcome d’Ewing [6, 8, 131. Caracthistiques de l’irradiation La qualite de l’irradiation et l’energie du faisceau peuvent &tre importantes. Une grande part de l’energie produite par les appareils de faible voltage est absorbee sous forme d’effet photoelectrique plutot que sous forme d’effet Compton. Puisque l’absorption photoelectrique est IiCe au nombre atomique du materiel ab’sorbant, la dose dtlivree 5 1’0s peut etre plusieurs fois superieure B celle delivree aux tissus mous adjacents. Avant 1965, la plupart des enfants trait& l’etaient par des appareils de faible voltage. Les inhomogeneites de doses resultant de la faible penetration de faisceaux de faible voltage peuvent egalement avoir contribut a la s&kite des effets tardifs chez 11:s patients traites B cette p&ode, mais on ne sait pas exactement en quelle proportion ce facteur
805
contribue a l’incidence et ?I la nature de la morbidite tardive iatrogbne. R61e de la chimiothCrapie Bien qu’un traitement associt tel que la chirurgie ou la chimiotherapie soit generalement suppose jouer un role dans les perturbations de croissance, les don&es disponibles sont peu nombreuses. La chimiotherapie pourrait Ctre un facteur contributif important chez les patients atteints de tumeur de Wilms. Une disproportion moins importante entre les hauteurs tronculaires assise et debout a Cte observee chez les enfants trait& par irradiation de basse dnergie et saris chimiothtrapie que chez ceux trait&s plus recemment avec une association d’actinomycine D et d’irradiation de haute Cnergie [6]. L’actinomycine D sensibiliserait le cartilage de conjugaison aux radiations. Dans une etude d’enfants trait& pour medulloblastome, Olshan et al ont observe un arret plus severe de la croissance chez les enfants ayant recu une chimiotherapie en plus d’une irradiation craniospinale que chez ceux uniquement trait& par irradiation [22]. Willman et al [28], a l’inverse, n’ont pu montrer que la chimiotherapie par chlormtthine-vincristine-procarbazine-prednisone (MOPP) ait eu un impact sur la taille definitive des enfants trait& pour maladie de Hodgkin. Moyens d’Cvaluation 1’0s en croissance
des effets des radiations
sur
Les tentatives de quantification des defauts de croissance dus a l’irradiation ont Cti: handicapees par le manque de valeurs de reference concernant les sites individuels irradies. Bien que des tables aient ett publites pour les hauteurs de tronc assise et debout et la longueur des membres inferieurs, des biais dans les populations utilistes comme controles pour obtenir ces valeurs peuvent limiter leur utilite en tant que references dans l’etude d’effets iatrogenes sur la croissance. Les efforts visant B produire un systeme fiable d’haluation des effets tardifs sont Cgalement compliques par la multitude des facteurs pouvant influencer la severite de la morbidite iatrogbne et la signification d’une decouverte specifique, en premier lieu l’age au moment du traitement et la longueur du suivi. Traitement et prbvention sance d’origine radique Dans beaucoup de prudente adaptee g sance epiphysaires secondaires strieux.
des anomalies de crois-
cas, une technique d’irradiation l’anatomie des plateaux de croispeut minimiser le risque d’effets Le cartilage de conjugaison en
806
0 Ramuz et al
croissance active devrait toujours Ctre exclu du volume irradie si cela n’augmente pas le risque de r&dive tumorale. Si une portion de cartilage de conjugaison doit &tre trait& pour couvrir de maniere adequate la tumeur, il vaut habituellement rnieux traiter la totalite du cartilage de conjugaison plutot que le partager dans le sens longitudinal, car les gradients de dose induiront de s&&es deformations de courbure en raison de la croissance plus rapide d’un c&C que de l’autre. En particulier, il est important d’eviter des gradients de dose lattraux a travers les corps vertebraux, source de scoliose severe. Dam ce cas, des differences millimetriques dans le positionnement du champ peuvent avoir une influence significative sur la morbidite secondaire. L’importance clinique des gradients anteroposttrieurs (obtenus avec les techniques d’irradiation de la moelle Cpiniere utilisant un faisceau d’tlectrons posttrieurs) est inconnue. En raison des donnees cliniques et experimentales suggerant que les lesions radiques du cartilage de conjugaison sont influencees par la dose par fraction, des fractions quotidiennes de moins de I,8 Gy, semblent preferables. Les oncologues pediatres, radiothtkapeutes, orthopedistes et, parfois, endocrinologues, doivent cooperer ktroitement pour determiner la strategic optimale de suivi et la gestion des troubles de croissance radiques. Une intervention precoce peut parfois prevenir une atteinte secondaire ou progressive et ameliorer le resultat fonctionnel du traitement chez le sujet ayant atteint sa taille definitive. La gestion d’anomalies squelettiques specifiques depend du site de traitement et du type de lesion ainsi clue de sa s&v&it& Les scolioses modtrees et asymptomatiques doivent Ctre traitees de man&e conservatrice. Physiothtrapie, exercices physiques sur mesure peuvent Ctre trbs utiles. Des corsets peuvent ameliorer la posture chez les patients souffrant de courbures de la colonne superieures a 20” ou de douleurs dorsales. La mise en place de tiges de Harrington est uniquement conseillee dans les cas sevbres. Cependant, la cyphoscoliose devrait ne plus &tre observee en raison de l’emploi de faisceaux de plus haute Cnergie, de doses totales plus faibles, de champs plus petits pour le traitement d’enfants atteints de tumeur de Wilms et de maladie de Hodgkin. Differentes complications peuvent survenir apres l’irradiation du bassin en ptriode de croissance. L’epiphysiolyse de la t&e femorale survient quelquefois aprb traitement de la t&e femorale a une dose superieure a 25 Gy chez l’enfant jeune. Une surveillance attentive et une correction rapide des intgalitts de longueur des membres inferieurs a
I’aide de talonnettes appropriees peuvent prevenir le problbme dans certains cas en diminuant la charge sur le c6tC affect& Des radiographies devraient Ctre pratiquees a intervalles reguliers afin de permettre une detection precoce de l’elargissement du plateau Cpiphysaire, qui peut preceder le glissement Cpiphysaire. Le rep&age rapide de ce demier est extremement important. 11 a et6 montrC que les patients traitts dans les 3 mois ont eu des rtsultats fonctionnels significativement meilleurs que ceux trait& plus tard, et que ce retard peut conduire a une n&rose aseptique [6]. Pour cette raison, il faudrait conseiller aux patients et parents de consulter immediatement un medecin en cas de douleur de hanche. Le traitement chirurgical pour un glissement mod&C est I’enclouage. Dans quelques cas, un enclouage percutant prophylactique a ete propose pour des enfants qui avaient un Clargissement epiphysaire severe. Les patients qui ont un glissement, de plus de 60” peuvent avoir besoin d’une osteotomie et d’une osteoplastie. L’inCgalitC de longueur des membres inferieurs est une consequence frtquente de l’irradiation de l’extremite inferieure des Cpiphyses des OS longs. Des modeles mathtmatiques ont et& crCCs afin de prtdire la difference de longueur des membres, mais tous les auteurs ne les ont pas jug& fiables [6]. Encore une fois, l’intervention precoce previent les complications secondaires. Si la difference est faible, les talonnettes suffisent. Dans quelques cas, une epiphysiodese effectuee a temps peut &tre utilisee pour minimiser la difference finale. Heureusement, l’amputation est t&s rarement necessaire en cas de difference ou d’anomalie rendant le membre inutilisable. Dans ces cas, les protheses du membre inferieur fournissent de meilleurs resultats fonctionnels. L’OS MATURE Physiopathologie L’os adulte est plus radiosensible que le cartilage car il contient une grande quantid de cellules osseuses et endotheliales. Une dose unique de 20 Gy entraine la mort des osttoblastes avec n&rose vasculaire associee [lo]. La physiopathologie des lesions osseuses postradiques n’est pas comme de facon precise. A la suite des travaux d’Ewing en 1926, certains auteurs ont insist6 sur le role de l’atteinte vasculaire dam la survenue des n&roses osseuses radio-induites [7]. Cette rarefaction du flux sanguin peut expliquer en partie l’ostkoporose et la n&rose. 11 faut souligner cependant que les alterations vasculaires sont inconstantes, sugg&ant que les radio&ions osseuses sont la
Effets
tardifs SIX1’0smatureet en croissance
r&.&ante de modifications vasculaires et de la cytotoxicitt directe de l’irradiation sur les cellules osseuses [3, 231. Les Ctudes anatomiques des l&ions osseuses postradiques sont peu nombreuses, ce qui traduit la difficult6 d’interprkation des remaniements osseux pour dkgager un ensemble ltsionnel tvocateur de l’action des rayonnements ionisants sur 1’0s. L’anatomopathologiste se trouve souvent confront6 & un groupe de patients cliniquement hCt&ogbne dans lesquels varient la dose reGue, la qualitt du rayonnement et interfkrent des mkanismes pathogknes ou d6gCnCratifs surajoutks. 11est classique de souligner le manque de spCcificitC des l&ions observtes, qui font surtout Cvoquer la responsabilitt des radiations par leur groupement. L’ostCoporose est frequemment observte et se traduit souvent par un amincissement de la corticale et des lamelles de 1’0s spongieux. La rksorption ostkoclastique pourrait y jouer un r6le important, en particulier dans les l&ions associkes B une fracture et & des ph& nomknes de n&rose. La fibrose medullaire est Cgalement frkquente et on connait en particulier la sensibi1itC des ligntes hkmatopoi’ktiques aux radiations ionisantes. La transformation adipeuse des espaces mkdullaires en est la premikre expression, suivie de l’apparition d’une fibrose en nappe se prolongeant dans les espaces haversiens tlargis. La persistance des cellules hCmatopo%tiques ne permet pas de r&user une l&ion radique. Ces cellules peuvent en effet rigCntrer, Z+partir des cellules souches prkservkes ou par recolonisation mtdullaire. Au sein de la fibrose, on rencontre frkquemment des altkrations vasculaires irrkgulitrement rkparties. Les altkrations du cartilage articulaire sont beaucoup plus rarement associkes aux l&ions osseuses, illustrant la radiortsistance habituelle du cartilage mature qui contraste avec l,a grande sensibilite du cartilage de conjugaison. A noter cependant que les lesions osseuses souschondrales s’accompagnent souvent d’une atteinte cartilagineuse. Les constatations concernant les cellules osseuses (ostkoblastes et ostCoclastes) sont souvent contradictoires, en particulier en ce qui concerne leur radiosensibilik? respective [3, 161. Si l’on excepte les irradiations B dose t&s tlevCe susceptibles de faire disparaitre totalement les cellules osseuses, il est habitue1 d’observer dans les l&ions osseuses radiques des foyers d’ostkogenbse. 11 est difficile de concevoir ces mkcanismes en l’absence d’une lignke ostCoformatrice associke B des phCnom&nes de r&sorption. 11 est probable que ces cellules osseuses persistent mais sont irrkgulibrement rkparties en fonction de l’impact des radiations. L’expression tardive des radiolksions osseuses s’accompagne souvent d’une diminution de l’activitt osdogknique associCe B une augmentation du processus ostkoporotique.
807
L’expression de l’action des radiations ionisantes sur 1’0s traduit ainsi un dCsCquilibre variable dans le temps entre les possibilitks de regknkration osseuse et l’expression histologique de la cytotoxicitk [3, 14, 16,231. Signes cliniques L’ostkoporose, la fibrose mklullaire et la cytotoxicitk sur les cellules osseuses vont Ctre B l’origine de deux types de remaniement : les fractures et la n&rose, qui reprksentent une toxicit& de grade IV dans l’khelle de 1’European Organization for Research and Treatment of Cancer/Radiation Therapy Oncology Group (EORTC/ RTOG) [24]. L’ostCoporose entraine une fragilisation de l’os, pouvant s’accompagner de microfractures des travkes osseuses. On observe souvent une stimulation ostCoblastique rkactionnelle g ces microfractures qui conduit & l’klaboration de microcals autour des lamelles fracturkes. Les Nmacrofractures B observkes sont parfois engrentes, avec souvent juxtaposition d’un processus de rCgCnCration osseuse (consolidation avec un cal dystrophique) et de foyers de dksertification cellulaire. Les foyers de n&rose couramment observts sont de taille et de rkpartition variables, atteignant la trame osseuse et la medullaire. On distingue, d’une part, des foyers de n&rose dont l’installation est souvent rapide aprks l’irradiation (c l-2 ans) et s’accompagne de phknom&nes de r&sorption associks 2 une ostkocondensation pCriphCrique et, d’autre part, une n&rose ponctuke dtbutant par de petits foyers de n&rose ost~omkdullaire siegeant au contact des tra&es osseuses, qui s’Ctendent progressivement (skquestre) en englobant des lamelles osseuses qui prennent un aspect grignotC [3]. Sur le plan clinique, les radiokions osseuses se manifestent dans le champ d’irradiation, quelques mois ou annCes aprks le traitement. Cette notion d’intervalle libre est un tlkment fondamental (par exemple, 28 mois en moyenne pour la n&rose de la tete fkmorale dans une s&ie de 90 patientes traitkes pour carcinome pelvien [3]). Chez un patient irradit, il faut tliminer devant une altkration osseuse une Cvolution mttastatique, une rkidive avec extension tumorale osseuse par contiguM et, plus rarement, un sarcome osseux radio-induit. Doses de tolbrance Le cartilage adulte, form6 de tissu interstitiel inerte contenant des cellules de faible activitb m&abolique, est relativement radioresistant. Les cartilages intercostaux peuvent tolCrer des doses de 55 Gy, dtlivrkes
808
0 Ramuz et al
dans le cadre de l’irradiation de la chaine mammaire inteme. De mEme, les cartilages du larynx, du nez et de l’oreille tolerent souvent des doses de 65 A 70 Gy. En revanche, en cas de surinfection ou d’invasion initiale du cartilage par la tumeur, la radioresistance est souvent diminute et le risque de chondrontcrose peut devenir important, comme le suggtrent les taux de &rose observes apres irradiation exclusive des carcinomes classes T4 du larynx [2].
Ameliorations
technologiques et biologiques
Les progres des techniques d’irradiation ont permis de limiter la toxicite osseuse des irradiations. L’introduction des photons de haute energie a permis de diminuer l’absorption d’energie au niveau osseux par rapport aux faibles energies utilisees autrefois et qui sont preferentiellement absorb&es par 1’0s (< 200 kV). Comme pour la tolerance cartilagineuse, divers facteurs peuvent modifier la tolerance, en particulier l’atteinte osseuse par la tumeur et l’infection associee, comme on peut le rencontrer dans les osttoradionecroses mandibulaires survenant apres irradiation de la cavite buccale, qui peuvent &tre d&clench&es par une infection d’origine dentaire. Le fractionnement [l, 2, 18-201 et la dose totale d”irradiation sont tgalement des parametres essenGels, comme le suggere l’ttude de Morish et al [21] concemant les n&roses osseuses apres irradiation de la cavite buccale. Ces auteurs ont montre l’absence de n&rose lorsque la dose totale est inferieure & 65 Gy en 6,5 semaines, pour atteindre plus de 40 % lorsque la dose d&passe 75 Gy. La faible vascularisation est Cgalement un facteur important qui rend compte, par exemple, de la plus grande frequence des osteoradion&roses au niveau du maxillaire inferieur, par opposition A leur rarete au niveau du maxillaire superieur. Le volume d’irradiation joue Cgalement un role essentiel, comme cela est illustre par la survenue d’osteoradionecroses mandibulaires aprts curiethbapie lorsqu’un nombre trop important de fils radioactifs jouxte la mandibule [3]. Certaines techniques d’irradiation transcutantes Sent susceptibles d’augmenter la dose en certains points et de favoriser la survenue de n&rose osseuse, comme des faisceaux opposes traitant un volume d’epaisseur irreguliere tel que le maxillaire inferieur dont l’extremite anterieure est s effilee )b. L’utilisation de filtres en coin ou de compensateurs permet de limiter ce type de surdosage. L’utilisation de rayonnements d’tnergie insuffisante, comme les photons y au cobalt, peut conduire a une distribution de dose inbomogbne, par exemple un surdosage du co1 et des t&tes femorales dans le cas d’une irradiation pelvienne [3, IO].
Prise en charge thirapeutique Le traitement des n&roses osseuses radio-induites depend de la g&e fonctionnelle, du site lesionnel, de l’existence d’une fracture associee et de l’&olutivitC. Les antibiotiques sont utiles, en particulier dans les osttoradionecroses mandibulaires [2]. L’oxygenothtrapie hyperbare pourrait dans certains cas &tre efficace, bien que cela ne soit pas retrouvt de facon constante [ 11, 151. En cas d’Cchec du traitement medical, la chirurgie est parfois la seule solution efficace [2].
CONCLUSIONS : SYSTkME DE COTATION DES EFFETS SECONDAIRES Une Cchelle de cotation des effets tardifs telle que celle Claboree par I’EORTC et le RTOG [24] peut servir de point de depart, pour les cliniciens, a une evaluation des effets tardifs symptomatiques et subcliniques de l’irradiation B partir d’une base definie, consensuelle. L’utilisation en routine d’un tel syst&me pourra permettre d’ameliorer la documentation des signes precoces de sequelles likes A la croissance, ou aux sequelles observees chez I’adulte, et encourager les cliniciens a obtenir une base de donnees simple et des etudes de suivi. Ce systeme devrait faciliter grandement l’evolution des manceuvres thtrapeutiques propostes pour ameliorer le u ratio therapeutique >>en diminuant la morbidite radique iatrogene.
&FJ?RENCES
6
7 8 9
Bourhis J. Stquelles de la radiotherapie chez l’enfant. In: Bourhis .I, Habrand JL, Mornex F, eds. Effets second&es et complications de la radiothtrapie, Paris: Upjohn France, 1995; 105-23 Cooper J. Fu K, Marks J, Silverman S. Late radiation therapy in the head and neck region. Int J Rodiat Oncol Biol Phys 1995;31:1141-64 Duparc J. Les radiolesions de la hanche chez I’adulte. Cahier d’enseignement de la SOFCOT (Socie$ francaise de chirurgie orthoptdique et traumatique). Duparc Ed, 1988;3 1:8-l 5 Eifel P. Samoson C. Tucker S. Radiation fractionation sensitivity of epiphysial cartilage in a weanling rat model. fnr J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:661-4 Eifel PJ, Sampson C. Fluctuations in epiphyseal growth rate following single dose irradiation as measured with tetracycline labelling. In: Chapman JD, Dewey WC, Whitmore GF, eds. Radiation Research: A Twentyetk Century Perspective. San Diego Academic Press, 199 1: 162 Eifel PJ, Donaldson SS, Thomas PRM. Response of growing bone to irradiation: a proposed late effects scoring system. lnt .I Radiat Oncol Biol Pkys 1995;3 1: 1301-7 Ewing J. Radiation osteoitis. Acta Radio1 1926X%399412 Gonzalez D, Breuer K. Clinical data from irradiated growing long bones in children. Int JRadiut OncolBiol Phys 1983;9:841-6 Gonzalez D, Van Dijk J. Experimental studies on the response
Effets tardifs sur 1’0s mature et en croissance
10
11 12
13
14 15 16
17
18 19
of growing hones to x-ray and neutron irradiation. Int J Radiar Oncol Biol Phys 1983;9:671-7 Habrand JL. Complications de la radiothdrapie au niveau du bassin. Cabier d’enseignement de la SOFCOT (So&e francaise de chirurgie orthoptdique et traumatique). Duparc Ed, 1988;31:1-7 Hart G, Mainous E. The treatment of radiation necrosis with hyperbaric oxygen. Cancer 1976;37:2580-7 Heaston D, Libshitz H, Chan R. Skeletal effects of megavoltage irradiation in survivors of Wilms’ tumor. Am J Roenrgeno1 1979; 133:389-95 Jentzsch K. Binder H, Cramer H, Glaubiger D, Kessler R, Bull C et al. Leg function after radiotherapy for Ewing’s sarcoma. Cancer 198 1;47: 1267-78 McGuignan LE, Edmonds JP, Painter DM. Pubic osteolysis. .I Bone Jr Surg 1984;66: 127-9 Marx R, Johnson R. Prevention of osteoradionecrosis, a rando mized prospective trial. J Am Dent Assoc 1985; 111:49-54 Marx R. Johnson R. Studies in the radiobiology of osteoradionecrosis, and their clinical significance. Oral Surg Oral Med Oral Parhol 1987$X379-84 Mascarin M, Giavitto M, Zanazzo G. Andolina M, Cova M, Accorsi E et al. Avascular necrosis on bone in children undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Cancer 1991; 68:655-g Momex F, Mazeron JJ. Bases biologiques de la radiotherapie. Revue get&ale. Can Cancer 1991;3:832-8 et 877-81 Momex F, Favaudon V, Mazeron JJ. Action des radiations sur les cellules malignes. Rev Prat 1994;44:1003-9
809
20 Mornex F. Lartigau E, Cosset JM. Radiotherapie : notions radiobiologiques, principaux effets secondaires. Rev Prut 1997;47: 1123-8 21 Morrish R, Chan E, Silverman S, Meyer J, Fu K, Greenspan D. Osteonecrosis in patients irradiated for head and neck carcinoma. Cancer 1981;47:1980 22 Olshan J, Gubernick J, Packer R, D’Angio G, Goldwein J. Willi S et al. The effects of adjuvant chemotherapy on growth in children with medullobastoma. Cancer 1992;70:2013-7 23 Parker R, Karon D. Normal tissue tolerance of skin, cartilage and bone. Front Radiat Ther Oncol1989;23:215-20 24 Pavy JJ, Denekamp J, Letschert J, Littbrand B, Mornex F, Bemier J et al. Late effect toxicity scoring: the SOMA scale. Int J Radiat 0~01 Biol Phys 1995;31:1043-7 25 Prober-t J. Parker B. The effects of radiation therapy on bone growth. Radiology 1975; 114: 15562 26 Sonis A, Tarbell N, Valachovic R, Gelber R, Schwenn M, Sallan S. Dentofacial development in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia. A comparison of three treatment modalities. Cancer 1990;66:2645-52 27 Wilimas J, Thompson E, Smith K. Long-term results of treatment of children and adolescents with Hodgkin’s disease. Cancer 1980;46:2123-5 K. Cox R, Donaldson S. Radiation induced height 28 Willman impairment in pediatric Hodgkin’s disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28:58-92 29 Wolf E, Berdon W, Cassady J, Baker D, Freiberger R, Pavlov H. Slipped capital femoral epiphysis as a sequela to childhood irradiation of malignant tumors. Radiology 1977;125:781-4