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Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica
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Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica E. Guitton, G. Durrieu, H. Bagheri Molti sintomi e segni riscontrati in neurologia possono essere causati da farmaci. L’insorgenza insidiosa dei disturbi e una sintomatologia spesso molto vicina alla malattia neurologica idiopatica rendono, a volte, difficile questo tipo di diagnosi. Da ciò deriva la buona regola di pensare sistematicamente a una patologia iatrogena. Sono affrontati successivamente i disturbi della memoria passeggeri e permanenti, le encefalopatie da farmaci, le crisi comiziali, le sindromi parkinsoniane, i tremori, le mioclonie, le discinesie e altri movimenti anomali. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.
Parole chiave: Effetti indesiderati neurologici; Iatrogenia; Disturbi della memoria; Sindrome parkinsoniana; Encefalopatia da farmaci
Struttura dell’articolo ¶ Introduzione
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¶ Disturbi della memoria (o mnesici) di origine farmacologica Sindrome amnesica acuta Alterazione duratura della memoria
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¶ Encefalopatia da farmaci
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¶ Crisi comiziali di origine farmacologica
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¶ Sindromi parkinsoniane e movimenti anormali di origine farmacologica Sindrome parkinsoniana Movimenti anormali farmacologici
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¶ Neuropatie da farmaci
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■ Introduzione Riconoscere e stabilire il ruolo di un farmaco nella comparsa di un sintomo neurologico si rivela difficile a causa delle caratteristiche di questo tipo di patologia. I disturbi si instaurano, il più delle volte, in maniera insidiosa; il quadro di origine farmacologica assomiglia spesso alla malattia neurologica idiopatica; il farmaco agisce, a volte, solo come rivelatore della malattia neurologica sottostante; infine, la nostra educazione e la nostra cultura mediche non portano a ricercare sistematicamente, davanti a qualsiasi patologia, un’eziologia farmacologica. La farmacovigilanza corrisponde all’individuazione, alla valutazione, alla comprensione e alla prevenzione dei rischi degli effetti indesiderati dei farmaci erogati con o senza ricetta. È una tappa indispensabile nello studio di ogni farmaco dopo la sua commercializzazione. In effetti, benché gli studi clinici siano adatti alla validazione dell’efficacia clinica del farmaco, essi non permettono il rilevamento degli effetti indesiderati di modesta frequenza (in generale, inferiore a 1/1 000 trattamenti). La farmacovigilanza, per le sue metodologie sperimentali, cliniche o epidemiologiche, permette l’ottimizzazione del rapporto beneficio/rischio di ogni farmaco. L’approccio diagnostico ed eziologico agli effetti indesiderati neurologici farmacologici deve Trattato di Medicina Akos
essere facilitato dai centri regionali di farmacovigilanza. Questi, accanto al loro ruolo di informazione del prescrittore sugli effetti indesiderati, stabiliscono dei criteri di imputabilità che costituiscono uno strumento analitico che permette di precisare la relazione causa-effetto tra la comparsa dell’effetto indesiderato e l’assunzione del farmaco. Associando due tipologie di criteri, cronologici e semeiologici [1], si determina l’imputabilità intrinseca (Ii) classificata in cinque categorie: «che pare esclusa» (Ii0), «dubbia» (Ii1), «plausibile» (Ii2), «verosimile» (Ii3) e «molto verosimile» (Ii4). Si completa, infine, l’analisi della farmacovigilanza con l’imputabilità estrinseca che corrisponde alla conoscenza bibliografica della comparsa dell’effetto indesiderato in causa al momento dell’assunzione del farmaco. Esiste un obbligo medicolegale di segnalazione al centro regionale di farmacovigilanza per ogni medico che ha constatato un effetto indesiderato «grave» (vale a dire, secondo la definizione ufficiale: letale, suscettibile di mettere in pericolo la vita, che provoca un’invalidità o un’incapacità o che causa o prolunga un ricovero) o «imprevisto» (vale a dire non menzionato sul dizionario Vidal). Malgrado questo obbligo, in assenza di esaustività, molti effetti indesiderati non sono notificati. Diviene, pertanto, impossibile valutare l’incidenza reale di un effetto indesiderato. Solo indagini farmaco-epidemiologihe di tipo coorte o casi-controlli permettono di valutare questa dimensione. Sfortunatamente, esse rimangono rare perché lunghe e costose. Nel caso di effetti indesiderati neurologici, si dispone, nella maggior parte dei casi, solo di osservazioni isolate senza una nozione epidemiologica conclusiva.
■ Disturbi della memoria (o mnesici) di origine farmacologica I disturbi mnesici (mnesia = capacità di conservare e ricordare gli stati di coscienza passati e ciò che vi è associato) sono caratterizzati principalmente da amnesie che consistono nella perdita parziale o totale della memoria. Possono essere la conseguenza dei disturbi psicologici (spesso temporanei) oppure di una malattia psichiatrica o neurologica. Anche alcuni farmaci
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possono provocare disturbi mnesici. Si distinguono l’amnesia anterograda, retrograda, lacunare e globale. Per quanto riguarda gli effetti mnesici di origine farmacologica, valuteremo successivamente i disturbi a esordio rapido o improvviso in rapporto con l’assunzione isolata nel tempo di un farmaco e le sintomatologie croniche in relazione con trattamenti prolungati.
Sindrome amnesica acuta Al di fuori delle sindromi confusionali che caratterizzano alcune encefalopatie farmacologiche, l’assunzione di alcuni farmaci a posologia abituale, perfino singola, può causare disturbi isolati e, generalmente, regressivi delle funzioni superiori e, in particolare, della memoria.
Derivati alogenati dell’idrossichinoleina Indicato nell’amebiasi intestinale, il tilbrochinolo è stato incriminato nell’insorgenza improvvisa, spesso al risveglio, di un’amnesia globale transitoria, che associa dimenticanze progressive e amnesia retrograda, a volte accompagnata da un disorientamento e da disturbi del comportamento tipo eccitazione o apatia, della durata di 1-3 giorni [2].
Atropinici Questi farmaci restano dei classici responsabili di sindromi confusionali, ma anche di disturbi mnesici acuti e regressivi denominati sindrome atropinica o anticolinergica. Gli effetti dismnesizzanti degli atropinici sono effetti indesiderati di tipo «atteso», poiché l’acetilcolina è un neurotrasmettitore che contribuisce al processo di memorizzazione. I pazienti anziani sono più sensibili agli effetti centrali degli atropinici. Numerosi farmaci hanno proprietà atropiniche [3]. Per alcuni, l’effetto atropinico è sfruttato nella pratica clinica: la scopolamina nella cinetosi, alcuni antiparkinsoniani (triesifenilide), gli spasmolitici atropinici utilizzati nel dolore (tiemonium) o nell’incontinenza urinaria (ossibutinina) e alcuni antitussigeni e colliri midriatici. Per altri, l’effetto atropinico resta un effetto collaterale indesiderato: antidepressivi imipraminici, antalgici (nefopam), antiaritmici derivati dalla chinidina (disopiramide), antiemetici neurolettici o antistaminici H1 e molti neurolettici, in particolare le fenotiazine.
Benzodiazepine Le benzodiazepine hanno dimostrato la loro azione amnesizzante, descritta fin dal 1957 da Randall. Si sono confrontati, in cieco, gli effetti del diazepam e del pentobarbitale contro il placebo: il 52% dei pazienti che avevano ricevuto il diazepam non aveva alcun ricordo della giornata dell’intervento, mentre una tale amnesia era notata solo nel 24% dei pazienti che avevano ricevuto il barbiturico e nel 13% dei controlli [4] . L’effetto amnesizzante più marcato, in particolare sulla memoria anterograda, è ben descritto con le benzodiazepine a emivita molto breve che hanno un picco plasmatico molto precoce, come il triazolam [4]. Vari quadri clinici, a volte spettacolari, sono stati descritti anche dopo l’assunzione, spesso unica, di questo farmaco a scopo ipnotico, in particolare nei consumatori non abituali di benzodiazepine [4-6] e in associazione con l’alcol o con altri farmaci inibitori enzimatici quali i macrolidi [6] . L’azione amnesizzante delle benzodiazepine dipende da un difetto di acquisizione delle informazioni, mentre l’immagazzinamento e il richiamo delle informazioni precedentemente acquisite restano preservati [4]. Le benzodiazepine intervengono verosimilmente sulla fase di consolidamento della traccia mnesica, in parte, senza dubbio, attraverso la riduzione del sonno paradosso che svolge un ruolo importante nei processi di memorizzazione. Sul piano neurochimico, esse interagiscono con l’acido gammaaminobutirrico (GABA), inibitore neuronale che interviene in particolare a livello del sistema limbico, e riducono la liberazione di acetilcolina, in particolare nell’amigdala. Se, dal punto di vista farmacologico, la realtà dell’effetto amnesizzante delle benzodiazepine è indubbia, la comparsa di un’amnesia transitoria spettacolare, dopo l’assunzione eventualmente unica o a bassa dose di uno di questi farmaci, può porre
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al clinico dei problemi di imputabilità. La diagnosi differenziale è rappresentata essenzialmente dall’ictus amnesico, tenendo presente che, in quest’ultimo, esiste uno sconfinamento retrogrado che non è abituale nell’amnesia indotta dalle benzodiazepine e che, soprattutto, è presente, nel primo, un certo grado di coscienza del disturbo mnesico, generalmente assente nella seconda. Le valutazioni mostrano che il deficit mnesico provocato dalle benzodiazepine non è percepito o che è poco percepito dal soggetto stesso, forse a causa dell’azione ansiolitica del farmaco. Per tale motivo, è verosimile che la frequenza di questo effetto indesiderato sia sottostimata, poiché sono riferiti solo i casi in cui si rivela realmente invalidante. La notifica dei disturbi del comportamento sotto benzodiazepine ha fatto scorrere molto inchiostro: il triazolam, almeno a una posologia relativamente elevata (0,50 mg) [7] , è stato descritto come responsabile della «sindrome amnesia-automatismo». Questa sindrome si osserva soprattutto nei soggetti che sono stati risvegliatisi o che non si sono addormentati, dopo l’assunzione di una benzodiazepina ipnotica (non solo il triazolam): il soggetto non conserva alcun ricordo delle attività che ha esplicato nelle ore successive all’assunzione dell’ipnotico. Questo comportamento può essere, a volte, socialmente inadatto, essendo stati segnalati dei casi di aggressività e dei comportamenti pericolosi e, addirittura, delittuosi [5]. Questa sindrome si può osservare in soggetti senza precedenti psichiatrici, non consumatori abituali di benzodiazepine. Sarebbe legata al loro effetto disinibitore, che può provocare reazioni paradosse o perché il dosaggio non è adatto o perché i soggetti sono particolarmente sensibili a questo effetto [8]. Esisterebbe, in qualche modo, una soglia dose-dipendente e/o legata a una suscettibilità individuale al di là della quale l’effetto disinibitore e la sintomatologia amnesia-automatismo rischiano di manifestarsi.
Alterazione duratura della memoria Si osserva essenzialmente con gli psicotropi e, in particolare, con le benzodiazepine. Tuttavia, si deve sottolineare l’esistenza della patologia sottostante e di un terreno fragilizzante legato all’età.
Difficoltà di memorizzazione Ricordiamo quelle descritte dopo l’assunzione di dosi elevate di piridossina (vitamina B6) dovute a un aumento della produzione di GABA [4]. Analogamente, sono stati segnalati dei casi con alcuni antipertensivi come i betabloccanti, essenzialmente quelli liposolubili che attraversano la barriera ematoencefalica [4, 9] . L’isoniazide potrebbe anche, dopo settimane o mesi di trattamento, generare un deficit mnesico, in particolare anterogrado [4].
Deficit cronici della memoria Fra gli psicotropi, le benzodiazepine, utilizzate a lungo corso, sono state spesso sospettate per i loro effetti cognitivi deleteri (in particolare, dei deficit cronici della memoria). Gli studi più recenti [4, 10] mostrano dei disturbi persistenti della memoria dopo parecchie settimane di terapia con il lorazepam o l’alprazolam. Tuttavia, l’intensità e la durata del deficit dipendono da molti fattori legati al tipo di farmaco (natura della molecola, dose somministrata, durata del trattamento, ecc.) o al soggetto (età, carico ansioso, suscettibilità individuale). Molti studi suggeriscono che il consumo regolare di benzodiazepine a emivita plasmatica lunga sia all’origine di una sedazione e di disturbi mentali più marcati di quelli delle benzodiazepine a emivita breve. Tuttavia, la distribuzione tissutale determina anche la durata d’azione del farmaco [11]: il lorazepam, la cui emivita è di 15 ore, genera un effetto amnesizzante più duraturo del diazepam di emivita più lunga (30 ore), il che si spiega con la minore liposolubilità del primo, che rende la sua distribuzione tissutale molto più lenta. Peraltro, il fattore «soggetto» al quale è somministrato il farmaco influisce anche sulla comparsa degli effetti cognitivi. L’ansia che le benzodiazepine combattono provoca essa stessa dei «vuoti di memoria» (che costituiscono uno dei criteri diagnostici dell’ansia generalizzata nel DSM IV). Trattato di Medicina Akos
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statine (alias inibitori dell’ossidrile-3-metil glutaril coenzima A [HMGCoA] reduttasi) utilizzate come ipolipemizzanti. Evans et al. hanno analizzato gli effetti cognitivi sospettati all’assunzione della statina in 171 pazienti, di cui il 75% valutato con una relazione causale plausibile [16]. Tra i 143 pazienti che hanno sospeso la statina, il 90% segnala una regressione dei disturbi e la reintroduzione è stata positiva in 19 pazienti. L’osservazione di casi simili con altri ipolipemizzanti (fibrati) suggerisce che la diminuzione del colesterolo a livello della membrana cellulare del cervello potrebbe spiegare questo tipo di effetti centrali [17].
L’età sembra essere un fattore determinante: le persone anziane si rivelano più sensibili dei soggetti giovani agli effetti comportamentali delle benzodiazepine [11]. Oltre alla funzione cognitiva preesistente, la vulnerabilità del soggetto anziano si spiega attraverso la frequenza di polipatologie e di alcune associazioni farmacologiche [12] e delle modificazioni farmacocinetiche, come il rallentamento della motilità intestinale e la diminuzione dell’acqua totale e della massa magra corporea mentre la massa grassa aumenta (tranne nel grande anziano). Il volume di distribuzione delle benzodiazepine, fortemente liposolubili, aumenta, quindi, con l’età, mentre la loro eliminazione è ritardata per alterazione dell’escrezione urinaria (per riduzione del flusso ematico, diminuzione della filtrazione glomerulare e aumento del riassorbimento tubulare anche al di fuori di un’eventuale insufficienza renale) e per la modificazione del metabolismo epatico. Si comprende tanto più l’entità di queste interazioni con l’invecchiamento, in quanto le benzodiazepine sono, come i diuretici, i farmaci più prescritti nel soggetto anziano e lo sono, nella metà dei casi, in maniera cronica. Esisterebbe, infine, una suscettibilità particolare di alcuni soggetti alle benzodiazepine e ai farmaci psicotropi, legata, forse, al metabolismo genetico: Trillet e Laurent [6] citano il caso di una paziente il cui padre e la cui nonna paterna avevano presentato un’amnesia transitoria simile alla sua, dopo l’assunzione di una mezza compressa di triazolam.
Sali di litio I loro effetti sulla memoria restano controversi: per alcuni, essi altererebbero il trattamento dell’informazione, per altri il richiamo o la codificazione sarebbero rallentati [6] . Diversi fattori, come l’età avanzata, l’insufficienza renale e una deplezione di volume secondaria a una restrizione sodica, a sudorazione profusa, a una riduzione del consumo d’acqua o a un’associazione con i farmaci nefrotossici (diuretici, antinfiammatori non steroidei [FANS]), possono provocare un aumento dell’emivita e, dunque, un sovradosaggio [12]. Conclusioni Una migliore conoscenza dei disturbi mnesici di origine farmacologica da parte del medico prescrittore può rendere la loro individuazione più agevole e far evitare esami invasivi. Numerosi farmaci, soprattutto gli psicotropi, contribuiscono all’alterazione della memoria. L’età costituisce un fattore di rischio importante nella comparsa o nell’aggravamento dei disturbi cognitivi legati alle alterazioni fisiologiche e/o alla politerapia.
Antidepressivi Molte pubblicazioni segnalano dei disturbi cognitivi e della memoria con gli antidepressivi [13]. L’apparente contraddizione dei dati della letteratura deriva da molteplici fattori: eterogeneità delle popolazioni studiate, diversità dei farmaci proposti (gli imipraminici, gli inibitori della monoaminossidasi o del reuptake della serotonina), variabilità delle posologie e della durata del trattamento e disparità degli strumenti di misurazione. La sottostima dei deficit cognitivi indotti dalla depressione stessa e, quindi, legittimamente migliorati con il trattamento è altrettanto frequente. Malgrado le riserve metodologiche, è chiaramente dimostrato che gli antidepressivi modificano le funzioni cognitive e, in particolare, mnesiche: • per la loro azione sedativa, particolarmente marcata con alcuni farmaci come l’amitriptilina o la mianserina, specialmente quando sono somministrati in acuto; • per gli effetti atropinici marcati in alcuni (imipraminici) che influenzano maggiormente la memoria secondaria, a lungo termine. Inoltre, la disfunzione colinergica, frequente nel soggetto anziano, aggrava gli effetti del blocco farmacologico dei recettori muscarinici centrali [12].
■ Encefalopatia da farmaci
Neurolettici I disturbi osservati sono verosimilmente da attribuire al rallentamento psicomotorio e alla sedazione. Accanto al loro antagonismo principale per i recettori dopaminergici, esiste una certa azione anticolinergica. Come per le altre classi di psicotropi, il metabolismo epatico è rallentato nel soggetto anziano [12]. Antiepilettici La fenitoina resta la più descritta, tenuto conto del suo effetto deleterio sull’apprendimento verbale [14]. Il valproato di sodio può essenzialmente provocare disturbi della vigilanza, ma sono stati descritti dei disturbi mnesici, addirittura un vero stato demenziale reversibile alla sospensione del trattamento [15], che possono essere collegati a un’encefalopatia iperaminoacidemica. Il follow-up resta ancora insufficiente con i nuovi antiepilettici (gabapentin o vigabatrin). Nel bambino, tutti gli antiepilettici hanno potuto essere accusati di alterare l’apprendimento, in particolare attraverso i disturbi del carattere e del comportamento che essi generano, favoriti dalla politerapia [6]. Statine Diversi autori riferiscono degli effetti psichici tipo perdita della memoria, confusione e aggressività nei pazienti esposti alle Trattato di Medicina Akos
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L’encefalopatia è un termine generico che ricopre qualsiasi alterazione encefalica diffusa di eziologia generalmente tossica o metabolica e la cui traduzione clinica abituale è una confusione mentale associata, a volte, a disturbi del tono e che può evolvere verso il coma. Gli stati confusionali e il coma figurano tra i problemi più comunemente riscontrati in medicina generale. Essi costituiscono una parte importante dei ricoveri in urgenza e la loro comparsa è frequente nei servizi ospedalieri. L’encefalopatia può sopraggiungere in differenti situazioni. Esistono delle encefalopatie non farmacologiche [18], come, per esempio, l’encefalopatia di Gayet-Wernicke, l’encefalopatia epatica, l’encefalopatia ipercapnica, l’encefalopatia settica e l’encefalopatia spongiforme bovina o da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Esistono anche encefalopatie di origine farmacologica [19, 20]. I segni clinici sono molto eterogenei, poiché il farmaco può avere un’affinità particolare per alcune strutture nervose. La loro constatazione, in ogni soggetto che assume qualsiasi farmaco, deve portare a ipotizzare la responsabilità di questi farmaci e a interrogarsi sulla loro utilità, in modo da sospenderne l’impiego se non è strettamente indispensabile. La comparsa di queste encefalopatie non è sempre «dose-dipendente», poiché esiste una «suscettibilità individuale». La lista completa di tutti i farmaci responsabili di encefalopatia è lunga. Per alcuni, il rischio di encefalopatia è ben stabilito, anche se il meccanismo d’azione non è sempre noto (Tabella 1). Per altri, sono segnalati solo alcuni casi (albendazolo, ketoconazolo, zidovudina, cimetidina e contraccettivi orali). Infine, l’encefalopatia può anche essere la conseguenza di una grave iponatriemia da farmaci (antineoplastici, anticonvulsivanti, neurolettici, antidepressivi, diuretici o teofillina) (Tabella 1).
■ Crisi comiziali di origine farmacologica [21, 22]
Le crisi comiziali (anche epilessia, male comiziale) sono il sintomo di un’iperattività cerebrale parossistica che può manifestarsi con delle convulsioni o con una perdita di coscienza oppure con allucinazioni complesse inaugurali (visive,
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Tabella 1. Principali farmaci responsabili di encefalopatia. Farmaci per classe farmacologica
Fattori favorenti
Metalli Alluminio
Insufficienza renale, deferossamina
Farmaci antineoplastici e immunomodulatori Capecitabina Fludarabina Ifosfamide
[19]
Interferone alfa
Iniezione e.v. a dosaggio elevato, interessamento epatico o renale, disturbi elettrolitici, metastasi cerebrali o interazione farmacologica Posologie elevate, paziente anziano
Ciclosporina, tacrolimus Micofenolato mofetile Antinfettivi e vaccini Penicilline
Posologie elevate, insufficienza renale cronica, via e.v. o i.m.
Cefalosporine
Posologie elevate per cefalosporina di 1a generazione o sovradosaggio
Aciclovir o valaciclovir
Insufficienza renale, posologie elevate, inizio della terapia
Vaccino contro la difterite e il tetano Vaccino contro il virus influenzale
Allergia alla proteina di uovo
Vaccino per l’epatite B Vaccinazione antimorbillo Ivermectina
Infestazione da Loa Loa, paziente anziano
Dietilcarbamazina
Infestazione da Loa Loa
Farmaci del sistema nervoso Acido valproico e suoi derivati
Bambino, paziente anziano, funzione epatica alterata, associazione al topamax o fenobarbital, brusco aumento delle dosi di acido valproico
Fenobarbital
Sovradosaggio, insufficienza renale o epatica
Fenitoina
Sovradosaggio
Tiagabina
Aumento troppo rapido delle dosi
Topiramato
Associazione all’acido valproico
Vigabatrin
Somministrazione di una dose iniziale più elevata di quella raccomandata, aumento delle dosi più rapido o con incrementi maggiori di quelli raccomandati, insufficienza renale
Benzodiazepine Disulfiram
[20]
Insufficienza epatica grave, acuta o cronica Associazione all’alcol, sovradosaggio
Altri farmaci Furosemide
Insufficienza epatocellulare
Epoietina
Utilizzo abusivo negli atleti, disidratazione
Inibitori della pompa protonica: omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo
Insufficienza epatica, epatite con o senza ittero, paziente anziano
Sulfasalazina
Malattia di Crohn
Stronzio
Pazienti anziani, insufficienza renale
e.v.: endovenosa; i.m.: intramuscolare.
uditive o somatoestesiche), con o senza convulsioni. Le cause dell’epilessia sono molto numerose e un certo numero di patologie riduce la resistenza a lottare contro la propagazione della scarica elettrica nel cervello. Si dice che vi è un abbassamento della soglia epilettogena responsabile della crisi di epilessia. Le cause non farmacologiche dell’epilessia sono essenzialmente la febbre, le infezioni, l’ipoglicemia, l’iponatriemia, i tumori cerebrali, gli accidenti vascolari cerebrali o l’encefalite. Anche un’esposizione a un farmaco o, più frequentemente, uno svezzamento da farmaco (benzodiazepine o barbiturici, per esempio) possono spiegare una crisi comiziale. Tuttavia, le crisi comiziali di origine farmacologica restano rare e compaiono, il più delle volte, su un terreno favorente: epilessia nota, precedente personale o familiare di una soglia epilettogena bassa e interazioni farmacologiche. Si manifestano sotto forma di una sola crisi tonicoclonica generalizzata o di uno stato di male. I farmaci principali che inducono delle crisi comiziali o convulsioni sono presentati nella Tabella 2. I meccanismi sono diversi:
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riduzione della soglia convulsivante (neurolettici, antistaminici H1 sedativi), ipoglicemia mascherata (betabloccanti), alterazione delle concentrazioni plasmatiche di GABA (fluorochinoloni, isoniazide), lesione mitocondriale (zidovudina) o iponatriemia (inibitori del reuptake della serotonina).
■ Sindromi parkinsoniane e movimenti anormali di origine farmacologica Sindrome parkinsoniana Si definisce come una sindrome motoria, caratterizzata dalla presenza di un’acinesia, associata ad almeno uno dei seguenti sintomi: rigidità extrapiramidale, tremori a riposo o instabilità posturale. Dai primi casi descritti sotto i neurolettici, numerosi altri farmaci, neuropsicotropi o meno, sono stati riconosciuti Trattato di Medicina Akos
Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica ¶ I – 5-0961
Tabella 2. Principali farmaci responsabili di comizialità. Farmaci per classe farmacologica
Fattori favorenti
Metalli Litio
Elettroencefalogramma precedentemente anormale, epilessia, disturbi psicotici acuti o insufficienza renale
Farmaci cardiovascolari Betabloccanti: propranololo, oxoprenololo
Neonato, bambino, paziente anziano, paziente emodializzato, paziente trattato con un antidiabetico ipoglicemizzante, insufficienza epatica, digiuno, sovradosaggio
Antiaritmici: digossina
Paziente anziano
Buflomedil
Sovradosaggio, associazione a inibitori del CYP 2D6 (fluoxetina, paroxetina, chinidina)
Farmaci antineoplastici e immunomodulatori Agenti alchilanti: clorambucile, busulfan, metotrexate Ciclosporina
Posologie elevate, bambino (clorambucile), precedenti di convulsioni (busulfan), somministrazione intratecale (metotrexate)
Antinfettivi Betalattamine
Posologie elevate, insufficienza renale, precedenti di convulsioni, somministrazione intratecale
Fluorochinoloni
Sovradosaggio, associazione alla teofillina o a FANS
Isoniazide
Sovradosaggio, insufficienza renale
Aciclovir o valaciclovir
Posologie elevate, insufficienza renale, paziente anziano
Foscarnet, ganciclovir
Infezione da HIV, lesioni o infezioni neurologiche (foscarnet)
Zidovudina Vaccino antipertosse
Precedente di convulsioni
Antiparassitari Antimalarici: meflochina, clorochina
Precedente di convulsioni, uso della meflochina come trattamento di sostituzione per via orale nel corso di una crisi malarica grave
Farmaci del sistema nervoso Anestetico locale: lidocaina
Posologie elevate, somministrazione in un vaso sanguigno, paziente anziano, insufficienza cardiaca congestizia, renale o epatica, shock, associazione alla cimetidina
Anestetico generale: etomidato, ketamina Derivati oppiodi: meperidina
Esposizione prolungata o insufficienza renale (meperidina)
Fenitoina, carbamazepina e acido valproico
Interazione farmacologica, iponatriemia (carbamazepina), brusco aumento delle dosi (acido valproico)
Antidepressivi
Precedenti di epilessia, astinenza alcolica, politerapia, sovradosaggio, iponatriemia, in particolare nei pazienti anziani (IRS)
Triciclici: maprotilina, amoxapina, amitriptilina, doxepina, imipramina Inibitori del reuptake della serotonina (IRS): fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram Mianserina, duloxetina, mirtazapina, venlafaxina Neurolettici (tutti)
Inizio della terapia o rapido aumento delle dosi (clorpromazina), disassuefazione alcolica o lesione cerebrale (aloperidolo), rapido aumento delle dosi (clozapina), antecedente di convulsioni, sovradosaggio
Altri farmaci Prodotti di contrasto radiologici (tutti)
Somministrati per via e.v., cancro cerebrale metastatizzato, radioterapia cerebrale, chemioterapia, antecedente di epilessia
Teofillina
Intossicazione cronica, bambino
Vasocostrittori decongestionanti (efedrina, pseudoefedrina, fenilefrina, ecc.)
Bambino
FANS: antinfiammatori non steroidei. HIV: virus dell’immunodeficienza umana. IRS: inibitori del reuptake della serotonina. e.v.: endovenosa.
come potenzialmente provocatori di disturbi extrapiramidali, compresa la sindrome parkinsoniana (SP) [23-25].
Epidemiologia delle sindromi parkinsoniane farmacologiche L’incidenza delle sindromi parkinsoniane farmacologiche (SPF) è variabile secondo gli studi: andando dal 5% al 10% nella popolazione generale fino all’85% per pazienti ricoverati in psichiatria [26-29]. Le SPF rappresentano la prima causa di SP Trattato di Medicina Akos
secondaria, prima delle eziologie vascolari (3-5% delle SP). L’età dei pazienti rappresenta un fattore di rischio ben stabilito per la comparsa di una SPF [26]. È descritta anche una predominanza femminile (rapporto 2/1), senza che sia stata riscontrata una spiegazione precisa.
Iter diagnostici Il ruolo del farmaco è sospettato in presenza di criteri cronologici quali l’assenza di sintomi prima dell’esposizione al
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I – 5-0961 ¶ Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica
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Punti importanti
Esistono dei fattori di rischio di encefalopatia per alcuni farmaci: • i bambini: acido valproico e suoi derivati, vigabatrin, acido acetilsalicilico • i soggetti anziani: ivermectina, acido valproico e suoi derivati, farmaci atropinici o iponatriemia • i soggetti che soffrono di insufficienza renale: alluminio, litio, penicillina, aciclovir e valaciclovir • i soggetti che soffrono di insufficienza epatica: ketoconazolo, acido valproico e suoi derivati, benzodiazepina, furosemide • i soggetti trattati con associazioni di farmaci atropinici o iponatriemizzanti.
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Punti importanti
Un’eziologia farmacologica deve sempre essere sospettata davanti alla comparsa o al peggioramento di una SP: il farmaco rappresenta la prima causa di SP secondarie. Un intervallo d’attesa di circa 3 mesi dopo la sospensione del farmaco è necessario per valutare la sua imputabilità, poiché la persistenza dei disturbi può rivelare una malattia di Parkinson idiopatica (nel 15% dei casi). I neurolettici e i calcioantagonisti sono i farmaci più frequentemente imputati nella SP. Anche i neurolettici detti «nascosti» sono responsabili di SP. Sono stati chiamati in causa i farmaci come gli antidepressivi, il litio, la trimetazidina e gli anticolinesterasici.
Movimenti anormali farmacologici [33-36]
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Punti importanti
Un precedente di comizialità in un paziente deve esortare alla prudenza quando si prescrive un farmaco potenzialmente convulsivogeno. L’associazione di diversi farmaci potenzialmente convulsivogeni aumenta il rischio di convulsioni. Per la maggior parte degli psicotropi, è preferibile iniziare un trattamento al più basso dosaggio e aumentare progressivamente le dosi. Gli induttori enzimatici aumentano il metabolismo della maggior parte degli anticonvulsivanti, il che accelera la loro eliminazione ed espone al rischio di crisi epilettica.
farmaco e l’evoluzione clinica favorevole alla sospensione del farmaco. Le manifestazioni cliniche della SPF differiscono poco da quelle della malattia di Parkinson. La scomparsa della sintomatologia alla sospensione del farmaco resta un argomento decisivo per la diagnosi di SPF. Un intervallo di attesa di circa 3 mesi dopo la sospensione del farmaco è necessario per valutare l’imputabilità del farmaco. Neurolettici Il meccanismo d’azione comune a tutti i neurolettici si esprime con l’antagonismo per i recettori dopaminergici centrali. Tutti i neurolettici, qualunque sia la loro classe («standard» o «atipici»), possiedono tale effetto. Anche i «neurolettici nascosti», come alcuni antistaminici H1 (derivati della clorpromazina), antiemetici (metoclopramide), antivertiginosi calcioantagonisti (flunarizina) e procinetici (cisapride), possono essere responsabili di sindromi extrapiramidali.
Tremori I farmaci possono determinare vari tipi di tremori. Tremore a riposo Fa parte della SP provocata da neurolettici «standard» ma anche da neurolettici «nascosti» e da calcioantagonisti (flunarizina o cinnarizina). Il tremore a riposo si aggrava con la fatica, il calcolo mentale e l’emozione e scompare con i movimenti volontari. Questo tremore può migliorare con la sospensione del neurolettico (quando è possibile) o, in caso contrario, con degli anticolinergici (ma non con la levodopa). Tremore di atteggiamento Si tratta del tremore più spesso determinato dai farmaci. Assente a riposo, lo si osserva in atteggiamenti particolari (atteggiamento del giuramento o segno dello spadaccino). Esso può essere scatenato da molti farmaci: caffeina e simpaticomimetici indiretti o diretti come i betastimolanti (broncodilatatori o uterorilassanti), gli estratti tiroidei ed ogni farmaco che potenzi l’attività adrenergica. Si tratta, allora, dell’esagerazione del tremore fisiologico. Si riscontra anche questo tremore sotto antimitotici. Con gli antidepressivi imipraminici, il tremore si osserva soprattutto in caso di forti dosaggi e si associa spesso a una disartria. Circa il 40% dei pazienti trattati con il litio lamenta un tremore (di tipo posturale intenzionale o di atteggiamento, secondo i soggetti) che colpisce spesso il volto e la lingua e che è ridotto dai betabloccanti. I farmaci antiepilettici, soprattutto il valproato di sodio, determinano dei tremori, e il 20-25% dei pazienti trattati sarebbe interessato. Un tremore di atteggiamento di frequenza rapida si può osservare anche nella sindrome di astinenza da psicotropi od oppioidi. Tremore intenzionale e di azione Più raro, si osserva soprattutto con gli antiepilettici e può far parte del quadro delle sindromi di astinenza alle benzodiazepine.
Inibitori calcici
Mioclonie
Molte osservazioni di SP sono descritte sotto cinnarizina e flunarizina, calcioantagonisti ma derivati dalle fenotiazine con proprietà antidopaminergiche [30]. Sono più raramente chiamati in causa i calcioantagonisti utilizzati in patologia cardiovascolare (diltiazem, verapamil, amlodipina). Si deve anche citare la trimetazidina [31]. Una regressione dei sintomi è, in genere, osservata alla sospensione del farmaco e può essere, a volte, parziale. I pazienti trattati con anticolinesterasici sono, talvolta, disturbati dalla comparsa di sintomi extrapiramidali [32].
Le mioclonie sono state descritte con gli antibiotici e, in particolare, con le penicilline, quando queste sono somministrate a forti dosi, oppure in pazienti anziani o, ancora, in pazienti che presentano una lesione renale sottostante. Esse compaiono all’inizio del trattamento (da alcune ore ad alcuni giorni) e si associano a disturbi della coscienza con coma più crisi convulsive. Scompaiono, generalmente, alla sospensione dell’antibiotico. Le mioclonie possono anche insorgere nello stesso quadro di encefalopatia in caso di sovradosaggio di farmaci antiepilettici (acido valproico, carbamazepina, fenitoina), antidepressivi
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Trattato di Medicina Akos
Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica ¶ I – 5-0961
Distonie tardive
(imipraminici come serotoninergici o inibitori della monoaminaossidasi [IMAO]) o litio. Il quadro regredisce generalmente senza postumi alla sospensione del farmaco sospetto. Sono stati segnalati anche dei quadri mioclonici con gli antagonisti dopaminergici, che si tratti dei neurolettici tipici o atipici, come la clozapina o degli antiemetici.
Interessano, di preferenza, i muscoli del volto e del collo. Si instaurano in maniera insidiosa, più rapidamente delle discinesie tardive. Una volta instaurate, esse sono, il più delle volte, persistenti e, perfino, irreversibili. I farmaci più spesso ritrovati all’origine di queste sindromi sono i neurolettici e, in linea più generale, i bloccanti dei recettori dopaminergici, gli antistaminici fenotiazinici e la metoclopramide.
Movimenti coreici I movimenti coreici sono movimenti irregolari, improvvisi, esplosivi, imprevedibili e senza oggetto, che colpiscono soprattutto la parte distale degli arti. Sono classicamente rari con i farmaci (a esclusione della dopa).
Acatisia L’acatisia può manifestarsi con ripetuti movimenti di incrocio/disincrocio delle gambe, equilibrio su una gamba, movimenti laterali delle ginocchia e via dicendo. I farmaci determinano essenzialmente delle acatisie acute che si manifestano nelle 6 settimane che seguono l’inizio della terapia o l’aumento della dose del farmaco responsabile. L’acatisia è una sindrome spesso legata all’uso dei neurolettici, principalmente legata al blocco delle vie dopaminergiche. Sono stati osservati dei casi di acatisia sotto antidepressivi (imipraminici e serotoninergici).
Atetosi Le atetosi sono delle oscillazioni lente tra atteggiamenti estremi di iperestensione e di flessione che realizzano un aspetto di strisciamento. Solo eccezionalmente si riconosce una causa farmacologica ai movimenti atetosici.
Discinesie
Tic
Le discinesie corrispondono a movimenti anomali di ampiezza variabile, irregolari, a volte ritmici, a volte localizzati (sfera oro-linguo-facciale) o, meno spesso, generalizzati.
I tic non sono, in generale, una complicanza dei farmaci. Tuttavia, si è potuto osservare un quadro tipo sindrome di Gilles de la Tourette in occasione della sospensione di neurolettici o dopo l’uso di stimolanti centrali, amfetamine, metilfenidato e cocaina.
Neurolettici Discinesie acute. Sopraggiungono fin dalle prime assunzioni del farmaco, più spesso nei soggetti giovani e con una preponderanza femminile. Discinesie e distonie sono associate, colpendo specialmente la muscolatura cefalica. Il trattamento, in assenza di una risoluzione spontanea (il quadro dura solamente alcuni minuti), consiste, quindi, nella somministrazione parenterale di anticolinergici (triesifenilide, tropatepina). Discinesie tardive. Corrispondono a una delle complicanze più frequenti e più gravi dei neurolettici. Le più frequenti sono osservate a livello orale, ma possono anche interessare il tronco e i muscoli delle estremità. Tutti i neurolettici classici, atipici o «nascosti» sono stati incriminati, che siano prescritti per una patologia psichiatrica o per una causa diversa. L’incidenza delle discinesie aumenta con la durata del trattamento neurolettico. Anche l’età rappresenta un fattore di rischio importante. Le discinesie compaiono più comunemente nelle donne (ratio 1,7/1).
“
I movimenti anomali di origine farmacologica causano tremori, mioclonie, movimenti coreici, discinesie, atetosi, distonie e tic. Questi disturbi possono essere di comparsa rapida (movimenti anormali acuti) o tardiva, dopo una prolungata esposizione al farmaco. I tremori rappresentano i movimenti anomali farmacologici più frequenti. I farmaci più spesso chiamati in causa sono i neurolettici (veri o «nascosti»), quindi i farmaci psicoattivi. In generale, le loro manifestazioni acute regrediscono alla sospensione del farmaco e le manifestazioni tardive sono spesso irreversibili.
Levodopa La levodopa prescritta nel parkinsoniano determina anche frequentemente, dopo qualche anno di terapia e in quasi i due terzi dei pazienti, delle discinesie classificate come discinesie di «picco di dose» e discinesie «di inizio e di fine dose».
■ Neuropatie da farmaci
Altri farmaci Possono causare o favorire la comparsa di discinesie: gli antidepressivi triciclici o serotoninergici, gli antistaminici H1, il litio, la carbamazepina e gli steroidi. Tuttavia, la loro imputabilità resta difficile da ottenere.
Distonie Distonie acute Si definiscono come degli spasmi muscolari involontari prolungati, che provocano degli atteggiamenti speciali spesso dolorosi. Le distonie acute si osservano, il più delle volte, con i farmaci antidopaminergici, che si tratti di neurolettici «veri» o «nascosti». Le distonie compaiono nella metà dei casi il primo giorno di assunzione del farmaco. Tra i fattori di rischio si ritrovano l’età (soggetti giovani), il sesso maschile o dei precedenti psicotici. I farmaci anticolinergici (spesso a forti dosi) correggono generalmente queste distonie e il quadro si risolve spesso dopo la sospensione del farmaco causale. Delle distonie possono comparire nel parkinsoniano trattato con la levodopa. Sono state descritte in pazienti sotto antidepressivi (imipraminici, serotoninergici o IMAO) e, più raramente, sotto antiepilettici (carbamazepina, fenitoina). Trattato di Medicina Akos
Punti importanti
.
[37-40]
Le neuropatie periferiche da farmaci riguardano, il più delle volte, delle neuropatie sensitive pure a predominanza distale e inferiore, più raramente delle neuropatie sensitivomotorie ed eccezionalmente delle neuropatie motorie pure. Per la maggior parte, le neuropatie da farmaci sono subacute. L’imputabilità del farmaco spesso resta difficile da stabilire. Essa si basa sull’analisi semeiologica della neuropatia (presenza di fattori predisponenti: insufficienza epatica o renale, diabete, etilismo, denutrizione; presenza di una patologia responsabile di neuropatie) e sulla cronologia tra l’inizio dell’assunzione del farmaco e la comparsa della neuropatia. Il criterio cronologico si rivela delicato da valutare: la neuropatia si instaura in modo progressivo al termine di diversi mesi, addirittura di molti anni, e il miglioramento dopo la sospensione del farmaco può essere lento e parziale. In molti casi, i pazienti ricevono un’associazione di farmaci potenzialmente causa di neuropatie. Il meccanismo fisiopatologico di queste neuropatie si rivela spesso poco chiaro, la loro incidenza esatta resta poco conosciuta e la loro frequenza è sottostimata. Mentre l’imputabilità è, al giorno d’oggi, ben stabilita per alcuni farmaci, la lista dei farmaci potenzialmente responsabili aumenta (Tabella 3).
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I – 5-0961 ¶ Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica
Tabella 3. Principali farmaci che possono determinare una neuropatia. Neuropatie da farmaci Clinica
EMG
Prognosi
PAAP disautonomia
Assonale
Recupero lento
Farmaci associati a una neurotossicità frequente e ben stabilita Antimitotici: - alcaloidi della vinca
Interessamento dei nervi cranici - sali di platino
Atassia propriocettiva
Assonale
Recupero lento, a volte incompleto
- taxani
PAAP sensitivomotoria
Assonale
Recupero lento
Farmaci antiretrovirali
PAAP sensitiva e dolorosa
Assonale
Buon recupero
Isoniazide
PAAP sensitivomotoria
Assonale
Buon recupero
Amiodarone
Neuropatia sensitivomotoria di 4 arti
Demielinizzante
Buon recupero
Colchicina
Neuromiopatia
Miogena e neurogena
Farmaci associati a una neurotossicità rara e ben stabilita a
Interessamento assonale e miopatia vacuolare Disulfiram
PAAP sensitivomotoria
Assonale
Nitro-imidazolici
PAAP sensitiva e dolorosa
Assonale
Buon recupero
Talidomide
PAAP sensitiva e dolorosa
Assonale
Recupero incompleto
Almitrina
PAAP sensitiva e dolorosa
Assonale
Buon recupero
a
Medicinali associati a una neurotossicità potenziale Clorochina
Neuromiopatia
Miogena e neurogena
Buon recupero
Dapsone
Neuropatia motoria con deficit quadridistale
Assonale
Recupero lento
Sali d’oro
PAAP sensitivomotoria
Assonale e demielinizzante
-
Vidarabina
PAAP sensitivomotoria
Assonale
Recupero lento
Nitrofurantoina
PAAP sensitiva
a
a
PAAP sensitivomotoria
a
a
Ipolipidemici
PAAP sensitivomotoria
a
a
Antiaritmici
Neuropatia a predominanza sensitiva
a
a
Allopurinolo
PAAP a predominanza sensitiva
a
a
Interferone alfa
EMG: elettromiografia; PAAP: polineuropatia assonale ascendente progressiva. a Assenza di dati. .
■ Riferimenti bibliografici [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]
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Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica ¶ I – 5-0961
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E. Guitton, Praticien hospitalier. G. Durrieu, Praticien hospitalier. H. Bagheri, Praticien hospitalier ([email protected]). Service de pharmacologie clinique, Centre Midi-Pyrénées de pharmacovigilance, de pharmacoépidémiologie et d’informations sur le médicament, Unité de pharmacoépidémiologie, EA 3696, Faculté de médecine, 37, allée Jules-Guesde, 31000 Toulouse, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Guitton E., Durrieu G., Bagheri H. Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Trattato di Medicina Akos, 5-0961, 2011.
Disponibile su www.em-consulte.com/it Algoritmi decisionali
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Caso clinico
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Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica E. Guitton, G. Durrieu, H. Bagheri Molti sintomi e segni riscontrati in neurologia possono essere causati da farmaci. L’insorgenza insidiosa dei disturbi e una sintomatologia spesso molto vicina alla malattia neurologica idiopatica rendono, a volte, difficile questo tipo di diagnosi. Da ciò deriva la buona regola di pensare sistematicamente a una patologia iatrogena. Sono affrontati successivamente i disturbi della memoria passeggeri e permanenti, le encefalopatie da farmaci, le crisi comiziali, le sindromi parkinsoniane, i tremori, le mioclonie, le discinesie e altri movimenti anomali. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.
Parole chiave: Effetti indesiderati neurologici; Iatrogenia; Disturbi della memoria; Sindrome parkinsoniana; Encefalopatia da farmaci
Struttura dell’articolo ¶ Introduzione
1
¶ Disturbi della memoria (o mnesici) di origine farmacologica Sindrome amnesica acuta Alterazione duratura della memoria
1 2 2
¶ Encefalopatia da farmaci
3
¶ Crisi comiziali di origine farmacologica
3
¶ Sindromi parkinsoniane e movimenti anormali di origine farmacologica Sindrome parkinsoniana Movimenti anormali farmacologici
4 4 6
¶ Neuropatie da farmaci
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■ Introduzione Riconoscere e stabilire il ruolo di un farmaco nella comparsa di un sintomo neurologico si rivela difficile a causa delle caratteristiche di questo tipo di patologia. I disturbi si instaurano, il più delle volte, in maniera insidiosa; il quadro di origine farmacologica assomiglia spesso alla malattia neurologica idiopatica; il farmaco agisce, a volte, solo come rivelatore della malattia neurologica sottostante; infine, la nostra educazione e la nostra cultura mediche non portano a ricercare sistematicamente, davanti a qualsiasi patologia, un’eziologia farmacologica. La farmacovigilanza corrisponde all’individuazione, alla valutazione, alla comprensione e alla prevenzione dei rischi degli effetti indesiderati dei farmaci erogati con o senza ricetta. È una tappa indispensabile nello studio di ogni farmaco dopo la sua commercializzazione. In effetti, benché gli studi clinici siano adatti alla validazione dell’efficacia clinica del farmaco, essi non permettono il rilevamento degli effetti indesiderati di modesta frequenza (in generale, inferiore a 1/1 000 trattamenti). La farmacovigilanza, per le sue metodologie sperimentali, cliniche o epidemiologiche, permette l’ottimizzazione del rapporto beneficio/rischio di ogni farmaco. L’approccio diagnostico ed eziologico agli effetti indesiderati neurologici farmacologici deve Trattato di Medicina Akos
essere facilitato dai centri regionali di farmacovigilanza. Questi, accanto al loro ruolo di informazione del prescrittore sugli effetti indesiderati, stabiliscono dei criteri di imputabilità che costituiscono uno strumento analitico che permette di precisare la relazione causa-effetto tra la comparsa dell’effetto indesiderato e l’assunzione del farmaco. Associando due tipologie di criteri, cronologici e semeiologici [1], si determina l’imputabilità intrinseca (Ii) classificata in cinque categorie: «che pare esclusa» (Ii0), «dubbia» (Ii1), «plausibile» (Ii2), «verosimile» (Ii3) e «molto verosimile» (Ii4). Si completa, infine, l’analisi della farmacovigilanza con l’imputabilità estrinseca che corrisponde alla conoscenza bibliografica della comparsa dell’effetto indesiderato in causa al momento dell’assunzione del farmaco. Esiste un obbligo medicolegale di segnalazione al centro regionale di farmacovigilanza per ogni medico che ha constatato un effetto indesiderato «grave» (vale a dire, secondo la definizione ufficiale: letale, suscettibile di mettere in pericolo la vita, che provoca un’invalidità o un’incapacità o che causa o prolunga un ricovero) o «imprevisto» (vale a dire non menzionato sul dizionario Vidal). Malgrado questo obbligo, in assenza di esaustività, molti effetti indesiderati non sono notificati. Diviene, pertanto, impossibile valutare l’incidenza reale di un effetto indesiderato. Solo indagini farmaco-epidemiologihe di tipo coorte o casi-controlli permettono di valutare questa dimensione. Sfortunatamente, esse rimangono rare perché lunghe e costose. Nel caso di effetti indesiderati neurologici, si dispone, nella maggior parte dei casi, solo di osservazioni isolate senza una nozione epidemiologica conclusiva.
■ Disturbi della memoria (o mnesici) di origine farmacologica I disturbi mnesici (mnesia = capacità di conservare e ricordare gli stati di coscienza passati e ciò che vi è associato) sono caratterizzati principalmente da amnesie che consistono nella perdita parziale o totale della memoria. Possono essere la conseguenza dei disturbi psicologici (spesso temporanei) oppure di una malattia psichiatrica o neurologica. Anche alcuni farmaci
1
I – 5-0961 ¶ Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica
possono provocare disturbi mnesici. Si distinguono l’amnesia anterograda, retrograda, lacunare e globale. Per quanto riguarda gli effetti mnesici di origine farmacologica, valuteremo successivamente i disturbi a esordio rapido o improvviso in rapporto con l’assunzione isolata nel tempo di un farmaco e le sintomatologie croniche in relazione con trattamenti prolungati.
Sindrome amnesica acuta Al di fuori delle sindromi confusionali che caratterizzano alcune encefalopatie farmacologiche, l’assunzione di alcuni farmaci a posologia abituale, perfino singola, può causare disturbi isolati e, generalmente, regressivi delle funzioni superiori e, in particolare, della memoria.
Derivati alogenati dell’idrossichinoleina Indicato nell’amebiasi intestinale, il tilbrochinolo è stato incriminato nell’insorgenza improvvisa, spesso al risveglio, di un’amnesia globale transitoria, che associa dimenticanze progressive e amnesia retrograda, a volte accompagnata da un disorientamento e da disturbi del comportamento tipo eccitazione o apatia, della durata di 1-3 giorni [2].
Atropinici Questi farmaci restano dei classici responsabili di sindromi confusionali, ma anche di disturbi mnesici acuti e regressivi denominati sindrome atropinica o anticolinergica. Gli effetti dismnesizzanti degli atropinici sono effetti indesiderati di tipo «atteso», poiché l’acetilcolina è un neurotrasmettitore che contribuisce al processo di memorizzazione. I pazienti anziani sono più sensibili agli effetti centrali degli atropinici. Numerosi farmaci hanno proprietà atropiniche [3]. Per alcuni, l’effetto atropinico è sfruttato nella pratica clinica: la scopolamina nella cinetosi, alcuni antiparkinsoniani (triesifenilide), gli spasmolitici atropinici utilizzati nel dolore (tiemonium) o nell’incontinenza urinaria (ossibutinina) e alcuni antitussigeni e colliri midriatici. Per altri, l’effetto atropinico resta un effetto collaterale indesiderato: antidepressivi imipraminici, antalgici (nefopam), antiaritmici derivati dalla chinidina (disopiramide), antiemetici neurolettici o antistaminici H1 e molti neurolettici, in particolare le fenotiazine.
Benzodiazepine Le benzodiazepine hanno dimostrato la loro azione amnesizzante, descritta fin dal 1957 da Randall. Si sono confrontati, in cieco, gli effetti del diazepam e del pentobarbitale contro il placebo: il 52% dei pazienti che avevano ricevuto il diazepam non aveva alcun ricordo della giornata dell’intervento, mentre una tale amnesia era notata solo nel 24% dei pazienti che avevano ricevuto il barbiturico e nel 13% dei controlli [4] . L’effetto amnesizzante più marcato, in particolare sulla memoria anterograda, è ben descritto con le benzodiazepine a emivita molto breve che hanno un picco plasmatico molto precoce, come il triazolam [4]. Vari quadri clinici, a volte spettacolari, sono stati descritti anche dopo l’assunzione, spesso unica, di questo farmaco a scopo ipnotico, in particolare nei consumatori non abituali di benzodiazepine [4-6] e in associazione con l’alcol o con altri farmaci inibitori enzimatici quali i macrolidi [6] . L’azione amnesizzante delle benzodiazepine dipende da un difetto di acquisizione delle informazioni, mentre l’immagazzinamento e il richiamo delle informazioni precedentemente acquisite restano preservati [4]. Le benzodiazepine intervengono verosimilmente sulla fase di consolidamento della traccia mnesica, in parte, senza dubbio, attraverso la riduzione del sonno paradosso che svolge un ruolo importante nei processi di memorizzazione. Sul piano neurochimico, esse interagiscono con l’acido gammaaminobutirrico (GABA), inibitore neuronale che interviene in particolare a livello del sistema limbico, e riducono la liberazione di acetilcolina, in particolare nell’amigdala. Se, dal punto di vista farmacologico, la realtà dell’effetto amnesizzante delle benzodiazepine è indubbia, la comparsa di un’amnesia transitoria spettacolare, dopo l’assunzione eventualmente unica o a bassa dose di uno di questi farmaci, può porre
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al clinico dei problemi di imputabilità. La diagnosi differenziale è rappresentata essenzialmente dall’ictus amnesico, tenendo presente che, in quest’ultimo, esiste uno sconfinamento retrogrado che non è abituale nell’amnesia indotta dalle benzodiazepine e che, soprattutto, è presente, nel primo, un certo grado di coscienza del disturbo mnesico, generalmente assente nella seconda. Le valutazioni mostrano che il deficit mnesico provocato dalle benzodiazepine non è percepito o che è poco percepito dal soggetto stesso, forse a causa dell’azione ansiolitica del farmaco. Per tale motivo, è verosimile che la frequenza di questo effetto indesiderato sia sottostimata, poiché sono riferiti solo i casi in cui si rivela realmente invalidante. La notifica dei disturbi del comportamento sotto benzodiazepine ha fatto scorrere molto inchiostro: il triazolam, almeno a una posologia relativamente elevata (0,50 mg) [7] , è stato descritto come responsabile della «sindrome amnesia-automatismo». Questa sindrome si osserva soprattutto nei soggetti che sono stati risvegliatisi o che non si sono addormentati, dopo l’assunzione di una benzodiazepina ipnotica (non solo il triazolam): il soggetto non conserva alcun ricordo delle attività che ha esplicato nelle ore successive all’assunzione dell’ipnotico. Questo comportamento può essere, a volte, socialmente inadatto, essendo stati segnalati dei casi di aggressività e dei comportamenti pericolosi e, addirittura, delittuosi [5]. Questa sindrome si può osservare in soggetti senza precedenti psichiatrici, non consumatori abituali di benzodiazepine. Sarebbe legata al loro effetto disinibitore, che può provocare reazioni paradosse o perché il dosaggio non è adatto o perché i soggetti sono particolarmente sensibili a questo effetto [8]. Esisterebbe, in qualche modo, una soglia dose-dipendente e/o legata a una suscettibilità individuale al di là della quale l’effetto disinibitore e la sintomatologia amnesia-automatismo rischiano di manifestarsi.
Alterazione duratura della memoria Si osserva essenzialmente con gli psicotropi e, in particolare, con le benzodiazepine. Tuttavia, si deve sottolineare l’esistenza della patologia sottostante e di un terreno fragilizzante legato all’età.
Difficoltà di memorizzazione Ricordiamo quelle descritte dopo l’assunzione di dosi elevate di piridossina (vitamina B6) dovute a un aumento della produzione di GABA [4]. Analogamente, sono stati segnalati dei casi con alcuni antipertensivi come i betabloccanti, essenzialmente quelli liposolubili che attraversano la barriera ematoencefalica [4, 9] . L’isoniazide potrebbe anche, dopo settimane o mesi di trattamento, generare un deficit mnesico, in particolare anterogrado [4].
Deficit cronici della memoria Fra gli psicotropi, le benzodiazepine, utilizzate a lungo corso, sono state spesso sospettate per i loro effetti cognitivi deleteri (in particolare, dei deficit cronici della memoria). Gli studi più recenti [4, 10] mostrano dei disturbi persistenti della memoria dopo parecchie settimane di terapia con il lorazepam o l’alprazolam. Tuttavia, l’intensità e la durata del deficit dipendono da molti fattori legati al tipo di farmaco (natura della molecola, dose somministrata, durata del trattamento, ecc.) o al soggetto (età, carico ansioso, suscettibilità individuale). Molti studi suggeriscono che il consumo regolare di benzodiazepine a emivita plasmatica lunga sia all’origine di una sedazione e di disturbi mentali più marcati di quelli delle benzodiazepine a emivita breve. Tuttavia, la distribuzione tissutale determina anche la durata d’azione del farmaco [11]: il lorazepam, la cui emivita è di 15 ore, genera un effetto amnesizzante più duraturo del diazepam di emivita più lunga (30 ore), il che si spiega con la minore liposolubilità del primo, che rende la sua distribuzione tissutale molto più lenta. Peraltro, il fattore «soggetto» al quale è somministrato il farmaco influisce anche sulla comparsa degli effetti cognitivi. L’ansia che le benzodiazepine combattono provoca essa stessa dei «vuoti di memoria» (che costituiscono uno dei criteri diagnostici dell’ansia generalizzata nel DSM IV). Trattato di Medicina Akos
Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica ¶ I – 5-0961
statine (alias inibitori dell’ossidrile-3-metil glutaril coenzima A [HMGCoA] reduttasi) utilizzate come ipolipemizzanti. Evans et al. hanno analizzato gli effetti cognitivi sospettati all’assunzione della statina in 171 pazienti, di cui il 75% valutato con una relazione causale plausibile [16]. Tra i 143 pazienti che hanno sospeso la statina, il 90% segnala una regressione dei disturbi e la reintroduzione è stata positiva in 19 pazienti. L’osservazione di casi simili con altri ipolipemizzanti (fibrati) suggerisce che la diminuzione del colesterolo a livello della membrana cellulare del cervello potrebbe spiegare questo tipo di effetti centrali [17].
L’età sembra essere un fattore determinante: le persone anziane si rivelano più sensibili dei soggetti giovani agli effetti comportamentali delle benzodiazepine [11]. Oltre alla funzione cognitiva preesistente, la vulnerabilità del soggetto anziano si spiega attraverso la frequenza di polipatologie e di alcune associazioni farmacologiche [12] e delle modificazioni farmacocinetiche, come il rallentamento della motilità intestinale e la diminuzione dell’acqua totale e della massa magra corporea mentre la massa grassa aumenta (tranne nel grande anziano). Il volume di distribuzione delle benzodiazepine, fortemente liposolubili, aumenta, quindi, con l’età, mentre la loro eliminazione è ritardata per alterazione dell’escrezione urinaria (per riduzione del flusso ematico, diminuzione della filtrazione glomerulare e aumento del riassorbimento tubulare anche al di fuori di un’eventuale insufficienza renale) e per la modificazione del metabolismo epatico. Si comprende tanto più l’entità di queste interazioni con l’invecchiamento, in quanto le benzodiazepine sono, come i diuretici, i farmaci più prescritti nel soggetto anziano e lo sono, nella metà dei casi, in maniera cronica. Esisterebbe, infine, una suscettibilità particolare di alcuni soggetti alle benzodiazepine e ai farmaci psicotropi, legata, forse, al metabolismo genetico: Trillet e Laurent [6] citano il caso di una paziente il cui padre e la cui nonna paterna avevano presentato un’amnesia transitoria simile alla sua, dopo l’assunzione di una mezza compressa di triazolam.
Sali di litio I loro effetti sulla memoria restano controversi: per alcuni, essi altererebbero il trattamento dell’informazione, per altri il richiamo o la codificazione sarebbero rallentati [6] . Diversi fattori, come l’età avanzata, l’insufficienza renale e una deplezione di volume secondaria a una restrizione sodica, a sudorazione profusa, a una riduzione del consumo d’acqua o a un’associazione con i farmaci nefrotossici (diuretici, antinfiammatori non steroidei [FANS]), possono provocare un aumento dell’emivita e, dunque, un sovradosaggio [12]. Conclusioni Una migliore conoscenza dei disturbi mnesici di origine farmacologica da parte del medico prescrittore può rendere la loro individuazione più agevole e far evitare esami invasivi. Numerosi farmaci, soprattutto gli psicotropi, contribuiscono all’alterazione della memoria. L’età costituisce un fattore di rischio importante nella comparsa o nell’aggravamento dei disturbi cognitivi legati alle alterazioni fisiologiche e/o alla politerapia.
Antidepressivi Molte pubblicazioni segnalano dei disturbi cognitivi e della memoria con gli antidepressivi [13]. L’apparente contraddizione dei dati della letteratura deriva da molteplici fattori: eterogeneità delle popolazioni studiate, diversità dei farmaci proposti (gli imipraminici, gli inibitori della monoaminossidasi o del reuptake della serotonina), variabilità delle posologie e della durata del trattamento e disparità degli strumenti di misurazione. La sottostima dei deficit cognitivi indotti dalla depressione stessa e, quindi, legittimamente migliorati con il trattamento è altrettanto frequente. Malgrado le riserve metodologiche, è chiaramente dimostrato che gli antidepressivi modificano le funzioni cognitive e, in particolare, mnesiche: • per la loro azione sedativa, particolarmente marcata con alcuni farmaci come l’amitriptilina o la mianserina, specialmente quando sono somministrati in acuto; • per gli effetti atropinici marcati in alcuni (imipraminici) che influenzano maggiormente la memoria secondaria, a lungo termine. Inoltre, la disfunzione colinergica, frequente nel soggetto anziano, aggrava gli effetti del blocco farmacologico dei recettori muscarinici centrali [12].
■ Encefalopatia da farmaci
Neurolettici I disturbi osservati sono verosimilmente da attribuire al rallentamento psicomotorio e alla sedazione. Accanto al loro antagonismo principale per i recettori dopaminergici, esiste una certa azione anticolinergica. Come per le altre classi di psicotropi, il metabolismo epatico è rallentato nel soggetto anziano [12]. Antiepilettici La fenitoina resta la più descritta, tenuto conto del suo effetto deleterio sull’apprendimento verbale [14]. Il valproato di sodio può essenzialmente provocare disturbi della vigilanza, ma sono stati descritti dei disturbi mnesici, addirittura un vero stato demenziale reversibile alla sospensione del trattamento [15], che possono essere collegati a un’encefalopatia iperaminoacidemica. Il follow-up resta ancora insufficiente con i nuovi antiepilettici (gabapentin o vigabatrin). Nel bambino, tutti gli antiepilettici hanno potuto essere accusati di alterare l’apprendimento, in particolare attraverso i disturbi del carattere e del comportamento che essi generano, favoriti dalla politerapia [6]. Statine Diversi autori riferiscono degli effetti psichici tipo perdita della memoria, confusione e aggressività nei pazienti esposti alle Trattato di Medicina Akos
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L’encefalopatia è un termine generico che ricopre qualsiasi alterazione encefalica diffusa di eziologia generalmente tossica o metabolica e la cui traduzione clinica abituale è una confusione mentale associata, a volte, a disturbi del tono e che può evolvere verso il coma. Gli stati confusionali e il coma figurano tra i problemi più comunemente riscontrati in medicina generale. Essi costituiscono una parte importante dei ricoveri in urgenza e la loro comparsa è frequente nei servizi ospedalieri. L’encefalopatia può sopraggiungere in differenti situazioni. Esistono delle encefalopatie non farmacologiche [18], come, per esempio, l’encefalopatia di Gayet-Wernicke, l’encefalopatia epatica, l’encefalopatia ipercapnica, l’encefalopatia settica e l’encefalopatia spongiforme bovina o da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Esistono anche encefalopatie di origine farmacologica [19, 20]. I segni clinici sono molto eterogenei, poiché il farmaco può avere un’affinità particolare per alcune strutture nervose. La loro constatazione, in ogni soggetto che assume qualsiasi farmaco, deve portare a ipotizzare la responsabilità di questi farmaci e a interrogarsi sulla loro utilità, in modo da sospenderne l’impiego se non è strettamente indispensabile. La comparsa di queste encefalopatie non è sempre «dose-dipendente», poiché esiste una «suscettibilità individuale». La lista completa di tutti i farmaci responsabili di encefalopatia è lunga. Per alcuni, il rischio di encefalopatia è ben stabilito, anche se il meccanismo d’azione non è sempre noto (Tabella 1). Per altri, sono segnalati solo alcuni casi (albendazolo, ketoconazolo, zidovudina, cimetidina e contraccettivi orali). Infine, l’encefalopatia può anche essere la conseguenza di una grave iponatriemia da farmaci (antineoplastici, anticonvulsivanti, neurolettici, antidepressivi, diuretici o teofillina) (Tabella 1).
■ Crisi comiziali di origine farmacologica [21, 22]
Le crisi comiziali (anche epilessia, male comiziale) sono il sintomo di un’iperattività cerebrale parossistica che può manifestarsi con delle convulsioni o con una perdita di coscienza oppure con allucinazioni complesse inaugurali (visive,
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I – 5-0961 ¶ Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica
Tabella 1. Principali farmaci responsabili di encefalopatia. Farmaci per classe farmacologica
Fattori favorenti
Metalli Alluminio
Insufficienza renale, deferossamina
Farmaci antineoplastici e immunomodulatori Capecitabina Fludarabina Ifosfamide
[19]
Interferone alfa
Iniezione e.v. a dosaggio elevato, interessamento epatico o renale, disturbi elettrolitici, metastasi cerebrali o interazione farmacologica Posologie elevate, paziente anziano
Ciclosporina, tacrolimus Micofenolato mofetile Antinfettivi e vaccini Penicilline
Posologie elevate, insufficienza renale cronica, via e.v. o i.m.
Cefalosporine
Posologie elevate per cefalosporina di 1a generazione o sovradosaggio
Aciclovir o valaciclovir
Insufficienza renale, posologie elevate, inizio della terapia
Vaccino contro la difterite e il tetano Vaccino contro il virus influenzale
Allergia alla proteina di uovo
Vaccino per l’epatite B Vaccinazione antimorbillo Ivermectina
Infestazione da Loa Loa, paziente anziano
Dietilcarbamazina
Infestazione da Loa Loa
Farmaci del sistema nervoso Acido valproico e suoi derivati
Bambino, paziente anziano, funzione epatica alterata, associazione al topamax o fenobarbital, brusco aumento delle dosi di acido valproico
Fenobarbital
Sovradosaggio, insufficienza renale o epatica
Fenitoina
Sovradosaggio
Tiagabina
Aumento troppo rapido delle dosi
Topiramato
Associazione all’acido valproico
Vigabatrin
Somministrazione di una dose iniziale più elevata di quella raccomandata, aumento delle dosi più rapido o con incrementi maggiori di quelli raccomandati, insufficienza renale
Benzodiazepine Disulfiram
[20]
Insufficienza epatica grave, acuta o cronica Associazione all’alcol, sovradosaggio
Altri farmaci Furosemide
Insufficienza epatocellulare
Epoietina
Utilizzo abusivo negli atleti, disidratazione
Inibitori della pompa protonica: omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo
Insufficienza epatica, epatite con o senza ittero, paziente anziano
Sulfasalazina
Malattia di Crohn
Stronzio
Pazienti anziani, insufficienza renale
e.v.: endovenosa; i.m.: intramuscolare.
uditive o somatoestesiche), con o senza convulsioni. Le cause dell’epilessia sono molto numerose e un certo numero di patologie riduce la resistenza a lottare contro la propagazione della scarica elettrica nel cervello. Si dice che vi è un abbassamento della soglia epilettogena responsabile della crisi di epilessia. Le cause non farmacologiche dell’epilessia sono essenzialmente la febbre, le infezioni, l’ipoglicemia, l’iponatriemia, i tumori cerebrali, gli accidenti vascolari cerebrali o l’encefalite. Anche un’esposizione a un farmaco o, più frequentemente, uno svezzamento da farmaco (benzodiazepine o barbiturici, per esempio) possono spiegare una crisi comiziale. Tuttavia, le crisi comiziali di origine farmacologica restano rare e compaiono, il più delle volte, su un terreno favorente: epilessia nota, precedente personale o familiare di una soglia epilettogena bassa e interazioni farmacologiche. Si manifestano sotto forma di una sola crisi tonicoclonica generalizzata o di uno stato di male. I farmaci principali che inducono delle crisi comiziali o convulsioni sono presentati nella Tabella 2. I meccanismi sono diversi:
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riduzione della soglia convulsivante (neurolettici, antistaminici H1 sedativi), ipoglicemia mascherata (betabloccanti), alterazione delle concentrazioni plasmatiche di GABA (fluorochinoloni, isoniazide), lesione mitocondriale (zidovudina) o iponatriemia (inibitori del reuptake della serotonina).
■ Sindromi parkinsoniane e movimenti anormali di origine farmacologica Sindrome parkinsoniana Si definisce come una sindrome motoria, caratterizzata dalla presenza di un’acinesia, associata ad almeno uno dei seguenti sintomi: rigidità extrapiramidale, tremori a riposo o instabilità posturale. Dai primi casi descritti sotto i neurolettici, numerosi altri farmaci, neuropsicotropi o meno, sono stati riconosciuti Trattato di Medicina Akos
Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica ¶ I – 5-0961
Tabella 2. Principali farmaci responsabili di comizialità. Farmaci per classe farmacologica
Fattori favorenti
Metalli Litio
Elettroencefalogramma precedentemente anormale, epilessia, disturbi psicotici acuti o insufficienza renale
Farmaci cardiovascolari Betabloccanti: propranololo, oxoprenololo
Neonato, bambino, paziente anziano, paziente emodializzato, paziente trattato con un antidiabetico ipoglicemizzante, insufficienza epatica, digiuno, sovradosaggio
Antiaritmici: digossina
Paziente anziano
Buflomedil
Sovradosaggio, associazione a inibitori del CYP 2D6 (fluoxetina, paroxetina, chinidina)
Farmaci antineoplastici e immunomodulatori Agenti alchilanti: clorambucile, busulfan, metotrexate Ciclosporina
Posologie elevate, bambino (clorambucile), precedenti di convulsioni (busulfan), somministrazione intratecale (metotrexate)
Antinfettivi Betalattamine
Posologie elevate, insufficienza renale, precedenti di convulsioni, somministrazione intratecale
Fluorochinoloni
Sovradosaggio, associazione alla teofillina o a FANS
Isoniazide
Sovradosaggio, insufficienza renale
Aciclovir o valaciclovir
Posologie elevate, insufficienza renale, paziente anziano
Foscarnet, ganciclovir
Infezione da HIV, lesioni o infezioni neurologiche (foscarnet)
Zidovudina Vaccino antipertosse
Precedente di convulsioni
Antiparassitari Antimalarici: meflochina, clorochina
Precedente di convulsioni, uso della meflochina come trattamento di sostituzione per via orale nel corso di una crisi malarica grave
Farmaci del sistema nervoso Anestetico locale: lidocaina
Posologie elevate, somministrazione in un vaso sanguigno, paziente anziano, insufficienza cardiaca congestizia, renale o epatica, shock, associazione alla cimetidina
Anestetico generale: etomidato, ketamina Derivati oppiodi: meperidina
Esposizione prolungata o insufficienza renale (meperidina)
Fenitoina, carbamazepina e acido valproico
Interazione farmacologica, iponatriemia (carbamazepina), brusco aumento delle dosi (acido valproico)
Antidepressivi
Precedenti di epilessia, astinenza alcolica, politerapia, sovradosaggio, iponatriemia, in particolare nei pazienti anziani (IRS)
Triciclici: maprotilina, amoxapina, amitriptilina, doxepina, imipramina Inibitori del reuptake della serotonina (IRS): fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram Mianserina, duloxetina, mirtazapina, venlafaxina Neurolettici (tutti)
Inizio della terapia o rapido aumento delle dosi (clorpromazina), disassuefazione alcolica o lesione cerebrale (aloperidolo), rapido aumento delle dosi (clozapina), antecedente di convulsioni, sovradosaggio
Altri farmaci Prodotti di contrasto radiologici (tutti)
Somministrati per via e.v., cancro cerebrale metastatizzato, radioterapia cerebrale, chemioterapia, antecedente di epilessia
Teofillina
Intossicazione cronica, bambino
Vasocostrittori decongestionanti (efedrina, pseudoefedrina, fenilefrina, ecc.)
Bambino
FANS: antinfiammatori non steroidei. HIV: virus dell’immunodeficienza umana. IRS: inibitori del reuptake della serotonina. e.v.: endovenosa.
come potenzialmente provocatori di disturbi extrapiramidali, compresa la sindrome parkinsoniana (SP) [23-25].
Epidemiologia delle sindromi parkinsoniane farmacologiche L’incidenza delle sindromi parkinsoniane farmacologiche (SPF) è variabile secondo gli studi: andando dal 5% al 10% nella popolazione generale fino all’85% per pazienti ricoverati in psichiatria [26-29]. Le SPF rappresentano la prima causa di SP Trattato di Medicina Akos
secondaria, prima delle eziologie vascolari (3-5% delle SP). L’età dei pazienti rappresenta un fattore di rischio ben stabilito per la comparsa di una SPF [26]. È descritta anche una predominanza femminile (rapporto 2/1), senza che sia stata riscontrata una spiegazione precisa.
Iter diagnostici Il ruolo del farmaco è sospettato in presenza di criteri cronologici quali l’assenza di sintomi prima dell’esposizione al
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I – 5-0961 ¶ Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica
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Punti importanti
Esistono dei fattori di rischio di encefalopatia per alcuni farmaci: • i bambini: acido valproico e suoi derivati, vigabatrin, acido acetilsalicilico • i soggetti anziani: ivermectina, acido valproico e suoi derivati, farmaci atropinici o iponatriemia • i soggetti che soffrono di insufficienza renale: alluminio, litio, penicillina, aciclovir e valaciclovir • i soggetti che soffrono di insufficienza epatica: ketoconazolo, acido valproico e suoi derivati, benzodiazepina, furosemide • i soggetti trattati con associazioni di farmaci atropinici o iponatriemizzanti.
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Punti importanti
Un’eziologia farmacologica deve sempre essere sospettata davanti alla comparsa o al peggioramento di una SP: il farmaco rappresenta la prima causa di SP secondarie. Un intervallo d’attesa di circa 3 mesi dopo la sospensione del farmaco è necessario per valutare la sua imputabilità, poiché la persistenza dei disturbi può rivelare una malattia di Parkinson idiopatica (nel 15% dei casi). I neurolettici e i calcioantagonisti sono i farmaci più frequentemente imputati nella SP. Anche i neurolettici detti «nascosti» sono responsabili di SP. Sono stati chiamati in causa i farmaci come gli antidepressivi, il litio, la trimetazidina e gli anticolinesterasici.
Movimenti anormali farmacologici [33-36]
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Punti importanti
Un precedente di comizialità in un paziente deve esortare alla prudenza quando si prescrive un farmaco potenzialmente convulsivogeno. L’associazione di diversi farmaci potenzialmente convulsivogeni aumenta il rischio di convulsioni. Per la maggior parte degli psicotropi, è preferibile iniziare un trattamento al più basso dosaggio e aumentare progressivamente le dosi. Gli induttori enzimatici aumentano il metabolismo della maggior parte degli anticonvulsivanti, il che accelera la loro eliminazione ed espone al rischio di crisi epilettica.
farmaco e l’evoluzione clinica favorevole alla sospensione del farmaco. Le manifestazioni cliniche della SPF differiscono poco da quelle della malattia di Parkinson. La scomparsa della sintomatologia alla sospensione del farmaco resta un argomento decisivo per la diagnosi di SPF. Un intervallo di attesa di circa 3 mesi dopo la sospensione del farmaco è necessario per valutare l’imputabilità del farmaco. Neurolettici Il meccanismo d’azione comune a tutti i neurolettici si esprime con l’antagonismo per i recettori dopaminergici centrali. Tutti i neurolettici, qualunque sia la loro classe («standard» o «atipici»), possiedono tale effetto. Anche i «neurolettici nascosti», come alcuni antistaminici H1 (derivati della clorpromazina), antiemetici (metoclopramide), antivertiginosi calcioantagonisti (flunarizina) e procinetici (cisapride), possono essere responsabili di sindromi extrapiramidali.
Tremori I farmaci possono determinare vari tipi di tremori. Tremore a riposo Fa parte della SP provocata da neurolettici «standard» ma anche da neurolettici «nascosti» e da calcioantagonisti (flunarizina o cinnarizina). Il tremore a riposo si aggrava con la fatica, il calcolo mentale e l’emozione e scompare con i movimenti volontari. Questo tremore può migliorare con la sospensione del neurolettico (quando è possibile) o, in caso contrario, con degli anticolinergici (ma non con la levodopa). Tremore di atteggiamento Si tratta del tremore più spesso determinato dai farmaci. Assente a riposo, lo si osserva in atteggiamenti particolari (atteggiamento del giuramento o segno dello spadaccino). Esso può essere scatenato da molti farmaci: caffeina e simpaticomimetici indiretti o diretti come i betastimolanti (broncodilatatori o uterorilassanti), gli estratti tiroidei ed ogni farmaco che potenzi l’attività adrenergica. Si tratta, allora, dell’esagerazione del tremore fisiologico. Si riscontra anche questo tremore sotto antimitotici. Con gli antidepressivi imipraminici, il tremore si osserva soprattutto in caso di forti dosaggi e si associa spesso a una disartria. Circa il 40% dei pazienti trattati con il litio lamenta un tremore (di tipo posturale intenzionale o di atteggiamento, secondo i soggetti) che colpisce spesso il volto e la lingua e che è ridotto dai betabloccanti. I farmaci antiepilettici, soprattutto il valproato di sodio, determinano dei tremori, e il 20-25% dei pazienti trattati sarebbe interessato. Un tremore di atteggiamento di frequenza rapida si può osservare anche nella sindrome di astinenza da psicotropi od oppioidi. Tremore intenzionale e di azione Più raro, si osserva soprattutto con gli antiepilettici e può far parte del quadro delle sindromi di astinenza alle benzodiazepine.
Inibitori calcici
Mioclonie
Molte osservazioni di SP sono descritte sotto cinnarizina e flunarizina, calcioantagonisti ma derivati dalle fenotiazine con proprietà antidopaminergiche [30]. Sono più raramente chiamati in causa i calcioantagonisti utilizzati in patologia cardiovascolare (diltiazem, verapamil, amlodipina). Si deve anche citare la trimetazidina [31]. Una regressione dei sintomi è, in genere, osservata alla sospensione del farmaco e può essere, a volte, parziale. I pazienti trattati con anticolinesterasici sono, talvolta, disturbati dalla comparsa di sintomi extrapiramidali [32].
Le mioclonie sono state descritte con gli antibiotici e, in particolare, con le penicilline, quando queste sono somministrate a forti dosi, oppure in pazienti anziani o, ancora, in pazienti che presentano una lesione renale sottostante. Esse compaiono all’inizio del trattamento (da alcune ore ad alcuni giorni) e si associano a disturbi della coscienza con coma più crisi convulsive. Scompaiono, generalmente, alla sospensione dell’antibiotico. Le mioclonie possono anche insorgere nello stesso quadro di encefalopatia in caso di sovradosaggio di farmaci antiepilettici (acido valproico, carbamazepina, fenitoina), antidepressivi
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Trattato di Medicina Akos
Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica ¶ I – 5-0961
Distonie tardive
(imipraminici come serotoninergici o inibitori della monoaminaossidasi [IMAO]) o litio. Il quadro regredisce generalmente senza postumi alla sospensione del farmaco sospetto. Sono stati segnalati anche dei quadri mioclonici con gli antagonisti dopaminergici, che si tratti dei neurolettici tipici o atipici, come la clozapina o degli antiemetici.
Interessano, di preferenza, i muscoli del volto e del collo. Si instaurano in maniera insidiosa, più rapidamente delle discinesie tardive. Una volta instaurate, esse sono, il più delle volte, persistenti e, perfino, irreversibili. I farmaci più spesso ritrovati all’origine di queste sindromi sono i neurolettici e, in linea più generale, i bloccanti dei recettori dopaminergici, gli antistaminici fenotiazinici e la metoclopramide.
Movimenti coreici I movimenti coreici sono movimenti irregolari, improvvisi, esplosivi, imprevedibili e senza oggetto, che colpiscono soprattutto la parte distale degli arti. Sono classicamente rari con i farmaci (a esclusione della dopa).
Acatisia L’acatisia può manifestarsi con ripetuti movimenti di incrocio/disincrocio delle gambe, equilibrio su una gamba, movimenti laterali delle ginocchia e via dicendo. I farmaci determinano essenzialmente delle acatisie acute che si manifestano nelle 6 settimane che seguono l’inizio della terapia o l’aumento della dose del farmaco responsabile. L’acatisia è una sindrome spesso legata all’uso dei neurolettici, principalmente legata al blocco delle vie dopaminergiche. Sono stati osservati dei casi di acatisia sotto antidepressivi (imipraminici e serotoninergici).
Atetosi Le atetosi sono delle oscillazioni lente tra atteggiamenti estremi di iperestensione e di flessione che realizzano un aspetto di strisciamento. Solo eccezionalmente si riconosce una causa farmacologica ai movimenti atetosici.
Discinesie
Tic
Le discinesie corrispondono a movimenti anomali di ampiezza variabile, irregolari, a volte ritmici, a volte localizzati (sfera oro-linguo-facciale) o, meno spesso, generalizzati.
I tic non sono, in generale, una complicanza dei farmaci. Tuttavia, si è potuto osservare un quadro tipo sindrome di Gilles de la Tourette in occasione della sospensione di neurolettici o dopo l’uso di stimolanti centrali, amfetamine, metilfenidato e cocaina.
Neurolettici Discinesie acute. Sopraggiungono fin dalle prime assunzioni del farmaco, più spesso nei soggetti giovani e con una preponderanza femminile. Discinesie e distonie sono associate, colpendo specialmente la muscolatura cefalica. Il trattamento, in assenza di una risoluzione spontanea (il quadro dura solamente alcuni minuti), consiste, quindi, nella somministrazione parenterale di anticolinergici (triesifenilide, tropatepina). Discinesie tardive. Corrispondono a una delle complicanze più frequenti e più gravi dei neurolettici. Le più frequenti sono osservate a livello orale, ma possono anche interessare il tronco e i muscoli delle estremità. Tutti i neurolettici classici, atipici o «nascosti» sono stati incriminati, che siano prescritti per una patologia psichiatrica o per una causa diversa. L’incidenza delle discinesie aumenta con la durata del trattamento neurolettico. Anche l’età rappresenta un fattore di rischio importante. Le discinesie compaiono più comunemente nelle donne (ratio 1,7/1).
“
I movimenti anomali di origine farmacologica causano tremori, mioclonie, movimenti coreici, discinesie, atetosi, distonie e tic. Questi disturbi possono essere di comparsa rapida (movimenti anormali acuti) o tardiva, dopo una prolungata esposizione al farmaco. I tremori rappresentano i movimenti anomali farmacologici più frequenti. I farmaci più spesso chiamati in causa sono i neurolettici (veri o «nascosti»), quindi i farmaci psicoattivi. In generale, le loro manifestazioni acute regrediscono alla sospensione del farmaco e le manifestazioni tardive sono spesso irreversibili.
Levodopa La levodopa prescritta nel parkinsoniano determina anche frequentemente, dopo qualche anno di terapia e in quasi i due terzi dei pazienti, delle discinesie classificate come discinesie di «picco di dose» e discinesie «di inizio e di fine dose».
■ Neuropatie da farmaci
Altri farmaci Possono causare o favorire la comparsa di discinesie: gli antidepressivi triciclici o serotoninergici, gli antistaminici H1, il litio, la carbamazepina e gli steroidi. Tuttavia, la loro imputabilità resta difficile da ottenere.
Distonie Distonie acute Si definiscono come degli spasmi muscolari involontari prolungati, che provocano degli atteggiamenti speciali spesso dolorosi. Le distonie acute si osservano, il più delle volte, con i farmaci antidopaminergici, che si tratti di neurolettici «veri» o «nascosti». Le distonie compaiono nella metà dei casi il primo giorno di assunzione del farmaco. Tra i fattori di rischio si ritrovano l’età (soggetti giovani), il sesso maschile o dei precedenti psicotici. I farmaci anticolinergici (spesso a forti dosi) correggono generalmente queste distonie e il quadro si risolve spesso dopo la sospensione del farmaco causale. Delle distonie possono comparire nel parkinsoniano trattato con la levodopa. Sono state descritte in pazienti sotto antidepressivi (imipraminici, serotoninergici o IMAO) e, più raramente, sotto antiepilettici (carbamazepina, fenitoina). Trattato di Medicina Akos
Punti importanti
.
[37-40]
Le neuropatie periferiche da farmaci riguardano, il più delle volte, delle neuropatie sensitive pure a predominanza distale e inferiore, più raramente delle neuropatie sensitivomotorie ed eccezionalmente delle neuropatie motorie pure. Per la maggior parte, le neuropatie da farmaci sono subacute. L’imputabilità del farmaco spesso resta difficile da stabilire. Essa si basa sull’analisi semeiologica della neuropatia (presenza di fattori predisponenti: insufficienza epatica o renale, diabete, etilismo, denutrizione; presenza di una patologia responsabile di neuropatie) e sulla cronologia tra l’inizio dell’assunzione del farmaco e la comparsa della neuropatia. Il criterio cronologico si rivela delicato da valutare: la neuropatia si instaura in modo progressivo al termine di diversi mesi, addirittura di molti anni, e il miglioramento dopo la sospensione del farmaco può essere lento e parziale. In molti casi, i pazienti ricevono un’associazione di farmaci potenzialmente causa di neuropatie. Il meccanismo fisiopatologico di queste neuropatie si rivela spesso poco chiaro, la loro incidenza esatta resta poco conosciuta e la loro frequenza è sottostimata. Mentre l’imputabilità è, al giorno d’oggi, ben stabilita per alcuni farmaci, la lista dei farmaci potenzialmente responsabili aumenta (Tabella 3).
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I – 5-0961 ¶ Effetti indesiderati neurologici di origine farmacologica
Tabella 3. Principali farmaci che possono determinare una neuropatia. Neuropatie da farmaci Clinica
EMG
Prognosi
PAAP disautonomia
Assonale
Recupero lento
Farmaci associati a una neurotossicità frequente e ben stabilita Antimitotici: - alcaloidi della vinca
Interessamento dei nervi cranici - sali di platino
Atassia propriocettiva
Assonale
Recupero lento, a volte incompleto
- taxani
PAAP sensitivomotoria
Assonale
Recupero lento
Farmaci antiretrovirali
PAAP sensitiva e dolorosa
Assonale
Buon recupero
Isoniazide
PAAP sensitivomotoria
Assonale
Buon recupero
Amiodarone
Neuropatia sensitivomotoria di 4 arti
Demielinizzante
Buon recupero
Colchicina
Neuromiopatia
Miogena e neurogena
Farmaci associati a una neurotossicità rara e ben stabilita a
Interessamento assonale e miopatia vacuolare Disulfiram
PAAP sensitivomotoria
Assonale
Nitro-imidazolici
PAAP sensitiva e dolorosa
Assonale
Buon recupero
Talidomide
PAAP sensitiva e dolorosa
Assonale
Recupero incompleto
Almitrina
PAAP sensitiva e dolorosa
Assonale
Buon recupero
a
Medicinali associati a una neurotossicità potenziale Clorochina
Neuromiopatia
Miogena e neurogena
Buon recupero
Dapsone
Neuropatia motoria con deficit quadridistale
Assonale
Recupero lento
Sali d’oro
PAAP sensitivomotoria
Assonale e demielinizzante
-
Vidarabina
PAAP sensitivomotoria
Assonale
Recupero lento
Nitrofurantoina
PAAP sensitiva
a
a
PAAP sensitivomotoria
a
a
Ipolipidemici
PAAP sensitivomotoria
a
a
Antiaritmici
Neuropatia a predominanza sensitiva
a
a
Allopurinolo
PAAP a predominanza sensitiva
a
a
Interferone alfa
EMG: elettromiografia; PAAP: polineuropatia assonale ascendente progressiva. a Assenza di dati. .
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Disponibile su www.em-consulte.com/it Algoritmi decisionali
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