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Eficacia de los glucocorticoides en las reagudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: metaanálisis de los estudios publicados
ORIGINALES Eficacia de los glucocorticoides en las reagudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: metaanálisis de los estudios publicados José A. Riancho, Isabel Portero e Ignacio Cubián Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander.
FUNDAMENTO: Los glucocorticoides se emplean frecuentemente en los pacientes con reagudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero su utilidad es controvertida. Para intentar aclarar esta cuestión hemos efectuado una revisión sistemática de los estudios publicados. MÉTODOS: Revisión sistemática de los trabajos publicados (MEDLINE, Cochrane Library, Índice Médico Español) hasta agosto de 1999. Extracción de la información y valoración de la calidad de los estudios por dos investigadores independientes. Se seleccionaron los estudios controlados con placebo que analizaban la utilidad de la administración de una o más dosis de glucocorticoides por vía tópica o sistémica en pacientes con reagudizaciones de EPOC no asmática. Cuando fue posible se calcularon los estimadores globales de efecto. RESULTADOS: No se encontró ningún estudio que analizara la utilidad de los glucocorticoides inhalados. El uso de glucocorticoides por vía sistémica se asoció a diferencias significativas en el FEV1, tanto a los 3 días (89 ml; intervalo de confianza del 95%: 25-153; 4 estudios) como a los 7-14 días (200 ml; intervalo de confianza del 95%: 7-393; 3 estudios). La duración de la estancia hospitalaria fue también menor en los tratados (p = 0,03). A medio plazo desaparecían las diferencias entre ambos grupos. Hubo también una tendencia, no estadísticamente significativa, a menor tasa de fracasos en los tratados con glucocorticoides, pero sin hallar diferencias en la mortalidad. CONCLUSIÓN: La utilización de glucocorticoides por vía sistémica se asocia a una más rápida mejoría de los parámetros espirométricos, de amplitud relevante desde el punto de vista clínico. Aunque no se encuentran cambios definitivos en las variables pronósticas, los resultados parecen justificar su administración durante períodos breves, no superiores a dos semanas. Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; Glucocorticoides; Metaanálisis.
The efficacy of corticosteroids in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: meta-analysis of published studies BACKGROUND: Corticosteroids are frequently used in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but their efficacy is controversial. We have carried out a systematic review of the literature to clarify this issue. METHODS: We searched Medline, Cochrane Library and Indice Medico Español databases for articles about corticosteroids and COPD. Placebo-controlled studies were selected and reviewed independently by two investigators. RESULTS: We found no studies using inhaled corticosteroids. Six studies analysed the effect of systemic corticosteroids. They showed a significant improvement of FEV1 by three days (weighted mean difference between placebo and treated groups 89 ml; CI 25-153; 4 trials) and by 714 days (200 ml; CI 7-393; 3 trials). The duration of hospitalisation was also shorter in patients receiving corticosteroids (p = 0.03). There also was a non-statistically significant trend towards a lower failure rate in treated groups, without differences in mortality rate. At midterm, the differences in FEV1 disappeared. CONCLUSION: Corticosteroid administration by systemic route is associated with a clinically relevant short-term improvement in spyrometric values. Although there are no clear differences in prognostic variables, these data give support to the practice of using these drugs for short periods, not longer than two weeks. Med Clin (Barc) 2000; 114: 681-684
Entre los trastornos asociados al hábito tabáquico, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es uno de los que suponen una mayor morbilidad. Las medidas terapéuticas disponibles son de una utilidad limitada y van encaminadas a aliviar los síntomas, más que a modificar la historia natural de la enfermedad. Entre los fármacos empleados a menudo se encuentran los glucocorticoides. Éstos se utilizan ampliamente, tanto en los pacientes en situación estable como durante las reagudizaciones, aun cuando existen discrepancias sobre su verdadera utilidad. Los efectos secundarios de estos fármacos son frecuentes y a menudo graves, sobre todo cuando se administran por vía sistémica, por lo que es importante establecer cuál es su eficacia real y, por tanto, la relación riesgo-beneficio que comporta su utilización. De ahí que nos hayamos planteado revisar sistemáticamente la bibliografía para responder a la pregunta de si son o no útiles los glucocorticoides, administrados por vía tópica o sistémica, en el tratamiento de las reagudizaciones de la EPOC. Material y métodos Revisión de la bibliografía Se revisó la base MEDLINE a través del servidor Pubmed de 1966 a agosto de 1999. La estrategia de búsqueda consistió en la intersección de los tres grupos siguientes de términos: a) beclometasone, o budesonide, o fluticasone, o glucocorticoid; b) COPD, o lung diseases obstructive NOT asthma, y c) clinical trial, o metaanalysis. Se repitió el proceso utilizando términos similares en texto libre (chronic bronchitis, obstructive airways disease, airflow limitation, controlled trial, randomized, etc.), sin que se encontraran estudios relevantes nuevos. Así mismo, se repitió la búsqueda en la Cochrane Library en CD-ROM (volumen 3 de 1999) y en el Índice Médico Español en CD-ROM. Se revisaron también las citas bibliográficas de los artículos encontrados. Se restringió la búsqueda a artículos en inglés, español, francés o italiano. No se incluyeron estudios publicados sólo en forma de resumen. Selección de artículos
Correspondencia: Dr. J.A. Riancho. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. 39008 Santander. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 2-11-1999; aceptado para su publicación el 1-2-2000
Los criterios de inclusión de los estudios, especificados de antemano, fueron los siguientes: 1. Estudios limitados a pacientes adultos (> 30 años) con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que excluyeran específicamente pacientes asmáticos.
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programado al servicio de urgencias en los 3 días siguientes) o fracaso tardío (nueva reagudización en las semanas siguientes, necesidad de ventilación mecánica y muerte). Como estimador global de efecto de estas variables dicotómicas se calculó la odds ratio (OR). Las estimaciones del efecto global se hicieron con el programa RevMan1. La homogeneidad estadística de los resultados de los estudios se analizó con el estadístico Q, que valora la dispersión de los resultados individuales de cada estudio respecto al estimador global. Sin embargo, dado que este procedimiento puede ser poco sensible y había notables diferencias de diseño entre los estudios, se utilizaron tanto modelos de efectos aleatorios (DerSimonian-Laird) como de efectos fijos, con independencia de que se detectara o no heterogeneidad estadísticamente significativa.
Diferencia glucocorticoides-placebo (FEV1, ml) 600
400
200
0
Resultados 3
2
6
5
1
4
6
5
4
–200 5-6 h
3 días
7-14 días
Fig. 1. Efecto de los glucocorticoides sistémicos sobre el FEV1. Se representa la diferencia entre la mejoría del FEV1 en el grupo tratado y en el grupo que recibió placebo, a diferentes tiempos. Los círculos indican el valor medio de la diferencia en cada estudio. El área de los mismos es proporcional al número de sujetos incluidos. Los números identifican los estudios, como se indica en la tabla 1. Las líneas verticales representan los intervalos de confianza del 95%. Los rombos indican los estimadores conjuntos (diferencia media ponderada) de los resultados obtenidos a los 3 días y a los 7-14 días, respectivamente. La diagonal menor está situada sobre el valor del estimador y la diagonal mayor marca el intervalo de confianza del 95%.
2. Diseño controlado con placebo. 3. Inclusión de variables espirométricas en la valoración del efecto. 4. Definición explícita de la situación de reagudización de los pacientes.
analizó con el método de Jadad, que valora la aleatorización, el enmascaramiento y la descripción de las pérdidas y abandonos, en una escala de 0 a 5. Análisis de los resultados
Dos investigadores revisaron de forma independiente los resúmenes de los estudios potenciales obtenidos de la búsqueda inicial (n = 235). No se encontró ningún trabajo que analizara la utilidad de los glucocorticoides inhalados en las fases de reagudización. Se encontraron 6 estudios que valoraban el posible papel de los glucocorticoides sistémicos. Extracción de la información Dos investigadores extrajeron de manera independiente los datos de cada estudio, según un formulario preestablecido que incluía datos sobre el diseño, las características de los pacientes incluidos y las variables de resultado. Posteriormente se comprobó la consistencia de los datos recogidos. La calidad se
Se escogió el aumento en el FEV1 como estimador del efecto de los glucocorticoides sobre la ventilación pulmonar. Para ello se analizaron los cambios observados en el FEV1 en los grupos tratado y control, a partir del texto o las gráficas de cada estudio. En cada grupo se estimaron los incrementos observados en el FEV1 a los diversos tiempos, en comparación con los valores existentes a la inclusión en el estudio. La variable se manejó como continua, y como estimador global de efecto se calculó la media de las diferencias ponderada de acuerdo con la variabilidad observada. Cuando fue posible, por existir datos suficientes, se analizaron también otras variables, como efectos secundarios, mortalidad, fracaso terapéutico precoz (necesidad de hospitalización o regreso no
En la tabla 1 se resumen las características de los estudios incluidos en la revisión. Tres incluyeron pacientes hospitalizados por reagudización2-4; dos, pacientes que acudían a un servicio de urgencias5,6, y otro analizó pacientes con reagudización atendidos bien en consulta, bien en urgencias7. Los pacientes tenían una gravedad similar, excepto los de este último estudio, que presentaban un menor grado promedio de obstrucción (tabla 1). Espirometría En la figura 1 se exponen los cambios en el FEV1 en los diferentes tiempos estudiados. Dadas las diferencias de diseño, se analizaron los resultados agrupados en tres intervalos: primeras 5-6 h, 3 días y 7-14 días tras el inicio del tratamiento. En cuanto a los efectos inmediatos, a las 5-6 h, uno de los estudios6 no encontró diferencias al administrar una dosis única de hidrocortisona, mientras que el otro5 halló una diferencia de 120 ml a favor del grupo que recibió dos dosis de hidrocortisona, en los límites de la significación estadística (intervalo de confianza [IC] del 95%: 2-243; p = 0,05). No se pudo ha-
TABLA 1 Características de los estudios incluidos en la revisión. Se reseñan también las puntuaciones de calidad, según la escala de Jadad11, atribuidas por los dos investigadores que los revisaron Pacientes Número
1
Autor
1980
País
EE.UU.
Número de pacientes incluidos
44
Entorno
Hospitalización
Criterios específicos inclusión
Edad media (años)
61
650 ml
Metilprednisolona 0,5 mg/kg/6 h i.v. × 3 días Metilprednisolona 100 mg i.v. (dosis única) Hidrocortisona 100 mg/4 h × 4 días + prednisolona 40 mg/día v.o. × 4 días Prednisolona 60 mg/d × 3 días + 40 mg/día × 3 días + 20 mg/día × 3 días v.o. Metilprednisolona 125 mg/6 h i.v. × 3 días + Prednisona dosis decrecientes 15-57 días Prednisona 30 mg/día × 14 días v.o.
Fármaco
Calidad
FEV1 al inicio
2
Emerman
1989
EE.UU.
96
Urgencias
PO2 < 65 o PCO2 > 50 FEV1 < 60% FEV1 < 70%
64
28% teórico
3
Bullard
1996
Taiwan
113
Urgencias
FEV1 < 60%
66
530 ml
4
Thompson
1996
EE.UU.
27
Consulta y urgencias
FEV1 < 60%
67
970 ml
5
Niewoehner
1999
EE.UU.
271
Hospitalización
FEV1 < 1.500 ml
68
770 ml
6
Davies
1999
Reino Unido
56
Hospitalización
FEV1 < 70%
65
620 ml (25% teórico)
682
Albert
Año
5-5 4-4 3-3 4-5 5-5
5-5
J.A. RIANCHO ET AL.– EFICACIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN LAS REAGUDIZACIONES DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: METAANÁLISIS DE LOS ESTUDIOS PUBLICADOS
0,1
0,2
1 6
3 6
5
5
Estimador conjunto
Estimador conjunto
1 Odds ratio
5
10
Fig. 2. Efecto del tratamiento con glucocorticoides sobre la tasa de fracasos tardíos. Resultados de cada estudio y estimador conjunto (odds ratio de DerSiimonianLaird), con sus intervalos de confianza del 95%.
cer un análisis conjunto por no expresarse en el primero de ellos los resultados en términos de cambio absoluto. A corto plazo, puede comprobarse que en los pacientes tratados con glucocorticoides se produjo una más rápida mejoría del FEV1, que se tradujo en diferencias significativas a los 3 días (89 ml mayor en los tratados que en los controles; IC del 95%: 25-153; p = 0,007). No había heterogeneidad estadísticamente significativa (Q = 1,95; p = 0,58), de manera que el resultado era equiparable con los análisis de efectos fijos y aleatorios. A los 7-14 días también había una tendencia a que el FEV1 fuese mayor en los individuos tratados. Sin embargo, existía clara heterogeneidad entre los resultados de los tres estudios disponibles (Q = 8,01; p = 0,018). Con un modelo de efectos aleatorios la diferencia era de 200 ml a favor de los tratados con glucocorticoides (IC del 95%: 7-393; p = 0,04). Era el estudio de Thompson7 el que encontraba unos efectos más marcados. Sin embargo, hay que tener presente que era el estudio más pequeño y en él había una diferencia clínicamente relevante en el FEV1 basal, que era mayor en el grupo tratado que en el control (1.500 [670] frente a 1.150 [490] ml; p = 0,13). A la inversa, el trabajo que incluyó un mayor número de pacientes3 fue el que encontró un efecto más pequeño. Dos estudios analizaron la evolución de los pacientes a largo plazo (6 semanas-6 meses). Ninguno encontró diferencias significativas en el FEV1, aun cuando uno de ellos incluyó un grupo con tratamiento prolongado con glucocorticoides durante 2 meses3,4. Evolución clínica En los estudios de pacientes ambulatorios, la tasa de fracasos (definida como
0,1
0,2
1 Odds ratio
5
10
Fig. 3. Efecto del tratamiento con glucocorticoides sobre la mortalidad. Resultados de cada estudio y estimador conjunto (odds ratio de DerSiimonian-Laird), con sus intervalos de confianza del 95%.
necesidad de ingreso hospitalario o vuelta a urgencias en los días siguientes) evidenció una tendencia a ser menor en los tratados, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (OR: 0,54; IC del 95%: 0,13-2,19; p = 0,39). Cuando se excluye el estudio de Emerman6, que administró una dosis única, tampoco lo fue, aunque la OR obtenida sugiere que puede existir un efecto real (OR: 0,18; IC del 95%: 0,01-3,3). Respecto a los fracasos más tardíos, el estudio más amplio3 sí mostró una diferencia en los límites de la significación estadística (el 23% en los tratados frente al 33% en los que recibieron placebo; p = 0,04 en la prueba de rangos logarítmicos). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos al analizar conjuntamente todos los estudios (OR de Mantel-Haenszel: 0,72; IC del 95%: 0,45-1,16; p = 0,26; OR de DerSimonian-Laird: 0,80, IC del 95%: 0,441,43; p = 0,44) (fig. 2). En cuanto a los efectos adversos, los estudios publicados carecían de potencia suficiente para analizarlos convenientemente. No obstante, en el de Niewoehner3 se encontró una mayor frecuencia de hiperglucemia. Además, los pacientes que recibieron glucocorticoides durante 2 meses tuvieron más reingresos por infecciones. El uso de glucocorticoides también se asoció a una menor duración de la hospitalización, que se acortó de 9 a 7 días (p = 0,03) en el estudio de Niewoehner3 y de 9,7 a 8,5 (p = 0,027) en el de Davies4. Por la falta de datos no se pudo obtener un estimador conjunto del efecto. Respecto a la mortalidad global, no hubo diferencias significativas entre los tratados y los controles en ninguno de los estudios individuales, ni tampoco en el análisis conjunto, fuera con efectos fijos o aleatorios (OR: 0,94; IC del 95%: 0,461,94; p = 0,87) (fig. 3).
Discusión Los glucocorticoides tienen un efecto bien reconocido en el asma bronquial, tanto por vía tópica como sistémica. Estos fármacos se utilizan también con frecuencia en la EPOC no asmática. En concreto, es frecuente el empleo de los glucocorticoides en las fases de reagudización, a pesar de que su utilidad en este trastorno es mucho menos evidente. En esta revisión sistemática de los trabajos publicados no hemos encontrado ningún estudio que justifique el uso de los glucocorticoides inhalados en las reagudizaciones de la EPOC, a pesar de que parece ser una práctica extendida, al menos en nuestro país. No hemos intentado buscar «literatura gris» (tesis, resúmenes de conferencias, etc.) y estudios publicados sólo en forma de resúmenes. Pero las compañías que comercializan estos fármacos tampoco parecen disponer de ensayos clínicos que justifiquen su uso en esta situación. Respecto a la utilización de los glucocorticoides por vía sistémica, de la revisión se deduce que su empleo se asocia a una más rápida resolución de la obstrucción bronquial. Aunque el diferente diseño de los estudios hace que sea impreciso el cálculo de un estimador global de efecto, parece que su uso se traduce en diferencias en el FEV1 en torno a 80-200 ml. Esta diferencia puede ser clínicamente significativa y se asocia a una tendencia favorable en los parámetros de evolución clínica (menor tasa de fracasos), si bien ésta no llega a ser estadísticamente significativa y no se encuentran diferencias en la mortalidad global. Estos resultados deben interpretarse a la luz de las limitaciones habituales de los metaanálisis. Una de las más importantes es el sesgo de publicación, derivado de la tendencia a que se publiquen más fácilmente los estudios que demuestran
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efectos favorables que los que arrojan resultados negativos, sobre todo cuando son de pequeño tamaño8. A la vista de la figura 1, es posible que se dé ese fenómeno, puesto que los efectos encontrados en todos los estudios de menor tamaño son superiores a los del estudio que incluyó un mayor número de pacientes. Por otro lado, los estudios disponibles e incluidos en esta revisión son relativamente pocos y de tamaño no muy grande. Además, su diseño es muy heterogéneo en cuanto a dosis de glucocorticoides y tiempos de valoración (tabla 1), lo que ha limitado la posibilidad de calcular estimadores globales de efecto. Cada uno de ellos ha debido estimarse únicamente a partir de 3-4 ensayos clínicos. En cualquier caso, consideramos que, globalmente, estos resultados apoyan las recomendaciones de las guías de práctica que proponen la utilización de los glucocorticoides en los pacientes con reagudizaciones de la EPOC que no responden rápidamente a otros broncodilatadores, o que tienen un componente de hiperreactividad bronquial, o en los que previa-
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mente se ha constatado mejoría con estos fármacos9,10. Quedan por aclarar varios aspectos que requieren necesariamente nuevos estudios. En primer lugar, la identificación de parámetros que permitan seleccionar a los pacientes con mayor tendencia a responder a estos fármacos. En segundo lugar, cuáles son la dosis y la pauta de administración más eficaces. En todo caso, los resultados de Niewoehner3 indican claramente que no tiene sentido prolongar la administración más allá de 2 semanas, y es posible que una semana sea una duración adecuada en muchos casos, puesto que la diferencia más clara entre los tratados con glucocorticoides y los no tratados se da en los primeros días.
4.
5.
6.
7.
8. 9.
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10. 11.
mic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N EngI J Med 1999; 340: 1941-1947. Davies L, Angus RM, Calverley PMA. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999; 354: 456-460. Bullard MJ, Liaw SJ, Tsai YH, Min HP. Early corticosteroid use in acute exacerbations of chronic airflow obstruction. Am J Emerg Med 1996; 14: 139-143. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW, May ME, Effron D. A randomized controlled trial of methylprednisolone in the emergency treatment of acute exacerbations of COPD. Chest 1989; 95: 563-567. Thompson WH, Nielson CP, Carvalho P, Charan NB, Crowley JJ. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation. Am J Resp Crit Care Med 1996; 154: 407-412. Egger M, Smith GD. Bias in location and selection of studies. Br Med 1998; 316: 361-366. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Resp Crit Care Med 1995; 152: S77-S120. British Thoracic Society. Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997; 52 (Supl 5): S1-S28. Jadad AR, Moore RA, Carrol D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ et al. Assessing the quality of randomized controlled trials: Is blinding necessary? Controlled Clin Trials 1996; 17: 1-12.
FUNDAMENTO: Los glucocorticoides se emplean frecuentemente en los pacientes con reagudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero su utilidad es controvertida. Para intentar aclarar esta cuestión hemos efectuado una revisión sistemática de los estudios publicados. MÉTODOS: Revisión sistemática de los trabajos publicados (MEDLINE, Cochrane Library, Índice Médico Español) hasta agosto de 1999. Extracción de la información y valoración de la calidad de los estudios por dos investigadores independientes. Se seleccionaron los estudios controlados con placebo que analizaban la utilidad de la administración de una o más dosis de glucocorticoides por vía tópica o sistémica en pacientes con reagudizaciones de EPOC no asmática. Cuando fue posible se calcularon los estimadores globales de efecto. RESULTADOS: No se encontró ningún estudio que analizara la utilidad de los glucocorticoides inhalados. El uso de glucocorticoides por vía sistémica se asoció a diferencias significativas en el FEV1, tanto a los 3 días (89 ml; intervalo de confianza del 95%: 25-153; 4 estudios) como a los 7-14 días (200 ml; intervalo de confianza del 95%: 7-393; 3 estudios). La duración de la estancia hospitalaria fue también menor en los tratados (p = 0,03). A medio plazo desaparecían las diferencias entre ambos grupos. Hubo también una tendencia, no estadísticamente significativa, a menor tasa de fracasos en los tratados con glucocorticoides, pero sin hallar diferencias en la mortalidad. CONCLUSIÓN: La utilización de glucocorticoides por vía sistémica se asocia a una más rápida mejoría de los parámetros espirométricos, de amplitud relevante desde el punto de vista clínico. Aunque no se encuentran cambios definitivos en las variables pronósticas, los resultados parecen justificar su administración durante períodos breves, no superiores a dos semanas. Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; Glucocorticoides; Metaanálisis.
The efficacy of corticosteroids in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: meta-analysis of published studies BACKGROUND: Corticosteroids are frequently used in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but their efficacy is controversial. We have carried out a systematic review of the literature to clarify this issue. METHODS: We searched Medline, Cochrane Library and Indice Medico Español databases for articles about corticosteroids and COPD. Placebo-controlled studies were selected and reviewed independently by two investigators. RESULTS: We found no studies using inhaled corticosteroids. Six studies analysed the effect of systemic corticosteroids. They showed a significant improvement of FEV1 by three days (weighted mean difference between placebo and treated groups 89 ml; CI 25-153; 4 trials) and by 714 days (200 ml; CI 7-393; 3 trials). The duration of hospitalisation was also shorter in patients receiving corticosteroids (p = 0.03). There also was a non-statistically significant trend towards a lower failure rate in treated groups, without differences in mortality rate. At midterm, the differences in FEV1 disappeared. CONCLUSION: Corticosteroid administration by systemic route is associated with a clinically relevant short-term improvement in spyrometric values. Although there are no clear differences in prognostic variables, these data give support to the practice of using these drugs for short periods, not longer than two weeks. Med Clin (Barc) 2000; 114: 681-684
Entre los trastornos asociados al hábito tabáquico, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es uno de los que suponen una mayor morbilidad. Las medidas terapéuticas disponibles son de una utilidad limitada y van encaminadas a aliviar los síntomas, más que a modificar la historia natural de la enfermedad. Entre los fármacos empleados a menudo se encuentran los glucocorticoides. Éstos se utilizan ampliamente, tanto en los pacientes en situación estable como durante las reagudizaciones, aun cuando existen discrepancias sobre su verdadera utilidad. Los efectos secundarios de estos fármacos son frecuentes y a menudo graves, sobre todo cuando se administran por vía sistémica, por lo que es importante establecer cuál es su eficacia real y, por tanto, la relación riesgo-beneficio que comporta su utilización. De ahí que nos hayamos planteado revisar sistemáticamente la bibliografía para responder a la pregunta de si son o no útiles los glucocorticoides, administrados por vía tópica o sistémica, en el tratamiento de las reagudizaciones de la EPOC. Material y métodos Revisión de la bibliografía Se revisó la base MEDLINE a través del servidor Pubmed de 1966 a agosto de 1999. La estrategia de búsqueda consistió en la intersección de los tres grupos siguientes de términos: a) beclometasone, o budesonide, o fluticasone, o glucocorticoid; b) COPD, o lung diseases obstructive NOT asthma, y c) clinical trial, o metaanalysis. Se repitió el proceso utilizando términos similares en texto libre (chronic bronchitis, obstructive airways disease, airflow limitation, controlled trial, randomized, etc.), sin que se encontraran estudios relevantes nuevos. Así mismo, se repitió la búsqueda en la Cochrane Library en CD-ROM (volumen 3 de 1999) y en el Índice Médico Español en CD-ROM. Se revisaron también las citas bibliográficas de los artículos encontrados. Se restringió la búsqueda a artículos en inglés, español, francés o italiano. No se incluyeron estudios publicados sólo en forma de resumen. Selección de artículos
Correspondencia: Dr. J.A. Riancho. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. 39008 Santander. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 2-11-1999; aceptado para su publicación el 1-2-2000
Los criterios de inclusión de los estudios, especificados de antemano, fueron los siguientes: 1. Estudios limitados a pacientes adultos (> 30 años) con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que excluyeran específicamente pacientes asmáticos.
681
MEDICINA CLÍNICA. VOL. 114. NÚM. 18. 2000
programado al servicio de urgencias en los 3 días siguientes) o fracaso tardío (nueva reagudización en las semanas siguientes, necesidad de ventilación mecánica y muerte). Como estimador global de efecto de estas variables dicotómicas se calculó la odds ratio (OR). Las estimaciones del efecto global se hicieron con el programa RevMan1. La homogeneidad estadística de los resultados de los estudios se analizó con el estadístico Q, que valora la dispersión de los resultados individuales de cada estudio respecto al estimador global. Sin embargo, dado que este procedimiento puede ser poco sensible y había notables diferencias de diseño entre los estudios, se utilizaron tanto modelos de efectos aleatorios (DerSimonian-Laird) como de efectos fijos, con independencia de que se detectara o no heterogeneidad estadísticamente significativa.
Diferencia glucocorticoides-placebo (FEV1, ml) 600
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Fig. 1. Efecto de los glucocorticoides sistémicos sobre el FEV1. Se representa la diferencia entre la mejoría del FEV1 en el grupo tratado y en el grupo que recibió placebo, a diferentes tiempos. Los círculos indican el valor medio de la diferencia en cada estudio. El área de los mismos es proporcional al número de sujetos incluidos. Los números identifican los estudios, como se indica en la tabla 1. Las líneas verticales representan los intervalos de confianza del 95%. Los rombos indican los estimadores conjuntos (diferencia media ponderada) de los resultados obtenidos a los 3 días y a los 7-14 días, respectivamente. La diagonal menor está situada sobre el valor del estimador y la diagonal mayor marca el intervalo de confianza del 95%.
2. Diseño controlado con placebo. 3. Inclusión de variables espirométricas en la valoración del efecto. 4. Definición explícita de la situación de reagudización de los pacientes.
analizó con el método de Jadad, que valora la aleatorización, el enmascaramiento y la descripción de las pérdidas y abandonos, en una escala de 0 a 5. Análisis de los resultados
Dos investigadores revisaron de forma independiente los resúmenes de los estudios potenciales obtenidos de la búsqueda inicial (n = 235). No se encontró ningún trabajo que analizara la utilidad de los glucocorticoides inhalados en las fases de reagudización. Se encontraron 6 estudios que valoraban el posible papel de los glucocorticoides sistémicos. Extracción de la información Dos investigadores extrajeron de manera independiente los datos de cada estudio, según un formulario preestablecido que incluía datos sobre el diseño, las características de los pacientes incluidos y las variables de resultado. Posteriormente se comprobó la consistencia de los datos recogidos. La calidad se
Se escogió el aumento en el FEV1 como estimador del efecto de los glucocorticoides sobre la ventilación pulmonar. Para ello se analizaron los cambios observados en el FEV1 en los grupos tratado y control, a partir del texto o las gráficas de cada estudio. En cada grupo se estimaron los incrementos observados en el FEV1 a los diversos tiempos, en comparación con los valores existentes a la inclusión en el estudio. La variable se manejó como continua, y como estimador global de efecto se calculó la media de las diferencias ponderada de acuerdo con la variabilidad observada. Cuando fue posible, por existir datos suficientes, se analizaron también otras variables, como efectos secundarios, mortalidad, fracaso terapéutico precoz (necesidad de hospitalización o regreso no
En la tabla 1 se resumen las características de los estudios incluidos en la revisión. Tres incluyeron pacientes hospitalizados por reagudización2-4; dos, pacientes que acudían a un servicio de urgencias5,6, y otro analizó pacientes con reagudización atendidos bien en consulta, bien en urgencias7. Los pacientes tenían una gravedad similar, excepto los de este último estudio, que presentaban un menor grado promedio de obstrucción (tabla 1). Espirometría En la figura 1 se exponen los cambios en el FEV1 en los diferentes tiempos estudiados. Dadas las diferencias de diseño, se analizaron los resultados agrupados en tres intervalos: primeras 5-6 h, 3 días y 7-14 días tras el inicio del tratamiento. En cuanto a los efectos inmediatos, a las 5-6 h, uno de los estudios6 no encontró diferencias al administrar una dosis única de hidrocortisona, mientras que el otro5 halló una diferencia de 120 ml a favor del grupo que recibió dos dosis de hidrocortisona, en los límites de la significación estadística (intervalo de confianza [IC] del 95%: 2-243; p = 0,05). No se pudo ha-
TABLA 1 Características de los estudios incluidos en la revisión. Se reseñan también las puntuaciones de calidad, según la escala de Jadad11, atribuidas por los dos investigadores que los revisaron Pacientes Número
1
Autor
1980
País
EE.UU.
Número de pacientes incluidos
44
Entorno
Hospitalización
Criterios específicos inclusión
Edad media (años)
61
650 ml
Metilprednisolona 0,5 mg/kg/6 h i.v. × 3 días Metilprednisolona 100 mg i.v. (dosis única) Hidrocortisona 100 mg/4 h × 4 días + prednisolona 40 mg/día v.o. × 4 días Prednisolona 60 mg/d × 3 días + 40 mg/día × 3 días + 20 mg/día × 3 días v.o. Metilprednisolona 125 mg/6 h i.v. × 3 días + Prednisona dosis decrecientes 15-57 días Prednisona 30 mg/día × 14 días v.o.
Fármaco
Calidad
FEV1 al inicio
2
Emerman
1989
EE.UU.
96
Urgencias
PO2 < 65 o PCO2 > 50 FEV1 < 60% FEV1 < 70%
64
28% teórico
3
Bullard
1996
Taiwan
113
Urgencias
FEV1 < 60%
66
530 ml
4
Thompson
1996
EE.UU.
27
Consulta y urgencias
FEV1 < 60%
67
970 ml
5
Niewoehner
1999
EE.UU.
271
Hospitalización
FEV1 < 1.500 ml
68
770 ml
6
Davies
1999
Reino Unido
56
Hospitalización
FEV1 < 70%
65
620 ml (25% teórico)
682
Albert
Año
5-5 4-4 3-3 4-5 5-5
5-5
J.A. RIANCHO ET AL.– EFICACIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN LAS REAGUDIZACIONES DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: METAANÁLISIS DE LOS ESTUDIOS PUBLICADOS
0,1
0,2
1 6
3 6
5
5
Estimador conjunto
Estimador conjunto
1 Odds ratio
5
10
Fig. 2. Efecto del tratamiento con glucocorticoides sobre la tasa de fracasos tardíos. Resultados de cada estudio y estimador conjunto (odds ratio de DerSiimonianLaird), con sus intervalos de confianza del 95%.
cer un análisis conjunto por no expresarse en el primero de ellos los resultados en términos de cambio absoluto. A corto plazo, puede comprobarse que en los pacientes tratados con glucocorticoides se produjo una más rápida mejoría del FEV1, que se tradujo en diferencias significativas a los 3 días (89 ml mayor en los tratados que en los controles; IC del 95%: 25-153; p = 0,007). No había heterogeneidad estadísticamente significativa (Q = 1,95; p = 0,58), de manera que el resultado era equiparable con los análisis de efectos fijos y aleatorios. A los 7-14 días también había una tendencia a que el FEV1 fuese mayor en los individuos tratados. Sin embargo, existía clara heterogeneidad entre los resultados de los tres estudios disponibles (Q = 8,01; p = 0,018). Con un modelo de efectos aleatorios la diferencia era de 200 ml a favor de los tratados con glucocorticoides (IC del 95%: 7-393; p = 0,04). Era el estudio de Thompson7 el que encontraba unos efectos más marcados. Sin embargo, hay que tener presente que era el estudio más pequeño y en él había una diferencia clínicamente relevante en el FEV1 basal, que era mayor en el grupo tratado que en el control (1.500 [670] frente a 1.150 [490] ml; p = 0,13). A la inversa, el trabajo que incluyó un mayor número de pacientes3 fue el que encontró un efecto más pequeño. Dos estudios analizaron la evolución de los pacientes a largo plazo (6 semanas-6 meses). Ninguno encontró diferencias significativas en el FEV1, aun cuando uno de ellos incluyó un grupo con tratamiento prolongado con glucocorticoides durante 2 meses3,4. Evolución clínica En los estudios de pacientes ambulatorios, la tasa de fracasos (definida como
0,1
0,2
1 Odds ratio
5
10
Fig. 3. Efecto del tratamiento con glucocorticoides sobre la mortalidad. Resultados de cada estudio y estimador conjunto (odds ratio de DerSiimonian-Laird), con sus intervalos de confianza del 95%.
necesidad de ingreso hospitalario o vuelta a urgencias en los días siguientes) evidenció una tendencia a ser menor en los tratados, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (OR: 0,54; IC del 95%: 0,13-2,19; p = 0,39). Cuando se excluye el estudio de Emerman6, que administró una dosis única, tampoco lo fue, aunque la OR obtenida sugiere que puede existir un efecto real (OR: 0,18; IC del 95%: 0,01-3,3). Respecto a los fracasos más tardíos, el estudio más amplio3 sí mostró una diferencia en los límites de la significación estadística (el 23% en los tratados frente al 33% en los que recibieron placebo; p = 0,04 en la prueba de rangos logarítmicos). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos al analizar conjuntamente todos los estudios (OR de Mantel-Haenszel: 0,72; IC del 95%: 0,45-1,16; p = 0,26; OR de DerSimonian-Laird: 0,80, IC del 95%: 0,441,43; p = 0,44) (fig. 2). En cuanto a los efectos adversos, los estudios publicados carecían de potencia suficiente para analizarlos convenientemente. No obstante, en el de Niewoehner3 se encontró una mayor frecuencia de hiperglucemia. Además, los pacientes que recibieron glucocorticoides durante 2 meses tuvieron más reingresos por infecciones. El uso de glucocorticoides también se asoció a una menor duración de la hospitalización, que se acortó de 9 a 7 días (p = 0,03) en el estudio de Niewoehner3 y de 9,7 a 8,5 (p = 0,027) en el de Davies4. Por la falta de datos no se pudo obtener un estimador conjunto del efecto. Respecto a la mortalidad global, no hubo diferencias significativas entre los tratados y los controles en ninguno de los estudios individuales, ni tampoco en el análisis conjunto, fuera con efectos fijos o aleatorios (OR: 0,94; IC del 95%: 0,461,94; p = 0,87) (fig. 3).
Discusión Los glucocorticoides tienen un efecto bien reconocido en el asma bronquial, tanto por vía tópica como sistémica. Estos fármacos se utilizan también con frecuencia en la EPOC no asmática. En concreto, es frecuente el empleo de los glucocorticoides en las fases de reagudización, a pesar de que su utilidad en este trastorno es mucho menos evidente. En esta revisión sistemática de los trabajos publicados no hemos encontrado ningún estudio que justifique el uso de los glucocorticoides inhalados en las reagudizaciones de la EPOC, a pesar de que parece ser una práctica extendida, al menos en nuestro país. No hemos intentado buscar «literatura gris» (tesis, resúmenes de conferencias, etc.) y estudios publicados sólo en forma de resúmenes. Pero las compañías que comercializan estos fármacos tampoco parecen disponer de ensayos clínicos que justifiquen su uso en esta situación. Respecto a la utilización de los glucocorticoides por vía sistémica, de la revisión se deduce que su empleo se asocia a una más rápida resolución de la obstrucción bronquial. Aunque el diferente diseño de los estudios hace que sea impreciso el cálculo de un estimador global de efecto, parece que su uso se traduce en diferencias en el FEV1 en torno a 80-200 ml. Esta diferencia puede ser clínicamente significativa y se asocia a una tendencia favorable en los parámetros de evolución clínica (menor tasa de fracasos), si bien ésta no llega a ser estadísticamente significativa y no se encuentran diferencias en la mortalidad global. Estos resultados deben interpretarse a la luz de las limitaciones habituales de los metaanálisis. Una de las más importantes es el sesgo de publicación, derivado de la tendencia a que se publiquen más fácilmente los estudios que demuestran
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 114. NÚM. 18. 2000
efectos favorables que los que arrojan resultados negativos, sobre todo cuando son de pequeño tamaño8. A la vista de la figura 1, es posible que se dé ese fenómeno, puesto que los efectos encontrados en todos los estudios de menor tamaño son superiores a los del estudio que incluyó un mayor número de pacientes. Por otro lado, los estudios disponibles e incluidos en esta revisión son relativamente pocos y de tamaño no muy grande. Además, su diseño es muy heterogéneo en cuanto a dosis de glucocorticoides y tiempos de valoración (tabla 1), lo que ha limitado la posibilidad de calcular estimadores globales de efecto. Cada uno de ellos ha debido estimarse únicamente a partir de 3-4 ensayos clínicos. En cualquier caso, consideramos que, globalmente, estos resultados apoyan las recomendaciones de las guías de práctica que proponen la utilización de los glucocorticoides en los pacientes con reagudizaciones de la EPOC que no responden rápidamente a otros broncodilatadores, o que tienen un componente de hiperreactividad bronquial, o en los que previa-
684
mente se ha constatado mejoría con estos fármacos9,10. Quedan por aclarar varios aspectos que requieren necesariamente nuevos estudios. En primer lugar, la identificación de parámetros que permitan seleccionar a los pacientes con mayor tendencia a responder a estos fármacos. En segundo lugar, cuáles son la dosis y la pauta de administración más eficaces. En todo caso, los resultados de Niewoehner3 indican claramente que no tiene sentido prolongar la administración más allá de 2 semanas, y es posible que una semana sea una duración adecuada en muchos casos, puesto que la diferencia más clara entre los tratados con glucocorticoides y los no tratados se da en los primeros días.
4.
5.
6.
7.
8. 9.
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10. 11.
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