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Utilidad de los glucocorticoides inhalados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: revisión sistemática
ORIGINALES Utilidad de los glucocorticoides inhalados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: revisión sistemática
41.449
José A. Riancho, Ignacio Cubián e Isabel Portero Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander.
FUNDAMENTO: El objetivo del estudio fue analizar la eficacia de los glucocorticoides inhalados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), ya que, a pesar de prescribirse con frecuencia, su utilidad es controvertida. MATERIAL Y MÉTODO: Revisión sistemática de la bibliografía (Medline, bases Cochrane e Índice Médico Español) y análisis de los ensayos clínicos publicados que incluyeran un grupo control sin tratamiento activo. Evaluación de la calidad de los estudios y extracción de los datos independientemente por dos investigadores. Cálculo de estimadores globales de efecto mediante procedimientos metaanalíticos cuando los datos eran comparables. RESULTADOS: No se encontró ningún estudio acerca de la eficacia de los glucocorticoides inhalados en las fases de reagudización de la EPOC. Se identificaron 12 trabajos que incluyeron a pacientes en situación estable. Los ensayos a corto plazo (1-6 meses) demostraron un ligero aumento del volumen espirado en el primer segundo (FEV1) en el grupo tratado (96 ml). En los estudios a más largo plazo (1-3 años) el FEV1 era también ligeramente superior en el grupo tratado (51 ml; intervalo de confianza [IC] del 95%, 3-98). Aunque algunos ensayos encontraron ligeros beneficios, no se hallaron efectos consistentes sobre los síntomas o la frecuencia de reagudizaciones. CONCLUSIONES: Los resultados de esta revisión no demuestran que los glucocorticoides inhalados produzcan efectos clínicamente relevantes. Por tanto, no apoyan la utilización sistemática de estos fármacos en los pacientes con EPOC sin hiperreactividad bronquial. Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Bronquitis crónica. Metaanálisis. Budesonida. Fluticasona. Beclometasona. Glucocorticoides.
Effectiveness of inhaled corticosteroids in chronic obstructive lung disease: systematic review BACKGROUND: Inhaled corticosteroids are increasingly being used in patients with chronic obstructive lung disease (COPD), but their effectiveness is disputed. The aim of this study was to define the clinical effectiveness of inhaled corticosteroids in non-asthmatic COPD by a systematic review of the literature. MATERIAL AND METHOD: Literature searches were conducted in Medline, the Cochrane library and the Spanish Medical Index. Only placebo-controlled trials were included. All trials were reviewed by two authors and data were extracted in a pre-defined manner. Meta-analytic techniques were used to estimate global effects when data were comparable. RESULTS: No clinical trials on the role of inhaled corticosteroids during COPD exacerbations were found. Twelve studies on patients under a stable condition were identified and included in the review. Short-term studies showed that inhaled corticosteroids induced a small increase in FEV1 (average: 96 ml after 1-6 months). Longer term studies indicated that after 1-3 years of continued therapy, FEV1 was higher in treated than in control patients, but the difference was small (51 ml, CI 3-98). There were no consistent effects on symptom scores or the frequency of exacerbations. CONCLUSION: The results of this review do not support the systematic use of inhaled corticosteroids in patients with non-asthmatic COPD. Key words: Obstructive lung disease (COPD). Glucocorticoids. Budesonide. Fluticasone. Beclomethasone. Systematic review. Meta-analysis.
Correspondencia: Dr. J.A. Riancho. Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 25-6-2001; aceptado para su publicación el 29-11-2001.
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Med Clin (Barc) 2002;118(12):446-51
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es causa de una importante morbilidad y mortalidad en nuestro medio. Las opciones terapéuticas son limitadas y sólo el abandono del tabaco y la oxigenoterapia han demostrado mejorar el pronóstico de este proceso1. Esto contrasta con el asma, otra enfermedad bronquial obstructiva, cuyos síntomas y pronóstico pueden mejorar notablemente con la administración de broncodilatadores y glucocorticoides. El papel que desempeñan los fenómenos inflamatorios en el asma justifican desde un punto de vista patogénico el amplio uso de los glucocorticoides inhalados en ese proceso. La importancia de la inflamación bronquial en la EPOC sin hiperreactividad bronquial es menos clara2. A pesar de ello, en la práctica clínica habitual los médicos a menudo tratan de una manera similar ambos procesos3. De hecho, en los últimos años ha aumentado progresivamente la prescripción de glucocorticoides inhalados a los pacientes con EPOC. Sin embargo, los resultados de los estudios que han analizado la eficacia de los glucocorticoides inhalados en estos pacientes han sido contradictorios. De ahí que nos hayamos planteado revisar de manera sistemática los ensayos clínicos disponibles a fin de analizar el efecto de estos fármacos en la EPOC sin hiperreactividad bronquial, tanto en situación estable como durante las reagudizaciones. Material y método Búsqueda de la bibliografía Se llevó a cabo una búsqueda en la base Medline (a través del buscador PubMed) de 1966 a febrero de 2001. La estrategia incluyó los siguientes grupos de términos: a) beclomethasone, budesonide, fluticasone, glucocorticoid; b) COPD, lung diseases-obstructive-NOT asthma, y c) clinical trial, randomised controlled trial, meta-analysis. También se buscó en las bases de datos de la Colaboración Cochrane y en el Índice Médico Español (con alfabetización castellana de los términos). Asimismo se valoraron las referencias de los artículos seleccionados y se revisaron manualmente las principales revistas de enfermedades respiratorias. Selección de estudios Se seleccionaron los artículos originales que reunían los siguientes criterios: a) incluir a pacientes adultos con EPOC, excluyendo específicamente a los pacien-
RIANCHO JA, ET AL. UTILIDAD DE LOS GLUCOCORTICOIDES INHALADOS EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA
tes asmáticos; b) tener diseño de grupos paralelos o cruzado, controlados con placebo; c) incluir parámetros espirométricos entre las variables de resultado; d) definir explícitamente si los pacientes estaban en situación estable o reagudización, y e) en los estudios con pacientes estables, una duración del tratamiento igual o superior a 4 semanas. Extracción y análisis de los datos Dos investigadores (J.A.R., I.C.) revisaron los estudios de manera independiente y extrajeron los datos de acuerdo con un protocolo previamente definido. Los desacuerdos se resolvieron por consenso. La calidad metodológica se valoró según la escala de Jadad, que puede variar entre 0 y 5 puntos, según la aleatorización, el enmascaramiento y los sujetos perdidos en los estudios4. La mayoría de los estudios refería los efectos del tratamiento según los cambios en el volumen espirado en el primer segundo (FEV1). Dada la variabilidad en los diseños, se combinaron en dos grupos, según la duración del tratamiento: 1 a 6 meses, por un lado, y 1 a 3 años, por otro. Como medida principal de efecto se estimó la diferencia en los cambios del FEV1 en el grupo tratado y en el control, a partir del texto o los gráficos de las publicaciones. Cuando no se daban los errores estándar, se estimaron multiplicando por 0,25 la amplitud de los intervalos de confianza (IC) del 95%5. Cuando la información publicada resultaba incompleta, se procuró contactar con los autores y se les solicitó datos adicionales. En los estudios a largo plazo, se calculó como estimador global de efecto la media ponderada de las diferencias de los cambios en el FEV16. Sin embargo, la falta de algunos datos impidió su cálculo en los estudios a corto plazo (1-6 meses). De ahí que en ellos se estimara simplemente el efecto medio, ponderando cada estudio según su tamaño7. También se revisaron los efectos sobre variables clínicas (síntomas, exacerbaciones), aunque estos da-
tos sólo se señalaban en algunos estudios. En el caso de las variables dicotómicas, se calculó la odds ratio (OR) como estimador conjunto. En los ensayos con diseño cruzado se trataron los resultados de cada fase como si fueran grupos independientes del tamaño correspondiente. En todos los casos, dada la heterogeneidad de los diseños de los estudios, se utilizaron modelos de efectos aleatorios. Para los cálculos se utilizaron los programas RevMan8, EpiMeta (Centers for Disease Control, Atlanta, EE.UU.) y StatsDirect (Buchan I., www.statsdirect.com).
Resultados
ensayo cruzado multietápico, sólo se consideraron los resultados de la primera etapa, a fin de evitar la influencia de la contaminación por arrastre (carry over). Por otro lado, no se incluyó el subgrupo de pacientes de ese estudio que mostró una respuesta broncodilatadora a los betaadrenérgicos superior al 20%, ya que probablemente incluía a pacientes asmáticos. Espirometría
Estudios incluidos No se localizó ningún estudio sobre la utilización de glucocorticoides inhalados en las exacerbaciones. Se encontraron 20 resúmenes de estudios con pacientes estables potencialmente incluibles. Sin embargo, tras el examen detallado de los artículos se excluyeron 8 de ellos: tres porque los resultados se incluyeron en estudios posteriores9-11; otros tres porque incluían a pacientes bronquíticos sin obstrucción12-14; uno porque no utilizaba controles concurrentes15, y otro porque no excluyó específicamente a los pacientes asmáticos16. Por tanto, finalmente se incluyeron en la revisión 12 estudios17-28 (tabla 1). En cuanto al trabajo de Weiner et al18, un
El efecto de los glucocorticoides inhalados sobre el FEV1 se indica en la figura 1, agrupando los estudios según siguieran a los pacientes a corto plazo (1-6 meses) o a largo plazo (1-3 años). En los ensayos de Pauwels et al20 y Burge et al28 se analizan por separado los efectos observados a los 3-6 meses y a los tres años. En el estudio de Thompson et al27 se refería un aumento del FEV1 del 7,3% en los pacientes tratados durante 6 semanas. Sin embargo, este resultado no se pudo agrupar con los demás porque no se disponía de los valores absolutos. En el resto de los estudios a corto plazo se observó una diferencia promedio de 96 ml en el FEV1 entre los grupos tratado y control (IC del 95%, 69-123).
TABLA 1 Ensayos clínicos incluidos en la revisión Pacientes N.o
Autor
Año
País
Pacientes incluidos
Criterios específicos de inclusión
Respuesta a terbutalina < 20%
Tratamiento (µg/día)
Duración
Diseño
Calidad
Budesonida (1.600)
8 semanas
Paralelo
4-3
72
Beclometasona (1.000)
6 semanas
Paralelo
4-5
52
Beclometasona (2.000)
3 meses
Cruzado
3-3
Edad (media)
FEV1 basal (% teórico)
58
53
49
1
Auffarth et al22
1991
Holanda
24
2
Thompson et al27
1992
EE.UU.
30
3
BoothmanBurrell et al17
1997
Nueva Zelanda
22
Respuesta a salbutamol < 25%
4
Bourbeau et al21
1998
Canadá
79
Respuestas a prednisona < 15% y a salbutamol < 15%*
66
36
Budesonida (1.600)
6 meses
Paralelo
5-5
5
Paggiaro et al26
1998
Multicéntrico
281
Respuesta a salbutamol < 200 ml
64
57
Fluticasona (1.000)
6 meses
Paralelo
5-5
6
Weir et al24
1999
Reino Unido
98
Ausencia de mejoría con glucocorticoides orales
66
41
Beclometasona (2.000)
1-2 años
Paralelo
3-3
7
Van Grunsven et al23
1999
Holanda y Francia
183
Respuesta a β-agonistas < 10%*
61
48
Budesonida (1.600) Beclometasona (800-1.500)
2 años
**
***
8
Vestbo et al25
1999
Dinamarca
290
Respuestas a terbutalina < 15% y a prednisona < 15%
59
87
Budesonida (800-1.200)
3 años
Paralelo
5-5
9
Nishimura et al19
1999
Japón
34
Respuesta a salbutamol < 20%*
65
37
Beclometasona (3.000)
4 semanas
Cruzado
4-4
10
Pauwels et al20
1999
Multicéntrico (Europa)
1.277
Respuesta a terbutalina < 10%* Fumadores activos
52
77
Budesonida (800)
3 años
Paralelo
4-5
11
Weiner et al18
1999
Israel
168
Respuesta a salbutamol < 20%
65
(1.300 ml)
Budesonida (800)
6 semanas
Cruzado
4-3
12
Burge et al28
2000
Reino Unido
742
Respuesta a salbutamol < 10%*
64
50
Fluticasona (1.000)
3 años
Paralelo
4-4
Se indican las puntuaciones en la escala de calidad de Jadad dadas independientemente por los dos revisores. FEV1: volumen espirado en el primer segundo. *Respuesta expresada como porcentaje del valor teórico previsto como normal. **Metaanálisis de datos individuales. ***No aplicable.
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Los resultados de los estudios a largo plazo eran menos variables que los observados a corto plazo, pero seguía existiendo heterogeneidad estadísticamente significativa (p = 0,01). Con un modelo de efectos aleatorios la diferencia media ponderada entre los grupos tratado y control era de 51 ml (IC del 95%, 3-98; fig. 1).
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Síntomas
Cambio en el FEV1 (ml) (glucocorticoides-placebo)
300
11
200
5 1 9 12
100
10
3
7 6 8
4
0
–100 1
6
12
24
36
Meses Fig. 1. Efecto de los glucocorticoides inhalados sobre el volumen espirado en el primer segundo (FEV1). Se indican las diferencias promedio en los cambios del FEV1 observados en los grupos tratado y control con respecto a los valores basales. Las áreas de los círculos son proporcionales a los tamaños de los estudios. Las líneas verticales indican los intervalos de confianza del 95%. Los rombos indican los estimadores combinados de efecto (la diagonal menor señala la media; la diagonal mayor, los límites de su intervalo de confianza).
TABLA 2 Efectos de los glucocorticoides inhalados sobre los síntomas de la EPOC Síntomas
N.o de estudio/autor
Efecto
– +
4. Bourbeau et al21 5. Paggiaro et al26
Disnea
+ No No No
1. Auffarth et al22 4. Bourbeau et al 21 5. Paggiaro et al26 6. Weir et al24
Tos
No – +
1. Auffarth et al22 3. Boothman-Burrell et al17 5. Paggiaro et al26
Expectoración
No + +
1. Auffarth et al22 3. Boothman-Burrell et al17 5. Paggiaro et al26
Escalas globales de síntomas
No + +
Dificultad para la deambulación (test 6 min)
4. Bourbeau et al21 9. Nishimura et al19 12. Burge et al28
+: mejoría estadísticamente significativa; –: empeoramiento estadísticamente significativo; No: ausencia de efecto estadísticamente significativo.
TABLA 3 Efecto de los glucocorticoides inhalados sobre la tasa de exacerbaciones N.o de estudio /autor
Exacerbaciones en el grupo tratado
Exacerbaciones en el grupo control
p
Unidades
5. Paggiaro et al26
0,5
0,8
6. Weir et al24
0,4 (0,6)
0,6 (0,8)
NS
Media (DE) de exacerbaciones por paciente en 1 año
7. Van Grunsven et al23
0,9 (0,9)
1,0 (1,3)
NS
Media (DE) de exacerbaciones por paciente en 1 año
0,07
8. Vestbo et al25
1. Burge et al28
0,5 1,3
0,4 1,3
1,0 (0-26)
1,3 (0-30)
NS: estadísticamente no significativo.
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NS NS 0,03
Media de exacerbaciones por paciente en 6 meses
Media de exacerbaciones por paciente – en 1 año – en 3 años Mediana (intervalo) de exacerbaciones por paciente en 1 año
Sólo algunos estudios analizaron los efectos sobre los síntomas de la EPOC, pero los instrumentos para medir las respuestas no eran comparables, por lo que no fue posible obtener un estimador combinado del efecto. De manera inconsistente, en algunos estudios se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratado y control, en general de poca amplitud (tabla 2). Exacerbaciones Según se ha mencionado, no encontramos ningún estudio que analizara el efecto de los glucocorticoides inhalados durante las exacerbaciones de la EPOC. Sin embargo, en algunos ensayos con pacientes estables se analizó si el tratamiento crónico con glucocorticoides disminuía el número de exacerbaciones. En 5 estudios se analizó el número de exacerbaciones por paciente (tabla 3). Tres de ellos no encontraron diferencias entre los grupos tratado y control23-25; en los otros dos se hallaron pequeñas diferencias a favor del grupo tratado, en los límites de la significación estadística. Las diferentes maneras de analizar los datos y el hecho de que los autores de los estudios con resultados favorables26,28 no aportaran la información adicional que se les solicitó impidieron calcular un estimador común de efecto. A partir de los resultados publicados y de la información de los autores se pudo obtener datos de 4 estudios en los que se analizó el número de pacientes que experimentaron una o más exacerbaciones durante el período de seguimiento. Cuando se agruparon los datos, con independencia de los diferentes tiempos de seguimiento, no se observaron diferencias entre los grupos tratados con glucocorticoides y los que recibieron placebo (fig. 2). Tampoco se hallaron diferencias entre ambos grupos al ponderar los estudios de acuerdo con el tiempo de observación (resultado no expuesto). Efectos adversos Los glucocorticoides inhalados fueron en general bien tolerados. No hubo diferencias entre los grupos tratado y control en cuanto a la frecuencia de efectos adversos que requirieron la suspensión del
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Estudios
Tratamiento n/N
Control n/N
OR
3. Boothman-Burrel et al17 5. Paggiaro et al26 7. Van Grunsven et al23 (año 1) 7. Van Grunsv en et al23 (año 2) 8. Vestbo et al25 (año 1) 8. Vestbo et al25 (año 2) 8. Vestbo et al25 (año 3)
2/20 45/132 49/83 48/65 57/134 37/119 30/112
2/20 51/117 50/65 38/64 55/131 40/124 18/124
1,0 (0,1-7,9) 0,7 (0,4-1,1) 0,4 (0,2-0,9) 1,9 (0,9-4,1) 1,0 (0,6-1,7) 0,9 (0,5-1,6) 2,1 (1,1-4,3)
Combinados
268/665
254/645
1,0 (0,7-1,5)
0,1 0,2
1
5
10
Fig. 2. Efecto de los glucocorticoides inhalados sobre las exacerbaciones. En cada estudio se consideró el número de pacientes de los subgrupos tratados con glucocorticoides y control que experimentaron al menos una exacerbación. En los estudios de duración superior a un año, se consideraron independientemente los resultados de cada período de 12 meses. OR: odds ratio.
tratamiento (OR = 1,2; IC del 95%, 0,91,6). Sin embargo, el uso de glucocorticoides se asoció a una mayor frecuencia de ronquera (OR = 2,3; IC del 95%, 1,53,5) y candidiasis orofaríngea (OR = 2,2; IC del 95%, 1,5-3,4). La frecuencia combinada de candidiasis en los 3 estudios que ofrecían este resultado fue del 6,6% entre los 1.148 pacientes tratados con glucocorticoides y del 3,0% entre los 1.152 que recibieron placebo. Por otro lado, cuando se midieron las concentraciones séricas de cortisol se encontraron reducciones significativas en el grupo tratado26,28. Asimismo, se hallaron descensos en los valores de osteocalcina, un marcador de formación ósea19. No obstante, no se encontraron diferencias en la densidad mineral ósea o en la frecuencia de fracturas en el pequeño subgrupo de pacientes en los que se analizaron estos aspectos20,28. Análisis de subgrupos Según se indica en la tabla 4, no se identificó de manera consistente ningún factor como predictor de buena respuesta a los glucocorticoides. No obstante, la relación entre la respuesta broncodilatadora a los glucocorticoides por vías sistémica e inhalada merece un comentario especial. En el estudio de Weir et al18 se encontró que más del 90% de los pacientes que presentaron un aumento significativo del FEV1 tras recibir glucocorticoides inhalados también respondieron a la prednisona oral. Por el contrario, sólo entre el 13 y el 37% de los pacientes que no experimentaron un incremento del FEV1 tras la administración de glucocorticoides inhalados respondieron a la prednisona. En el reciente estudio ISOLDE28 la relación entre la respuesta broncodilatadora a la flu-
ticasona inhalada y la prednisona oral estuvo en los límites de la significación estadística (p = 0,056). Por otro lado, los dos estudios que sólo incluyeron a pacientes que no habían respondido a los glucocorticoides orales fueron los que demostraron un menor efecto de los glucocorticoides inhalados sobre el FEV121,25.
Discusión En los últimos años se han publicado varios ensayos clínicos que han aportado una importante información sobre el efecto a largo plazo de los glucocorticoides inhalados en la EPOC. Aunque las diferencias en el diseño de los estudios, sobre todo en cuanto a las maneras de valorar los efectos, han imposibilitado el efectuar un metaanálisis estadístico completo para todas las variables consideradas, la revisión sistemática de la bibliografía y su análisis explícito nos permiten establecer con cierta precisión cuáles son los efectos de estos fármacos en los pacientes con broncopatías obstructivas crónicas no asmáticas. De esta revisión se deduce que cuando se administran glucocorticoides inhalados a pacientes en situación estable se observa una pequeña mejoría espirométrica a corto plazo, aumentando el FEV1 96 ml como promedio, tras 1-6 meses de tratamiento. Sin embargo, el FEV1 no sigue incrementándose progresivamente a pesar de que se mantenga el tratamiento. Así, tras 1-3 años la diferencia en el descenso del FEV1 entre el grupo tratado y el control
Tipo de fármaco y dosis Cuatro de los 6 ensayos con budesonida, tres de los 5 que utilizaron beclometasona y los dos estudios más recientes con fluticasona encontraron un efecto estadísticamente significativo sobre el FEV1. No hubo una relación consistente entre las dosis utilizadas en los diferentes ensayos y las respuestas observadas. Sólo en dos estudios se efectuó una comparación directa de diferentes fármacos y dosis. En uno de ellos se encontró que la beclometasona a dosis baja (800 µg/día) tenía menor efecto que a dosis alta (1.600 µg/día) o que la budesonida (1.500 µg/día)23. Sin embargo, en otro ensayo no se encontraron diferencias entre la administración de 800 o 1.600 µg/día de budesonida18 TABLA 4
Análisis de subgrupos: factores influyentes en la respuesta broncodilatadora a los glucocorticoides inhalados Estudio
Subgrupo o factor 3
Sexo Edad FEV1 (menor) Buena respuesta a β-agonistas Tabaquismo Duración de la enfermedad (mayor) IgE elevada Eosinófilos elevados
No
5
No No No No No +
6
7
8
9
No +
–
10
No No No No –
No
No No +
11
+
No
+: factor asociado con una respuesta mayor; –: factor asociado con una respuesta menor; No: factor no asociado con la respuesta (se identifican los estudios como en la tabla 1); FEV1: volumen espirado en el primer segundo.
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RIANCHO JA, ET AL. UTILIDAD DE LOS GLUCOCORTICOIDES INHALADOS EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA
es de 51 ml, cuya relevancia clínica es cuestionable. El análisis de las publicaciones no demuestra diferencias claras entre los diversos glucocorticoides, aunque apenas hay trabajos que hayan planteado una comparación directa. En otro estudio no incluido en esta revisión tampoco se encontró que la administración de triamcinolona inhalada durante tres años tuviera efecto sobre el FEV116. Si bien el análisis de la bibliografía revela de manera consistente que los glucocorticoides inhalados no producen una mejoría clínicamente relevante de los parámetros espirométricos a largo plazo, los resultados sobre otras variables clínicas son contradictorios. Un aspecto especialmente controvertido es si los glucocorticoides disminuyen o no las exacerbaciones. Cuando se analiza la proporción de pacientes que se mantienen libres de reagudizaciones, no hay diferencias entre los grupos tratado y control. Sin embargo, al analizar el número promedio de reagudizaciones, en algunos estudios se encuentran reducciones estadísticamente significativas en el grupo de pacientes tratados con glucocorticoides, si bien la magnitud de las diferencias es en términos absolutos pequeña (tabla 3). Además, dado que el riesgo de sufrir una reagudización no se distribuye de manera homogénea entre los pacientes, la comparación de las tasas de reagudización por paciente y año puede ser discutible29. Asimismo, algunos estudios, pero no todos, han encontrado ciertas reducciones en escalas de valoración de síntomas o de calidad de vida. Así, en el estudio ISOLDE28,30 se utilizaron los cuestionarios SGRQ de síntomas respiratorios y SF-36 de estado general. La puntuación basal en el SGRQ era de 49 puntos (DE, 18). En el subgrupo de pacientes que completó los tres años de seguimiento (51%) se observó que la disminución en el SGRQ era algo mayor en el grupo placebo que en el tratado con fluticasona (3,2 frente a 2,0 puntos/año). No hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto al SF-36. Los diferentes instrumentos de medida utilizados en los diversos ensayos clínicos (y la falta de respuesta a la solicitud de información adicional por parte de algunos de los autores con resultados positivos26,28) impiden calcular estimadores globales de efecto. Los glucocorticoides inhalados son generalmente bien tolerados, aunque la frecuencia de la ronquera y la candidiasis orofaríngea están aumentadas significativamente. El efecto sobre la masa ósea ha sido escasamente analizado en estos pacientes, aunque los resultados de otros estudios indican que las dosis altas pueden tener un cierto efecto deletéreo sobre el hueso, especialmente en las mujeres posmenopáusicas31,32.
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Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, la heterogeneidad de los diseños de los ensayos revisados, que dificulta la selección de estimadores conjuntos de efecto. En segundo lugar, la posibilidad de un sesgo de publicación, que tiende a favorecer los trabajos con resultados positivos. Por último, dado que a veces es difícil establecer la distinción entre EPOC y asma, cabe la posibilidad de que algunos estudios hayan incluido a pacientes con rasgos asmatiformes. Todas esas limitaciones tenderían a sesgar los resultados en el sentido de incrementar los efectos aparentes del tratamiento, a pesar de lo cual los efectos observados en esta revisión son pobres. Aunque no produzcan beneficios importantes a la generalidad de los pacientes, cabe la posibilidad de que los glucocorticoides inhalados puedan tener utilidad en ciertos subgrupos de pacientes. Hay que tener en cuenta que la mayoría de los estudios revisados utilizó criterios de inclusión estrictos, como una pobre respuesta a los betaadrenérgicos e incluso falta de respuesta broncodilatadora a los glucocorticoides orales (tabla 1). Por tanto, no se puede analizar si los pacientes con rasgos «asmatiformes» y buena respuesta broncodilatadora a esos fármacos responderían también mejor a los glucocorticoides inhalados. En cualquier caso, los resultados de algunos estudios parecen ir a favor de esa idea18. En conclusión, los resultados de esta revisión no parecen apoyar el uso sistemático de los glucocorticoides inhalados en los pacientes con EPOC en situación estable. No hemos encontrado estudios que analicen su posible efecto durante las reagudizaciones. Puesto que los glucocorticoides sistémicos han demostrado cierto beneficio durante las exacerbaciones33, ésa es la vía de administración de elección en dichas situaciones. En cuanto a los pacientes en situación estable, no hay factores que permitan predecir la respuesta a los glucocorticoides. Por tanto, se podría indicar un tratamiento de prueba en los pacientes con obstrucción avanzada o en los que presentan mal control sintomático. Sin embargo, dada la baja tasa de respuesta por vía oral34 o inhalada, es prudente seguir las recomendaciones previamente publicadas35,36 y comprobar mediante espirometría si se produce una mejoría objetiva. De no ser así, y dados los resultados contradictorios de esta terapéutica sobre otros parámetros clínicos, consideramos que no existe actualmente justificación para continuar con el tratamiento indefinidamente. No obstante, se necesitan más estudios para esclarecer el posible efecto de este tratamiento sobre parámetros como la calidad de vida o la frecuencia de las reagudizaciones.
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Med Clin (Barc) 2002;118(12):446-51
451
41.449
José A. Riancho, Ignacio Cubián e Isabel Portero Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander.
FUNDAMENTO: El objetivo del estudio fue analizar la eficacia de los glucocorticoides inhalados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), ya que, a pesar de prescribirse con frecuencia, su utilidad es controvertida. MATERIAL Y MÉTODO: Revisión sistemática de la bibliografía (Medline, bases Cochrane e Índice Médico Español) y análisis de los ensayos clínicos publicados que incluyeran un grupo control sin tratamiento activo. Evaluación de la calidad de los estudios y extracción de los datos independientemente por dos investigadores. Cálculo de estimadores globales de efecto mediante procedimientos metaanalíticos cuando los datos eran comparables. RESULTADOS: No se encontró ningún estudio acerca de la eficacia de los glucocorticoides inhalados en las fases de reagudización de la EPOC. Se identificaron 12 trabajos que incluyeron a pacientes en situación estable. Los ensayos a corto plazo (1-6 meses) demostraron un ligero aumento del volumen espirado en el primer segundo (FEV1) en el grupo tratado (96 ml). En los estudios a más largo plazo (1-3 años) el FEV1 era también ligeramente superior en el grupo tratado (51 ml; intervalo de confianza [IC] del 95%, 3-98). Aunque algunos ensayos encontraron ligeros beneficios, no se hallaron efectos consistentes sobre los síntomas o la frecuencia de reagudizaciones. CONCLUSIONES: Los resultados de esta revisión no demuestran que los glucocorticoides inhalados produzcan efectos clínicamente relevantes. Por tanto, no apoyan la utilización sistemática de estos fármacos en los pacientes con EPOC sin hiperreactividad bronquial. Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Bronquitis crónica. Metaanálisis. Budesonida. Fluticasona. Beclometasona. Glucocorticoides.
Effectiveness of inhaled corticosteroids in chronic obstructive lung disease: systematic review BACKGROUND: Inhaled corticosteroids are increasingly being used in patients with chronic obstructive lung disease (COPD), but their effectiveness is disputed. The aim of this study was to define the clinical effectiveness of inhaled corticosteroids in non-asthmatic COPD by a systematic review of the literature. MATERIAL AND METHOD: Literature searches were conducted in Medline, the Cochrane library and the Spanish Medical Index. Only placebo-controlled trials were included. All trials were reviewed by two authors and data were extracted in a pre-defined manner. Meta-analytic techniques were used to estimate global effects when data were comparable. RESULTS: No clinical trials on the role of inhaled corticosteroids during COPD exacerbations were found. Twelve studies on patients under a stable condition were identified and included in the review. Short-term studies showed that inhaled corticosteroids induced a small increase in FEV1 (average: 96 ml after 1-6 months). Longer term studies indicated that after 1-3 years of continued therapy, FEV1 was higher in treated than in control patients, but the difference was small (51 ml, CI 3-98). There were no consistent effects on symptom scores or the frequency of exacerbations. CONCLUSION: The results of this review do not support the systematic use of inhaled corticosteroids in patients with non-asthmatic COPD. Key words: Obstructive lung disease (COPD). Glucocorticoids. Budesonide. Fluticasone. Beclomethasone. Systematic review. Meta-analysis.
Correspondencia: Dr. J.A. Riancho. Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 25-6-2001; aceptado para su publicación el 29-11-2001.
446
Med Clin (Barc) 2002;118(12):446-51
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es causa de una importante morbilidad y mortalidad en nuestro medio. Las opciones terapéuticas son limitadas y sólo el abandono del tabaco y la oxigenoterapia han demostrado mejorar el pronóstico de este proceso1. Esto contrasta con el asma, otra enfermedad bronquial obstructiva, cuyos síntomas y pronóstico pueden mejorar notablemente con la administración de broncodilatadores y glucocorticoides. El papel que desempeñan los fenómenos inflamatorios en el asma justifican desde un punto de vista patogénico el amplio uso de los glucocorticoides inhalados en ese proceso. La importancia de la inflamación bronquial en la EPOC sin hiperreactividad bronquial es menos clara2. A pesar de ello, en la práctica clínica habitual los médicos a menudo tratan de una manera similar ambos procesos3. De hecho, en los últimos años ha aumentado progresivamente la prescripción de glucocorticoides inhalados a los pacientes con EPOC. Sin embargo, los resultados de los estudios que han analizado la eficacia de los glucocorticoides inhalados en estos pacientes han sido contradictorios. De ahí que nos hayamos planteado revisar de manera sistemática los ensayos clínicos disponibles a fin de analizar el efecto de estos fármacos en la EPOC sin hiperreactividad bronquial, tanto en situación estable como durante las reagudizaciones. Material y método Búsqueda de la bibliografía Se llevó a cabo una búsqueda en la base Medline (a través del buscador PubMed) de 1966 a febrero de 2001. La estrategia incluyó los siguientes grupos de términos: a) beclomethasone, budesonide, fluticasone, glucocorticoid; b) COPD, lung diseases-obstructive-NOT asthma, y c) clinical trial, randomised controlled trial, meta-analysis. También se buscó en las bases de datos de la Colaboración Cochrane y en el Índice Médico Español (con alfabetización castellana de los términos). Asimismo se valoraron las referencias de los artículos seleccionados y se revisaron manualmente las principales revistas de enfermedades respiratorias. Selección de estudios Se seleccionaron los artículos originales que reunían los siguientes criterios: a) incluir a pacientes adultos con EPOC, excluyendo específicamente a los pacien-
RIANCHO JA, ET AL. UTILIDAD DE LOS GLUCOCORTICOIDES INHALADOS EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA
tes asmáticos; b) tener diseño de grupos paralelos o cruzado, controlados con placebo; c) incluir parámetros espirométricos entre las variables de resultado; d) definir explícitamente si los pacientes estaban en situación estable o reagudización, y e) en los estudios con pacientes estables, una duración del tratamiento igual o superior a 4 semanas. Extracción y análisis de los datos Dos investigadores (J.A.R., I.C.) revisaron los estudios de manera independiente y extrajeron los datos de acuerdo con un protocolo previamente definido. Los desacuerdos se resolvieron por consenso. La calidad metodológica se valoró según la escala de Jadad, que puede variar entre 0 y 5 puntos, según la aleatorización, el enmascaramiento y los sujetos perdidos en los estudios4. La mayoría de los estudios refería los efectos del tratamiento según los cambios en el volumen espirado en el primer segundo (FEV1). Dada la variabilidad en los diseños, se combinaron en dos grupos, según la duración del tratamiento: 1 a 6 meses, por un lado, y 1 a 3 años, por otro. Como medida principal de efecto se estimó la diferencia en los cambios del FEV1 en el grupo tratado y en el control, a partir del texto o los gráficos de las publicaciones. Cuando no se daban los errores estándar, se estimaron multiplicando por 0,25 la amplitud de los intervalos de confianza (IC) del 95%5. Cuando la información publicada resultaba incompleta, se procuró contactar con los autores y se les solicitó datos adicionales. En los estudios a largo plazo, se calculó como estimador global de efecto la media ponderada de las diferencias de los cambios en el FEV16. Sin embargo, la falta de algunos datos impidió su cálculo en los estudios a corto plazo (1-6 meses). De ahí que en ellos se estimara simplemente el efecto medio, ponderando cada estudio según su tamaño7. También se revisaron los efectos sobre variables clínicas (síntomas, exacerbaciones), aunque estos da-
tos sólo se señalaban en algunos estudios. En el caso de las variables dicotómicas, se calculó la odds ratio (OR) como estimador conjunto. En los ensayos con diseño cruzado se trataron los resultados de cada fase como si fueran grupos independientes del tamaño correspondiente. En todos los casos, dada la heterogeneidad de los diseños de los estudios, se utilizaron modelos de efectos aleatorios. Para los cálculos se utilizaron los programas RevMan8, EpiMeta (Centers for Disease Control, Atlanta, EE.UU.) y StatsDirect (Buchan I., www.statsdirect.com).
Resultados
ensayo cruzado multietápico, sólo se consideraron los resultados de la primera etapa, a fin de evitar la influencia de la contaminación por arrastre (carry over). Por otro lado, no se incluyó el subgrupo de pacientes de ese estudio que mostró una respuesta broncodilatadora a los betaadrenérgicos superior al 20%, ya que probablemente incluía a pacientes asmáticos. Espirometría
Estudios incluidos No se localizó ningún estudio sobre la utilización de glucocorticoides inhalados en las exacerbaciones. Se encontraron 20 resúmenes de estudios con pacientes estables potencialmente incluibles. Sin embargo, tras el examen detallado de los artículos se excluyeron 8 de ellos: tres porque los resultados se incluyeron en estudios posteriores9-11; otros tres porque incluían a pacientes bronquíticos sin obstrucción12-14; uno porque no utilizaba controles concurrentes15, y otro porque no excluyó específicamente a los pacientes asmáticos16. Por tanto, finalmente se incluyeron en la revisión 12 estudios17-28 (tabla 1). En cuanto al trabajo de Weiner et al18, un
El efecto de los glucocorticoides inhalados sobre el FEV1 se indica en la figura 1, agrupando los estudios según siguieran a los pacientes a corto plazo (1-6 meses) o a largo plazo (1-3 años). En los ensayos de Pauwels et al20 y Burge et al28 se analizan por separado los efectos observados a los 3-6 meses y a los tres años. En el estudio de Thompson et al27 se refería un aumento del FEV1 del 7,3% en los pacientes tratados durante 6 semanas. Sin embargo, este resultado no se pudo agrupar con los demás porque no se disponía de los valores absolutos. En el resto de los estudios a corto plazo se observó una diferencia promedio de 96 ml en el FEV1 entre los grupos tratado y control (IC del 95%, 69-123).
TABLA 1 Ensayos clínicos incluidos en la revisión Pacientes N.o
Autor
Año
País
Pacientes incluidos
Criterios específicos de inclusión
Respuesta a terbutalina < 20%
Tratamiento (µg/día)
Duración
Diseño
Calidad
Budesonida (1.600)
8 semanas
Paralelo
4-3
72
Beclometasona (1.000)
6 semanas
Paralelo
4-5
52
Beclometasona (2.000)
3 meses
Cruzado
3-3
Edad (media)
FEV1 basal (% teórico)
58
53
49
1
Auffarth et al22
1991
Holanda
24
2
Thompson et al27
1992
EE.UU.
30
3
BoothmanBurrell et al17
1997
Nueva Zelanda
22
Respuesta a salbutamol < 25%
4
Bourbeau et al21
1998
Canadá
79
Respuestas a prednisona < 15% y a salbutamol < 15%*
66
36
Budesonida (1.600)
6 meses
Paralelo
5-5
5
Paggiaro et al26
1998
Multicéntrico
281
Respuesta a salbutamol < 200 ml
64
57
Fluticasona (1.000)
6 meses
Paralelo
5-5
6
Weir et al24
1999
Reino Unido
98
Ausencia de mejoría con glucocorticoides orales
66
41
Beclometasona (2.000)
1-2 años
Paralelo
3-3
7
Van Grunsven et al23
1999
Holanda y Francia
183
Respuesta a β-agonistas < 10%*
61
48
Budesonida (1.600) Beclometasona (800-1.500)
2 años
**
***
8
Vestbo et al25
1999
Dinamarca
290
Respuestas a terbutalina < 15% y a prednisona < 15%
59
87
Budesonida (800-1.200)
3 años
Paralelo
5-5
9
Nishimura et al19
1999
Japón
34
Respuesta a salbutamol < 20%*
65
37
Beclometasona (3.000)
4 semanas
Cruzado
4-4
10
Pauwels et al20
1999
Multicéntrico (Europa)
1.277
Respuesta a terbutalina < 10%* Fumadores activos
52
77
Budesonida (800)
3 años
Paralelo
4-5
11
Weiner et al18
1999
Israel
168
Respuesta a salbutamol < 20%
65
(1.300 ml)
Budesonida (800)
6 semanas
Cruzado
4-3
12
Burge et al28
2000
Reino Unido
742
Respuesta a salbutamol < 10%*
64
50
Fluticasona (1.000)
3 años
Paralelo
4-4
Se indican las puntuaciones en la escala de calidad de Jadad dadas independientemente por los dos revisores. FEV1: volumen espirado en el primer segundo. *Respuesta expresada como porcentaje del valor teórico previsto como normal. **Metaanálisis de datos individuales. ***No aplicable.
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12
Los resultados de los estudios a largo plazo eran menos variables que los observados a corto plazo, pero seguía existiendo heterogeneidad estadísticamente significativa (p = 0,01). Con un modelo de efectos aleatorios la diferencia media ponderada entre los grupos tratado y control era de 51 ml (IC del 95%, 3-98; fig. 1).
10
Síntomas
Cambio en el FEV1 (ml) (glucocorticoides-placebo)
300
11
200
5 1 9 12
100
10
3
7 6 8
4
0
–100 1
6
12
24
36
Meses Fig. 1. Efecto de los glucocorticoides inhalados sobre el volumen espirado en el primer segundo (FEV1). Se indican las diferencias promedio en los cambios del FEV1 observados en los grupos tratado y control con respecto a los valores basales. Las áreas de los círculos son proporcionales a los tamaños de los estudios. Las líneas verticales indican los intervalos de confianza del 95%. Los rombos indican los estimadores combinados de efecto (la diagonal menor señala la media; la diagonal mayor, los límites de su intervalo de confianza).
TABLA 2 Efectos de los glucocorticoides inhalados sobre los síntomas de la EPOC Síntomas
N.o de estudio/autor
Efecto
– +
4. Bourbeau et al21 5. Paggiaro et al26
Disnea
+ No No No
1. Auffarth et al22 4. Bourbeau et al 21 5. Paggiaro et al26 6. Weir et al24
Tos
No – +
1. Auffarth et al22 3. Boothman-Burrell et al17 5. Paggiaro et al26
Expectoración
No + +
1. Auffarth et al22 3. Boothman-Burrell et al17 5. Paggiaro et al26
Escalas globales de síntomas
No + +
Dificultad para la deambulación (test 6 min)
4. Bourbeau et al21 9. Nishimura et al19 12. Burge et al28
+: mejoría estadísticamente significativa; –: empeoramiento estadísticamente significativo; No: ausencia de efecto estadísticamente significativo.
TABLA 3 Efecto de los glucocorticoides inhalados sobre la tasa de exacerbaciones N.o de estudio /autor
Exacerbaciones en el grupo tratado
Exacerbaciones en el grupo control
p
Unidades
5. Paggiaro et al26
0,5
0,8
6. Weir et al24
0,4 (0,6)
0,6 (0,8)
NS
Media (DE) de exacerbaciones por paciente en 1 año
7. Van Grunsven et al23
0,9 (0,9)
1,0 (1,3)
NS
Media (DE) de exacerbaciones por paciente en 1 año
0,07
8. Vestbo et al25
1. Burge et al28
0,5 1,3
0,4 1,3
1,0 (0-26)
1,3 (0-30)
NS: estadísticamente no significativo.
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NS NS 0,03
Media de exacerbaciones por paciente en 6 meses
Media de exacerbaciones por paciente – en 1 año – en 3 años Mediana (intervalo) de exacerbaciones por paciente en 1 año
Sólo algunos estudios analizaron los efectos sobre los síntomas de la EPOC, pero los instrumentos para medir las respuestas no eran comparables, por lo que no fue posible obtener un estimador combinado del efecto. De manera inconsistente, en algunos estudios se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratado y control, en general de poca amplitud (tabla 2). Exacerbaciones Según se ha mencionado, no encontramos ningún estudio que analizara el efecto de los glucocorticoides inhalados durante las exacerbaciones de la EPOC. Sin embargo, en algunos ensayos con pacientes estables se analizó si el tratamiento crónico con glucocorticoides disminuía el número de exacerbaciones. En 5 estudios se analizó el número de exacerbaciones por paciente (tabla 3). Tres de ellos no encontraron diferencias entre los grupos tratado y control23-25; en los otros dos se hallaron pequeñas diferencias a favor del grupo tratado, en los límites de la significación estadística. Las diferentes maneras de analizar los datos y el hecho de que los autores de los estudios con resultados favorables26,28 no aportaran la información adicional que se les solicitó impidieron calcular un estimador común de efecto. A partir de los resultados publicados y de la información de los autores se pudo obtener datos de 4 estudios en los que se analizó el número de pacientes que experimentaron una o más exacerbaciones durante el período de seguimiento. Cuando se agruparon los datos, con independencia de los diferentes tiempos de seguimiento, no se observaron diferencias entre los grupos tratados con glucocorticoides y los que recibieron placebo (fig. 2). Tampoco se hallaron diferencias entre ambos grupos al ponderar los estudios de acuerdo con el tiempo de observación (resultado no expuesto). Efectos adversos Los glucocorticoides inhalados fueron en general bien tolerados. No hubo diferencias entre los grupos tratado y control en cuanto a la frecuencia de efectos adversos que requirieron la suspensión del
RIANCHO JA, ET AL. UTILIDAD DE LOS GLUCOCORTICOIDES INHALADOS EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA
Estudios
Tratamiento n/N
Control n/N
OR
3. Boothman-Burrel et al17 5. Paggiaro et al26 7. Van Grunsven et al23 (año 1) 7. Van Grunsv en et al23 (año 2) 8. Vestbo et al25 (año 1) 8. Vestbo et al25 (año 2) 8. Vestbo et al25 (año 3)
2/20 45/132 49/83 48/65 57/134 37/119 30/112
2/20 51/117 50/65 38/64 55/131 40/124 18/124
1,0 (0,1-7,9) 0,7 (0,4-1,1) 0,4 (0,2-0,9) 1,9 (0,9-4,1) 1,0 (0,6-1,7) 0,9 (0,5-1,6) 2,1 (1,1-4,3)
Combinados
268/665
254/645
1,0 (0,7-1,5)
0,1 0,2
1
5
10
Fig. 2. Efecto de los glucocorticoides inhalados sobre las exacerbaciones. En cada estudio se consideró el número de pacientes de los subgrupos tratados con glucocorticoides y control que experimentaron al menos una exacerbación. En los estudios de duración superior a un año, se consideraron independientemente los resultados de cada período de 12 meses. OR: odds ratio.
tratamiento (OR = 1,2; IC del 95%, 0,91,6). Sin embargo, el uso de glucocorticoides se asoció a una mayor frecuencia de ronquera (OR = 2,3; IC del 95%, 1,53,5) y candidiasis orofaríngea (OR = 2,2; IC del 95%, 1,5-3,4). La frecuencia combinada de candidiasis en los 3 estudios que ofrecían este resultado fue del 6,6% entre los 1.148 pacientes tratados con glucocorticoides y del 3,0% entre los 1.152 que recibieron placebo. Por otro lado, cuando se midieron las concentraciones séricas de cortisol se encontraron reducciones significativas en el grupo tratado26,28. Asimismo, se hallaron descensos en los valores de osteocalcina, un marcador de formación ósea19. No obstante, no se encontraron diferencias en la densidad mineral ósea o en la frecuencia de fracturas en el pequeño subgrupo de pacientes en los que se analizaron estos aspectos20,28. Análisis de subgrupos Según se indica en la tabla 4, no se identificó de manera consistente ningún factor como predictor de buena respuesta a los glucocorticoides. No obstante, la relación entre la respuesta broncodilatadora a los glucocorticoides por vías sistémica e inhalada merece un comentario especial. En el estudio de Weir et al18 se encontró que más del 90% de los pacientes que presentaron un aumento significativo del FEV1 tras recibir glucocorticoides inhalados también respondieron a la prednisona oral. Por el contrario, sólo entre el 13 y el 37% de los pacientes que no experimentaron un incremento del FEV1 tras la administración de glucocorticoides inhalados respondieron a la prednisona. En el reciente estudio ISOLDE28 la relación entre la respuesta broncodilatadora a la flu-
ticasona inhalada y la prednisona oral estuvo en los límites de la significación estadística (p = 0,056). Por otro lado, los dos estudios que sólo incluyeron a pacientes que no habían respondido a los glucocorticoides orales fueron los que demostraron un menor efecto de los glucocorticoides inhalados sobre el FEV121,25.
Discusión En los últimos años se han publicado varios ensayos clínicos que han aportado una importante información sobre el efecto a largo plazo de los glucocorticoides inhalados en la EPOC. Aunque las diferencias en el diseño de los estudios, sobre todo en cuanto a las maneras de valorar los efectos, han imposibilitado el efectuar un metaanálisis estadístico completo para todas las variables consideradas, la revisión sistemática de la bibliografía y su análisis explícito nos permiten establecer con cierta precisión cuáles son los efectos de estos fármacos en los pacientes con broncopatías obstructivas crónicas no asmáticas. De esta revisión se deduce que cuando se administran glucocorticoides inhalados a pacientes en situación estable se observa una pequeña mejoría espirométrica a corto plazo, aumentando el FEV1 96 ml como promedio, tras 1-6 meses de tratamiento. Sin embargo, el FEV1 no sigue incrementándose progresivamente a pesar de que se mantenga el tratamiento. Así, tras 1-3 años la diferencia en el descenso del FEV1 entre el grupo tratado y el control
Tipo de fármaco y dosis Cuatro de los 6 ensayos con budesonida, tres de los 5 que utilizaron beclometasona y los dos estudios más recientes con fluticasona encontraron un efecto estadísticamente significativo sobre el FEV1. No hubo una relación consistente entre las dosis utilizadas en los diferentes ensayos y las respuestas observadas. Sólo en dos estudios se efectuó una comparación directa de diferentes fármacos y dosis. En uno de ellos se encontró que la beclometasona a dosis baja (800 µg/día) tenía menor efecto que a dosis alta (1.600 µg/día) o que la budesonida (1.500 µg/día)23. Sin embargo, en otro ensayo no se encontraron diferencias entre la administración de 800 o 1.600 µg/día de budesonida18 TABLA 4
Análisis de subgrupos: factores influyentes en la respuesta broncodilatadora a los glucocorticoides inhalados Estudio
Subgrupo o factor 3
Sexo Edad FEV1 (menor) Buena respuesta a β-agonistas Tabaquismo Duración de la enfermedad (mayor) IgE elevada Eosinófilos elevados
No
5
No No No No No +
6
7
8
9
No +
–
10
No No No No –
No
No No +
11
+
No
+: factor asociado con una respuesta mayor; –: factor asociado con una respuesta menor; No: factor no asociado con la respuesta (se identifican los estudios como en la tabla 1); FEV1: volumen espirado en el primer segundo.
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es de 51 ml, cuya relevancia clínica es cuestionable. El análisis de las publicaciones no demuestra diferencias claras entre los diversos glucocorticoides, aunque apenas hay trabajos que hayan planteado una comparación directa. En otro estudio no incluido en esta revisión tampoco se encontró que la administración de triamcinolona inhalada durante tres años tuviera efecto sobre el FEV116. Si bien el análisis de la bibliografía revela de manera consistente que los glucocorticoides inhalados no producen una mejoría clínicamente relevante de los parámetros espirométricos a largo plazo, los resultados sobre otras variables clínicas son contradictorios. Un aspecto especialmente controvertido es si los glucocorticoides disminuyen o no las exacerbaciones. Cuando se analiza la proporción de pacientes que se mantienen libres de reagudizaciones, no hay diferencias entre los grupos tratado y control. Sin embargo, al analizar el número promedio de reagudizaciones, en algunos estudios se encuentran reducciones estadísticamente significativas en el grupo de pacientes tratados con glucocorticoides, si bien la magnitud de las diferencias es en términos absolutos pequeña (tabla 3). Además, dado que el riesgo de sufrir una reagudización no se distribuye de manera homogénea entre los pacientes, la comparación de las tasas de reagudización por paciente y año puede ser discutible29. Asimismo, algunos estudios, pero no todos, han encontrado ciertas reducciones en escalas de valoración de síntomas o de calidad de vida. Así, en el estudio ISOLDE28,30 se utilizaron los cuestionarios SGRQ de síntomas respiratorios y SF-36 de estado general. La puntuación basal en el SGRQ era de 49 puntos (DE, 18). En el subgrupo de pacientes que completó los tres años de seguimiento (51%) se observó que la disminución en el SGRQ era algo mayor en el grupo placebo que en el tratado con fluticasona (3,2 frente a 2,0 puntos/año). No hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto al SF-36. Los diferentes instrumentos de medida utilizados en los diversos ensayos clínicos (y la falta de respuesta a la solicitud de información adicional por parte de algunos de los autores con resultados positivos26,28) impiden calcular estimadores globales de efecto. Los glucocorticoides inhalados son generalmente bien tolerados, aunque la frecuencia de la ronquera y la candidiasis orofaríngea están aumentadas significativamente. El efecto sobre la masa ósea ha sido escasamente analizado en estos pacientes, aunque los resultados de otros estudios indican que las dosis altas pueden tener un cierto efecto deletéreo sobre el hueso, especialmente en las mujeres posmenopáusicas31,32.
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Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, la heterogeneidad de los diseños de los ensayos revisados, que dificulta la selección de estimadores conjuntos de efecto. En segundo lugar, la posibilidad de un sesgo de publicación, que tiende a favorecer los trabajos con resultados positivos. Por último, dado que a veces es difícil establecer la distinción entre EPOC y asma, cabe la posibilidad de que algunos estudios hayan incluido a pacientes con rasgos asmatiformes. Todas esas limitaciones tenderían a sesgar los resultados en el sentido de incrementar los efectos aparentes del tratamiento, a pesar de lo cual los efectos observados en esta revisión son pobres. Aunque no produzcan beneficios importantes a la generalidad de los pacientes, cabe la posibilidad de que los glucocorticoides inhalados puedan tener utilidad en ciertos subgrupos de pacientes. Hay que tener en cuenta que la mayoría de los estudios revisados utilizó criterios de inclusión estrictos, como una pobre respuesta a los betaadrenérgicos e incluso falta de respuesta broncodilatadora a los glucocorticoides orales (tabla 1). Por tanto, no se puede analizar si los pacientes con rasgos «asmatiformes» y buena respuesta broncodilatadora a esos fármacos responderían también mejor a los glucocorticoides inhalados. En cualquier caso, los resultados de algunos estudios parecen ir a favor de esa idea18. En conclusión, los resultados de esta revisión no parecen apoyar el uso sistemático de los glucocorticoides inhalados en los pacientes con EPOC en situación estable. No hemos encontrado estudios que analicen su posible efecto durante las reagudizaciones. Puesto que los glucocorticoides sistémicos han demostrado cierto beneficio durante las exacerbaciones33, ésa es la vía de administración de elección en dichas situaciones. En cuanto a los pacientes en situación estable, no hay factores que permitan predecir la respuesta a los glucocorticoides. Por tanto, se podría indicar un tratamiento de prueba en los pacientes con obstrucción avanzada o en los que presentan mal control sintomático. Sin embargo, dada la baja tasa de respuesta por vía oral34 o inhalada, es prudente seguir las recomendaciones previamente publicadas35,36 y comprobar mediante espirometría si se produce una mejoría objetiva. De no ser así, y dados los resultados contradictorios de esta terapéutica sobre otros parámetros clínicos, consideramos que no existe actualmente justificación para continuar con el tratamiento indefinidamente. No obstante, se necesitan más estudios para esclarecer el posible efecto de este tratamiento sobre parámetros como la calidad de vida o la frecuencia de las reagudizaciones.
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