El lactante hipotónico

Capítulo 6 El lactante hipotónico

E L T O N O E S L A resistencia de músculo al estiramiento. Los clínicos evalúan dos clases de tono: fásico y postural. El tono fásico es una contracción rápida en respuesta al estiramiento de alta intensidad. La respuesta al reflejo tendinoso prueba el tono fásico. El golpeteo breve del tendón rotuliano estira el músculo cuádriceps. El aparato fusiforme, al detectar el estiramiento, envía un impulso a través del nervio sensorial hasta la médula espinal. La información es transmitida a la neurona motora alfa, y el músculo cuádriceps se contrae (reflejo monosináptico). El tono postural es la contracción prolongada de los músculos antigravitatorios, en respuesta al estiramiento de baja intensidad causado por la fuerza de la gravedad. Cuando el tono postural está deprimido, el tronco y los miembros no pueden sostenerse contra la gravedad, y el lactante aparece hipotónico. El mantenimiento del tono normal requiere sistemas nerviosos central y periférico intactos. La hipotonía es un síntoma común de disfunción neurológica, y ocurre en enfermedades del encéfalo, la médula espinal, los nervios y los músculos (tabla 6-1). Una célula del asta anterior y todas las fibras musculares inervadas por ella componen una unidad motora. La unidad motora constituye la unidad productora de fuerza. La debilidad es un síntoma de todos los trastornos de la unidad motora. Un trastorno primario del cuerpo celular del asta anterior es una neuronopatía, un trastorno primario del axón o de su cobertura de mielina es una neuropatía y un trastorno primario de la fibra muscular es una miopatía. En la lactancia y en la infancia, los trastornos cerebrales superan en mucho a los trastornos de la unidad motora. El término hipotonía cerebral abarca todas las formas de hipotonía postural, causadas por una enfermedad o un defecto del cerebro.

Manifestaciones de la hipotonía En posición supina todos los lactantes hipotónicos parecen similares, con independencia de la causa

subyacente o la localización de la anomalía dentro del sistema nervioso. Falta el movimiento espontáneo, la abducción completa de las piernas coloca la superficie lateral de los muslos contra la mesa de exploración y los brazos se sitúan extendidos a los lados del cuerpo o flexionados por los codos, con las manos a los lados de la cabeza. Existe pecho excavado cuando el lactante sufre debilidad crónica de los músculos de la pared torácica. Los lactantes que permanecen tendidos inmóviles acaban presentando aplanamiento del occipucio y pérdida de pelo en la porción del cuero cabelludo en contacto constante con la sábana de la cuna. Si el bebé es colocado en postura sentada, la cabeza cae hacia delante, los hombros bajan y los miembros cuelgan inertes. Los fetos hipotónicos in utero pueden nacer con luxación de cadera y/o contracturas de múltiples articulaciones (artrogriposis). La luxación de la cadera es una manifestación común de hipotonía intrauterina. La contracción forzada de los músculos que tiran de la cabeza femoral contra el acetábulo constituye un requisito para la formación de la articulación coxofemoral normal. La artrogriposis varía de intensidad desde el pie zambo, la manifestación más común, hasta las deformidades en flexión simétricas en todas las articulaciones de los miembros. Las contracturas articulares son una consecuencia inespecífica de la inmovilidad intrauterina. Sin embargo, entre los varios trastornos que disminuyen por igual el movimiento fetal, algunos producen frecuentemente artrogriposis y otros no lo hacen nunca. La tabla 6-2 resume el diagnóstico diferencial de la artrogriposis. Como regla, los recién nacidos con artrogriposis que requieren asistencia respiratoria no sobreviven a la extubación, a menos que el trastorno subyacente sea la miastenia. La respuesta a la tracción, la suspensión vertical y la suspensión horizontal evalúan más a fondo el tono de los lactantes con aspecto hipotónico en reposo. 149

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Capítulo 6: El lactante hipotónico

TABLA 6-1 Diagnóstico diferencial de la hipotonía infantil Hipotonía cerebral Encefalopatía no progresiva crónica Malformación cerebral Sufrimiento perinatal Trastornos posnatales Hipotonía congénita benigna Trastornos cromosómicos Síndrome de Prader-Willi Trisomía Trastornos peroxisomales Adrenoleucodistrofia neonatal Síndrome cerebrohepatorrenal (síndrome de Zellweger) Otros defectos genéticos Disautonomía familiar Síndrome oculocerebrorrenal (síndrome de Lowe) Otros defectos metabólicos Deficiencia de maltasa ácida (véase «Miopatías metabólicas») Gangliosidosis GM1 infantil (véase capítulo 5) Trastornos de la médula espinal Atrofias musculares espinales Infantil aguda Autosómica dominante Autosómica recesiva Deficiencia de citocromo-c oxidasa Ligada al cromosoma X Infantil crónica Artrogriposis neurogénica Atrofia muscular espinal cervical congénita Autosómica dominante

Autosómica recesiva Degeneración neuronal infantil Polineuropatías Neuropatía axonal gigante (véase capítulo 7) Neuropatía hipomielinizante congénita Neuropatías motoras-sensoriales hereditarias (véase capítulo 7) Trastornos de la transmisión neuromuscular Botulismo infantil Miastenia gravis transitoria Miastenia infantil familiar Miopatías con desproporción de los tipos de fibras Enfermedad del núcleo central Miopatía congénita con desproporción de los tipos de fibras Miopatía miotubular (centronuclear) Aguda Crónica Miopatía nemalina (bastones) Autosómica dominante Autosómica recesiva Miopatías metabólicas Deficiencia de citocromo-c oxidasa Deficiencia de maltasa ácida Distrofias musculares Distrofia miotónica congénita Distrofia muscular congénita Deficiencia primaria de merosina Deficiencia secundaria de merosina Merosina positiva Distrofinopatía congénita (véase capítulo 7) Miopatía de Bethlem (véase capítulo 7)

Respuesta a la tracción

prensión de las manos y la tracción del lactante hacia una posición sentada inician la respuesta. Un lactante a término normal eleva la cabeza desde la superficie, con poco retraso respecto al cuerpo. Cuando el bebé obtiene la posición sentada, la cabeza se mantiene erecta en la línea media durante unos pocos segundos. Durante la tracción, el explorador debe sentir que el lactante tira hacia atrás para oponerse a la tracción, y observar flexión en los codos, las rodillas y los tobillos. La respuesta a la tracción no existe en recién nacidos prematuros con menos de 33 semanas de edad gestacional. Después de las 33 semanas, los flexores del cuello consiguen cada vez más elevar la cabeza. A término, sólo existe un retraso mínimo de la cabeza; después de obtener la postura sentada, la cabeza puede seguir retrasada, o permanecer erecta brevemente y después caer hacia delante. La presencia de un retraso de la cabeza superior a mínimo, y la falta de oposición a la tracción mediante flexión de los miembros en el recién nacido a término son anormales e indican hipotonía.

La respuesta a la tracción es la medida más sensible del tono postural, y se puede poner a prueba en recién nacidos prematuros dentro de una incubadora. La

TABLA 6-2 Diagnóstico diferencial de la artrogriposis Causas fetales no relacionadas con el sistema nervioso Causas no fetales Malformaciones cerebrales Síndrome cerebrohepatorrenal Trastornos cromosómicos Trastornos de la unidad motora Artrogriposis neurogénica Atrofia muscular espinal benigna congénita Atrofia muscular espinal cervical congénita Deficiencia de fosfofructocinasa Degeneración neuronal infantil Distrofia miotónica Distrofia muscular congénita Miastenia neonatal transitoria Miopatía congénita con desproporción de los tipos de fibras Neuropatía hipomielinizante congénita Síndromes miasténicos genéticos

Suspensión vertical Para probar la suspensión vertical, el explorador coloca ambas manos en las axilas del lactante y, sin

Capítulo 6: El lactante hipotónico sujetar el tórax, lo eleva recto. Los músculos de los hombros deben tener fuerza suficiente para presionar hacia abajo contra las manos del explorador, y permitir al lactante suspenderse verticalmente, sin derrumbarse. Mientras se encuentra en suspensión vertical, la cabeza permanece erecta en la línea media, con flexión de las rodillas, las caderas y los tobillos. Cuando se suspende verticalmente a un lactante hipotónico, la cabeza cae hacia delante, las piernas cuelgan y el lactante se puede deslizar a través de las manos del explorador, debido a la debilidad de los músculos de los hombros.

Suspensión horizontal Cuando es suspendido en posición horizontal, el lactante normal mantiene la cabeza erecta y la espalda recta, y flexiona los codos, las caderas, las rodillas y los tobillos. El recién nacido a término sano hace esfuerzos intermitentes para mantener las cabeza erecta, la espalda recta y los miembros flexionados contra la fuerza de la gravedad. Los recién nacidos y los lactantes hipotónicos se doblan sobre las manos del explorador, con la cabeza y las piernas colgando inertes.

Estrategia diagnóstica El primer paso para el diagnóstico consiste en determinar si la enfermedad afecta al encéfalo, la médula o la unidad motora. Es posible la afectación de más de una estructura (tabla 6-3). El encéfalo y los nervios periféricos se afectan simultáneamente en algunos trastornos lisosómicos y mitocondriales. El encéfalo y los músculos esqueléticos son anormales en los lactantes con deficiencia de maltasa ácida, y en los que sufren distrofia miotónica neonatal. Los recién nacidos con encefalopatía hipóxica-isquémica grave pueden sufrir lesión hipóxica de la médula espinal y el encéfalo. Varios trastornos de la unidad motora alteran la respiración y causan asfixia

TABLA 6-3 Hipotonía combinada cerebral y de la unidad motora Asfixia perinatal secundaria a enfermedad de la unidad motora Deficiencia de maltasa ácida Degeneración neuronal infantil Disautonomía familiar Distrofia miotónica neonatal Encefalomiopatía isquémica hipóxica Enfermedades con almacenamiento de lípidos Neuropatía axonal gigante Trastornos mitocondriales (cadena respiratoria)

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TABLA 6-4 Trastornos de la unidad motora con dificultad respiratoria perinatal Artrogriposis neurogénica Atrofia muscular espinal infantil aguda Distrofia miotónica congénita Miastenia infantil familiar Miopatía miotubular ligada al cromosoma X Neuropatía hipomielinizante congénita

perinatal (tabla 6-4). Tales lactantes pueden tener también hipotonía cerebral. Los recién nacidos con lesiones de la médula espinal suelen proceder de partos largos y difíciles, en los que las lesiones del plexo braquial y la encefalopatía hipóxica-isquémica son problemas coexistentes.

Indicios para el diagnóstico de hipotonía cerebral La hipotonía cerebral en los recién nacidos no suele plantear dificultad diagnóstica. La anamnesis y la exploración física identifican el problema. Existen muchos indicios para el diagnóstico de la hipotonía cerebral (tabla 6-5). Es más importante la presencia de otras funciones encefálicas anormales, lo que puede incluir disminución de la conciencia y convulsiones. La malformación cerebral es la explicación probable de la hipotonía en un lactante con características dismórficas o con malformaciones en otros órganos. El puño cerrado con fuerza, en el que el pulgar está rodeado constantemente por los otros dedos y no se abre espontáneamente (puño cerrado), y la aducción del muslo de forma que las piernas se cruzan cuando se suspende verticalmente al lactante (postura en tijera) son precursores de la espasticidad e indican disfunción cerebral. La provocación de reflejos posturales en los recién nacidos y los lactantes cuando faltan los movimientos espontáneos indica hipotonía cerebral. En algunas encefalopatías agudas, y especialmente en los trastornos meta-

TABLA 6-5 Indicios para sospechar hipotonía cerebral Anomalías de otras funciones encefálicas Características dismórficas Malformaciones de otros órganos Movimiento a través de reflejos posturales Postura en tijeras con la suspensión vertical Puños cerrados Reflejos tendinosos normales o exaltados

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bólicos, el reflejo de Moro puede estar exagerado. El reflejo cervical tónico es un indicador importante de anomalía cerebral, si las respuestas son excesivas u obligatorias, o si persisten después de los 6 meses de edad. Cuando el daño hemisférico es grave pero el tronco de encéfalo permanece intacto, el giro de la cabeza produce extensión completa de los dos miembros ipsolaterales y flexión del muslo del otro lado. Un reflejo obligatorio es aquel en el que la postura se mantiene en tanto que la cabeza permanece girada. En general, los reflejos tendinosos son normales o vivos, y puede existir clono.

Indicios de los trastornos de la unidad motora Los trastornos de la unidad motora no se asocian con malformaciones de otros órganos, excepto por deformidades articulares y mal desarrollo de estructuras óseas. A veces la cara parece dismórfica si los músculos faciales son débiles o si la mandíbula está subdesarrollada. Los reflejos tendinosos faltan o están deprimidos. La pérdida de reflejos desproporcionada en relación con la debilidad se debe más probablemente a neuropatía que a miopatía, mientras que la disminución de los reflejos proporcional al grado de debilidad se debe con más frecuencia a miopatía que a neuropatía (tabla 6-6). La atrofia muscular sugiere enfermedad de la unidad motora, pero no excluye la posibilidad de hipotonía cerebral. La falta de crecimiento y la atrofia pueden ser considerables en los lactantes con daño encefálico. La combinación de atrofia y fasciculaciones proporciona evidencia convincente de denervación. La observación de fasciculaciones en los recién nacidos y los lactantes se limita con frecuencia a la lengua; sin embargo, el distinguir entre fasciculaciones y movimientos aleatorios normales de la lengua de un lactante es difícil a menos que exista atrofia. Los reflejos posturales, como el reflejo cervical tónico y el reflejo de Moro, no se pueden provocar en músculos débiles. La unidad motora es la vía común final del tono; los miembros que no se mueven voluntariamente no se pueden mover de forma refleja.

TABLA 6-6 Indicios para sospechar trastornos de la unidad motora Atrofia muscular Ausencia de anomalías en otros órganos Falta de movimiento en los reflejos posturales Fasciculaciones Reflejos tendinosos ausentes o deprimidos

Hipotonía cerebral La hipotonía es una característica de casi todos los trastornos cerebrales en los recién nacidos y los lactantes. Esta sección no describe procesos en los que los síntomas principales son disminución de la conciencia, convulsiones y retraso psicomotor progresivo. Por el contrario, la exposición se centra en los procesos que cursan con hipotonía suficientemente destacada para que el médico explorador deba considerar la posibilidad de enfermedad de la unidad motora.

Hipotonía congénita benigna El término hipotonía congénita benigna es retrospectivo y se refiere a lactantes con hipotonía al nacer o poco después, y que más tarde presentan tono normal. Abarca muchos procesos patológicos diferentes que afectan al encéfalo y/o a la unidad motora. La mayoría de los niños afectados tienen hipotonía cerebral. En épocas posteriores de la vida se encuentra una incidencia aumentada de retraso mental, incapacidad de aprendizaje y otras secuelas de las anomalías cerebrales, a pesar de la recuperación del tono muscular normal.

Trastornos cromosómicos A pesar de la diversidad considerable del síndrome, las manifestaciones comunes de las aberraciones cromosómicas autosómicas en los recién nacidos comprenden características dismórficas de las manos y la cara e hipotonía profunda. Por esa razón cualquier recién nacido hipotónico con características dismórficas de las manos y la cara, con o sin malformaciones de otros órganos, requiere estudio cromosómico. Síndrome de Prader-Willi

El síndrome de Prader-Willi se caracteriza por hipotonía, hipogonadismo, retraso mental, estatura baja y obesidad. Aproximadamente el 70% de los niños con este síndrome tienen una deleción intersticial de la rama larga proximal del cromosoma 15(q1113) aportado por el padre. La base del síndrome en la mayoría de los pacientes sin deleción es la disomía materna (los dos cromosomas 15 proceden de la madre). La disomía paterna de los cromosomas 15 causa el síndrome de Angelman. CUADRO CLÍNICO. Los movimientos fetales disminuyen en el 75% de los casos, se produce luxación de cadera en el 10% y existe pie zambo en el 6%. La hipotonía es profunda al nacer, y los reflejos tendinosos faltan o están muy disminuidos. Siempre

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TABLA 6-7 Dificultad para la alimentación en el recién nacido alerta Artrogriposis neurogénica Deficiencia de miofosforilasa Degeneración neuronal infantil Disautonomía familiar Distrofia miotónica congénita Hipoplasia de los núcleos motores bulbares (véase capítulo 17) Miastenia neonatal transitoria Síndrome de Prader-Willi Síndromes miasténicos genéticos

existen problemas para la alimentación y es frecuente el sondaje nasogástrico prolongado (tabla 6-7). Existe criptorquidia en el 84% de los casos e hipogonadismo en el 100%. Sin embargo, algunos recién nacidos no exhiben manifestaciones asociadas y sólo muestran hipotonía (Miller y cols., 1999). La hipotonía y la dificultad para la alimentación persisten hasta los 8 a 11 meses de edad, y después son sustituidas por tono muscular relativamente normal y hambre insaciable. El retraso de los hitos del desarrollo y el retraso mental posterior son anomalías constantes. Las alteraciones menores que se hacen más evidentes a lo largo de la infancia comprenden diámetro bifrontal estrecho del cráneo, estrabismo, ojos con forma de almendra, hipoplasia del esmalte y manos y pies pequeños. La obesi-

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dad es la regla durante la infancia. La combinación de obesidad y anomalías menores de la cara y los miembros hace que todos los niños con este síndrome se parezcan unos a otros. Se han establecido criterios clínicos mayores y menores (tabla 6-8). Los criterios mayores tienen un peso de 1 punto cada uno; los criterios menores añaden 0,5 puntos cada uno. En los niños más jóvenes de 3 años se requieren 5 puntos para el diagnóstico, 4 de los cuales deben proceder de criterios mayores. Para los niños con 3 años o más, el diagnóstico requiere 8 puntos, por lo menos 5 de los cuales deben proceder de criterios mayores. Los signos de apoyo compatibles aumentan o disminuyen el nivel de sospecha del diagnóstico. DIAGNÓSTICO. La prueba basada en la metilación del ADN detecta la ausencia de la región aportada por el padre en el cromosoma 15q11.2-q13, asociada al síndrome de Prader-Willi. TRATAMIENTO. La supervisión dietética ayuda a controlar la obesidad. No se dispone de tratamiento específico.

Encefalopatía no progresiva crónica La disgenesia cerebral se puede deber a factores medioambientales nocivos, conocidos o desconocidos, trastornos cromosómicos o defectos genéticos. En ausencia de encefalopatía aguda, la hipotonía puede ser el único síntoma detectable al nacer

TABLA 6-8 Criterios para el diagnóstico clínico del síndrome de Prader-Willi Criterios mayores Hipotonía central neonatal e infantil con succión deficiente y mejoría con la edad Problemas de alimentación o fallo en el medro en la lactancia, con necesidad de alimentación por sonda u otras técnicas de alimentación especiales Aumento rápido de peso entre los 12 meses y los 6 años de edad, que causa obesidad central Hiperfagia Rasgos faciales característicos: diámetro bifrontal estrecho, fisuras palpebrales con forma de almendra, boca inclinada hacia abajo Hipogonadismo Hipoplasia genital: labios menores y clítoris pequeños en las niñas; escroto hipoplásico y criptorquidia en los niños Pubertad incompleta y retrasada Infertilidad Retraso del desarrollo/retraso mental entre leve y moderado/múltiples dificultades para el aprendizaje Criterios menores Disminución de los movimientos fetales y letargia infantil, que mejoran con la edad

Problemas de conducta típicos, con crisis de ira, comportamiento obsesivo-compulsivo, tozudez, rigidez, robo y engaño Trastorno del sueño/apnea del sueño Estatura baja en comparación con los familiares, hacia los 15 años de edad Hipopigmentación Manos y pies pequeños para la edad de altura Manos estrechas con borde cubital recto Esotropía, miopía Saliva espesa, viscosa Defectos para la articulación del habla Piel picada Signos a favor Umbral alto para el dolor Disminución de los vómitos Escoliosis, cifosis o cifoescoliosis Adrenarquia precoz Osteoporosis Capacidad inusual para encajar piezas de puzzles Normalidad de los estudios neuromusculares (p. ej., biopsia muscular, EMG, VCN)

EMG, electromiograma; VCN, velocidad de conducción nerviosa. Tomado de Gunay-Aygun M, Schwartz S, Heeger S, et al: The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics 2001; 108: E92.

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o durante la infancia temprana. La hipotonía suele ser más intensa al nacer y mejorar con el tiempo. Se sospecha disgenesia cerebral cuando la hipotonía se asocia con malformaciones en otros órganos, o con anomalías en el tamaño y la forma de la cabeza. La imagen de resonancia magnética (RM) de la cabeza es aconsejable cuando se sospecha malformación cerebral. La identificación de una malformación cerebral proporciona información útil no sólo para el pronóstico, sino también sobre la justificación del tratamiento agresivo para corregir malformaciones en otros órganos. Las lesiones encefálicas ocurren en el período perinatal y, con menos frecuencia, a lo largo de la lactancia, a causa de anoxia, hemorragia, infección y traumatismo. El comienzo súbito de hipotonía en un recién nacido o lactante previamente sano, con o sin signos de encefalopatía, sugiere siempre una causa cerebral. Un recién nacido prematuro que exhibe deterioro del movimiento espontáneo y el tono puede tener una hemorragia intraventricular. La hipotonía es una manifestación precoz de meningitis en los recién nacidos a término y en los prematuros. Los reflejos tendinosos pueden estar disminuidos o faltar durante la fase aguda.

Trastornos genéticos Disautonomía familiar

La disautonomía familiar, o síndrome de Riley-Day, es un trastorno genético transmitido mediante herencia recesiva autosómica en los judíos asquenazíes. El gen anormal se localiza en el cromosoma 9q31q33. Varios síndromes clínicos similares, con frecuencia esporádicos y con patrón de herencia desconocido, ocurren en lactantes no judíos. CUADRO CLÍNICO. En el recién nacido, las características clínicas importantes comprenden aspiración de meconio, reflejo de succión deficiente o nulo e hipotonía. Las causas de hipotonía comprenden anomalías del encéfalo, los ganglios radiculares dorsales y los nervios periféricos. Los reflejos tendinosos son hipoactivos o ausentes. La dificultad para la alimentación es inusual y proporciona un indicio diagnóstico. La succión y la deglución son normales por separado, pero no se pueden coordinar para obtener una alimentación efectiva. Otras anomalías clínicas apreciables en el recién nacido o el lactante son palidez, inestabilidad de la temperatura, ausencia de papilas fungiformes en la lengua, diarrea y distensión abdominal. El cuadro clínico se completa con aumento de peso escaso, letargia, irritabilidad episódica, ausencia de reflejos corneales, labilidad de la presión arterial y producción escasa de lágrimas. DIAGNÓSTICO. El examen oftalmológico es útil para detectar signos de denervación parasimpática

posganglionar: supersensibilidad de la pupila, demostrada por respuesta miótica positiva a la pilocarpina al 0,1% o la metacolina al 2,5%; insensibilidad corneal, y ausencia de lágrimas. TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. El betanecol, 1 a 2 mg/kg/día por vía oral, tiene utilidad limitada. Su uso se basa en la observación de que las inyecciones de acetilcolina proporcionan alivio transitorio de algunos síntomas. La longevidad ha aumentado gracias a un mejor control de los síntomas. Síndrome oculocerebrorrenal (síndrome de Lowe)

La herencia del síndrome oculocerebrorrenal es de tipo recesivo ligado al cromosoma X (Xq26.1). Las mujeres portadoras muestran expresión parcial en forma de opacidades lenticulares menores (Lin y cols., 1999). CUADRO CLÍNICO. Las manifestaciones importantes al nacer comprenden hipotonía e hiporreflexia, a veces asociadas con cataratas congénitas y glaucoma. La tabla 16-2 enumera el diagnóstico diferencial de las cataratas en los recién nacidos y los lactantes. En épocas posteriores de la lactancia aparecen retraso mental y un trastorno progresivo de los túbulos renales, que conduce a acidosis metabólica, proteinuria, aminoaciduria y acidificación defectuosa de la orina. Muchos lactantes fallecen después de exhibir fracaso del desarrollo. Otros tienen síntomas leves, entre ellos retraso del crecimiento, función intelectual límite, anomalías renales ligeras y cataratas de comienzo tardío. La esperanza de vida es normal en los casos más leves. DIAGNÓSTICO. El diagnóstico depende del reconocimiento de la constelación clínica. La RM muestra focos difusos e irregulares de señal aumentada, compatibles con desmielinización. TRATAMIENTO. La mayoría de los pacientes requieren tratamiento de alcalinización, y muchos de ellos mejoran con suplementos de potasio, fosfato, calcio y carnitina. Trastornos peroxisomales

Los peroxisomas son organelas subcelulares que participan en la biosíntesis de otros fosfolípidos y ácidos biliares; la oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga, prostaglandinas y ácidos grasos insaturados de cadena larga, y el catabolismo del fitanato, el pipecolato y el glucolato. El peróxido de hidrógeno es un producto de varias reacciones de oxidación, y es catabolizado por la enzima catalasa. Las diferentes mutaciones en 11 genes PEX diferentes causan esta gama de trastornos. Los genes PEX codifican las proteínas necesarias para el ensamblado peroxisomal.

Capítulo 6: El lactante hipotónico Los síndromes infantiles de disfunción peroxisomal son todos ellos anomalías de la biogénesis peroxisomal; la membrana proteínica intrínseca es identificable, pero faltan todas las enzimas de la matriz. El prototipo, el síndrome cerebrohepatorrenal (Zellweger), comprende un continuo de fenotipos entre los que se incluye la adrenoleucodistrofia neonatal (y la enfermedad de Refsum infantil [véase capítulo 16]). Estos últimos son variantes más leves. La hipotonía infantil es una característica prominente de los trastornos de la biogénesis peroxisomal (Steinberg y cols., 2003). CUADRO CLÍNICO. Los recién nacidos afectados exhiben capacidad de respuesta escasa e hipotonía intensa, artrogriposis y dismorfia. La succión y el llanto son débiles. Los reflejos tendinosos aparecen hipoactivos o faltan. Las anomalías craneofaciales típicas comprenden cabeza con forma de pera, debida a frente alta y plenitud inusual de las mejillas, suturas ensanchadas, micrognatia, paladar de arco alto, aplanamiento del puente de la nariz e hipertelorismo. Las anomalías de otros órganos incluyen cirrosis biliar, riñones poliquísticos, degeneración retiniana y malformaciones cerebrales secundarias a anomalías de la migración neuronal. La extensión limitada de los dedos (camptodactilia) y las deformidades en flexión de las rodillas y los tobillos caracterizan la artrogriposis. Las convulsiones neonatales son comunes. Puede ocurrir picado de la rótulas y de huesos largos (condrodisplasia punteada). Los niños mayores presentan distrofia retiniana, sordera neurosensorial, retraso del desarrollo con hipotonía y disfunción hepática. Los lactantes con síndrome de Zellweger experimentan afectación significativa, y usualmente fallecen durante el primer año de vida, en general sin haber mostrado progreso del desarrollo. El curso clínico de la adrenoleucodistrofia neonatal y la enfermedad de Refsum infantil es variable; algunos niños pueden exhibir hipotonía, mientras que otros consiguen caminar y hablar. El proceso es con frecuencia lentamente progresivo. Las convulsiones difíciles de controlar comienzan con frecuencia poco después del nacimiento, pero pueden hacerlo en cualquier momento de la infancia. La muerte por aspiración, hemorragia gastrointestinal o insuficiencia hepática suele ocurrir entre los 6 a 12 meses de edad. DIAGNÓSTICO. Están aumentadas las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos de cadena muy larga, son bajos los niveles de plasmalógenos en las membranas de los hematíes y los fibroblastos cutáneos cultivados muestran una tasa reducida de síntesis de plasmalógenos. El plasma y la orina muestran concentraciones aumentadas de ácido pipecólico, y la orina contiene cantidades excesivas de metabolitos intermedios de los ácidos biliares.

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TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. Se administran antiepilépticos para las convulsiones, y vitamina K para los trastornos hemorrágicos.

Otros defectos metabólicos

La hipotonía infantil rara vez constituye la única manifestación de errores congénitos del metabolismo. La deficiencia de maltasa ácida causa una miopatía grave y se estudia junto con otras miopatías metabólicas. La hipotonía puede constituir la única manifestación inicial de la gangliosidosis GM1 generalizada (véase capítulo 5).

Trastornos de la médula espinal Mielopatía hipóxica-isquémica La encefalopatía hipóxica-isquémica es una consecuencia esperada de la asfixia perinatal (véase capítulo 1). Los recién nacidos afectados son hipotónicos y arrefléxicos. La causa principal de hipotonía es la lesión cerebral, pero también contribuye la disfunción de la médula espinal. Se produce necrosis isquémica simultánea de la médula espinal y el encéfalo. El componente de la médula espinal es evidente en el examen post mortem, y en el electromiograma (EMG) de los supervivientes.

Lesión de la médula espinal La lesión de la médula espina sólo entra en el diagnóstico diferencial de la hipotonía entre los recién nacidos. Las lesiones de la médula cervical se producen casi exclusivamente durante el parto vaginal; alrededor del 75% de los casos guardan relación con parto de nalgas, y el 25% con presentación cefálica. Puesto que las lesiones se asocian siempre a parto difícil y prolongado, es común la disminución de la conciencia, y la hipotonía se atribuye erróneamente a la asfixia o el traumatismo cerebral. Sin embargo, la presencia de alteración de la función esfinteriana y pérdida de sensibilidad por debajo de la región media del tórax debe sugerir mielopatía. Lesiones en la presentación de nalgas

Las lesiones por tracción de las regiones cervical inferior y dorsal superior de la médula ocurren casi exclusivamente cuando el ángulo de extensión de la cabeza fetal supera el 90%. El riesgo de lesión de la médula espinal de un feto en posición de nalgas con la cabeza en hiperextensión es superior al 70%. En tales casos se debe usar siempre la cesárea. Las fuerzas de tracción aplicadas a la cabeza extendida son suficientes no sólo para estirar la médula, sino

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también para herniar el tronco de encéfalo a través del agujero magno. Además, la posición hiperextendida compromete las arterias vertebrales a su entrada en el cráneo. El espectro de signos anatomopatológicos varía desde el edema de la médula sin pérdida de continuidad anatómica, hasta la hemorragia masiva (epidural, subdural e intramedular). La hemorragia es mayor en los segmentos cervical inferior y dorsal superior, pero se puede extender a toda la longitud de la médula. También son posibles la hemorragia en la fosa posterior y el desgarro del cerebelo. CUADRO CLÍNICO. Las lesiones por tracción leves, que causan edema medular pero no hemorragia intraparenquimatosa ni pérdida de continuidad anatómica, producen pocas manifestaciones clínicas. La característica principal es la hipotonía, también atribuida erróneamente a asfixia. La hemorragia en la fosa posterior acompaña a las lesiones por tracción graves. Los recién nacidos afectados muestran pérdida de conciencia y de tono muscular al nacer, con cuadriplejía fláccida y respiración diafragmática. Pocos sobreviven al período neonatal. Las lesiones limitadas a los segmentos cervical bajo y dorsal alto producen fuerza casi normal en los bíceps, y debilidad de los tríceps. El resultado es la flexión de los brazos por los codos y la paraplejía fláccida. Faltan el movimiento espontáneo y los reflejos tendinosos de las piernas, pero se puede observar retirada del pie en respuesta al pinchazo, como un reflejo espinal. La vejiga está distendida y se produce goteo de orina por rebosamiento. La ausencia de sudoración por debajo de la lesión marca el nivel de afectación sensorial, que es difícil medir directamente. DIAGNÓSTICO. Las radiografías de las vértebras no muestran anomalías, debido a que no se produce desplazamiento óseo. La RM de la columna revela edema y hemorragia intraespinales. En general se cree que los recién nacidos inconscientes sufren hemorragia intracerebral o asfixia (véase capítulo 2), y el diagnóstico de lesión de la médula espinal quizás no se considere hasta que el niño recupera la conciencia y se observan los defectos motores típicos. Incluso entonces se puede sospechar un trastorno neuromuscular, hasta que el trastorno de la función vesical y el desarrollo de paraplejía espástica progresiva sugieren al médico el diagnóstico correcto. TRATAMIENTO. El tratamiento de las lesiones por tracción de la médula espinal de los recién nacidos es similar al empleado en los niños mayores (véase capítulo 12). Lesiones en la presentación cefálica

El giro del cuello durante la rotación en el parto con fórceps medios causa lesiones de médula cervical alta en la presentación cefálica. El tronco no rota

con la cabeza. El riesgo es mayor cuando no existe líquido amniótico, debido al retraso entre el momento en que se rompieron las membranas y la aplicación de los fórceps. El espectro de lesiones varía desde la hemorragia intraparenquimatosa hasta la sección transversal completa. La sección transversal suele ocurrir al nivel de una apófisis odontoides rota, con luxación atlantoaxial. CUADRO CLÍNICO. Los recién nacidos afectados son fláccidos y no empiezan a respirar espontáneamente. Los lactantes con lesiones más leves pueden exhibir deglución y respiración laboriosa, pero todos requieren ventilación asistida al nacer. La mayoría nacen inconscientes debido a edema troncoencefálico. Cuando los lactantes están conscientes, los únicos movimientos observados son los oculares, la succión y el reflejo de retirada. Los reflejos tendinosos faltan al principio, pero más tarde se convierten en exagerados si el lactante sobrevive. Se producen distensión vesical e incontinencia por rebosamiento. Puede existir priapismo. Es difícil evaluar la sensibilidad debido a la presencia de reflejo de retirada. En general, la muerte por sepsis o complicaciones respiratorias ocurre en la primera semana. Raramente, algunos niños han sobrevivido durante varios años. DIAGNÓSTICO. El aspecto de los niños con lesiones de la médula cervical alta sugiere un trastorno neuromuscular, sobre todo atrofia muscular espinal (AME) infantil, puesto que los miembros están fláccidos, pero los movimientos oculares son normales. El EMG de los miembros debe excluir esa posibilidad. Las radiografías de las vértebras cervicales no suelen mostrar anomalías, pero la RM revela adelgazamiento marcado o trastorno de la médula en el sitio de la lesión. TRATAMIENTO. La intubación y la asistencia respiratoria deben comenzar incluso antes de establecer el diagnóstico. El capítulo 12 describe el tratamiento de la sección transversal de la médula espinal.

Trastornos de la unidad motora Evaluación de los trastornos de la unidad motora La elección de las pruebas de laboratorio para el diagnóstico de la hipotonía cerebral en los lactantes varía en forma considerable, dependiendo de la entidad nosológica (tabla 6-9). No sucede lo mismo en la hipotonía de la unidad motora. La batería de pruebas disponibles define con facilidad la anatomía y la causa de los procesos patológicos que afectan a la unidad motora. La prueba basada en el ADN se encuentra ahora disponible comercialmente para muchos trastornos y se considera preferible a la biopsia muscular o nerviosa.

Capítulo 6: El lactante hipotónico

TABLA 6-9 Evaluación de los trastornos de la unidad motora Biopsia muscular Biopsia nerviosa Cloruro de edrofonio (prueba del Tensilon) Creatina cinasa sérica Electrodiagnóstico Electromiografía Estimulación repetida Estudios de conducción nerviosa Prueba basada en el ADN

Creatina cinasa sérica

El aumento de las concentraciones séricas de creatina cinasa (CK) refleja la necrosis muscular esquelética o cardíaca. Debe obtenerse sangre para determinar la CK antes de realizar el EMG o la biopsia muscular. Ambas intervenciones producen elevación transitoria de la concentración sérica de CK. Los valores «normales» de la concentración sérica se aplican a adultos no ambulantes. Las cifras normales tienden a ser más altas en la población ambulatoria, sobre todo después del ejercicio. La concentración sérica de CK en recién nacidos con asfixia grave puede alcanzar las 1000 UI/l, debido a la acidosis. Incluso los recién nacidos normales tienen cifras superiores a las normales durante las 24 horas siguientes al parto. Una concentración normal de CK en un lactante con hipotonía proporciona evidencia clara en contra de miopatía rápidamente progresiva, pero no excluye las miopatías con desproporción de los tipos de fibras ni algunas miopatías metabólicas. A la inversa, cabe esperar aumento ligero de la concentración de CK en la AME rápidamente progresiva.

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cidad de conducción nerviosa resultan útiles para diferenciar entre neuropatías axonales y desmielinizantes; las desmielinizantes causan mayor disminución de la velocidad de conducción. Los estudios de estimulación nerviosa repetidos demuestran trastornos de la transmisión neuromuscular. Biopsia muscular

El músculo seleccionado para la biopsia debe ser débil pero capaz de contraerse. El análisis histoquímico es esencial para la evaluación completa de la histología muscular. Se necesita una evaluación de los tipos de fibras, las proteínas musculares y los materiales almacenados. La intensidad de la reacción a la miosina adenosina trifosfatasa (ATPasa) a pH 9,4, divide arbitrariamente el músculo esquelético en dos tipos de fibras. La fibras de tipo I reaccionan débilmente con la ATPasa, se caracterizan por metabolismo oxidativo y desempeñan una función tónica. Las fibras de tipo II reaccionan intensamente con la ATPasa, utilizan el metabolismo glucolítico y desempeñan una función fásica. En general, las fibras de tipos I y II se encuentran en igual número y están distribuidas de forma aleatoria en cada fascículo. Algunos trastornos se caracterizan por anomalías en el número y/o el tamaño de un tipo de fibras. El capítulo 7 describe e ilustra las proteínas estructurales del músculo. La merosina es la proteína principal relacionada con la distrofia muscular congénita (DMC). Los materiales importantes almacenados en el músculo esquelético son el glucógeno y los lípidos. En la mayoría de las tesaurismosis se observan vacuolas en las fibras que contienen el material anormal. La microscopia óptica revela las vacuolas, y las reacciones histoquímicas identifican el material específico. Biopsia nerviosa

Electrodiagnóstico

El EMG es extremadamente útil para el diagnóstico de hipotonía infantil, cuando el estudio es realizado por un médico experto. Permite predecir el diagnóstico final en la mayoría de los lactantes con menos de 3 meses de edad e hipotonía originada en la unidad motora. Los lactantes hipotónicos con EMG normal rara vez muestran anomalías en la biopsia muscular. La parte del estudio con aguja ayuda a diferenciar entre procesos miopáticos y neuropáticos. La aparición de potenciales breves, de pequeña amplitud y polifásicos caracteriza a las miopatías, mientras que la presencia de potenciales de denervación en reposo (fibrilaciones, fasciculaciones, ondas puntiagudas) y potenciales de unidad motora, que son grandes, prolongados y polifásicos, caracteriza la denervación. Los estudios de la velo-

La biopsia del nervio sural es inútil para el diagnóstico de la hipotonía infantil, y no se realiza a ninguna edad, a menos que el electrodiagnóstico revele una neuropatía sural. Su uso principal radica en el diagnóstico de vasculitis. Prueba del edrofonio

El cloruro de edrofonio es una anticolinesterasa de acción rápida, que elimina temporalmente la debilidad en los pacientes con miastenia. La ptosis y la paresia oculomotora son las únicas funciones probadas de forma fiable. Algunos pacientes raros se muestran supersensibles al cloruro de edrofonio, y pueden dejar de respirar a causa de la despolarización de las placas terminales o de una respuesta anormal del vago. Siempre se debe disponer de equi-

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Capítulo 6: El lactante hipotónico

po para ventilación mecánica cuando se realiza la prueba. En los recién nacidos, una inyección subcutánea de 0,15 mg/kg produce respuesta antes de 10 minutos. En los lactantes, el fármaco se administra por vía intravenosa a dosis de 0,2 mg/kg y anula la debilidad antes de 1 minuto.

Atrofias musculares espinales Las AME son trastornos genéticos en los que se pierden progresivamente las células del asta anterior de la médula espinal y los núcleos motores del tronco de encéfalo. El mecanismo probable radica en un defecto de la muerte celular programada, de forma que la eliminación de células, un proceso normal durante la gestación, continúa después del nacimiento. La debilidad puede comenzar a cualquier edad, desde el nacimiento hasta la vida adulta. Algunos trastornos cursan con distribución generalizada de la debilidad, y otros afectan a grupos musculares específicos. Los trastornos que comienzan en la primera infancia suelen causar debilidad e hipotonía generalizadas. La AME infantil es un trastorno común de la unidad motora, que causa hipotonía infantil. Atrofia muscular espinal infantil (AME I)

Los subtipos clínicos de AME recesiva autosómica constituyen un continuo de enfermedad. El tipo grave (AME I), que comienza siempre antes de los 6 meses de edad, se estudia en esta sección. Los tipos intermedio (AME II) y juvenil (AME III) se describen en el capítulo 7. El gen SMN1 (supervivencia de la neurona motora) en el cromosoma 5q12.2-q13.3 es el principal gen causante de AME (Prior y Russman, 2003). Los individuos normales tienen el gen SMN1 y el gen SMN2, una copia casi idéntica del gen SMN1, en el mismo cromosoma. La superposición de las manifestaciones clínicas entre los tres tipos es considerable, y pueden ocurrir dos fenotipos clínicos diferentes en una misma familia. El curso suele ser el mismo en los hermanos, pero la AME I y la II ocurren a veces en dos hermanos de la misma familia, y la diferencia se atribuye en ese caso al número de copias del gen SMN2. CUADRO CLÍNICO. El cuadro puede comenzar desde el nacimiento hasta los 6 meses. Los movimientos fetales pueden disminuir cuando la degeneración neuronal comienza in utero. Los recién nacidos afectados presentan debilidad generalizada, que afecta más a los músculos proximales que a los distales, hipotonía y arreflexia. Los recién nacidos con hipotonía in utero y debilidad al nacer pueden experimentar dificultad para adaptarse a la vida extrauterina, con riesgo de asfixia posnatal y encefalopatía. La mayoría respiran adecuadamente al principio y parecen alertas a pesar de la debilidad generali-

zada, debido a que la expresión facial está relativamente bien conservada y el movimiento extraocular es normal. Algunos recién nacidos presentan respiración paradójica debido a que la parálisis intercostal y el colapso torácico ocurren antes de que se afecte el movimiento diafragmático, mientras que otros sufren parálisis diafragmática como manifestación inicial. A pesar de la hipotonía intrauterina, no existe artrogriposis. La artrogriposis neurogénica puede ser una entidad distinta, y se describe por separado en este capítulo. Cuando la debilidad comienza en la lactancia, el deterioro de la fuerza puede ser brusco o progresivo. A veces, el lactante parece mejorar debido al desarrollo cerebral normal, pero la progresión de la debilidad es implacable. La lengua puede mostrar atrofia y fasciculaciones, pero son difíciles de ver en los recién nacidos. Cuando se pierde el reflejo nauseoso, la alimentación es difícil y la muerte se produce por aspiración y neumonía. Cuando existe debilidad al nacer, la muerte suele ocurrir hacia los 6 meses de edad, pero el curso es variable si los síntomas aparecen después de los 3 meses de edad. Algunos lactantes consiguen el equilibrio en posición sentada, pero no caminan. No se puede predecir la duración de la supervivencia. DIAGNÓSTICO. Se dispone de prueba de genética molecular para el gen SMN1. Alrededor del 95% de los individuos con AME son homocigotos para la ausencia de los exones 7 y 8 del SMN1, y alrededor del 5% son heterocigotos compuestos para ausencia de los exones 7 y 8 del SMN1 y una mutación puntiforme en el SMN1 (Prior y Russman, 2003). La concentración sérica de CK suele ser normal, pero puede estar levemente elevada en los casos con progresión rápida de la debilidad. El EMG muestra fibrilaciones y fasciculaciones en reposo, y está aumentada la amplitud media de los potenciales de unidades motoras. Las velocidades de conducción de los nervios motores suelen ser normales. La biopsia muscular es innecesaria debido a la disponibilidad comercial de la prueba basada en el ADN. Los hallazgos anatomopatológicos en el músculo esquelético son característicos. Las tinciones histológicas habituales muestran grupos de fibras pequeñas adyacentes a grupos de fibras de tamaño normal o hipertrofiadas. Cuando se aplica la reacción de miosina ATPasa, todas las fibras hipertróficas son del tipo I, mientras que las fibras de tamaño mediano y pequeño son una mezcla de los tipos I y II (figura 6-1). El agrupamiento de tipos, un signo de reinervación en el que están juntas gran número de fibras del mismo tipo, sustituye la disposición aleatoria normal de los tipos de fibras. Algunas muestras de biopsia muestran fibras uniformemente pequeñas de ambos tipos.

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atrofia limitadas a los brazos. Existen contracturas de los hombros, los codos y las muñecas desde el nacimiento. Las piernas son normales. La debilidad no progresa después del nacimiento. La función del sistema nervioso central es normal. Esta distribución cervical de la debilidad suele ocurrir como un trastorno progresivo que comienza en la adolescencia (véase capítulo 7). Artrogriposis neurogénica

Figura 6-1. Atrofia muscular espinal infantil (reacción para ATPasa). Se pierde el patrón de distribución aleatoria normal de los tipos de fibras. Los grupos de fibras grandes de tipo I (sombreado claro) se encuentran junto a grupos de fibras pequeñas de tipo II (sombreado oscuro).

TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. El análisis de ADN de biopsias de vellosidades coriónicas proporciona el diagnóstico prenatal.

Atrofia muscular espinal infantil con dificultad respiratoria de tipo 1

Clasificada originalmente como una variante de la AME I, la AME infantil con dificultad respiratoria de tipo 1 es un trastorno genético distinto, debido a mutaciones en el gen codificador de la proteína 2 de unión a la inmunoglobulina μ, en el cromosoma 11q13 (Grohmann y cols., 2003). CUADRO CLÍNICO. Las manifestaciones iniciales comprenden retraso del crecimiento intrauterino, llanto débil y deformidades de los pies. La mayoría de los lactantes llaman la atención del médico entre los 1 y los 6 meses de edad, a causa de la dificultad respiratoria secundaria a debilidad diafragmática, llanto débil y paresia distal progresiva de las piernas. La disfunción sensorial y nerviosa autonómica acompaña a la debilidad motora. En ausencia de soporte respiratorio se produce muerte súbita del lactante. DIAGNÓSTICO. Considere el diagnóstico en lactantes con fenotipo AME I carentes de la anomalía del gen 5q, y en aquellos con debilidad distal e insuficiencia respiratoria. TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. Atrofia muscular espinal cervical congénita

La AME cervical congénita es un trastorno esporádico raro, caracterizado por debilidad intensa y

El término artrogriposis neurogénica se usó al principio para designar la asociación de artrogriposis con AME infantil. La herencia es de tipo autosómico recesivo en algunas familias, y ligada al cromosoma X en otras. Algunos individuos con herencia autosómica recesiva presentan deleciones en el gen SMN. Personalmente conozco dos parejas de gemelos univitelinos en los que un hermano nació con artrogriposis neurogénica y el otro permaneció normal. Esta observación sugiere que algunos casos esporádicos pueden tener causas no genéticas. Las familias con artrogriposis neurogénica ligada al cromosoma X tienden a presentar características clínicas o anatomopatológicas peculiares. La artrogriposis puede no ocurrir en todos los miembros de la familia afectados, la debilidad o la deformidad articular se puede limitar a las piernas o a los brazos, y la progresión es mínima. CUADRO CLÍNICO. En la artrogriposis neurogénica la fase más activa de la enfermedad ocurre in utero. Los recién nacidos con afectación grave experimentan dificultades respiratorias y para la alimentación, y algunos fallecen por aspiración. Aquellos con afectación menos grave sobreviven y muestran progresión escasa o nula de la debilidad. Las dificultades de la respiración y la alimentación mejoran con el tiempo. Existen contracturas en articulaciones proximales y distales. La micrognatia y un paladar de arco alto pueden ser manifestaciones asociadas, y algunos recién nacidos exhiben un patrón de anomalías faciales sugestivo de trisomía 18. Los recién nacidos con dificultad respiratoria al nacer pueden no experimentar un curso fatal. La debilidad de los miembros puede ser mínima, y se observan intervalos largos de estabilidad. DIAGNÓSTICO. El diagnóstico se sospecha en recién nacidos con artrogriposis, concentraciones séricas normales de CK y signos en el EMG compatibles con un proceso neuropático. El examen histológico muscular revela el patrón típico de denervación y reinervación. La RM craneal permite evaluar las malformaciones cerebrales en los niños con microcefalia. TRATAMIENTO. Debe iniciarse un programa intensivo de rehabilitación inmediatamente después del nacimiento. Muchas veces es necesario proceder a la liberación quirúrgica de las contracturas.

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Deficiencia de citocromo- c oxidasa

La deficiencia de citocromo-c oxidasa es clínicamente heterogénea. Los fenotipos van desde la miopatía aislada hasta la enfermedad multisistémica grave, que puede comenzar desde la primera infancia hasta la vida adulta. Un varón con AME marcada se presentó con hipotonía, debilidad intensa axial y de los miembros y fuerza normal de los músculos bulbares (Rubio-Gozalbo y cols., 1999). Falleció a los 5 meses de edad por insuficiencia respiratoria. El electrodiagnóstico reveló ondas agudas positivas y potenciales de fibrilación, con normalidad de las velocidades de conducción de los nervios motores. La biopsia muscular demostró predominio de fibras tipo I, con atrofia de ambos tipos de fibras. La actividad citocromo-c oxidasa faltaba en todas las fibras musculares menos en las intrafusales, y estaba reducida en los cultivos de fibroblastos cutáneos. El western blot demostró niveles disminuidos de todas las subunidades de la citocromo-c oxidasa. El análisis del ADN mitocondrial y el gen SMN no proporcionó datos significativos.

Polineuropatías Las polineuropatías son raras en la infancia y menos frecuentes durante la lactancia. La tabla 6-10 enumera las polineuropatías con comienzo en la infancia. Se dividen en trastornos que afectan primariamente a la mielina (desmielinizantes) o al axón (axonal). En los recién nacidos y los lactantes, el término desmielinizante se refiere también a trastornos en los que ha fracasado la formación de mielina (hipomielinización). La hipotonía infantil sólo representa la manifestación inicial en la neuropatía hipomielinizante congénita. Los otros procesos suelen comenzar con trastorno progresivo de la marcha o retraso psicomotor. El capítulo 7 describe la actuación clínica para la neuropatía. Neuropatía hipomielinizante congénita

El término neuropatía hipomielinizante congénita abarca varios trastornos con características clínicas y anatomopatológicas similares. La ocurrencia esporádica es la regla, pero algunas familias exhiben herencia autosómica recesiva. La neuropatía hipomielinizante congénita se debe a un trastorno congénito en la formación de la mielina. Las causas son mutaciones en el gen 2 de respuesta de crecimiento precoz (Warner y cols., 1998), o en el gen de la proteína mielina 0 (Szigeti y cols., 2003). CUADRO CLÍNICO. Las manifestaciones clínicas son indistinguibles de las de la AME infantil aguda. Puede existir artrogriposis. Los recién nacidos presentan debilidad fláccida progresiva y atrofia de los múscu-

TABLA 6-10 Polineuropatías con posible comienzo durante la lactancia Axonales Degeneración neuronal infantil Disautonomía familiar Encefalopatía necrosante subaguda (véanse capítulos 5 y 10) Idiopática con encefalopatía (véase capítulo 7) Neuropatía motora-sensorial hereditaria de tipo II (véase capítulo 7) Desmielinización Leucodistrofia de células globoides (véase capítulo 5) Leucodistrofia metacromática (véase capítulo 5) Neuropatía hipomielinizante congénita Neuropatía motora-sensorial hereditaria de tipo I (véase capítulo 7) Neuropatía motora-sensorial hereditaria de tipo III (véase capítulo 7) Polineuropatía con desmielinización inflamatoria aguda (síndrome de Guillain-Barré) (véase capítulo 7) Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (véase capítulo 7)

los esqueléticos, una parálisis bulbar que respeta la motilidad extraocular y arreflexia. La insuficiencia respiratoria provoca la muerte en la infancia. En algunos niños, la falta de obtención de los hitos del desarrollo motor es la manifestación inicial. La exploración muestra debilidad difusa, atrofia distal y arreflexia. La debilidad progresa lentamente y no pone en peligro la vida durante la infancia. La sensibilidad permanece intacta. DIAGNÓSTICO. La concentración sérica de CK es normal, los signos EMG son compatibles con denervación y las velocidades de conducción de los nervios motores suelen ser inferiores a los 10 m/s. La concentración de proteínas está muy aumentada en el líquido cefalorraquídeo en casi todos los casos. El cribado para mutaciones en los genes de la proteína mielina periférica y la mielina cero P es esencial para separar entre las causas genéticas de este síndrome, y las de las polineuropatías desmielinizantes inflamatorias crónicas. TRATAMIENTO. Algunos lactantes con neuropatías hipomielinizantes responden a la administración de prednisona oral. Un recién nacido tratado con prednisona se encontraba clínica y electrofisiológicamente normal al año de edad. Recidivó varias veces a lo largo de la infancia, y respondió a la prednisona y la inmunoglobulina intravenosa. Estos niños pueden sufrir una forma congénita de neuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (véase capítulo 7). Cualquiera que sea el mecanismo causal, todos los niños afectados deben recibir un ciclo de prednisona oral, a dosis de 2 mg/kg/día. Los niños que responden, parecen más fuertes a las 4 semanas de iniciar el tratamiento. Después de la respuesta inicial, el tratamiento se mantiene con 0,5 mg/kg a días alternos, durante por los menos 1 año.

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Trastornos de la transmisión neuromuscular Botulismo infantil

De ordinario, el botulismo humano se debe a la ingestión de alimentos contaminados con exotoxina preformada de Clostridium botulinum. La exotoxina evita la liberación de acetilcolina, con lo que causa un bloqueo colinérgico del músculo esquelético y los órganos terminales inervados por nervios autonómicos. El botulismo infantil es un trastorno limitado por la edad, en el que C. botulinum ingerido coloniza el tracto intestinal y produce toxina in situ. La contaminación de la miel o el jarabe de maíz es responsable de casi el 20% de los casos, pero muchas veces no se aclara el origen (Cherington, 1998). CUADRO CLÍNICO. El espectro clínico del botulismo infantil incluye portadores asintomáticos del microorganismo; hipotonía leve sin tendencia a progresar; parálisis progresiva grave, en potencia letal, y muerte súbita infantil. Los lactantes infectados tienen entre 2 y 26 semanas de edad, y generalmente viven en un medio ambiente polvoriento, junto a movimientos de tierras relacionados con la construcción o la agricultura. La incidencia más alta se encuentra entre marzo y octubre. Es frecuente un síndrome prodrómico de estreñimiento y dificultad para la alimentación. Al cabo de 4 o 5 días aparecen debilidad progresiva de los músculos bulbares y esqueléticos, y pérdida de los reflejos tendinosos. Los signos típicos en la exploración comprenden hipotonía difusa, ptosis, disfagia, llanto débil y pupilas dilatadas con reacción perezosa a la luz. El botulismo infantil es una enfermedad autolimitada, que dura generalmente entre 2 y 6 semanas. La recuperación es completa, pero se producen recidivas en el 5% de los lactantes. DIAGNÓSTICO. El síndrome sugiere polirradiculoneuropatía postinfecciosa (síndrome de GuillainBarré), AME infantil o miastenia gravis generalizada. La diferenciación clínica entre botulismo infantil y síndrome de Guillain-Barré es difícil, y algunos casos diagnosticados de síndrome de Guillain-Barré durante la lactancia, pudieran corresponder en realidad al botulismo infantil. El botulismo infantil difiere de la AME infantil por la aparición precoz de debilidad facial y faríngea, la presencia de ptosis y pupilas dilatadas y la presencia de estreñimiento intenso. Los lactantes con miastenia generalizada no tienen pupilas dilatadas, abolición de los reflejos ni estreñimiento intenso. Los estudios electrofisiológicos proporcionan el primer indicio del diagnóstico. La estimulación repetida a entre 20 y 50 Hz anula el bloqueo presináptico y produce un aumento progresivo del tamaño de los potenciales de unidades motoras, en el 90% de los casos. El EMG muestra potenciales de unidades motoras con duración corta y amplitud

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baja. El aislamiento de microorganismos en las heces establece el diagnóstico. TRATAMIENTO. La administración de antitoxina y antibióticos no afecta al curso de la enfermedad. La gentamicina, un fármaco que produce bloqueo neuromuscular presináptico, puede empeorar el proceso. Los cuidados intensivos son necesarios a lo largo del período de hipotonía profunda, y muchos lactantes requieren soporte ventilatorio. La apnea y la muerte súbitas son un peligro constante. Miastenia infantil familiar

Se han identificado varios defectos genéticos causantes de síndromes miasténicos (tabla 6-11). Todos ellos son rasgos autosómicos recesivos, excepto el síndrome del canal lento, que se hereda con carácter autosómico dominante (véase capítulo 7). Entre las formas autosómicas recesivas, la mutación causal de una de ellas asienta en el gen de la colina acetiltransferasa, en el cromosoma 10q, y la otra se localiza en el cromosoma 17. Todos los síndromes miasténicos genéticos son seronegativos para anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR). Las características genéticas y clínicas proporcionan la base para la clasificación de los síndromes miasténicos congénitos. Pocos laboratorios están capacitados para determinar el sitio de la anomalía o el gen responsable. Los clínicos reconocen dos síndromes clínicos: miastenia infantil familiar con dificultad respiratoria y de la alimentación al nacer, y miastenia congénita con predominio de los signos oculares (véase capítulo 15). Las causas de miastenia infantil familiar incluyen un defecto presináptico en la resíntensis y el almacenamiento de la acetilcolina, y varios defectos postsinápticos que afectan a la cinética del AChR o deficiencia congénita de acetilcolinesterasa en la placa terminal. CUADRO CLÍNICO. La insuficiencia respiratoria y la dificultad para alimentarse pueden existir al nacer.

TABLA 6-11 Síndromes miasténicos genéticos Defectos presinápticos Defecto en la resíntesis o la movilización de la acetilcolina Escasez de vesículas sinápticas y liberación cuantitativa reducida Defectos postsinápticos Anomalías cinéticas del receptor, sin deficiencia primaria de AchR Conductancia alta y cierre rápido del canal de AchR Interacción anormal de la acetilcolina y el receptor Deficiencia de acetilcolinesterasa de la placa terminal Síndrome del canal lento Deficiencia primaria de AchR AchR, receptor de acetilcolina.

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Capítulo 6: El lactante hipotónico

Muchos recién nacidos afectados necesitan ventilación mecánica. La ptosis y la debilidad generalizada existen al nacer o aparecen durante la lactancia (Mullaney y cols., 2000). También puede existir artrogriposis. Aunque los músculos faciales y esqueléticos son débiles, la movilidad extraocular suele ser normal. Al cabo de semanas, los lactantes aparecen más fuertes y ya no necesitan ventilación mecánica. Sin embargo, los episodios de debilidad y apnea en potencia letal ocurren repetidamente a lo largo de la infancia y la infancia, y a veces incluso durante la vida adulta. DIAGNÓSTICO. La inyección intravenosa o subcutánea de cloruro de edrofonio, 0,15 mg/kg, establece el diagnóstico. La debilidad y la dificultad respiratoria ceden casi inmediatamente después de la inyección intravenosa, y dentro de los 10 minutos siguientes a la inyección subcutánea. Una caída de la amplitud de los potenciales sucesivos de unidades motoras con la estimulación nerviosa repetida de baja frecuencia confirma el diagnóstico. La identificación del defecto preciso requiere técnicas de laboratorio especiales. TRATAMIENTO. El tratamiento a largo plazo con neostigmina o piridostigmina evita los episodios de apnea en épocas de enfermedades intercurrentes. En algunos niños, la debilidad responde a una combinación de piridostigmina y diaminopiridina. La diaminopiridina no se encuentra disponible comercialmente en Estados Unidos, pero se puede obtener para uso compasivo de Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. (Princeton, NJ; fax nº 609-799-1176). La timectomía y el tratamiento inmunosupresor no son beneficiosos. Miastenia neonatal transitoria

Se produce un síndrome miasténico transitorio en aproximadamente el 15% de los recién nacidos de madres miasténicas (Hoff y cols., 2003). La supuesta causa radica en la transferencia pasiva de anticuerpos dirigidos contra el AChR fetal de la mujer miasténica a su feto normal. El AChR fetal es estructuralmente distinto del AChR adulto. La gravedad de los síntomas en los recién nacidos depende de la relación de anticuerpos contra el AChR fetal y adulto en la madre, pero no guarda relación con la gravedad ni con la duración de la debilidad en la madre. CUADRO CLÍNICO. Las mujeres con miastenia tienen una tasa más alta de complicaciones del parto (Hoff y cols., 2003). La dificultad para alimentarse y la hipotonía generalizada son las manifestaciones clínicas principales en el lactante. Los niños afectados tienen ansia de alimento, pero se cansan con rapidez y la nutrición es inadecuada. Los síntomas suelen aparecer en cuestión de horas después del nacimiento, aunque es posible que se retrasen hasta el tercer día. Algunos recién nacidos experimentaron hipotonía in utero, y nacen con artrogriposis. La debilidad del llanto y la falta de expresión facial se

notan en el 50% de los casos, pero sólo en el 15% se observan limitaciones de movimiento extraocular y ptosis. La insuficiencia respiratoria es rara. La debilidad empeora de forma progresiva durante los primeros días, y después mejora. La duración media de los síntomas es de 18 días (límites entre 5 días y 2 meses). La recuperación es completa, y la miastenia neonatal transitoria no se sigue de miastenia gravis en épocas posteriores de la vida. DIAGNÓSTICO. Las concentraciones séricas altas de anticuerpos contra el AChR en el recién nacido, y la anulación temporal de la debilidad por la inyección subcutánea o intravenosa de cloruro de edrofonio, 0,15 mg/kg, establecen el diagnóstico. TRATAMIENTO. Los recién nacidos con debilidad generalizada grave y dificultad respiratoria son tratados con intercambio de plasma. En los recién nacidos con afectación menos intensa, la administración de metilsulfato de neostigmina al 0,1%, mediante inyección intramuscular antes de la alimentación, mejora la succión y la deglución lo suficiente para permitir una nutrición adecuada. La dosis se reduce de forma progresiva conforme remiten los síntomas. Una vía alternativa para la administración de neostigmina emplea la sonda nasogástrica, a una dosis diez veces superior a la empleada con la vía parenteral.

Miopatías congénitas Las miopatías congénitas son trastornos del desarrollo del músculo esquelético. La manifestación clínica principal es la hipotonía infantil. La biopsia muscular se utiliza para el diagnóstico. La manifestación histológica común consiste en que las fibras de tipo I son más numerosas, pero más pequeñas, que las fibras de tipo II (figura 6-2). En muchos lactantes con hipotonía y predominio de las fibras de tipo I, más adelante se demuestra la presencia de una anomalía cerebral; la aplasia cerebelosa es particularmente común. El término miopatía congénita con desproporción de los tipos de fibras describe lactantes con hipotonía y a veces artrogriposis, cuyas biopsias musculares muestran predominio de la fibras de tipo I como única anomalía histológica. Las biopsias de algunos lactantes no sólo muestran predominio de las fibras de tipo I, sino también una característica histológica única que da nombre a la condición (enfermedad del núcleo central, enfermedad multiminicentro, miopatía miotubular y miopatía nemalina). Otras varias miopatías congénitas han sido descritas en un determinado niño o en sólo una familia; no nos ocuparemos de ellas aquí. Enfermedad del núcleo central

La enfermedad del núcleo central es una entidad genética rara, pero distinta, heredada con carácter

Capítulo 6: El lactante hipotónico

Figura 6-2. Miopatía con desproporción de los tipos de fibras (reacción para ATPasa). Las fibras de tipo I (sombreado claro) son más numerosas que las de tipo II (sombreado oscuro). En general, las fibras de tipo II tienen mayor diámetro que las fibras de tipo I.

autosómico dominante. Las mutaciones en el gen del receptor de rianodina 1, en el cromosoma 19q13, son responsables de la enfermedad del núcleo central y de la hipertermia maligna (Monnier y cols., 2000). CUADRO CLÍNICO. Se aprecia hipotonía leve inmediatamente después del nacimiento o a lo largo de la lactancia. La luxación congénita de cadera es relativamente común. La debilidad lentamente progresiva comienza después de los 5 años de edad. Es más intensa en los músculos proximales de los miembros que en los distales, y en los brazos que en las piernas. Los reflejos tendinosos de los músculos débiles están deprimidos o faltan. La movilidad extraocular, la expresión facial y la deglución son normales. Algunos niños muestran debilidad progresiva, afectación motora y cifoescoliosis. En otros, la debilidad sigue siendo ligera y nunca causa incapacidad. La mayoría de los niños con enfermedad del núcleo central experimentan riesgo de hipertermia maligna, y no deben recibir anestésicos sin las precauciones apropiadas (véase capítulo 8). DIAGNÓSTICO. La concentración sérica de CK es normal y el EMG también puede ser normal. Con más frecuencia, el EMG sugiere un proceso miopático. El diagnóstico se basa en la biopsia muscular. Existen núcleos netamente demarcados de miofibrillas íntimamente empacadas con grados variables de degeneración, en el centro de todas las fibras de tipo I (figura 6-3). Debido al empacado estrecho de miofibrillas, los núcleos son deficientes en retículo sarcoplásmico, glucógeno y mitocondrias. TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. Miopatía congénita con desproporción de los tipos de fibras

Las miopatías congénitas con desproporción de los tipos de fibras forman un grupo heterogéneo de

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Figura 6-3. Enfermedad del núcleo central (reacción de nucleótido de difosfopiridina reducida). El centro de cada fibra contiene un núcleo, que aparece claro cuando se aplican reacciones para enzimas oxidantes.

enfermedades, con un patrón similar de histología muscular. La manifestación inicial de todas esas enfermedades es la hipotonía infantil. Los dos sexos se afectan por igual. La mayoría de los casos son esporádicos; la transmisión genética es autosómica dominante en algunos casos y autosómica recesiva en otros. A pesar del calificativo «congénita», puede existir un patrón idéntico de desproporción de los tipos de fibras en pacientes sintomáticos al nacer, y en los que la debilidad comienza durante la infancia. CUADRO CLÍNICO. La intensidad de la debilidad en el recién nacido oscila desde la hipotonía leve hasta la insuficiencia respiratoria. Muchos de estos niños tuvieron hipotonía intrauterina, y muestran luxación de cadera congénita, características dismórficas y contracturas articulares. Los músculos proximales son más débiles que los distales. Pueden existir debilidad facial, paladar de arco alto, ptosis y trastornos de la motilidad ocular. Cuando existe debilidad axial en la lactancia, es frecuente el desarrollo de cifoescoliosis durante la infancia. Los reflejos tendinosos están deprimidos o faltan. La función intelectual es normal. La debilidad es más intensa durante los 2 primeros años, y después permanece relativamente estable o progresa con lentitud. DIAGNÓSTICO. El predominio y la hipotrofia de las fibras de tipo I son las características histológicas esenciales. Las fibras de tipo I son un 15% menores que las de tipo II. Otros datos de laboratorio no son útiles. La concentración sérica de CK puede estar ligeramente elevada o ser normal, y el EMG puede ser compatible con un proceso neuropático, un proceso miopático o ambos. Las velocidades de conducción nerviosa son normales. TRATAMIENTO. La fisioterapia debe ser iniciada inmediatamente, no sólo para aliviar las contracturas existentes, sino también para prevenir el desarrollo de otras nuevas.

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Capítulo 6: El lactante hipotónico

Enfermedad multiminicentro

La presencia de múltiples zonas pequeñas de desorganización sarcomérica, con falta de actividad oxidativa, define a la enfermedad multiminicentro (Ferreiro y cols., 2000). Las manifestaciones clínicas asociadas a la patología definidora son variables. La herencia es probablemente autosómica recesiva. CUADRO CLÍNICO. Los dos sexos se afectan por igual. El cuadro comienza al nacer o durante la infancia. Los recién nacidos afectados son hipotónicos. El retraso de la obtención de los hitos motores caracteriza el comienzo infantil. La debilidad axial es típica, y se manifiesta con escoliosis y debilidad de los flexores del cuello. Es frecuente la debilidad de la musculatura proximal del miembro, mientras que la distal resulta rara. Las contracturas de los miembros son raras. DIAGNÓSTICO. La biopsia muscular muestra zonas de desorganización sarcomérica en los dos tipos de fibras, que no se extienden en toda la longitud de la fibra. Y no todas las fibras contienen un minicentro. Las fibras de tipo I predominan en cuanto a número. TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. Miopatía miotubular (centronuclear)

Varios síndromes clínicos están incluidos en la categoría de las miopatías miotubulares (centronucleares). La transmisión de algunos de esos síndromes se produce por herencia ligada al cromosoma X, mientras que otros se heredan con carácter autosómico dominante, y todavía otros tienen una herencia autosómica recesiva. La forma autosómica dominante comienza más tarde y tiene un curso más leve. El dato histológico común en la biopsia muscular es una parada aparente en la morfogénesis de la fibra muscular durante la fase de miotubo. Miopatía miotubular aguda

El gen anormal causante de la miopatía miotubular aguda se localiza en la rama larga del cromosoma X (Xq28), y se designa MTM1. La proteína codificada por el gen MTM1 se conoce como miotubularina (Das y Herman, 2004). CUADRO CLÍNICO. Los recién nacidos con miopatía miotubular grave presentan hipotonía y requieren asistencia respiratoria. La cara es miopática, los hitos motores están retrasados y la mayoría de estos pacientes no llegan a caminar. Es frecuente la muerte durante la infancia. Los lactantes con formas más moderadas consiguen los hitos motores con más rapidez, y alrededor del 40% no requieren soporte ventilatorio. En las formas más leves, el soporte ventilatorio sólo es necesario durante el período neonatal; el retraso de los hitos motores es

ligero, el niño consigue andar y la fuerza de la musculatura facial es normal. La debilidad no tiene carácter progresivo y puede mejorar lentamente con el paso del tiempo. En general, las mujeres portadoras permanecen asintomáticas. DIAGNÓSTICO. La concentración sérica de CK es normal. El EMG puede sugerir un proceso neuropático y/o un proceso miopático. La biopsia muscular revela predominio e hipertrofia de las fibras de tipo I, presencia de muchos núcleos internos y un área central de enzimas oxidantes y disminución de la actividad miosina ATPasa. Se dispone de una prueba de genética molecular. TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. Miopatía miotubular crónica

La herencia de la miopatía miotubular crónica puede ser autosómica dominante o recesiva. Algunas formas se asocian con mutación en el gen del factor 6 miogénico (12q21). CUADRO CLÍNICO. En general, la edad de comienzo de la forma recesiva es más tardía que la de la forma ligada al cromosoma X, y más temprana que la de la forma dominante. Algunos niños afectados nacen con hipotonía; otros llaman la atención médica por retraso del desarrollo motor. El patrón de debilidad de los miembros puede ser proximal o distal. También son débiles los músculos axiales y los flexores del cuello. A veces existe ptosis, pero no oftalmoplejía, al nacer. El curso suele ser lentamente progresivo. Las manifestaciones pueden incluir oftalmoplejía, pérdida de expresión facial y debilidad continuada de los músculos de los miembros. Algunos pacientes presentan convulsiones y deficiencia mental. DIAGNÓSTICO. La concentración sérica de CK es normal y el EMG descubre anomalías, pero no establece el diagnóstico. La biopsia muscular es esencial para el diagnóstico, y las características histológicas son idénticas a las de la forma aguda. TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. Miopatía nemalina (con bastones)

La herencia de la miopatía nemalina puede ser autosómica dominante o recesiva. Alrededor del 20% de los casos son recesivos, el 30% dominantes y el 50% esporádicos (North, 2002). Varias anomalías genéticas diferentes causan las mismas características histológicas, que definen el trastorno. CUADRO CLÍNICO. La miopatía nemalina se caracteriza por debilidad e hipotonía con reflejos tendinosos profundos deprimidos o ausentes. La debilidad muscular suele ser más intensa en la cara, los flexores del cuello y la musculatura proximal de los miembros. Existen diferencias significativas de la supervivencia entre los pacientes clasificados como

Capítulo 6: El lactante hipotónico con miopatía nemalina congénita grave, intermedia y típica. La gravedad de la enfermedad respiratoria neonatal y la presencia de artrogriposis múltiple congénita se asocian con muerte en el primer año de vida. La ambulación independiente antes de los 18 meses de edad predice la supervivencia. La mayoría de los niños con miopatía nemalina congénita típica acaban por caminar. En los niños se encuentran por lo menos tres fenotipos diferentes. La herencia de dos tipos congénitos es autosómica recesiva: 1) una forma neonatal grave que casa insuficiencia respiratoria inmediata y muerte neonatal, y 2) una forma más leve, en la que los recién nacidos afectados suelen aparecer normales o con hipotonía leve, y no llaman la atención del médico hasta que se retrasa la adquisición de los hitos motores. Esta forma tiende a ser lentamente progresiva, con mayor debilidad de los músculos proximales que de los distales. La debilidad de la musculatura facial causa aspecto dismórfico, con la cara larga y estrecha, y el paladar alto y arqueado. La debilidad axial favorece el desarrollo de escoliosis. La herencia de la forma de comienzo en la infancia es autosómica dominante. La debilidad de los tobillos comienza al final de la primera década o el principio de la segunda década. La debilidad es lentamente progresiva, y los individuos afectados pueden quedar confinados a la silla de ruedas en la vida adulta. DIAGNÓSTICO. La concentración sérica de CK es normal o sólo ligeramente alta. El EMG puede ser normal, y cuando muestra anomalías no proporciona la base para el diagnóstico. La biopsia muscular es esencial para el diagnóstico. Dentro de la mayoría de las fibras existen múltiples partículas pequeñas, como bastones, que se consideran derivadas de la expansión lateral del disco Z. La mayor concentración de partículas se encuentra debajo del sarcolema (figura 6-4). El predominio

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de fibras de tipo I es un dato prominente. El diagnóstico molecular está disponible para el gen de la actina alfa (ACT1), responsable de las formas congénita y de la infancia. TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. Los padres con el gen anormal pero sin debilidad pueden tener cuerpos en bastón y predominio del tipo I de fibras en sus músculos.

Distrofias musculares Distrofinopatía congénita

Las distrofinopatías causan en ocasiones debilidad del recién nacido. En tales casos falta por completo la distrofina. Las reacciones de inmunofluorescencia que identifican los tres dominios de la distrofina son esenciales para el diagnóstico. Véase capítulo 7 para una descripción completa de las distrofinopatías. Distrofia muscular congénita

Las DMC son un grupo de miopatías caracterizadas por hipotonía al nacer o poco después, formación precoz de múltiples contracturas articulares y debilidad y atrofia musculares difusas (Gordon y cols., 2004). Todas las DMC se heredan con carácter autosómico recesivo. Las DMC son divisibles en formas sindrómicas y no sindrómicas. En las DMC sindrómicas son anormales el músculo y el encéfalo. En las formas no sindrómicas existe enfermedad muscular sin afectación cerebral. Una clasificación alternativa de la DMC se basa en la ausencia o la presencia de merosina (laminina α2) en el músculo. La merosina, localizada en la matriz extracelular, es la proteína de enlace del complejo distroglucano (véase figura 7-3). La deficiencia de merosina puede ser primaria o secundaria. La deficiencia primaria de merosina afecta sólo al músculo, mientras que las deficiencias secundarias ocurren en las DMC sindrómicas. Distrofia muscular congénita no sindrómica con merosina positiva

Figura 6-4. Miopatía nemalina (con bastones) (tinción tricrómica). Existe todo un espectro de tamaños de fibras. Las fibras pequeñas son todas del tipo I y contienen cuerpos en forma de bastones, en una posición subsarcolémica.

El fenotipo asociado a la DMC con merosina positiva no es homogéneo. La transmisión se hace por herencia autosómica recesiva, con heterogeneidad genética considerable. Una forma localizada en el cromosoma 1p36-p35 muestra consistentemente rigidez precoz de la columna, escoliosis y capacidad vital reducida, como las existentes en el síndrome de columna rígida (Flanigan y cols., 2000). La enfermedad de Ullrich, causada por mutaciones en el gen del colágeno VI, es una forma de DMC en la que la necrosis de las fibras musculares se debe a pérdida de enlaces de colágeno (Ishikawa y cols., 2002).

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CUADRO CLÍNICO. Aproximadamente la mitad de los individuos afectados son anormales al nacer, debido a alguna combinación de hipotonía, poca capacidad para succión y dificultad respiratoria. Es frecuente el retraso en la obtención de los hitos motores. Como regla existe debilidad de la cintura escapular, pero se puede encontrar debilidad generalizada y alrededor de la mitad de los individuos presentan debilidad facial. Las deformidades articulares pueden existir al nacer o aparecer durante la lactancia. DIAGNÓSTICO. La concentración sérica de CK está un poco elevada, y la biopsia muscular muestra necrosis y regeneración de las fibras. La RM del encéfalo es normal. TRATAMIENTO. La terapia física es importante para prevenir y reducir las contracturas.

Distrofia muscular congénita con deficiencia primaria de merosina

El gen anormal de la DMC con deficiencia primaria de merosina se localiza en el cromosoma 6q22-23. La proteína anormal es la laminina. Los fenotipos asociados a deficiencia de merosina son generalmente más graves que los fenotipos con presencia de merosina. La deficiencia de merosina se asocia también a distrofias musculares de comienzo más tardío (Jones y cols., 2001). CUADRO CLÍNICO. La hipotonía, la artrogriposis y la insuficiencia respiratoria son graves al nacer. Los lactantes presentan debilidad generalizada de los miembros, y los músculos proximales se afectan antes y con más intensidad que los músculos distales. Es frecuente la debilidad de la cara y el cuello, pero la motilidad extraocular se conserva normal. Los reflejos tendinosos pueden existir o faltar, y muchas veces son difíciles de explorar debido a las contracturas articulares. Las contracturas congénitas pueden afectar a cualquier articulación, pero el tortícolis y el pie zambo son particularmente comunes, y muchas veces existe luxación congénita de las caderas, como un dato asociado. No existe hipertrofia muscular. La debilidad y las contracturas retrasan el desarrollo motor. El mejor hito motor obtenido es la capacidad de sentarse sin soporte. La inteligencia es normal o en el límite de la subnormalidad. La hipoventilación crónica que conduce a insuficiencia respiratoria suele ser la causa de muerte. DIAGNÓSTICO. La concentración sérica de CK es alta en los recién nacidos y tiende a disminuir con la edad. Los hermanos y los padres asintomáticos pueden tener elevadas las concentraciones séricas de CK. Los resultados del EMG sugieren un proceso miopático. El aspecto histológico muscular es característico. Las manifestaciones incluyen una variación del tamaño de las fibras con nucleación cen-

tral ocasional, fibrosis extensa y proliferación del tejido adiposo; fibras sometidas a regeneración y degeneración, y engrosamiento de la cápsula fusiforme del músculo. Muchas veces existe un infiltrado mononuclear alrededor de las fibras musculares, al principio de la evolución. Los casos de «polimiositis neonatal» son en realidad de DMC con deficiencia de merosina. Se dispone de diagnóstico de genética molecular. Los lactantes con deficiencia de merosina tienen una señal T2 anormal en la RM de la sustancia blanca cerebral, indicadora de hipomielinización principalmente en las astas occipitales. Se pueden asociar trastornos estructurales de la corteza occipital (Philpot y cols., 1999). TRATAMIENTO. La fisioterapia es importante para prevenir nuevas contracturas. Distrofia muscular congénita sindrómica

En por lo menos tres trastornos la DMC coexiste con afectación del sistema nervioso central: DMC de Fukuyama, enfermedad del músculo, el ojo y el encéfalo y síndrome de Walker-Warburg. La DMC de Fukuyama ocurre casi exclusivamente en Japón, la enfermedad del músculo, el ojo y el encéfalo se encuentra principalmente en Finlandia y el síndrome de Walker-Warburg tiene una distribución geográfica amplia. Cada uno de esos procesos se relaciona con una anomalía genética diferente. La característica principal es un trastorno de la migración celular hasta la corteza, entre los meses cuarto y quinto de la gestación, que conduce a polimicrogiria, lisencefalia y heterotopia. Otras anomalías pueden incluir fusión de los lóbulos frontales, hidrocefalia, quistes periventriculares, atrofia del nervio óptico, hipoplasia de los tractos piramidales, reducción del número de las células del asta anterior e inflamación de las leptomeninges. El síndrome de Walker-Warburg y la DMC de Fukuyama muestran expresión de merosina reducida, pero no ausente. La enfermedad del músculo, el ojo y el encéfalo cursa con expresión normal de merosina. Una señal T2 anormal de la RM en el centro semioval, que recuerda a la hipomielinización, es un marcador de expresión anormal de merosina. CUADRO CLÍNICO. La DMC de Fukuyama es la forma más común de distrofia muscular en Japón. La cuarta parte de las madres con un niño afectado, tienen historia de aborto espontáneo. Los recién nacidos afectados son normales al nacer, pero desarrollan pronto hipotonía, cara inexpresiva, llanto débil y succión ineficaz. La debilidad afecta más a los músculos de los miembros proximales que a los distales. Las contracturas leves de los codos y las rodillas pueden existir al nacer o aparecer más adelante. Los reflejos tendinosos suelen faltar. En la mitad

Capítulo 6: El lactante hipotónico de los casos se observa seudohipertrofia de las pantorrillas. Los niños afectados pueden conseguir el equilibrio en posición sentada, pero nunca de pie. Los síntomas de afectación cerebral existen en la infancia temprana. Las convulsiones generalizadas, febriles o no febriles, suelen ser la primera manifestación. El retraso del desarrollo es siempre global, y la microcefalia representa la regla. El retraso mental tiene carácter grave. La debilidad y la atrofia son de tipo progresivo y conducen a discapacidad grave, caquexia y muerte antes de los 10 años de edad. La hipotonía neonatal, el retraso del desarrollo y las anomalías oculares caracterizan la enfermedad del músculo, el ojo y el encéfalo. La mayoría de los niños afectados caminan a los 4 años, y después se deterioran todas las capacidades psicomotoras. Las anomalías específicas de los ojos comprenden glaucoma, miopía progresiva, atrofia retiniana progresiva y cataratas juveniles. Las alteraciones cerebrales y musculares del síndrome de Walker-Warburg son similares a las de la enfermedad del músculo, el ojo y el encéfalo. Las anomalías oculares comprenden opacidad corneal, cataratas, displasia o desprendimiento de la retina e hipoplasia del nervio óptico. DIAGNÓSTICO. Se dispone de pruebas de genética molecular para los tres síndromes. La concentración sérica de CK está generalmente elevada, y el EMG indica una miopatía. La biopsia muscular revela proliferación excesiva del tejido adiposo y el colágeno, desproporcionada para el grado de degeneración de las fibras. Las anomalías típicas en la RM son dilatación de los ventrículos cerebrales y el espacio subaracnoideo y transparencia de la sustancia blanca cortical. TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomático. Distrofia miotónica congénita

La distrofia miotónica es un trastorno multisistémico, transmitido mediante herencia autosómica dominante (Adams, 2001). Los síntomas suelen comenzar después de los 10 años de edad (véase capítulo 7). Una tripleta de ADN inestable en el gen DMPK (cromosoma 19q13.2-13.3) causa la enfermedad. Las repeticiones pueden aumentar entre 50 y varios miles de veces en generaciones sucesivas. El número de repeticiones guarda relación con la gravedad de la enfermedad, pero el tamaño de la repetición no predice por sí solo el fenotipo. Los cambios del tamaño de la repetición entre la madre y el hijo son mayores que entre el padre y el hijo, y por esa razón la madre suele ser el miembro de la pareja afectado cuando un hijo tiene DMC. Una mujer con repeticiones de 100 unidades tiene una probabilidad del 90% de que su hijo tenga repeticiones de 400 unidades o más.

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Los datos principales durante la gestación consisten en reducción del movimiento fetal y polihidramnios. El 50% de los niños afectados nacen prematuramente. La contracción uterina inadecuada puede prolongar el parto, y es común la asistencia con fórceps. Los recién nacidos con afectación grave sufren insuficiencia de la musculatura diafragmática e intercostal y son incapaces de respiración espontánea. En ausencia de intubación y ventilación mecánica inmediatas, muchos fallecen tras el parto. Las manifestaciones clínicas prominentes en el recién nacido incluyen diplejía facial, con boca de forma extraña en la que el labio superior forma una V invertida; hipotonía muscular generalizada; deformidades articulares, desde pie zambo bilateral hasta artrogriposis generalizada, y disfunción gastrointestinal, con episodios de sofocación, regurgitación, aspiración, dificultades de la deglución y gastroparesia. En el recién nacido, la debilidad de los miembros es más frecuentemente proximal que distal. Los reflejos tendinosos suelen faltar en los músculos débiles. La percusión no provoca miotonía en los recién nacidos, y el EMG no es una prueba fiable. La mortalidad neonatal es del 16%, y la miocardiopatía representa una causa frecuente de muerte. Los supervivientes suelen ganar fuerza y ser capaces de caminar; sin embargo, en ocasiones se produce una miopatía progresiva, similar a la forma de comienzo tardío. El retraso mental grave es la regla, y se puede deber a una combinación de insuficiencia respiratoria precoz y un efecto directo de la mutación sobre el encéfalo. DIAGNÓSTICO. El diagnóstico de distrofia miotónica congénita en el recién nacido requiere examen de la madre. Es probable que ella tenga muchas manifestaciones clínicas de la enfermedad, y que muestre miotonía en el EMG. La demostración de amplificación del ADN en el cromosoma 19 en la madre y el hijo confirma el diagnóstico. Los miembros de la familia sin síntomas, con riesgo de estado portador, deben ser evaluados. TRATAMIENTO. El tratamiento inmediato consiste en intubación y ventilación mecánica. Las contracturas articulares responden a la fisioterapia y las escayolas. La metoclopramida alivia la gastroparesia.

Miopatías metabólicas Deficiencia de maltasa ácida (enfermedad de Pompe)

La maltasa ácida es una enzima lisosómica, presente en todos los tejidos, que hidroliza la maltosa y otras cadenas del glucógeno para proporcionar glucosa. No interviene en el mantenimiento de las concentraciones sanguíneas de glucosa. Se recono-

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Capítulo 6: El lactante hipotónico

cen tres formas clínicas distintas de la deficiencia: de la lactancia, de la infancia (véase capítulo 7) y de la vida adulta. Las tres formas se heredan como rasgos autosómicos recesivos. El gen defectuoso se localiza en el cromosoma 17q25.2-25.3. CUADRO CLÍNICO. La forma infantil puede comenzar inmediatamente después del parto, pero suele aparecer durante el segundo mes de vida. La hipotonía generalizada intensa sin atrofia y la insuficiencia cardíaca congestiva crónica son los síntomas iniciales. La hipotonía es una consecuencia del depósito de glucógeno en el encéfalo, la médula espinal y los músculos esqueléticos, que causa signos mixtos de disfunción cerebral y de la unidad motora, con disminución de la percepción y depresión de los reflejos tendinosos. Los signos mixtos pueden resultar confusos, pero la presencia de cardiomegalia es casi diagnóstica. El electrocardiograma muestra anomalías, entre ellas intervalo P-R y complejos QRS altos en todas las derivaciones. La mayoría de los pacientes fallecen por insuficiencia cardíaca hacia el año de edad. Un segundo subtipo, más leve, de la forma infantil se caracteriza por miocardiopatía menos grave, ausencia de obstrucción del flujo de salida ventricular izquierdo y menos del 5% de actividad maltasa ácida residual. Es posible una supervivencia más larga con ventilación asistida e intubación (Slonim y cols., 2000). DIAGNÓSTICO. La biopsia muscular establece el diagnóstico. Las fibras musculares contienen vacuolas grandes llenas de glucógeno. La actividad maltasa ácida es deficiente en los fibroblastos y en otros tejidos. TRATAMIENTO. Un estudio de etiqueta abierta, fase I/II con dosis única, sobre la α-glucosidasa humana recombinante infundida por vía intravenosa dos veces a la semana, en tres lactantes con enfermedad por almacenamiento de glucógeno infantil de tipo II demostró disminución progresiva del tamaño del corazón y conservación de la función cardíaca normal durante más de un año en los tres lactantes (Amalfitano y cols., 2001). También se observó mejoría de las funciones del músculo esquelético. Deficiencia de citocromo- c oxidasa

La cadena de transferencia de electrones y la fosforilación oxidativa son las fuentes principales de la síntesis de ATP (véase capítulo 8). Las deficiencias de enzimas mitocondriales que comprenden la cadena de transferencia de electrones en el músculo esquelético pueden causar hipotonía en los recién nacidos o lactantes e intolerancia al ejercicio en los niños mayores. La deficiencia de citocromo-c oxidasa causa varios trastornos neuromusculares y cerebrales diferentes en la infancia. La deficiencia puede ser resultado de

mutaciones en el ADN nuclear o mitocondrial. La herencia de la mayoría de las deficiencias aisladas de citocromo-c oxidasa es autosómica recesiva, y la enfermedad está causada por mutaciones en los genes codificadores nucleares (Shoubridge, 2001). La mayoría de los casos son esporádicos. CUADRO CLÍNICO. Las manifestaciones clínicas varían con el número de deficiencias enzimáticas, la reducción porcentual de la actividad enzimática y la presencia de deficiencias enzimáticas mitocondriales en órganos distintos del músculo. El síndrome completo se caracteriza por debilidad generalizada profunda, que causa dificultad para la alimentación, insuficiencia respiratoria precoz y muerte; acidosis láctica grave, y síndrome de ToniFanconi-Debré (glucosuria, proteinuria, fosfaturia y aminoaciduria generalizada). El comienzo puede suceder en cualquier momento dentro de los 6 primeros meses de vida. Pueden existir ptosis, oftalmoplejía y macroglosia. Los recién nacidos con deficiencias de múltiples enzimas en varios órganos fallecen antes de 6 meses. DIAGNÓSTICO. Sospeche una deficiencia en las enzimas de la cadena respiratoria en cualquier lactante hipotónico con acidosis láctica. La concentración sérica de CK está elevada, pero el EMG puede ser normal. La biopsia muscular revela vacuolas, principalmente en las fibras de tipo I, con acumulaciones anormales de glucógeno y de lípidos. Las mitocondrias son grandes, aumentadas en número y con estructura anormal (fibras rojas rasgadas). TRATAMIENTO. No se dispone de tratamiento efectivo para los lactantes con enfermedad sobreaguda, causada por deficiencias enzimáticas de múltiples órganos.

Bibliografía Adams C. (14 August 2001) Myotonic dystrophy. In: GeneClinics: Medical Genetic Knowledge Base. [database online] University of Washington, Seattle. Available at http://www.geneclinics.org. Amalfitano A, Bengur AR, Morse RP, et al. Recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II. Results of a phase I/II clinical trial. Genet Med 2001;3:132-138. Cherington M. Clinical spectrum of botulism. Muscle Nerve 1998;21:701-710. Das S, Herman GD. (3 May 2004) X linked myotubular myopathy. In: GeneClinics: Medical Genetic Knowledge Base. [database online] University of Washington, Seattle. Available at http://www.geneclinics.org. Ferreiro A, Estounet B, Chareau D, et al. Multi-minicore disease—searching for boundaries. Phenotype analysis of 38 cases. Ann Neurol 2000;48:745-757. Flanigan KM, Kerr L, Bromberg MB. Congenital muscular dystrophy with rigid spine syndrome. A clinical, pathological, radiological, and genetic study. Ann Neurol 2000;47:152-161. Gordon E, Hoffman EP, Pegoraro E. (2 January 2004) Congenital muscular dystrophy overview. In: GeneClinics:

Capítulo 6: El lactante hipotónico Medical Genetic Knowledge Base. [database online] University of Washington, Seattle. Available at http:// www.geneclinics.org. Grohmann K, Varon R, Stolz P, et al. Infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD). Ann Neurol 2003;54:719-724. Gunay-Aygun M, Schwartz S, Heeger S, et al. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics 2001; 108:E92 Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis. Consequences for pregnancy, delivery, and the newborn. Neurology 2003;61:1362-1366. Ishikawa H, Sugie K, Murayama K, et al. Ullrich disease. Collagen VI deficiency. EM suggests a new basis for molecular weakness. Neurology 2002;59:920-923. Jones KJ, Morgan G, Johnston H, et al. The expanding phenotype of laminin α2 chain (merosin) abnormalities. Case series and review. J Med Genet 2001;38:649-657. Lin T, Lewis RA, Nussbaum RL. Molecular confirmation of carriers for Lowe syndrome. Ophthalmology 1999;106: 119-122. Miller SP, Riley P, Shevell MI. The neonatal presentation of Prader-Willi syndrome revisited. J Pediatr 1999;134: 226-228. Monnier N, Romero NB, Lerale J, et al. An autosomal dominant congenital myopathy with cores and rods is associated with a neomutation in the RYR1 gene encoding the skeletal muscle ryanodine receptor. Hum Mol Genet 2000;9:2599-2608. Mullaney P, Vajsar J, Smith R, et al. The natural history and ophthalmic involvement in childhood myasthenia gravis at The Hospital for Sick Children. Ophthalmology 2000;107:504-510.

169

North N. (25 November, 2002) Nemaline myopathy. In: GeneClinics: Medical Genetic Knowledge Base. [database online] University of Washington, Seattle. Available at http://www.geneclinics.org. Philpot J, Cowan F, Pennock J, et al. Merosin-deficient muscular dystrophy. The spectrum of brain involvement on magnetic resonance imaging. Neuromuscul Disord 1999;9:81-85. Prior TW, Russman BS. (17 October 2003) Spinal muscular atrophy. In: GeneClinics: Medical Genetic Knowledge Base. [database online] University of Washington, Seattle. Available at http://www.geneclinics.org. Rubio-Gozalbo ME, Smeitink JAM, Ruitenbeek W, et al. Spinal muscular atrophy-like picture, cardiomyopathy, and cytochrome-c-oxidase deficiency. Neurology 1999; 52:383-386. Shoubridge EA. Cytochrome c oxidase deficiency. Am J Med Genet 2001;106:46-52. Slonim AE, Bulone L, Ritz S, et al. Identification of two subtypes of infantile acid maltase deficiency. J Pediatr 2000;137:283-285. Steinberg SJ, Raymond GV, Braverman NE, et al. (12 December 2003) Peroxisome biogenesis disorders, Zellweger syndrome spectrum. In: GeneClinics: Medical Genetic Knowledge Base. [database online] University of Washington, Seattle. Available at http://www.geneclinics.org. Szigeti K, Saifi GM, Armstrong D, et al. Disturbance of muscle fiber differentiation in congenital hypomyelinating neuropathy caused by a novel myelin protein zero mutation. Ann Neurol 2003;54:398-402. Warner LE, Mancias P, Butler IJ, et al. Mutations in the early growth response 2 (EGR2) gene are associated with hereditary myelinopathies. Nat Genet 1998;18:382-384.