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Encefalitis aguda diseminada. Leucoencefalitis aguda hemorrágica. Otras enfermedades desmielinizantes
ACTUALIZACIÓN
Encefalitis aguda diseminada. Leucoencefalitis aguda hemorrágica. Otras enfermedades desmielinizantes J.M. Prieto González, M. Lema Bouzas, S. Arias Rivas y D. Santos García Servicio de Neurología. Instituto de Ciencias Neurológicas P. Barrie de la Maza. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. La Coruña.
PUNTOS CLAVE Encefalomielitis aguda diseminada. Proceso agudo de patogenia autoinmune, generalmente secundario a infección vírica o vacunación. Cursa con clínica focal y siempre se repiten los mismos síntomas. No hay predilección por la sustancia blanca periventricular. Al microscopio las lesiones son homogéneas. Leucoencefalitis aguda hemorrágica. Forma más extrema de encefalitis postinfecciosa. El líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser hemorrágico. El diagnóstico diferencial más frecuente es con encefalitis herpética. La mortalidad es elevada o deja secuelas graves. Neuromielitis óptica. Desmielinización intensa con cavitación e hialinización de arterias pequeñas. Se produce una mayor incidencia en asiáticos. Sus características son: resonancia magnética (RM) cerebral normal, ausencia de bandas oligoclonales en LCR y anticuerpo sérico antiacuoporina-4. Tiene un mal pronóstico excepto en la población pediátrica. Enfermedad de Marburg. Forma hiperaguda de esclerosis múltiple con evolución clínica agresiva. Existe desmielinización central y periférica.
Introducción La esclerosis múltiple es la más frecuente de las enfermedades de la mielina que afecta a un adulto joven, pero existen otros procesos que pueden plantear importantes problemas de diagnóstico diferencial al afectar a la sustancia blanca del sistema nervioso. La sustancia blanca del sistema nervioso puede verse afectada en dos grandes grupos de procesos1: 1. Enfermedades dismielinizantes. En ellas la mielina anormal se forma debido a un trastorno congénito que obedece a múltiples causas. 2. Enfermedades desmielinizantes. La mielina es aparentemente normal, pero en un determinado momento de la vida se lesiona debido a una causa que se desconoce. El paradigma de este tipo de procesos es la esclerosis múltiple. Hay diferentes clasificaciones de las enfermedades de la mielina basadas en los hallazgos clínicos, en las características anatomopatológicas, en la etiología o en los hallazgos en las técnicas de neuroimagen (tabla 1). Describiremos los síndromes clínicos en los que la característica anatomopatológica fundamental es la lesión de la lámina de mielina y que clínicamente pueden ser indistinguibles de un primer brote de esclerosis múltiple. 4894
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Esclerosis concéntrica de Baló. Afecta a adultos jóvenes y se considera una posible variante de la esclerosis múltiple. Presenta una clínica progresiva con hipertensión intracraneal. Diagnóstico diferencial con procesos expansivos. Hay desmielinización y remielinización recurrentes que causan una disposición laminar concéntrica con zonas de mielina intacta y otras de remielinización. En la RM las lesiones son grandes, con una disposición laminar y posible captación irregular de contraste. Presenta un mal pronóstico, con fallecimiento en pocas semanas o secuelas graves. Mielitis recurrente. Relacionada con infección respiratoria, digestiva o sistémica. En algunos casos se produce tras la vacunación contra la hepatitis B en pacientes con títulos altos de anticuerpos. Se produce una afectación parcial de la médula. Riesgo de recurrencia: lesiones múltiples en RM y LCR con bandas oligoclonales y/o interleucina-6 elevada.
ENCEFALITIS AGUDA DISEMINADA. LEUCOENCEFALITIS AGUDA HEMORRÁGICA. OTRAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES TABLA 1
Clasificación de las enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas del sistema nervioso central
Encefalomielitis aguda diseminada
Formas crónicas
Este es un síndrome que clínicamente se manifiesta Remitente-recurrente como un único brote de déProgresiva primaria ficit neurológico, generalProgresiva secundaria Progresiva recurrente mente semanas o pocos Enfermedad de Marburg meses después de una vacuBenigna nación o de haber sufrido Enfermedad de Devic una enfermedad infecciosa. Enfermedad de Baló Generalmente la afectaMielitis recurrente ción clínica es simétrica. Esos tres datos (relación Formas agudas con vacunación o infección, Formas difusas carácter monofásico y siEncefalomielitis aguda diseminada (EMAD) metría de los síntomas) suLeucoencefalitis aguda hemorrágica gieren el diagnóstico, pero (LEAH) puede ser clínicamente inFormas localizadas distinguible de un primer Neuritis óptica brote de esclerosis múlMielopatía transversa tiple. Las primeras descripciones se hicieron en relación con la vacunación de la rabia o de la viruela, pero se ha relacionado con múltiples procesos vacunales (sarampión, rubéola y fiebre tifoidea) o infecciosos (parotiditis, rubéola, enterovirus, virus de Epstein-Barr, virus linfotrópico humano tipo I, adenovirus, micoplasma, virus influenza A y B, virus herpes, listeria y leptospirosis). Lo más frecuente es que se desarrolle después de una infección de las vías aéreas altas y también se ha descrito tras la administración de la antitoxina tetánica. La etiopatogenia de la enfermedad se desconoce, aunque al existir una reacción inflamatoria de linfocitos contra el tejido cerebral se han manejado dos posibles hipótesis: a) una reactividad cruzada entre los antígenos del agente infeccioso y antígenos cerebrales o b) que los agentes infecciosos dañen los oligodendrocitos y éstos sinteticen una mielina anómala que sensibilice a los linfocitos. Clínicamente se presenta de forma aguda con fiebre, malestar general, cefalea y meningismo. Posteriormente el paciente sufre alteración del nivel de conciencia y síntomas y signos neurológicos focales de intensidad variable: paraparesia o hemiparesia, disminución de la agudeza visual o alteración de los campos visuales, ataxia, mioclonías, coreoatetosis o alteraciones esfinterianas. Cuando se desarrolla tras una enfermedad exantemática, las manifestaciones neurológicas suelen presentarse al resolverse del exantema y desaparecer la fiebre (generalmente la primera semana). Cuando se presenta después de la vacunación, las complicaciones neurológicas se observan en el momento de máxima reacción a la vacuna. Pueden existir convulsiones y una evolución rápidamente progresiva con hipertensión intracraneal, coma y muerte del paciente en pocas horas. Se han descrito también pacientes con encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) y una neuropatía periférica sugestiva de un síndrome de Guillain-Barré2. Sin embargo, a pesar de esta variabilidad Esclerosis múltiple
clínica, algunas infecciones producen cuadros más característicos: la encefalomielitis post-sarampión suele manifestarse con síntomas y signos de afectación medular, mientras que la encefalomielitis post-varicela cursa con más frecuencia con síntomas y signos cerebelosos. En los niños se han descrito casos de afectación predominante del tronco cerebral. La progresión de los síntomas neurológicos ocurre generalmente en menos de un mes, con recuperación completa o con leves secuelas, pero en un 30% de los casos es posible que se presenten secuelas neurológicas (con disfunción cognitiva, labilidad emocional, epilepsia o déficit motores) cuya intensidad se ha relacionado con la duración del coma, sobre todo en las formas relacionadas con el virus del sarampión y la parotiditis. Después de un nuevo proceso infeccioso o una vacunación es posible que exista una recurrencia con una característica clínica importante: el paciente presenta los mismos síntomas y signos que en episodios precedentes. En los estudios complementarios del diagnóstico puede existir leucocitosis y tardíamente anticuerpos específicos contra alguno de los agentes causales. El líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser normal en el 20-30% de los pacientes, aunque suele existir un ligero aumento de la presión de apertura, pleocitosis linfocítica e hiperproteinorraquia con un índice de IgG normal. Es posible observar bandas oligoclonales de IgG que desaparecen cuando se normaliza la situación neurológica. Las pruebas serológicas y los cultivos del LCR suelen ser negativos. El electroencefalograma (EEG) muestra hallazgos inespecíficos con enlentecimiento difuso. La tomografía computarizada (TC) cerebral puede ser normal o mostrar una combinación de edema y áreas hipodensas en los ganglios basales y sustancia blanca periventricular con posible captación de contraste por parte de alguna lesión3. La resonancia magnética (RM) muestra lesiones en la sustancia blanca distribuidas de forma simétrica y difusa que se comportan como hiposeñal en T1 e hiperseñal en T2 (fig. 1); alguna de ellas puede captar gadolinio de forma uniforme o en anillo. No hay predilección por la sustancia blanca periventricular y en ocasiones pueden apreciarse lesiones en tálamo y ganglios basales. Algunas lesiones pueden persistir hasta 10 años, pero generalmente desaparecen a los pocos meses4. En los estudios anatomopatológicos se aprecia un edema cerebral difuso con un predominio de las lesiones en la sustancia blanca. Al microscopio se observa un infiltrado perivascular de células mononucleares y una reacción microglial con macrófagos que contienen restos de mielina en su interior. Los axones están respetados. En las lesiones crónicas hay gliosis y proliferación de astrocitos. Un dato muy característico de la EMAD es que las lesiones tienen un aspecto histológico homogéneo. El diagnóstico diferencial es fundamentalmente con la encefalitis aguda (vírica, bacteriana o por hongos), vasculitis del sistema nervioso central, trombosis venosa cerebral, enfermedad de Lyme, meningitis tuberculosa, embolismo séptico por endocarditis bacteriana subaguda, síndrome de Reye y síndrome de Guillain-Barré. El tratamiento de este proceso es sintomático de la deshidratación, fiebre o convulsiones. La metilprednisolona en Medicine. 2007;9(76):4894-4900
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generalmente hay un aumento de la presión intracraneal y una reacción inflamatoria intensa con pleocitosis de células poli y mononucleares e hiperproteinorraquia con glucorraquia normal; un dato característico es la existencia de hematíes en el LCR. El EEG muestra un enlentecimiento difuso inespecífico y en la TC y RM cerebrales se aprecian lesiones hipodensas y generalmente simétricas en la sustancia blanca de ambos hemisferios cerebrales que no se realzan con contraste; en la RM pueden apreciarse pequeños focos hemorrágicos. En relación con su etiopatogeA B nia se cree que es una reacción Fig. 1. Resonancia magnética cerebral (A) y medular (B) en T2 de un paciente de 16 años que desarrolló un epialérgica desencadenada por una sodio brusco de hemiparesia derecha seis días después de la vacunación de la hepatitis B. endotoxina contra la mielina (posiblemente la proteína básica de mielina) o contra determinados antígedosis de 1 g al día por vía intravenosa durante 3 a 7 días, senos del sistema nervioso central (SNC) (en la septicemia por guido de prednisona oral en pauta progresivamente descengramnegativos hay lesiones del SNC similares a las de la leudente acorta la duración de los síntomas5, aunque el proceso coencefalitis hemorrágica aguda). puede revertir sin tratamiento. En pacientes que no responLos estudios anatomopatológicos muestran edema cereden a esteroides o que presentan recaídas tras su interrupbral, con lesiones necróticas y petequiales múltiples districión pueden ser útiles la plasmaféresis o la inmunoglobulina buidas en ambos hemisferios cerebrales, y al microscopio se intravenosa6,7. aprecia necrosis fibrinoide, hemorragias petequiales e infiltración perivenular de neutrófilos y macrófagos (figs. 2 y 3). La combinación de fiebre y pleocitosis en un LCR heLeucoencefalitis aguda hemorrágica morrágico plantea el diagnóstico diferencial con la encefalitis herpética, la meningitis bacteriana aguda, el empiema epiFue descrita por Hurst en 1941. Algunos autores consideran dural, la hemorragia subaracnoidea, la trombosis venosa que es una forma extrema de encefalomielitis post-infecciocerebral, la encefalomielitis aguda diseminada y las formas sa, ya que en un 35% de los casos suele ir precedida de una fulminantes de esclerosis múltiple (tabla 2). infección banal de las vías respiratorias altas y en menos ocaEl tratamiento es con metilprednisolona intravenosa en siones existe un antecedente de neumonía vírica, varicela, sadosis altas y en algunos casos puede ser precisa la realización rampión, infección por micoplasma, tuberculosis o vacunade plasmaféresis o la administración de inmunoglobulina inción (tifus, viruela, cólera, disentería). Algunos pacientes travenosa6. Un 70% de los pacientes fallece en la primera semana y son frecuentes las secuelas con déficit motores y/o desarrollan la enfermedad después de una cirugía menor, nesensitivos, convulsiones y deterioro intelectual. Un 10-15% fritis crónica o tras una recaída de colitis ulcerosa. Afecta con de los pacientes quedan asintomáticos. más frecuencia a los varones. En un 5-20% de los casos no existen pródromos, pero suele presentarse de forma brusca con fiebre, cefalea, fotofobia, signos de irritación meníngea, Neuromielitis óptica confusión y letargia. En muy pocos casos hay un un período asintomático de 3 a 5 días antes del inicio de los síntomas. El El síndrome de neuromielitis óptica fue descrito por Dévic y paciente suele presentar síntomas y/o signos focales con alGault en 1894 y se caracteriza por la desmielinización intenteración de los campos visuales, parálisis oculomotoras, afasa de ambos nervios ópticos, quiasma y médula espinal con sia, mutismo, parálisis pseudobulbar y coma; un pequeño mala recuperación funcional. Existen formas óptico-espinaporcentaje de los pacientes tiene convulsiones. En una terceles como comienzo de la esclerosis múltiple, pero en la enra parte de los pacientes se observa edema de papila. La morfermedad de Dévic el problema está restringido a la médula talidad es elevada y el fallecimiento del enfermo suele suceespinal y los nervios ópticos. Su distribución epidemiológica der por herniación transtentorial, debida a edema cerebral, es característica, con una mayor incidencia y prevalencia en fallo respiratorio o infección intercurrente. países asiáticos (Japón, Filipinas, India) y en África, y mayor En sangre periférica se aprecia leucocitosis polinuclear afectación a grupos de nivel socioeconómico bajo. con aumento de la velocidad de sedimentación (en otras enSe ha intentado relacionar con procesos infecciosos (el fermedades desmielinizantes no se aprecia leucocitosis o es liherpes-6 se ha detectado en pacientes con neuromielitis ópgera) y, aunque el LCR es normal, en un 10% de los enfermos 4896
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Fig. 2. Leucoencefalitis aguda hemorrágica. Se aprecia desmielinización perivenular con edema y hemorragia.
Fig. 3. Hemorragia perivenular en un paciente con leucoencefalitis aguda hemorrágica.
tica y el herpes simple-2 puede inducir desmielinización en médula y nervios ópticos de animales de experimentación), pero dado que con frecuencia se asocia a procesos autoinmunes y es frecuente que existan anticuerpos contra la proteína acídica fibrilar (astrocítica) se ha propuesto un mecanismo autoinmune en su etiopatogenia. En el LCR también es posible detectar un amplio espectro de anticuerpos (anticardiolipina, antitiroglobulina, anti-células parietales gástricas, antinucleares y anti-músculo liso). Recientemente, en pacientes con enfermedad de Dévic, se ha aislado una línea de linfocitos T sensibles a la proteína glial S-100 beta que inducen un proceso inflamatorio del SNC con retinitis y uveítis cuando se transfieren a animales de experimentación. Más reciente-
TABLA 2 mente, Lennon et al8 han Diagnóstico diferencial de la descrito un autoanticuerpo leucoencefalitis aguda hemorrágica IgG que reacciona de forInfecciones agudas ma selectiva con determiMeningitis bacterianas nadas estructuras vasculaAdenovirus res del sistema nervioso y Epstein-Barr que es útil para diferenciar HTLV-I la enfermedad de Dévic Herpes simple de la esclerosis múltiple. Influenza A y B No se conoce cuál es el paLeptospirosis pel que tienen los factores Listeria genéticos. Mycoplasma Clínicamente la forma Sarampión de comienzo más frecuenRubéola te es la neuritis óptica con Varicela pérdida brusca de la visión Infecciones subagudas / crónicas en un ojo (76%) seguida a Enfermedad de Lyme los pocos días por pérdida Neurosífilis de visión en el otro ojo. En Tuberculosis el 47% de los pacientes Criptococos hay neuritis óptica bilatePicornavirus ral desde el inicio. Algunos VIH enfermos refieren alteraCitomegalovirus ciones de los campos viCoriomeningitis linfocitaria suales y dolor ocular. En Coccidiomicosis un 13% comienza como Toxoplasmosis una mielitis transversa aguVasculitis da (cervical en el 24% y toPoliarteritis nodosa rácica en el 66%) caracteEnfermedad de Churg-Strauss rizada por alteración de la Enfermedad de Wegener marcha, trastornos sensitiSíndrome de Sjögren vos y esfinterianos y debiEnfermedad de Behçet lidad de las extremidades Lupus eritematoso sistémico inferiores que evoluciona Otros diagnósticos rápidamente a paraparesia Neoplasias múltiples o tetraparesia. Es poco freAbscesos cuente un síndrome de Intracerebrales Brown-Sequard o un sínEpidurales drome siringomiélico. Si Esclerosis múltiple hay lesión de la médula Trombosis venosa cerebral cervical el paciente descriSíndrome de Reye (en niños) be un signo de Lhermitte. HTLV: virus de la leucemia humana T; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Las alteraciones oculomotoras son poco frecuentes, hasta el punto que un nistagmo se puede considerar como un signo excluyente de neuromielitis óptica. En el 11% de los pacientes existe una afectación simultánea de la médula espinal y del nervio óptico (11%). El máximo déficit neurológico se presenta a las 2-10 semanas del inicio de los síntomas con déficit motores, sensitivos, esfinterianos o ceguera bilateral y un 20% de los pacientes sufre un fallo respiratorio. Sin embargo, el intervalo en la aparición de los distintos síntomas es muy variable, de semanas hasta 5 años, y casi la mitad de los pacientes tienen recaídas en los siguientes dos años. En el LCR puede observarse pleocitosis polinuclear moderada e hiperproteinorraquia sin bandas oligoclonales de IgG. La RM con contraste de la médula espinal puede reveMedicine. 2007;9(76):4894-4900
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lar inflamación y cavitación y en los estudios seriados de hemisferios cerebrales en T2 es posible observar lesiones de hiperseñal localizadas fundamentalmente en las regiones temporal y frontal, aunque en algunos casos no se observan lesiones. A los 6 meses del inicio de los síntomas puede observarse atrofia de la médula espinal. Los hallazgos anatomopatológicos más característicos son edema y desmielinización intensa del nervio y quiasma ópticos, así como desmielinización y cavitación de la médula espinal; hay infiltración perivascular de leucocitos y macrófagos y exudación hemorrágica y, más tardíamente, proliferación capilar y de la microglía. Se ha considerado como característica la hialinización de las arterias de pequeño y mediano calibre de la médula espinal. El pronóstico de la enfermedad es malo, aunque puede evolucionar de tres formas posibles: recuperación completa sin recaídas (70%), remisión con recaídas posteriores o progresión aguda hasta el fallecimiento del paciente (16%). Un 14% de los pacientes sobrevive con importantes secuelas neurológicas. Las mujeres y los pacientes de mayor edad tienen un peor pronóstico, y en la población pediátrica es una enfermedad benigna. La mielitis grave y la pleocitosis en LCR mayor de 100 leucocitos/mm3 son datos de mal pronóstico. En el tratamiento se han utilizado corticoides, inmunosupresores, plasmaféresis e inmunoglobulinas con resultados dispares. Recientemente se ha señalado que la combinación de metilprednisolona intravenosa durante 5 días, seguida de prednisona oral en pauta decreciente y azatioprina a las tres semanas de iniciar la prednisona es una pauta con buena eficacia9. La preferencia racial, la menor probabilidad de detectar bandas oligoclonales en LCR, el mal pronóstico y las manifestaciones clínicas características han hecho que se haya planteado si la enfermedad de Dévic es una forma de esclerosis múltiple o si se trata de una enfermedad distinta. O’Riordan et al10 han elaborado unos criterios diagnósticos que podrían distinguir la enfermedad de Dévic de la esclerosis múltiple: 1. Curso clínico: afectación aguda de la médula espinal y de los nervios ópticos sin afectación del tronco cerebral, cerebelo o córtex en ningún momento de la evolución de la enfermedad. 2. RM cerebral normal con inflamación y cavitación de la médula espinal. 3. Relación albúmina sérica/albúmina en LCR disminuida, síntesis normal de IgG en LCR y ausencia de bandas oligoclonales en LCR. 4. Necrosis de médula espinal con cavitación, hialinización arterial y poco infiltrado inflamatorio; desmielinización de los nervios ópticos con o sin cavitación. Ausencia de lesiones cerebrales. Desde la descripción de Lennon et al8 de que una IgG específica podría ser un marcador diagnóstico característico de esta enfermedad, se ha podido comprobar que este anticuerpo (NMO) liga selectivamente con la acuoporina-4, un componente del complejo proteico de los distroglicanos localizados en los astrocitos, sugiriendo que la enfermedad de Dévic es una canalopatía autoinmune. Ello ha llevado a una 4898
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revisión reciente de los criterios diagnósticos11 en los que para diagnosticar una neuromielitis óptica definida es necesario que el paciente desarrolle una neuritis óptica y mielitis transversa, y además tenga uno de los tres siguientes hallazgos: RM cerebral normal, RM medular con al menos una lesión que abarque tres cuerpos vertebrales y NMO-IgG positiva. Estos criterios diagnósticos clínicos, anatomopatológicos y de pruebas complementarias intentan diferenciar la enfermedad de Dévic de la esclerosis múltiple. Los estudios epidemiológicos realizados también favorecen su clasificación como una entidad diferente de la esclerosis múltiple: preferencia racial y geográfica y diferente estado socioeconómico de los pacientes. Por todo ello, aunque la esclerosis múltiple puede presentarse como un síndrome de Dévic, la neuromielitis óptica de Dévic debe ser considerada como una entidad separada, como manifestación de otros procesos tales como enfermedades tropicales, enfermedades del tejido conjuntivo, endocrinopatías, traumatismos o embolismo graso.
Enfermedad de Marburg Es una variante aguda de la esclerosis múltiple descrita por Marburg en 1906. Se caracteriza por una evolución clínica muy agresiva y con una mortalidad elevada. Anatomopatológicamente hay desmielinización más intensa y extensa que en la esclerosis múltiple, con infiltración perivascular de linfocitos y macrófagos, lesión de los axones y placas confluentes que se observan tanto en los hemisferios como en el tronco y en la médula espinal; una de las características distintivas de la enfermedad de Marburg es la afectación de la mielina de los nervios periféricos. La etiopatogenia se desconoce, aunque en algunos casos se ha observado que la proteína básica de mielina de la sustancia blanca no afectada es inmadura, lo que ha llevado a postular un posible factor genético en la patogenia de la enfermedad.
Esclerosis concéntrica de Baló Es una forma de esclerosis múltiple descrita por Baló en 1928, que se caracteriza por grandes lesiones en la sustancia blanca, en las que alternan zonas de desmielinización con lesiones en las que la lámina de mielina está respetada, lo que le da un aspecto característico en “bulbos de cebolla”. No está claro, en la actualidad, si esta es una variante de la esclerosis múltiple o una entidad distinta y, aunque prevalece la primera opinión, sólo la mitad de los casos publicados se han relacionado claramente con la esclerosis múltiple. La etiología de la esclerosis concéntrica de Baló es desconocida, ya que existen sólo 70 casos descritos en la literatura. En su patogénesis se han implicado mecanismos inmunológicos. Se ha propuesto que ese aspecto característico en bandas es debido a una migración episódica de factores proinflamatorios (linfocitos, citocinas) desde el centro al borde de la lesión, que ocurre en intervalos de actividad desmielinizante in-
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tercalados con períodos de mayor actividad inmunosupresora o promielinizante. Generalmente afecta a adultos jóvenes, aunque se han descrito casos en pacientes de 59 y 10 años. Normalmente la presentación es subaguda en semanas o meses, con síntomas de hipertensión intracraneal y alteraciones motoras, sensitivas y/o del comportamiento. La exploración puede mostrar signos de afectación de vías largas. Las alteraciones clínicas son progresivas, lo que inicialmente puede sugerir una lesión ocupante de espacio, que es el diagnóstico diferencial más frecuentemente planteado. El estudio del LCR puede ser normal o mostrar activación del sistema inmunológico con bandas oligoclonales y síntesis intratecal de inmunoglobulinas. La RM muestra lesiones extensas en la sustancia blanca que en algún caso tienen la misma disposición laminar concéntrica que en la anatomía patológica; son hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 y puede existir captación de contraste. Los hallazgos en los estudios de espectroscopia son similares a los observados en la esclerosis múltiple12. En el estudio anatomopatológico se aprecia infiltración perivenular con células inflamatorias que llegan a infiltrar el parénquima adyacente. La parte más vieja de la lesión está en el núcleo central, muestra desmielinización y gliosis y se rodea de bandas de mielina intacta y de fibras finamente mielinizadas, junto con oligodendrocitos, linfocitos y astrocitos hipertrofiados; ocasionalmente los oligodendrocitos muestran una remielinización aberrante caracterizada por láminas finas de mielina alrededor del soma neuronal. Esas bandas concéntricas de mielina corresponden a episodios repetidos de desmielinización y remielinización que se producen alrededor de un núcleo central de infiltración perivenosa, sugiriendo una progresión centrífuga de los episodios de desmielinización y remielinización. Aunque existen algunos casos de remisión espontánea, el pronóstico es malo y la mayoría de los pacientes sufren una enfermedad monofásica que lleva a la muerte en pocas semanas o meses. Los pacientes que sobreviven sufren secuelas graves. No existe tratamiento, pero dada su similitud con la esclerosis múltiple, en algunos pacientes se puede observar mejoría con esteroides. En caso de mala evolución se puede realizar plasmaféresis.
Mielitis recurrente La mielitis transversa es un síndrome clínico causado por una inflamación focal de la médula espinal, que está asociado a distintas patologías, de tal forma que podríamos hablar de mielopatías no inflamatorias (vasculares, por radiación y traumáticas) y mielopatías inflamatorias (lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, síndrome de Sjögren y enfermedad de Behçet)13. La mielitis recurrente debe ser encuadrada en el grupo de las mielopatías inflamatorias, y aunque inicialmente un primer episodio aislado de mielitis puede ser monofásico y no repetirse, en un 15% de los casos el paciente desarrolla posteriormente nuevos episodios con síntomas motores, sensitivos y/o esfinterianos que revelan una reactivación o el de-
sarrollo de nuevas lesiones en la médula espinal. Aunque no hay factores predictivos del curso recurrente de la mielitis, existen algunos datos que pueden sugerir esta evolución: la aparición de lesiones a múltiples niveles en la médula, una RM medular persistentemente anormal con lesiones de diferentes características de resonancia, anticuerpos séricos (sobre todo en el síndrome de Sjögren tipo A), bandas oligoclonales positivas en el LCR y niveles persistentemente elevados de interleucina-6 en el LCR14. Generalmente los síntomas suelen durar dos o tres semanas y de forma característica se ha descrito que en los procesos inflamatorios la exploración demuestra una lesión parcial de la médula espinal. En los adultos son más frecuentes las parestesias y en los casos con alteración vegetativa son frecuentes la disfunción eréctil del varón y los síntomas esfinterianos con episodios de urgencia e incontinencia fecal y/o urinaria. Alrededor de una tercera parte de los pacientes se recupera con pocas o nulas secuelas. La causa se desconoce, aunque en su inmunopatogenia se han involucrado trastornos del sistema inmunológico, con una hiperreactividad contra determinados antígenos del sistema nervioso. En un 30% de los enfermos hay antecedentes de infección respiratoria, intestinal o sistémica, o bien de vacunación, lo que ha sugerido un mecanismo de simulación molecular en la superficie de los agentes infecciosos que induzca una activación inmune cruzada en contra del tejido propio; en otros casos podría ocurrir que la molécula mimetizada estimule la generación de anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con autoantígenos o bien que exista una activación fulminante de los linfocitos por superantígenos de microbios (péptidos capaces de estimular el sistema inmune). En algunos pacientes la mielitis transversa se ha relacionado con una inmunización de refuerzo en un paciente con niveles muy elevados de anticuerpos contra el virus de la hepatitis B15. Debido a que el mecanismo es una activación anormal del sistema inmune, el tratamiento agudo se realiza con metilprednisolona intravenosa en dosis de 1 g/día16,17 durante tres o cinco días y en los enfermos con formas graves que no han respondido adecuadamente a los esteroides puede ser útil la plasmaféresis, sobre todo en los pacientes varones con una lesión clínicamente incompleta. En los pacientes que continúan progresando puede ensayarse la ciclofosfamida intravenosa (500 ó 1.000 mg/m2). Cuando los episodios son repetidos es preciso considerar un tratamiento crónico (al menos durante 2 años) con inmunosupresores: azatioprina (150-200 mg/día), metotrexate (15-20 mg/semana), micofenolato (2-3 g/día) o ciclofosfamida oral (2 g/kg/día).
Neuritis óptica Algunos pacientes presentan un curso crónico y recurrente de neuritis óptica caracterizado por pérdida brusca de visión mono o binocular y dolor intenso que puede precisar de analgesia con mórficos. Los pacientes se recuperan con el tratamiento precoz con metilprednisolona intravenosa seguida posteriormente por inmunosupresores18. La patogenia se desconoce, y en los estudios complementarios destaca una Medicine. 2007;9(76):4894-4900
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RM cerebral normal y edema del nervio óptico que se realza tras la administración de gadolinio. Dada la naturaleza inflamatoria del proceso, algunos autores han acuñado el término CRION para denominarlo (Chronic Relapsing Inflammatory Optic Neuropathy)19.
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Encefalitis aguda diseminada. Leucoencefalitis aguda hemorrágica. Otras enfermedades desmielinizantes J.M. Prieto González, M. Lema Bouzas, S. Arias Rivas y D. Santos García Servicio de Neurología. Instituto de Ciencias Neurológicas P. Barrie de la Maza. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. La Coruña.
PUNTOS CLAVE Encefalomielitis aguda diseminada. Proceso agudo de patogenia autoinmune, generalmente secundario a infección vírica o vacunación. Cursa con clínica focal y siempre se repiten los mismos síntomas. No hay predilección por la sustancia blanca periventricular. Al microscopio las lesiones son homogéneas. Leucoencefalitis aguda hemorrágica. Forma más extrema de encefalitis postinfecciosa. El líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser hemorrágico. El diagnóstico diferencial más frecuente es con encefalitis herpética. La mortalidad es elevada o deja secuelas graves. Neuromielitis óptica. Desmielinización intensa con cavitación e hialinización de arterias pequeñas. Se produce una mayor incidencia en asiáticos. Sus características son: resonancia magnética (RM) cerebral normal, ausencia de bandas oligoclonales en LCR y anticuerpo sérico antiacuoporina-4. Tiene un mal pronóstico excepto en la población pediátrica. Enfermedad de Marburg. Forma hiperaguda de esclerosis múltiple con evolución clínica agresiva. Existe desmielinización central y periférica.
Introducción La esclerosis múltiple es la más frecuente de las enfermedades de la mielina que afecta a un adulto joven, pero existen otros procesos que pueden plantear importantes problemas de diagnóstico diferencial al afectar a la sustancia blanca del sistema nervioso. La sustancia blanca del sistema nervioso puede verse afectada en dos grandes grupos de procesos1: 1. Enfermedades dismielinizantes. En ellas la mielina anormal se forma debido a un trastorno congénito que obedece a múltiples causas. 2. Enfermedades desmielinizantes. La mielina es aparentemente normal, pero en un determinado momento de la vida se lesiona debido a una causa que se desconoce. El paradigma de este tipo de procesos es la esclerosis múltiple. Hay diferentes clasificaciones de las enfermedades de la mielina basadas en los hallazgos clínicos, en las características anatomopatológicas, en la etiología o en los hallazgos en las técnicas de neuroimagen (tabla 1). Describiremos los síndromes clínicos en los que la característica anatomopatológica fundamental es la lesión de la lámina de mielina y que clínicamente pueden ser indistinguibles de un primer brote de esclerosis múltiple. 4894
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Esclerosis concéntrica de Baló. Afecta a adultos jóvenes y se considera una posible variante de la esclerosis múltiple. Presenta una clínica progresiva con hipertensión intracraneal. Diagnóstico diferencial con procesos expansivos. Hay desmielinización y remielinización recurrentes que causan una disposición laminar concéntrica con zonas de mielina intacta y otras de remielinización. En la RM las lesiones son grandes, con una disposición laminar y posible captación irregular de contraste. Presenta un mal pronóstico, con fallecimiento en pocas semanas o secuelas graves. Mielitis recurrente. Relacionada con infección respiratoria, digestiva o sistémica. En algunos casos se produce tras la vacunación contra la hepatitis B en pacientes con títulos altos de anticuerpos. Se produce una afectación parcial de la médula. Riesgo de recurrencia: lesiones múltiples en RM y LCR con bandas oligoclonales y/o interleucina-6 elevada.
ENCEFALITIS AGUDA DISEMINADA. LEUCOENCEFALITIS AGUDA HEMORRÁGICA. OTRAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES TABLA 1
Clasificación de las enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas del sistema nervioso central
Encefalomielitis aguda diseminada
Formas crónicas
Este es un síndrome que clínicamente se manifiesta Remitente-recurrente como un único brote de déProgresiva primaria ficit neurológico, generalProgresiva secundaria Progresiva recurrente mente semanas o pocos Enfermedad de Marburg meses después de una vacuBenigna nación o de haber sufrido Enfermedad de Devic una enfermedad infecciosa. Enfermedad de Baló Generalmente la afectaMielitis recurrente ción clínica es simétrica. Esos tres datos (relación Formas agudas con vacunación o infección, Formas difusas carácter monofásico y siEncefalomielitis aguda diseminada (EMAD) metría de los síntomas) suLeucoencefalitis aguda hemorrágica gieren el diagnóstico, pero (LEAH) puede ser clínicamente inFormas localizadas distinguible de un primer Neuritis óptica brote de esclerosis múlMielopatía transversa tiple. Las primeras descripciones se hicieron en relación con la vacunación de la rabia o de la viruela, pero se ha relacionado con múltiples procesos vacunales (sarampión, rubéola y fiebre tifoidea) o infecciosos (parotiditis, rubéola, enterovirus, virus de Epstein-Barr, virus linfotrópico humano tipo I, adenovirus, micoplasma, virus influenza A y B, virus herpes, listeria y leptospirosis). Lo más frecuente es que se desarrolle después de una infección de las vías aéreas altas y también se ha descrito tras la administración de la antitoxina tetánica. La etiopatogenia de la enfermedad se desconoce, aunque al existir una reacción inflamatoria de linfocitos contra el tejido cerebral se han manejado dos posibles hipótesis: a) una reactividad cruzada entre los antígenos del agente infeccioso y antígenos cerebrales o b) que los agentes infecciosos dañen los oligodendrocitos y éstos sinteticen una mielina anómala que sensibilice a los linfocitos. Clínicamente se presenta de forma aguda con fiebre, malestar general, cefalea y meningismo. Posteriormente el paciente sufre alteración del nivel de conciencia y síntomas y signos neurológicos focales de intensidad variable: paraparesia o hemiparesia, disminución de la agudeza visual o alteración de los campos visuales, ataxia, mioclonías, coreoatetosis o alteraciones esfinterianas. Cuando se desarrolla tras una enfermedad exantemática, las manifestaciones neurológicas suelen presentarse al resolverse del exantema y desaparecer la fiebre (generalmente la primera semana). Cuando se presenta después de la vacunación, las complicaciones neurológicas se observan en el momento de máxima reacción a la vacuna. Pueden existir convulsiones y una evolución rápidamente progresiva con hipertensión intracraneal, coma y muerte del paciente en pocas horas. Se han descrito también pacientes con encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) y una neuropatía periférica sugestiva de un síndrome de Guillain-Barré2. Sin embargo, a pesar de esta variabilidad Esclerosis múltiple
clínica, algunas infecciones producen cuadros más característicos: la encefalomielitis post-sarampión suele manifestarse con síntomas y signos de afectación medular, mientras que la encefalomielitis post-varicela cursa con más frecuencia con síntomas y signos cerebelosos. En los niños se han descrito casos de afectación predominante del tronco cerebral. La progresión de los síntomas neurológicos ocurre generalmente en menos de un mes, con recuperación completa o con leves secuelas, pero en un 30% de los casos es posible que se presenten secuelas neurológicas (con disfunción cognitiva, labilidad emocional, epilepsia o déficit motores) cuya intensidad se ha relacionado con la duración del coma, sobre todo en las formas relacionadas con el virus del sarampión y la parotiditis. Después de un nuevo proceso infeccioso o una vacunación es posible que exista una recurrencia con una característica clínica importante: el paciente presenta los mismos síntomas y signos que en episodios precedentes. En los estudios complementarios del diagnóstico puede existir leucocitosis y tardíamente anticuerpos específicos contra alguno de los agentes causales. El líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser normal en el 20-30% de los pacientes, aunque suele existir un ligero aumento de la presión de apertura, pleocitosis linfocítica e hiperproteinorraquia con un índice de IgG normal. Es posible observar bandas oligoclonales de IgG que desaparecen cuando se normaliza la situación neurológica. Las pruebas serológicas y los cultivos del LCR suelen ser negativos. El electroencefalograma (EEG) muestra hallazgos inespecíficos con enlentecimiento difuso. La tomografía computarizada (TC) cerebral puede ser normal o mostrar una combinación de edema y áreas hipodensas en los ganglios basales y sustancia blanca periventricular con posible captación de contraste por parte de alguna lesión3. La resonancia magnética (RM) muestra lesiones en la sustancia blanca distribuidas de forma simétrica y difusa que se comportan como hiposeñal en T1 e hiperseñal en T2 (fig. 1); alguna de ellas puede captar gadolinio de forma uniforme o en anillo. No hay predilección por la sustancia blanca periventricular y en ocasiones pueden apreciarse lesiones en tálamo y ganglios basales. Algunas lesiones pueden persistir hasta 10 años, pero generalmente desaparecen a los pocos meses4. En los estudios anatomopatológicos se aprecia un edema cerebral difuso con un predominio de las lesiones en la sustancia blanca. Al microscopio se observa un infiltrado perivascular de células mononucleares y una reacción microglial con macrófagos que contienen restos de mielina en su interior. Los axones están respetados. En las lesiones crónicas hay gliosis y proliferación de astrocitos. Un dato muy característico de la EMAD es que las lesiones tienen un aspecto histológico homogéneo. El diagnóstico diferencial es fundamentalmente con la encefalitis aguda (vírica, bacteriana o por hongos), vasculitis del sistema nervioso central, trombosis venosa cerebral, enfermedad de Lyme, meningitis tuberculosa, embolismo séptico por endocarditis bacteriana subaguda, síndrome de Reye y síndrome de Guillain-Barré. El tratamiento de este proceso es sintomático de la deshidratación, fiebre o convulsiones. La metilprednisolona en Medicine. 2007;9(76):4894-4900
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generalmente hay un aumento de la presión intracraneal y una reacción inflamatoria intensa con pleocitosis de células poli y mononucleares e hiperproteinorraquia con glucorraquia normal; un dato característico es la existencia de hematíes en el LCR. El EEG muestra un enlentecimiento difuso inespecífico y en la TC y RM cerebrales se aprecian lesiones hipodensas y generalmente simétricas en la sustancia blanca de ambos hemisferios cerebrales que no se realzan con contraste; en la RM pueden apreciarse pequeños focos hemorrágicos. En relación con su etiopatogeA B nia se cree que es una reacción Fig. 1. Resonancia magnética cerebral (A) y medular (B) en T2 de un paciente de 16 años que desarrolló un epialérgica desencadenada por una sodio brusco de hemiparesia derecha seis días después de la vacunación de la hepatitis B. endotoxina contra la mielina (posiblemente la proteína básica de mielina) o contra determinados antígedosis de 1 g al día por vía intravenosa durante 3 a 7 días, senos del sistema nervioso central (SNC) (en la septicemia por guido de prednisona oral en pauta progresivamente descengramnegativos hay lesiones del SNC similares a las de la leudente acorta la duración de los síntomas5, aunque el proceso coencefalitis hemorrágica aguda). puede revertir sin tratamiento. En pacientes que no responLos estudios anatomopatológicos muestran edema cereden a esteroides o que presentan recaídas tras su interrupbral, con lesiones necróticas y petequiales múltiples districión pueden ser útiles la plasmaféresis o la inmunoglobulina buidas en ambos hemisferios cerebrales, y al microscopio se intravenosa6,7. aprecia necrosis fibrinoide, hemorragias petequiales e infiltración perivenular de neutrófilos y macrófagos (figs. 2 y 3). La combinación de fiebre y pleocitosis en un LCR heLeucoencefalitis aguda hemorrágica morrágico plantea el diagnóstico diferencial con la encefalitis herpética, la meningitis bacteriana aguda, el empiema epiFue descrita por Hurst en 1941. Algunos autores consideran dural, la hemorragia subaracnoidea, la trombosis venosa que es una forma extrema de encefalomielitis post-infecciocerebral, la encefalomielitis aguda diseminada y las formas sa, ya que en un 35% de los casos suele ir precedida de una fulminantes de esclerosis múltiple (tabla 2). infección banal de las vías respiratorias altas y en menos ocaEl tratamiento es con metilprednisolona intravenosa en siones existe un antecedente de neumonía vírica, varicela, sadosis altas y en algunos casos puede ser precisa la realización rampión, infección por micoplasma, tuberculosis o vacunade plasmaféresis o la administración de inmunoglobulina inción (tifus, viruela, cólera, disentería). Algunos pacientes travenosa6. Un 70% de los pacientes fallece en la primera semana y son frecuentes las secuelas con déficit motores y/o desarrollan la enfermedad después de una cirugía menor, nesensitivos, convulsiones y deterioro intelectual. Un 10-15% fritis crónica o tras una recaída de colitis ulcerosa. Afecta con de los pacientes quedan asintomáticos. más frecuencia a los varones. En un 5-20% de los casos no existen pródromos, pero suele presentarse de forma brusca con fiebre, cefalea, fotofobia, signos de irritación meníngea, Neuromielitis óptica confusión y letargia. En muy pocos casos hay un un período asintomático de 3 a 5 días antes del inicio de los síntomas. El El síndrome de neuromielitis óptica fue descrito por Dévic y paciente suele presentar síntomas y/o signos focales con alGault en 1894 y se caracteriza por la desmielinización intenteración de los campos visuales, parálisis oculomotoras, afasa de ambos nervios ópticos, quiasma y médula espinal con sia, mutismo, parálisis pseudobulbar y coma; un pequeño mala recuperación funcional. Existen formas óptico-espinaporcentaje de los pacientes tiene convulsiones. En una terceles como comienzo de la esclerosis múltiple, pero en la enra parte de los pacientes se observa edema de papila. La morfermedad de Dévic el problema está restringido a la médula talidad es elevada y el fallecimiento del enfermo suele suceespinal y los nervios ópticos. Su distribución epidemiológica der por herniación transtentorial, debida a edema cerebral, es característica, con una mayor incidencia y prevalencia en fallo respiratorio o infección intercurrente. países asiáticos (Japón, Filipinas, India) y en África, y mayor En sangre periférica se aprecia leucocitosis polinuclear afectación a grupos de nivel socioeconómico bajo. con aumento de la velocidad de sedimentación (en otras enSe ha intentado relacionar con procesos infecciosos (el fermedades desmielinizantes no se aprecia leucocitosis o es liherpes-6 se ha detectado en pacientes con neuromielitis ópgera) y, aunque el LCR es normal, en un 10% de los enfermos 4896
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Fig. 2. Leucoencefalitis aguda hemorrágica. Se aprecia desmielinización perivenular con edema y hemorragia.
Fig. 3. Hemorragia perivenular en un paciente con leucoencefalitis aguda hemorrágica.
tica y el herpes simple-2 puede inducir desmielinización en médula y nervios ópticos de animales de experimentación), pero dado que con frecuencia se asocia a procesos autoinmunes y es frecuente que existan anticuerpos contra la proteína acídica fibrilar (astrocítica) se ha propuesto un mecanismo autoinmune en su etiopatogenia. En el LCR también es posible detectar un amplio espectro de anticuerpos (anticardiolipina, antitiroglobulina, anti-células parietales gástricas, antinucleares y anti-músculo liso). Recientemente, en pacientes con enfermedad de Dévic, se ha aislado una línea de linfocitos T sensibles a la proteína glial S-100 beta que inducen un proceso inflamatorio del SNC con retinitis y uveítis cuando se transfieren a animales de experimentación. Más reciente-
TABLA 2 mente, Lennon et al8 han Diagnóstico diferencial de la descrito un autoanticuerpo leucoencefalitis aguda hemorrágica IgG que reacciona de forInfecciones agudas ma selectiva con determiMeningitis bacterianas nadas estructuras vasculaAdenovirus res del sistema nervioso y Epstein-Barr que es útil para diferenciar HTLV-I la enfermedad de Dévic Herpes simple de la esclerosis múltiple. Influenza A y B No se conoce cuál es el paLeptospirosis pel que tienen los factores Listeria genéticos. Mycoplasma Clínicamente la forma Sarampión de comienzo más frecuenRubéola te es la neuritis óptica con Varicela pérdida brusca de la visión Infecciones subagudas / crónicas en un ojo (76%) seguida a Enfermedad de Lyme los pocos días por pérdida Neurosífilis de visión en el otro ojo. En Tuberculosis el 47% de los pacientes Criptococos hay neuritis óptica bilatePicornavirus ral desde el inicio. Algunos VIH enfermos refieren alteraCitomegalovirus ciones de los campos viCoriomeningitis linfocitaria suales y dolor ocular. En Coccidiomicosis un 13% comienza como Toxoplasmosis una mielitis transversa aguVasculitis da (cervical en el 24% y toPoliarteritis nodosa rácica en el 66%) caracteEnfermedad de Churg-Strauss rizada por alteración de la Enfermedad de Wegener marcha, trastornos sensitiSíndrome de Sjögren vos y esfinterianos y debiEnfermedad de Behçet lidad de las extremidades Lupus eritematoso sistémico inferiores que evoluciona Otros diagnósticos rápidamente a paraparesia Neoplasias múltiples o tetraparesia. Es poco freAbscesos cuente un síndrome de Intracerebrales Brown-Sequard o un sínEpidurales drome siringomiélico. Si Esclerosis múltiple hay lesión de la médula Trombosis venosa cerebral cervical el paciente descriSíndrome de Reye (en niños) be un signo de Lhermitte. HTLV: virus de la leucemia humana T; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Las alteraciones oculomotoras son poco frecuentes, hasta el punto que un nistagmo se puede considerar como un signo excluyente de neuromielitis óptica. En el 11% de los pacientes existe una afectación simultánea de la médula espinal y del nervio óptico (11%). El máximo déficit neurológico se presenta a las 2-10 semanas del inicio de los síntomas con déficit motores, sensitivos, esfinterianos o ceguera bilateral y un 20% de los pacientes sufre un fallo respiratorio. Sin embargo, el intervalo en la aparición de los distintos síntomas es muy variable, de semanas hasta 5 años, y casi la mitad de los pacientes tienen recaídas en los siguientes dos años. En el LCR puede observarse pleocitosis polinuclear moderada e hiperproteinorraquia sin bandas oligoclonales de IgG. La RM con contraste de la médula espinal puede reveMedicine. 2007;9(76):4894-4900
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lar inflamación y cavitación y en los estudios seriados de hemisferios cerebrales en T2 es posible observar lesiones de hiperseñal localizadas fundamentalmente en las regiones temporal y frontal, aunque en algunos casos no se observan lesiones. A los 6 meses del inicio de los síntomas puede observarse atrofia de la médula espinal. Los hallazgos anatomopatológicos más característicos son edema y desmielinización intensa del nervio y quiasma ópticos, así como desmielinización y cavitación de la médula espinal; hay infiltración perivascular de leucocitos y macrófagos y exudación hemorrágica y, más tardíamente, proliferación capilar y de la microglía. Se ha considerado como característica la hialinización de las arterias de pequeño y mediano calibre de la médula espinal. El pronóstico de la enfermedad es malo, aunque puede evolucionar de tres formas posibles: recuperación completa sin recaídas (70%), remisión con recaídas posteriores o progresión aguda hasta el fallecimiento del paciente (16%). Un 14% de los pacientes sobrevive con importantes secuelas neurológicas. Las mujeres y los pacientes de mayor edad tienen un peor pronóstico, y en la población pediátrica es una enfermedad benigna. La mielitis grave y la pleocitosis en LCR mayor de 100 leucocitos/mm3 son datos de mal pronóstico. En el tratamiento se han utilizado corticoides, inmunosupresores, plasmaféresis e inmunoglobulinas con resultados dispares. Recientemente se ha señalado que la combinación de metilprednisolona intravenosa durante 5 días, seguida de prednisona oral en pauta decreciente y azatioprina a las tres semanas de iniciar la prednisona es una pauta con buena eficacia9. La preferencia racial, la menor probabilidad de detectar bandas oligoclonales en LCR, el mal pronóstico y las manifestaciones clínicas características han hecho que se haya planteado si la enfermedad de Dévic es una forma de esclerosis múltiple o si se trata de una enfermedad distinta. O’Riordan et al10 han elaborado unos criterios diagnósticos que podrían distinguir la enfermedad de Dévic de la esclerosis múltiple: 1. Curso clínico: afectación aguda de la médula espinal y de los nervios ópticos sin afectación del tronco cerebral, cerebelo o córtex en ningún momento de la evolución de la enfermedad. 2. RM cerebral normal con inflamación y cavitación de la médula espinal. 3. Relación albúmina sérica/albúmina en LCR disminuida, síntesis normal de IgG en LCR y ausencia de bandas oligoclonales en LCR. 4. Necrosis de médula espinal con cavitación, hialinización arterial y poco infiltrado inflamatorio; desmielinización de los nervios ópticos con o sin cavitación. Ausencia de lesiones cerebrales. Desde la descripción de Lennon et al8 de que una IgG específica podría ser un marcador diagnóstico característico de esta enfermedad, se ha podido comprobar que este anticuerpo (NMO) liga selectivamente con la acuoporina-4, un componente del complejo proteico de los distroglicanos localizados en los astrocitos, sugiriendo que la enfermedad de Dévic es una canalopatía autoinmune. Ello ha llevado a una 4898
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revisión reciente de los criterios diagnósticos11 en los que para diagnosticar una neuromielitis óptica definida es necesario que el paciente desarrolle una neuritis óptica y mielitis transversa, y además tenga uno de los tres siguientes hallazgos: RM cerebral normal, RM medular con al menos una lesión que abarque tres cuerpos vertebrales y NMO-IgG positiva. Estos criterios diagnósticos clínicos, anatomopatológicos y de pruebas complementarias intentan diferenciar la enfermedad de Dévic de la esclerosis múltiple. Los estudios epidemiológicos realizados también favorecen su clasificación como una entidad diferente de la esclerosis múltiple: preferencia racial y geográfica y diferente estado socioeconómico de los pacientes. Por todo ello, aunque la esclerosis múltiple puede presentarse como un síndrome de Dévic, la neuromielitis óptica de Dévic debe ser considerada como una entidad separada, como manifestación de otros procesos tales como enfermedades tropicales, enfermedades del tejido conjuntivo, endocrinopatías, traumatismos o embolismo graso.
Enfermedad de Marburg Es una variante aguda de la esclerosis múltiple descrita por Marburg en 1906. Se caracteriza por una evolución clínica muy agresiva y con una mortalidad elevada. Anatomopatológicamente hay desmielinización más intensa y extensa que en la esclerosis múltiple, con infiltración perivascular de linfocitos y macrófagos, lesión de los axones y placas confluentes que se observan tanto en los hemisferios como en el tronco y en la médula espinal; una de las características distintivas de la enfermedad de Marburg es la afectación de la mielina de los nervios periféricos. La etiopatogenia se desconoce, aunque en algunos casos se ha observado que la proteína básica de mielina de la sustancia blanca no afectada es inmadura, lo que ha llevado a postular un posible factor genético en la patogenia de la enfermedad.
Esclerosis concéntrica de Baló Es una forma de esclerosis múltiple descrita por Baló en 1928, que se caracteriza por grandes lesiones en la sustancia blanca, en las que alternan zonas de desmielinización con lesiones en las que la lámina de mielina está respetada, lo que le da un aspecto característico en “bulbos de cebolla”. No está claro, en la actualidad, si esta es una variante de la esclerosis múltiple o una entidad distinta y, aunque prevalece la primera opinión, sólo la mitad de los casos publicados se han relacionado claramente con la esclerosis múltiple. La etiología de la esclerosis concéntrica de Baló es desconocida, ya que existen sólo 70 casos descritos en la literatura. En su patogénesis se han implicado mecanismos inmunológicos. Se ha propuesto que ese aspecto característico en bandas es debido a una migración episódica de factores proinflamatorios (linfocitos, citocinas) desde el centro al borde de la lesión, que ocurre en intervalos de actividad desmielinizante in-
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tercalados con períodos de mayor actividad inmunosupresora o promielinizante. Generalmente afecta a adultos jóvenes, aunque se han descrito casos en pacientes de 59 y 10 años. Normalmente la presentación es subaguda en semanas o meses, con síntomas de hipertensión intracraneal y alteraciones motoras, sensitivas y/o del comportamiento. La exploración puede mostrar signos de afectación de vías largas. Las alteraciones clínicas son progresivas, lo que inicialmente puede sugerir una lesión ocupante de espacio, que es el diagnóstico diferencial más frecuentemente planteado. El estudio del LCR puede ser normal o mostrar activación del sistema inmunológico con bandas oligoclonales y síntesis intratecal de inmunoglobulinas. La RM muestra lesiones extensas en la sustancia blanca que en algún caso tienen la misma disposición laminar concéntrica que en la anatomía patológica; son hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 y puede existir captación de contraste. Los hallazgos en los estudios de espectroscopia son similares a los observados en la esclerosis múltiple12. En el estudio anatomopatológico se aprecia infiltración perivenular con células inflamatorias que llegan a infiltrar el parénquima adyacente. La parte más vieja de la lesión está en el núcleo central, muestra desmielinización y gliosis y se rodea de bandas de mielina intacta y de fibras finamente mielinizadas, junto con oligodendrocitos, linfocitos y astrocitos hipertrofiados; ocasionalmente los oligodendrocitos muestran una remielinización aberrante caracterizada por láminas finas de mielina alrededor del soma neuronal. Esas bandas concéntricas de mielina corresponden a episodios repetidos de desmielinización y remielinización que se producen alrededor de un núcleo central de infiltración perivenosa, sugiriendo una progresión centrífuga de los episodios de desmielinización y remielinización. Aunque existen algunos casos de remisión espontánea, el pronóstico es malo y la mayoría de los pacientes sufren una enfermedad monofásica que lleva a la muerte en pocas semanas o meses. Los pacientes que sobreviven sufren secuelas graves. No existe tratamiento, pero dada su similitud con la esclerosis múltiple, en algunos pacientes se puede observar mejoría con esteroides. En caso de mala evolución se puede realizar plasmaféresis.
Mielitis recurrente La mielitis transversa es un síndrome clínico causado por una inflamación focal de la médula espinal, que está asociado a distintas patologías, de tal forma que podríamos hablar de mielopatías no inflamatorias (vasculares, por radiación y traumáticas) y mielopatías inflamatorias (lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, síndrome de Sjögren y enfermedad de Behçet)13. La mielitis recurrente debe ser encuadrada en el grupo de las mielopatías inflamatorias, y aunque inicialmente un primer episodio aislado de mielitis puede ser monofásico y no repetirse, en un 15% de los casos el paciente desarrolla posteriormente nuevos episodios con síntomas motores, sensitivos y/o esfinterianos que revelan una reactivación o el de-
sarrollo de nuevas lesiones en la médula espinal. Aunque no hay factores predictivos del curso recurrente de la mielitis, existen algunos datos que pueden sugerir esta evolución: la aparición de lesiones a múltiples niveles en la médula, una RM medular persistentemente anormal con lesiones de diferentes características de resonancia, anticuerpos séricos (sobre todo en el síndrome de Sjögren tipo A), bandas oligoclonales positivas en el LCR y niveles persistentemente elevados de interleucina-6 en el LCR14. Generalmente los síntomas suelen durar dos o tres semanas y de forma característica se ha descrito que en los procesos inflamatorios la exploración demuestra una lesión parcial de la médula espinal. En los adultos son más frecuentes las parestesias y en los casos con alteración vegetativa son frecuentes la disfunción eréctil del varón y los síntomas esfinterianos con episodios de urgencia e incontinencia fecal y/o urinaria. Alrededor de una tercera parte de los pacientes se recupera con pocas o nulas secuelas. La causa se desconoce, aunque en su inmunopatogenia se han involucrado trastornos del sistema inmunológico, con una hiperreactividad contra determinados antígenos del sistema nervioso. En un 30% de los enfermos hay antecedentes de infección respiratoria, intestinal o sistémica, o bien de vacunación, lo que ha sugerido un mecanismo de simulación molecular en la superficie de los agentes infecciosos que induzca una activación inmune cruzada en contra del tejido propio; en otros casos podría ocurrir que la molécula mimetizada estimule la generación de anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con autoantígenos o bien que exista una activación fulminante de los linfocitos por superantígenos de microbios (péptidos capaces de estimular el sistema inmune). En algunos pacientes la mielitis transversa se ha relacionado con una inmunización de refuerzo en un paciente con niveles muy elevados de anticuerpos contra el virus de la hepatitis B15. Debido a que el mecanismo es una activación anormal del sistema inmune, el tratamiento agudo se realiza con metilprednisolona intravenosa en dosis de 1 g/día16,17 durante tres o cinco días y en los enfermos con formas graves que no han respondido adecuadamente a los esteroides puede ser útil la plasmaféresis, sobre todo en los pacientes varones con una lesión clínicamente incompleta. En los pacientes que continúan progresando puede ensayarse la ciclofosfamida intravenosa (500 ó 1.000 mg/m2). Cuando los episodios son repetidos es preciso considerar un tratamiento crónico (al menos durante 2 años) con inmunosupresores: azatioprina (150-200 mg/día), metotrexate (15-20 mg/semana), micofenolato (2-3 g/día) o ciclofosfamida oral (2 g/kg/día).
Neuritis óptica Algunos pacientes presentan un curso crónico y recurrente de neuritis óptica caracterizado por pérdida brusca de visión mono o binocular y dolor intenso que puede precisar de analgesia con mórficos. Los pacientes se recuperan con el tratamiento precoz con metilprednisolona intravenosa seguida posteriormente por inmunosupresores18. La patogenia se desconoce, y en los estudios complementarios destaca una Medicine. 2007;9(76):4894-4900
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RM cerebral normal y edema del nervio óptico que se realza tras la administración de gadolinio. Dada la naturaleza inflamatoria del proceso, algunos autores han acuñado el término CRION para denominarlo (Chronic Relapsing Inflammatory Optic Neuropathy)19.
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