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Enfermedad de Parkinson
ACTUALIZACIÓN
Enfermedad de Parkinson C. Di Caudo, M.R. Luquin Servicio de Neurología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.
Concepto La enfermedad de Parkinson (EP)1 es uno de los trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso central más común. Se caracteriza por la presencia de temblor de reposo, bradicinesia, rigidez y alteración de los reflejos posturales como signos cardinales de la enfermedad.
Epidemiología La prevalencia de esta enfermedad está claramente relacionada con la edad, siendo de 3-4 casos por 100.000 habitantes en edades inferiores a los 40 años, mientras que entre individuos mayores de 70 años es de más de 500 casos por 100.000 habitantes. La incidencia anual para esta enfermedad varía entre 4,9 y 26 casos por 100.000 habitantes y el pico de incidencia ocurre entre los 60-69 años de edad2-4.
Etiopatogenia La EP está caracterizada por la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc) y la subsecuente pérdida del imput dopaminérgico al estriado. Como resultado se produce un incremento de la actividad de la vía indirecta estriopalidal y una disminución de la actividad de la vía directa estriopalidal la inhibición desde el globo pálido interno al tálamo y, en consecuencia. Esto produce un incremento de la actividad excitadora del tálamo cortical se reduce, lo que produce una menor excitabilidad cortical responsable de la bradicinesia. La pérdida de neuronas en la SNpc y la presencia de cuerpos de inclusión eosinofílicos, denominados cuerpos de Lewy y que contienen acumulación de alfasinucleína, son los hallazgos neuropatológicos típicos de esta entidad (fig. 1). En la EP la pérdida neuronal ocurre de forma principal en la parte ventrolateral de la SNpc y posteriormente en su porción dorsomedial. También existe una pérdida de células en otros núcleos pigmentados catecolaminérgicos, como son los núcleos serotoninérgicos del rafe y el locus ceruleus, lo que condiciona la aparición de síntomas mo4944 Medicine. 2011;10(73):8-15
PUNTOS CLAVE Epidemiología. La enfermedad de Parkinson es una enfermedad frecuente, cuya prevalencia incrementa con la edad. Etiopatogenia. Se produce por la neurodegeneración de las células dopaminérgicas de la sustancia negra que provoca un déficit de dopamina en el estriado. La muerte celular dopaminérgica ha sido puesta en relación con múltiples factores, entre los que destacan el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la inflamación y la activación de los mecanismos de apoptosis. Clínica. La bradicinesia, la rigidez y el temblor son los signos motores iniciales y responden adecuadamente a la terapia sustitutiva dopaminérgica. Al cabo de 3-5 años de tratamiento pueden aparecer complicaciones motoras, lo que supone una mayor discapacidad funcional. Algunos pacientes desarrollan también complicaciones psiquiátricas (alucinaciones y trastorno del control de impulsos). En los estadios avanzados de la enfermedad la incapacidad funcional está determinada por síntomas motores y no motores. Diagnóstico. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson es siempre clínico, y se basa en la presencia de los signos típicos de la enfermedad y la ausencia de signos atípicos que sugieran otro trastorno neurodegenerativo. Tratamiento. La rasagilina aunque modifica el curso evolutivo de la enfermedad no es un agente neuroprotector. En pacientes de novo jóvenes, el tratamiento se inicia con agonistas dopaminérgico. En estadios moderados de la enfermedad implica una combinación de terapias dopaminérgicas, en general levodopa y agonistas dopaminérgicos.
tores y no motores como la depresión y la apatía. En los estadios más avanzados de la enfermedad existe una pérdida celular progresiva en los sistemas neuronales fuera de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra como el hipotálamo, las neuronas corticales pequeñas, el núcleo colinérgico basal de Meynert, los ganglios simpáticos y las neuronas parasimpáticas (tabla 1)5,6.
ENFERMEDAD DE PARKINSON TABLA 1
Estadios neuropatológicos de la progresión de la enfermedad de Parkinson (estadios de Braak) Estadio I-II Presencia de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en regiones olfatorias y tronco cerebral (núcleo motor dorsal del vago y locus ceruleus) Estadio III-IV Agregados de α-sinucleína que se extienden al mesencéfalo, en especial a la sustancia negra, amígdala, corteza entorrinal e hipocampo Estadio V-VI Depósitos en áreas corticales de asociación (temporal, insular y corteza cingular anterior). Progresión a neocorteza
Factores genéticos y ambientales El aumento de la incidencia de la EP con la edad implicaría la participación de factores relacionados con el envejecimiento o con la mayor duración de la exposición a algún factor de riesgo ambiental. Estudios genéticos moleculares en formas familiares de la enfermedad han identificado proteínas clave involucradas en la patogénesis de la EP. Muchas de estas alterarían el procesamiento de proteínas a través de los distintos mecanismos de degradación proteica proteosómicos o lisosomales y podrían también reducir la actividad mitocondrial. Todo ello daría como resultado una acumulación anormal de proteínas. Los potenciales mecanismos de muerte celular en la EP están en continuo debate. Dentro de ellos podemos citar el estrés oxidativo (a través de la generación de radicales libres), la inflamación y la respuesta inmune, la excitotoxicidad y la apoptosis. Todos estos mecanismos, que no son excluyentes entre sí, tienen un papel relevante en la degeneración neuronal progresiva que ocurre en la EP. Durante mucho tiempo la EP se consideró como una entidad no genética, de hecho, aún hoy, la mayoría de los casos son clasificados como EP idiopática. Sin embargo, la idea de considerar a la EP como un trastorno esporádico ha cambiado rotundamente en los últimos años. Hoy en día, los factores genéticos se consideran el principal factor de riesgo para
desarrollar una EP, posiblemente en combinación con factores de riesgo ambientales. Se ha estimado que aproximadamente entre un 10 y 15% de los casos de EP pueden ser explicados por un componente genético conocido7 y se han identificado casos de EP familiar con herencia autosómica dominante o recesiva. En los casos de inicio temprano (EP juvenil) puede establecerse que hasta un 50% de los casos tienen un origen genético (tabla 2). Los hallazgos en seres humanos intoxicados con 1-metil4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) que desarrollaron un síndrome parkinsoniano similar al encontrado en la EP idiopática8 llevaron a la hipótesis de que existirían sustancias ambientales que podrían contribuir al desarrollo de la EP. Además, estudios epidemiológicos han implicado factores de riesgo ambientales como la vida rural, con la consiguiente exposición a pesticidas y el consumo de agua de pozo como factores que incrementan el riesgo de desarrollar EP9. Por otro lado, el consumo de tabaco y café están inversamente asociados con el riesgo de desarrollar EP10. Esto resulta interesante si tenemos en cuenta que la cafeína tiene una acción antagonista del receptor de adenosina A2A y algunos compuestos con esta actividad tienen una acción antiparkinso niana11,12.
Manifestaciones clínicas y evolución natural de la enfermedad Síntomas premotores Se denominan síntomas premotores aquellos que están presentes algunos años antes (3-10 años) de que aparezcan los clásicos síntomas motores de la EP y que permiten establecer su diagnóstico clínico. Algunos autores han establecido que estos síntomas aparecen por la afectación temprana de estructuras troncoencefálicas, como ha sido sugerido porBraak y Braak al encontrar cuerpos de Lewy en el núcleo dorsal del vago y bulbo olfatorio de sujetos que en vida no mostraban signos de EP (EP accidental o incidental Lewy
TABLA 2
Genes relacionados a la enfermedad de Parkinson familiar Locus
Gen
Park 1
-sinucleína
Herencia/ubicación cromosómica
Fenotipo
Edad de comienzo
Patología
AD/4q21
Pk, demencia, alucinaciones
40 años
CL, cortical
Park 2
Parkina
AR/6q25.2-q27
Pk, lenta progresión, distonía precoz.. Responde a levodopa
Juvenil
Inclusión Syn+, tau (no CL)
Park 3
?
AD/2p13
Parkinson típico (baja penetrancia, haplotipo edad de comienzo)
60 años
CL, placas y ovillos
AD/4p15
Temblor, demencia. Responde a levodopa
30 años
CL, vacuolas
Park 5
UCH-L1
AD/4p14
Parkinson típico
50 años
?
Park 6
Pink 1
AR/1p36-p35
Pk, responde a levodopa, lenta progresión, síntomas psiquiátricos
20-40 años
CL, SN y Meynert (no locus ceruleus)
Park 7
D-J
AR/1P36
Pk, ansiedad. Responde a levodopa
30-40 años
Patología no reportada
Park 8
LRRK2
AD/12P11.2-Q13.1
Parkinson típico (2-5% esporádicos). Responde a levodopa
60 años
Variable, CL, tau
Park 9
ATP13A2
AR/Ip36
Síndrome Kufor Rakeb. Responde a levodopa, Pk, piramidal, parálisis supranuclear y demencia
Juvenil
Desconocida
Park 4
-sinucleína
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; CL: cuerpos de lewy; Pk: signos parkinsonianos; SN: sustancia negra; Syn+: sinucleína. Medicine. 2011;10(73):4944-51 4945
Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO
body). Un número importante de pacientes refieren hiposmia mucho antes de comenzar con los síntomas motores. Algo similar ocurre con los trastornos de conducta durante el sueño REM, que pueden preceder al desarrollo de la enfermedad en varios años. Los síntomas iniciales, sobre todo cuando se trata de adultos mayores, pueden confundirse erróneamente con cambios propios de la edad, reumatismo o depresión, de tal modo que un retraso de 2-3 años en el diagnóstico no es infrecuente13. La depresión es el trastorno afectivo más frecuente en la EP, y puede preceder al inicio de la enfermedad en varios años. El estreñimiento es también considerado como un síntoma premotor frecuente, pero puede presentarse hasta en el 50% de los pacientes en algún momento de la evolución de la EP.
Síntomas motores El inicio de los síntomas motores es siempre asimétrico, y la progresión de la enfermedad gradual. Puede comenzar con una disminución de la destreza, sobre todo en movimientos finos, micrografía, torpeza en un pie al caminar, pero es más frecuente que se inicie con temblor de reposo de una extremidad, que si ocurre en la extremidad superior se asocia a una disminución de braceo y dolor en el hombro. La bradicinesia y la rigidez se observan en la exploración en forma asimétrica y con predominio axial. Pueden estar presentes signos axiales como la expresión facial reducida. Conforme la enfermedad progresa, la bradicinesia se hace generalizada y el paciente refiere dificultad al levantarse de una silla o al girar en la cama. Los pacientes adoptan una postura con flexión anterior del tronco, aparece una inestabilidad progresiva en la marcha con una alteración de reflejos posturales y pueden aparecer las caídas. Los episodios de bloqueo o freezing aparecen en un principio al iniciar la marcha, atravesar entornos estrechos y posteriormente al caminar. Suelen mejorar parcialmente con pautas visuales. La voz se torna monótona e hipofónica. En estadios avanzados de la enfermedad los pacientes presentan caídas frecuentes por alteración progresiva de los reflejos posturales. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presencia de episodios de acinesia, rigidez, hipotensión ortostática y el tratamiento con levodopa y agonistas dopaminérgicos (que producen hipotensión ortostática) aumentan la posibilidad de que el paciente sufra caídas. Pueden agregarse progresivamente problemas no motores que son tan discapacitantes como los motores, requiriendo progresivamente una mayor asistencia en las actividades de la vida diaria14-16.
Síntomas no motores Dentro de los síntomas no motores podemos encontrar: Neuropatía periférica y dolor Ocurre en más del 10% de los pacientes con EP, y puede manifestarse como disestesia intensa. Muchas veces adopta un patrón fluctuante con relación al tratamiento farmacológico dopaminérgico17. 4946 Medicine. 2011;10(73):4944-51
Trastornos del sueño Puede presentarse como un sueño fragmentado, movimientos periódicos de las piernas, trastornos de la conducta en sueño REM, pesadillas y sueños vívidos. Otros trastornos del sueño pueden estar relacionados con la inmovilidad propia de la enfermedad y con los efectos secundarios de la medicación antiparkinsoniana. Síntomas autonómicos Como estreñimiento, polaquiuria, urgencia miccional, incontinencia, impotencia, sialorrea, trastorno de la sudoración e hipotensión ortostática. Cambios cognitivos y conductuales El patrón característico de las alteraciones cognitivas en la EP consiste en un déficit de atención, alteración de las funciones ejecutivas con disminución de la memoria de tra-bajo y de la planificación y organización. Estas alteraciones cognitivas pueden estar presentes desde estadios iniciales de la enfermedad. En estadios avanzados (más de 20 años de evolución) hasta un 83% de los pacientes desarrollan una demencia18, siendo la edad avanzada, la depresión mayor y la forma de presentación rígido-acinética los principales factores de riesgo. Los problemas conductuales, en general, están relacionados con la terapia farmacológica dopaminérgica, y pueden manifestarse como un trastor-no del control de impulsos. Tienen una prevalencia del 10-15% de los pacientes y entre las manifestaciones clínicas se incluyen el juego patológico, hipersexualidad y comprar y comer en forma compulsiva. En algunos casos están presentes antes de iniciar el tratamiento dopaminérgico19. En algún momento de la EP pueden existir también trastornos de ansiedad, depresión y apatía. Las alucinaciones comienzan a aparecer a los 10-15 años de la enfermedad y, por lo general, son visuales. También pueden aparecer rasgos psicóticos como la ideación paranoide. Este tipo de alteración ocurre en los pacientes en tratamiento con fármacos dopaminérgicos y son más frecuentes en pacientes con EP y demencia.
Diagnóstico El diagnóstico de la EP se realiza por las manifestaciones clínicas. No es difícil cuando se encuentra un cuadro de temblor de reposo (4-6 ciclos/segundo) asimétrico con rigidez y bradicinesia, cuyo valor predictivo positivo junto a una mejoría significativa con l-dopa, en ausencia de otro diagnóstico responsable del parkinsonismo es de un 92%, con una sensibilidad del 90%20. Sin embargo, en la práctica no resulta tan simple, ya que no disponemos de marcadores biológicos que confirmen la sospecha clínica, los factores de riesgo no se conocen bien y los síntomas parkinsonianos aparecen en múltiples enfermedades. Los criterios diagnósticos de EP se muestran en la tabla 3.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la EP hay que realizarlo con todas aquellas entidades que cursan con síndrome rígido-aciné-
ENFERMEDAD DE PARKINSON TABLA 3
Criterios clínicos del banco de cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido Paso 1. Diagnóstico de síndrome parkinsoniano Bradicinesia (lentitud en la iniciación de los movimientos voluntarios con reducción progresiva en la velocidad y la amplitud de las acciones repetitivas) Por lo menos uno de los siguientes: Rigidez muscular Temblor de reposo de 4-6 Hz
Existe un gran interés en poder realizar un diagnóstico lo más precoz posible de la EP. Por ello, en los últimos años se ha prestado gran atención a la presencia de síntomas que aparecen en un porcentaje importante de pacientes y que preceden en varios años al desarrollo de los síntomas motores. Entre ellos destaca, como se mencionó anteriormente, la presencia de hiposmia, las alteraciones de conducta durante el sueño REM, la depresión y el estreñimiento.
Inestabilidad postural no causada por compromiso visual, vestibular, cerebeloso o propioceptivo Paso 2. Criterios de exclusión Antecedentes de accidentes cerebrovasculares repetidos o progresión escalonada de los signos parkinsonianos Antecedente de traumatismo de cráneo repetido Antecedentes de encefalitis Crisis oculógiras Tratamiento neuroléptico al inicio de los síntomas Más de un familiar afectado Remisión sostenida Síntomas unilaterales después de tres años de evolución Parálisis supranuclear de la mirada Signos cerebelosos Compromiso autonómico temprano Demencia precoz con trastornos amnésicos del lenguaje y praxias Signo de Babinski Presencia de tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en estudios por imagen Falta de respuesta en dosis adecuadas de levodopa (excluida presencia de malabsorción) Exposición a MPTP Paso 3. Criterios que apoyan el diagnóstico de la EP (se requieren tres o más para un diagnóstico definitivo de EP) Comienzo unilateral Temblor de reposo Cuadro progresivo Asimetría persistente que comprometa más el lado en el que comenzó Respuesta excelente (70-100%) a la levodopa Corea grave inducida por levodopa Respuesta a la levodopa por más de 5 años Curso clínico de 10 años o más EP: enfermedad de Parkinson; MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina.
tico. Las causas más frecuentes son los parkisonismos degenerativos, vasculares y de origen farmacológico. Dentro del diagnóstico diferencial, clínicamente hay que tener en cuenta que la presencia de deterioro cognitivo dentro del primer año de aparición de los síntomas es sugestivo de una enfermedad de Alzheimer (EA), demencia con cuerpos de Lewy (DCL), degeneración córtico-basal (DCB) o parálisis supranuclear progresiva (PSP). La presencia de signos axiales o bulbares prominentes, así como la simetría de los síntomas orientan hacia una PSP o atrofia multisistémica (AMS)21. El trastorno precoz de la marcha, la presencia de una oftalmoplejía supranuclear, las caídas y la dependencia de una silla de ruedas al cabo de 5 años de diagnóstico orientan hacia una PSP (lo característico es la parálisis de la mirada vertical hacia abajo), enfermedad vascular de pequeño vaso o AMS. La disfunción autonómica precoz es sugestiva de una AMS, así como la apnea del sueño y la respiración suspirosa. La presencia de signos corticales como la apraxia o mioclonías orientan hacia un diagnóstico de DCB (tabla 4).
Pruebas complementarias Las exploraciones complementarias no son útiles para realizar un diagnóstico de la EP, sino que están dirigidas a excluir otro diagnóstico responsable del parkinsonismo. Es de esperar que tanto la tomografía computarizada (TC) como la resonancia magnética (RM) no muestren alteraciones en el caso de una EP, aunque no es infrecuente encontrar una patología vascular asociada. También se pueden encontrar signos sugestivos en la neuroimagen de AMS o PSP. En el caso de la AMS se puede observar atrofia del tronco cerebral, putamen y cerebelo, con señal hipointensa de putamen en secuencias T2. En la PSP se puede encontrar una atrofia del mesencéfalo con aplanamiento de la calota (imagen de pingüino rey o de colibrí) y dilatación de la cisterna interpe-duncular como hallazgos más característicos. En el caso de la DCB, la RM evidencia una atrofia cortical asimétrica parietal o frontoparietal, contralateral a las extremidades afectadas. Existe también una atrofia de los ganglios basales con mayor hipointensidad en T2 en el putamen y el globo pálido. En la EP las imágenes con tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando 18F-fluorodopa muestran una captación reducida de este radiofármaco en las terminales nerviosas dopaminérgicas del putamen y caudado de forma proporcional a la gravedad de la degeneración de la SN ipsilateral y a los síntomas del hemicuerpo contralateral. Es característica en la EP una reducción de captación asimétrica con un gradiente rostro-caudal (mayor pérdida en putamen que caudado) siguiendo el patrón de pérdida de inervación dopaminérgica estriatal descrita en los estudio históricos de EP. La tomografía por emisión de fotón único con radioligandos que marcan el transportador de dopamina (DAT-SPECT) en las terminales nerviosas del estriado es otra herramienta diagnóstica. Muestra una sensibilidad de casi un 100%, por lo que una DAT-SPECT normal descartaría una EP y una patológica indicaría una disfunción nigroestriatal en correspondencia con una EP u otro parkinsonismo neurodegenerativo22,23. Hay que señalar que una pérdida de captación simétrica de ambos trazadores debe orientar hacia un parkinsonismo diferente de una EP. No deben realizarse estudios genéticos rutinarios en el diagnóstico de la EP, por la baja frecuencia de su preentación y por la baja penetrancia de las mutaciones descritas. El diagnóstico cierto de EP es siempre neuropatológico. Se ha estimado que un 25% de los pacientes clínicamente diagnosticados de EP tienen en realidad otra enfermedad neuropatológica24. Medicine. 2011;10(73):4944-51 4947
Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO
aquellos que apoyan un comienzo precoz. Las guías de tratamiento de la EP recomiendan que el tratamiento debe instaurarse cuando la enfermedad condiciona la calidad de vida o en el desarrollo de una vida laboral activa.
Levodopa A
B
La levodopa, en combinación con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa periférica (benseracida o carbidopa), es la terapia más efectiva para el control de los síntomas motores de la EP y es eficaz tanto en la EP inicial como tardía, siendo recomendado su uso como fármaco de primera elección en pacientes con EP de edad avanzada16. La respuesta terapéutica puede C D observarse al cabo de una o dos Fig. 1. Cuerpos de Lewy. Secciones de sustancia negra (A y C) y corteza cerebral (C y D) de un paciente con ensemanas de comenzado el tratafermedad de Parkinson. A: tinción con hematoxilina-eosina; B, C y D: inmunotinción con alfa-sinucleína. miento. La bradicinesia y la rigidez mejoran dentro de los tres meses de tratamiento25. El temTABLA 4 Diagnóstico diferencial del síndrome parkinsoniano blor, así como los síntomas axiales, responden en menor medida a la terapia dopaminérgica. La Parkinsonismo primario (neurodegenerativo) mayoría de los pacientes consigue una respuesta sostenida Enfermedad de Parkinson a la levodopa, entre 3 y 5 años, con dosis que no suelen Trastornos esporádicos superar los 300-600 mg al día. Al cabo de este tiempo de Parálisis supranuclear progresiva tratamiento algunos pacientes comienzan a presentar fluc Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos tuaciones motoras asociadas al tratamiento. Se ha estableci Degeneración corticobasal gangliónica do que al cabo de 5-10 años de iniciado el tratamiento con Atrofia multisistémica levodopa el 75-80% de los pacientes desarrollarán fluctua Enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo ciones motoras (sobre todo en pacientes menores de 60 Trastornos hereditarios años) con un impacto negativo sobre la calidad de vida de Enfermedad de Huntington los pacientes26 (tabla 5). Las fluctuaciones motoras referidas Ataxia espinocerebelosa tipo 2-3 en la literatura como deterioros de final de dosis o flutuaAtrofia dentatorubropalidoluisiana ciones on-off son una sucesión de respuestas de corta duraEnfermedad de Wilson ción que aparecen con cada dosis de medicación (en general Enfermedad de Hallervorden-Spatz con la levodopa). Mejoran cuando se les indica a los pacienComplejo esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo-demencia tes que tomen la medicación fuera de las comidas, ya que Citopatías mitocondriales los aminoácidos de la dieta interfieren con la levodopa en Demencia frontotemporal con parkinsonismo (cromosoma 17) su absorción por el duodeno. Parkinsonismo secundario
Inducido por fármacos (neurolépticos, metoclopramida, litio, antagonistas cálcicos) Metabólico (hipoxia, degeneración hepatocerebral, hipocalcemia) Estructural (tumor, hidrocefalia, colección subdural, traumatismo) Tóxico (monóxido de carbono, manganeso, MPTP) Vascular Infeccioso (sida, postencefalítico, enfermedades priónicas)
Tratamiento El momento de inicio del tratamiento ha sido y sigue siendo objeto de debate entre los que postulan retardar su inicio y 4948 Medicine. 2011;10(73):4944-51
Agonistas dopaminérgicos Los agonistas dopaminérgicos no ergóticos (pramipexole, ropinirol y rotigotina) son fármacos eficaces que pueden usarse en monoterapia y producen menos discinesias que la levodopa en pacientes de novo. Se recomienda su utilización como tratamiento de primera línea en pacientes menores de 60 años. Los agonistas dopaminérgicos son eficaces también en el tratamiento de la EP avanzada en combinación con levodopa. Hay que tener en cuenta que pueden provocar trastornos gastrointestinales y psiquiátricos como efectos ad-
ENFERMEDAD DE PARKINSON TABLA 5
Fluctuaciones motoras en la enfermedad de Parkinson Independientes del tratamiento Acinesia brusca o congelamiento (freezing): una de las más características es la interrupción de la actividad motora necesaria para iniciar la marcha. También puede observarse en otras actividades como escribir, darse vueltas en la cama o vestirse
Dependientes del tratamiento Deterioro de final de dosis: la suma de respuestas de corta duración a lo largo de un día da lugar al deterioro de final de dosis y hace que la respuesta a la medicación, inicialmente sostenida, se fragmente a lo largo día y alternen momentos de bienestar con buena movilidad (on) y otros de inmovilidad (off). Pueden existir también variaciones en el humor, ansiedad y estado cognitivo acompañando a las fluctuaciones motoras. Deterioro de final de dosis complicado: fluctuaciones motoras complejas en las que la observación del paciente durante un día no es suficiente para conocer el perfil de fluctuación. En general, hay discinesias asociadas
Fenómenos on-off: son de instauración brusca y se presentan de forma impredecible, sin relación con las dosis y concentración plasmática de levodopa
Periodos off resistentes: son estados de motilidad reducida que no responden a las dosis habituales de medicación y podrían estar en relación con la alteración de la absorción o evacuación gástrica de la medicación o con una falta de respuesta de los receptores dopaminérgicos estriatales producida por una estimulación intermitente
Acinesia aguda: suele durar más de 24-48 horas y está en relación con cirugía o cuadros infecciosos intercurrentes
Distonías en off: suele comprometer los pies o las extremidades inferiores, por lo general son dolorosas y coinciden con los periodos del día en que los niveles plasmáticos de levodopa son bajos o aparecen a primera hora de la mañana antes de tomar la primera dosis de medicación (early morning distonia [distonía matinal])
Cinesia paradójica: es más frecuente en parkinsonismos post-encefalíticos o secundarios a neurolépticos y se produce ante un estímulo externo intenso
Deterioro de comienzo de dosis y retraso en el on; suele observarse por las mañanas Acinesia, que puede presentarse tanto en el off como en el periodo on. Esta última sin respuesta a la terapia dopaminérgica Menor respuesta vespertina, las dosis consecutivas a lo largo del día son cada vez menos eficaces
Beneficio del sueño: es una inestabilidad de la respuesta motora en función de las emociones y la fatiga ante la repetición de un acto motor. Están presentes en todos los estadios evolutivos de la enfermedad
Discinesias de pico de dosis: pueden ser de naturaleza coreica y en un 10-15% distónica. Comprometen la cara, el cuello, las extremidades y el tronco, suelen ser más intensas por la tarde. Al principio sólo están presentes en el momento de máximo efecto de la levodopa y posteriormente se presentan a lo largo de todo el periodo on Discinesias bifásicas: aparecen cuando los niveles de levodopa están ascendiendo y/o descendiendo. Se manifiestan por un comienzo abrupto de movimientos repetitivos de las extremidades inferiores asociado a signos parkinsonianos en la mitad superior del cuerpo
Modificada de: Wolters E15.
versos. También pueden producir edemas maleolares, ataques de sueño y trastornos del control de impulsos que requerirá la retirada del fármaco en algunos pacientes. Los agonistas ergóticos (bromocriptina, cabergolina, lisuride y pergolide) sólo se utilizan en casos excepcionales. Nunca deben ser elegidos como primera opción, y si se utilizan debe realizarse un control cardiológico (ecocardiograma) por el riesgo de desarrollar valvulopatías y fibrosis pulmonar.
Neuroprotectores Los inhibidores de la monoamino oxidasa tipo B (IMAO-B) fueron inicialmente considerados como agentes neuroprotectores por su capacidad de prevenir la oxidación de MPTP y de la dopamina. En un estudio ya clásico la selegilina demostró que retrasaba el inicio de la terapia con levodopa (estudio DATATOP)27 pero falló en demostrar una acción neuroprotectora. Desafortunadamente, este efecto no se mantuvo en el tiempo. Posteriormente, se diseñó un estudio de inicio retardado con rasagilina (IMAO)28. Los pacientes que iniciaron el tratamiento con rasagilina 12 meses antes tuvieron un menor declinar funcional que los que retardaron su inicio 6 meses. No obstante, el diseño del estudio ha sido cuestionado, ya que el seguimiento de los pacientes ha sido muy corto. Aún así, en la actualidad se considera que la rasagilina es un fármaco modificador de la evolución de la enfermedad29, pero no ha sido demostrado que sea neuroprotector. Se han realizado numerosos estudios con fármacos hipotéticamente neuroprotectores como la coenzima Q10, antioxidantes, agentes antiapoptóticos, antagonistas NMDA y agonistas dopaminérgicos, pero actualmente no existe eviden-
cia suficiente de la existencia de un fármaco neuroprotector para la EP.
Amantadina La amantadina es otro fármaco bien tolerado con leves efectos antiparkinsonianos que puede utilizarse como fármaco de inicio en el tratamiento de la EP. Sin embargo, se suele emplear en la reducción de las discinesias relacionadas con levodopa, en estadio moderado de la enfermedad. Hay que tener en cuenta que posee cierta acción anticolinérgica, por lo que puede provocar episodios de confusión, ideas paranoides y alucinaciones, sobre todo en adultos mayores.
Inhibidores de la catecol-orto-metil transferasa La aparición de fluctuaciones motoras y movimientos involuntarios (corea, distonía y atetosis) limita el beneficio terapéutico de los fármacos dopaminérgicos a largo plazo, e implica un cambio en el abordaje farmacológico. La combinación de un inhibidor de la enzima catecol-O-metil transferasa (ICOMT), como el entacapone con levodopa puede ayudar a controlar el deterioro de final de dosis, ya que prolonga su vida media30. El tolcapone es otro ICOMT, de mayor potencia que el anterior, que ha demostrado ser útil en el control de las fluctuaciones motoras. Sin embargo, hay que considerar la posibilidad de toxicidad hepática, por lo que su empleo se recomienda en pacientes que no responden o no son candidatos a otros tratamientos adyuvantes. Su utilización exige Medicine. 2011;10(73):4944-51 4949
Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO
una monitorización de enzimas hepáticas cada 15 días durante los primeros 6 meses31.
Apomorfina subcutánea El empleo de apomorfina subcutánea puede ayudar a superar los episodios de off impredecibles, sobre todo en aquellos pacientes que comienzan con inseguridad para la marcha. En casos más avanzados, con fluctuaciones refractarias, puede recurrirse a la apomorfina en infusión subcutánea continua utilizando un percusor externo, así como a la administración entérica de levodopa (Duodopa), con el objetivo de mantener una estimulación dopaminérgica ≠continua32. La presencia de psicosis y la demencia implican siempre una simplificación del tratamiento antiparkinsoniano, sobre todo si el paciente recibe fármacos con acción anticolinérgica como la amantadina, o anticolinérgicos cuyo uso en la actualidad no se recomienda. Se podrá recurrir en estos casos al uso de antipsicóticos atípicos como la clozapina y quetiapina. La rivastigmina ha demostrado mejorar las funciones cognitivas y en algunos casos también las alucinaciones en pacientes con demencia y EP33.
Tratamiento quirúrgico En los últimos 20 años la cirugía esterotáxica se ha convertido en parte del tratamiento de la EP. El núcleo ventral intermedio del tálamo (VIM), el globo pálido interno y el núcleo subtalámico (NST) son las regiones anatómicas consideradas como diana quirúrgica, siendo el NST el que mejora todos los síntomas parkinsonianos en mayor medida, y permite reducir el tratamiento farmacológico34-36. En cada localización el procedimiento quirúrgico puede ser realizado por lesión o colocación de un estimulador. La cirugía lesional bilateral no se recomienda por el riesgo de disartria y disfagia permanente. Estas complicaciones no aparecen con la estimulación cerebral profunda, aunque se realice una cirugía bilateral. Se requiere un recambio de la fuente de alimentación (batería del estimulador) cada 3-5 años. Los criterios clínicos que debe cumplir un paciente para ser considerado candidato a cirugía incluyen: 1. Diagnóstico clínico de EP. 2. Inadecuado control con terapia farmacológica después de varios años con una buena respuesta. 3. Ausencia de enfermedades graves concomitantes. 4. Ausencia de deterioro cognitivo. 5. Edad menor de 70 años. Todos los programas quirúrgicos requieren de un equipo multidisciplinar en el que colaboren neurólogos, neurocirujano y neurofisiólogos. Es importante resaltar que la indicación quirúrgica y el seguimiento de los pacientes la debe realizar un neurólogo especialista en trastornos del movimiento. Es importante señalar que la cirugía funcional solo mejora aquellos síntomas de la EP que responden a levodopa. No debe indicarse la cirugía en parkinsonismos diferentes a EP. 4950 Medicine. 2011;10(73):4944-51
Tratamientos experimentales Los estudios realizados para evaluar la eficacia de los trasplantes de células productoras de dopamina en la EP han mostrado resultados contradictorios37. La terapia con células madre de seres humanos que son capaces de diferenciarse de neuronas dopaminérgicas en el laboratorio presenta serios problemas de supervivencia celular y el potencial de generar tumores, además de los problemas éticos que plantea su empleo38. La posibilidad de promover una reparación endógena a partir de la utilización de factores tróficos es atractiva, y en esa línea se ha ensayado con el factor neurotrópico derivado de células gliales (GDNF), pero con resultados poco alentadores39. La terapia génica con el empleo de vectores virales para liberar GDNF, nurturine, descarboxilasa de aminoácidos aromáticos y GTP-ciclohidrolasa ha mostrado un perfil de seguridad aceptable, pero falta demostrar su eficacia clínica40,41. Por último, el futuro de la terapia antiparkinsoniana se encuentra encaminado a la búsqueda de herramientas que permitan la neuroprotección; para ello se requiere una mayor comprensión de los mecanismos patogénicos de la EP, así como disponer de herramientas para un diagnóstico temprano y, de este modo, poder emplear terapias dirigidas de forma precoz.
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Enfermedad de Parkinson C. Di Caudo, M.R. Luquin Servicio de Neurología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.
Concepto La enfermedad de Parkinson (EP)1 es uno de los trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso central más común. Se caracteriza por la presencia de temblor de reposo, bradicinesia, rigidez y alteración de los reflejos posturales como signos cardinales de la enfermedad.
Epidemiología La prevalencia de esta enfermedad está claramente relacionada con la edad, siendo de 3-4 casos por 100.000 habitantes en edades inferiores a los 40 años, mientras que entre individuos mayores de 70 años es de más de 500 casos por 100.000 habitantes. La incidencia anual para esta enfermedad varía entre 4,9 y 26 casos por 100.000 habitantes y el pico de incidencia ocurre entre los 60-69 años de edad2-4.
Etiopatogenia La EP está caracterizada por la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc) y la subsecuente pérdida del imput dopaminérgico al estriado. Como resultado se produce un incremento de la actividad de la vía indirecta estriopalidal y una disminución de la actividad de la vía directa estriopalidal la inhibición desde el globo pálido interno al tálamo y, en consecuencia. Esto produce un incremento de la actividad excitadora del tálamo cortical se reduce, lo que produce una menor excitabilidad cortical responsable de la bradicinesia. La pérdida de neuronas en la SNpc y la presencia de cuerpos de inclusión eosinofílicos, denominados cuerpos de Lewy y que contienen acumulación de alfasinucleína, son los hallazgos neuropatológicos típicos de esta entidad (fig. 1). En la EP la pérdida neuronal ocurre de forma principal en la parte ventrolateral de la SNpc y posteriormente en su porción dorsomedial. También existe una pérdida de células en otros núcleos pigmentados catecolaminérgicos, como son los núcleos serotoninérgicos del rafe y el locus ceruleus, lo que condiciona la aparición de síntomas mo4944 Medicine. 2011;10(73):8-15
PUNTOS CLAVE Epidemiología. La enfermedad de Parkinson es una enfermedad frecuente, cuya prevalencia incrementa con la edad. Etiopatogenia. Se produce por la neurodegeneración de las células dopaminérgicas de la sustancia negra que provoca un déficit de dopamina en el estriado. La muerte celular dopaminérgica ha sido puesta en relación con múltiples factores, entre los que destacan el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la inflamación y la activación de los mecanismos de apoptosis. Clínica. La bradicinesia, la rigidez y el temblor son los signos motores iniciales y responden adecuadamente a la terapia sustitutiva dopaminérgica. Al cabo de 3-5 años de tratamiento pueden aparecer complicaciones motoras, lo que supone una mayor discapacidad funcional. Algunos pacientes desarrollan también complicaciones psiquiátricas (alucinaciones y trastorno del control de impulsos). En los estadios avanzados de la enfermedad la incapacidad funcional está determinada por síntomas motores y no motores. Diagnóstico. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson es siempre clínico, y se basa en la presencia de los signos típicos de la enfermedad y la ausencia de signos atípicos que sugieran otro trastorno neurodegenerativo. Tratamiento. La rasagilina aunque modifica el curso evolutivo de la enfermedad no es un agente neuroprotector. En pacientes de novo jóvenes, el tratamiento se inicia con agonistas dopaminérgico. En estadios moderados de la enfermedad implica una combinación de terapias dopaminérgicas, en general levodopa y agonistas dopaminérgicos.
tores y no motores como la depresión y la apatía. En los estadios más avanzados de la enfermedad existe una pérdida celular progresiva en los sistemas neuronales fuera de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra como el hipotálamo, las neuronas corticales pequeñas, el núcleo colinérgico basal de Meynert, los ganglios simpáticos y las neuronas parasimpáticas (tabla 1)5,6.
ENFERMEDAD DE PARKINSON TABLA 1
Estadios neuropatológicos de la progresión de la enfermedad de Parkinson (estadios de Braak) Estadio I-II Presencia de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en regiones olfatorias y tronco cerebral (núcleo motor dorsal del vago y locus ceruleus) Estadio III-IV Agregados de α-sinucleína que se extienden al mesencéfalo, en especial a la sustancia negra, amígdala, corteza entorrinal e hipocampo Estadio V-VI Depósitos en áreas corticales de asociación (temporal, insular y corteza cingular anterior). Progresión a neocorteza
Factores genéticos y ambientales El aumento de la incidencia de la EP con la edad implicaría la participación de factores relacionados con el envejecimiento o con la mayor duración de la exposición a algún factor de riesgo ambiental. Estudios genéticos moleculares en formas familiares de la enfermedad han identificado proteínas clave involucradas en la patogénesis de la EP. Muchas de estas alterarían el procesamiento de proteínas a través de los distintos mecanismos de degradación proteica proteosómicos o lisosomales y podrían también reducir la actividad mitocondrial. Todo ello daría como resultado una acumulación anormal de proteínas. Los potenciales mecanismos de muerte celular en la EP están en continuo debate. Dentro de ellos podemos citar el estrés oxidativo (a través de la generación de radicales libres), la inflamación y la respuesta inmune, la excitotoxicidad y la apoptosis. Todos estos mecanismos, que no son excluyentes entre sí, tienen un papel relevante en la degeneración neuronal progresiva que ocurre en la EP. Durante mucho tiempo la EP se consideró como una entidad no genética, de hecho, aún hoy, la mayoría de los casos son clasificados como EP idiopática. Sin embargo, la idea de considerar a la EP como un trastorno esporádico ha cambiado rotundamente en los últimos años. Hoy en día, los factores genéticos se consideran el principal factor de riesgo para
desarrollar una EP, posiblemente en combinación con factores de riesgo ambientales. Se ha estimado que aproximadamente entre un 10 y 15% de los casos de EP pueden ser explicados por un componente genético conocido7 y se han identificado casos de EP familiar con herencia autosómica dominante o recesiva. En los casos de inicio temprano (EP juvenil) puede establecerse que hasta un 50% de los casos tienen un origen genético (tabla 2). Los hallazgos en seres humanos intoxicados con 1-metil4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) que desarrollaron un síndrome parkinsoniano similar al encontrado en la EP idiopática8 llevaron a la hipótesis de que existirían sustancias ambientales que podrían contribuir al desarrollo de la EP. Además, estudios epidemiológicos han implicado factores de riesgo ambientales como la vida rural, con la consiguiente exposición a pesticidas y el consumo de agua de pozo como factores que incrementan el riesgo de desarrollar EP9. Por otro lado, el consumo de tabaco y café están inversamente asociados con el riesgo de desarrollar EP10. Esto resulta interesante si tenemos en cuenta que la cafeína tiene una acción antagonista del receptor de adenosina A2A y algunos compuestos con esta actividad tienen una acción antiparkinso niana11,12.
Manifestaciones clínicas y evolución natural de la enfermedad Síntomas premotores Se denominan síntomas premotores aquellos que están presentes algunos años antes (3-10 años) de que aparezcan los clásicos síntomas motores de la EP y que permiten establecer su diagnóstico clínico. Algunos autores han establecido que estos síntomas aparecen por la afectación temprana de estructuras troncoencefálicas, como ha sido sugerido porBraak y Braak al encontrar cuerpos de Lewy en el núcleo dorsal del vago y bulbo olfatorio de sujetos que en vida no mostraban signos de EP (EP accidental o incidental Lewy
TABLA 2
Genes relacionados a la enfermedad de Parkinson familiar Locus
Gen
Park 1
-sinucleína
Herencia/ubicación cromosómica
Fenotipo
Edad de comienzo
Patología
AD/4q21
Pk, demencia, alucinaciones
40 años
CL, cortical
Park 2
Parkina
AR/6q25.2-q27
Pk, lenta progresión, distonía precoz.. Responde a levodopa
Juvenil
Inclusión Syn+, tau (no CL)
Park 3
?
AD/2p13
Parkinson típico (baja penetrancia, haplotipo edad de comienzo)
60 años
CL, placas y ovillos
AD/4p15
Temblor, demencia. Responde a levodopa
30 años
CL, vacuolas
Park 5
UCH-L1
AD/4p14
Parkinson típico
50 años
?
Park 6
Pink 1
AR/1p36-p35
Pk, responde a levodopa, lenta progresión, síntomas psiquiátricos
20-40 años
CL, SN y Meynert (no locus ceruleus)
Park 7
D-J
AR/1P36
Pk, ansiedad. Responde a levodopa
30-40 años
Patología no reportada
Park 8
LRRK2
AD/12P11.2-Q13.1
Parkinson típico (2-5% esporádicos). Responde a levodopa
60 años
Variable, CL, tau
Park 9
ATP13A2
AR/Ip36
Síndrome Kufor Rakeb. Responde a levodopa, Pk, piramidal, parálisis supranuclear y demencia
Juvenil
Desconocida
Park 4
-sinucleína
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; CL: cuerpos de lewy; Pk: signos parkinsonianos; SN: sustancia negra; Syn+: sinucleína. Medicine. 2011;10(73):4944-51 4945
Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO
body). Un número importante de pacientes refieren hiposmia mucho antes de comenzar con los síntomas motores. Algo similar ocurre con los trastornos de conducta durante el sueño REM, que pueden preceder al desarrollo de la enfermedad en varios años. Los síntomas iniciales, sobre todo cuando se trata de adultos mayores, pueden confundirse erróneamente con cambios propios de la edad, reumatismo o depresión, de tal modo que un retraso de 2-3 años en el diagnóstico no es infrecuente13. La depresión es el trastorno afectivo más frecuente en la EP, y puede preceder al inicio de la enfermedad en varios años. El estreñimiento es también considerado como un síntoma premotor frecuente, pero puede presentarse hasta en el 50% de los pacientes en algún momento de la evolución de la EP.
Síntomas motores El inicio de los síntomas motores es siempre asimétrico, y la progresión de la enfermedad gradual. Puede comenzar con una disminución de la destreza, sobre todo en movimientos finos, micrografía, torpeza en un pie al caminar, pero es más frecuente que se inicie con temblor de reposo de una extremidad, que si ocurre en la extremidad superior se asocia a una disminución de braceo y dolor en el hombro. La bradicinesia y la rigidez se observan en la exploración en forma asimétrica y con predominio axial. Pueden estar presentes signos axiales como la expresión facial reducida. Conforme la enfermedad progresa, la bradicinesia se hace generalizada y el paciente refiere dificultad al levantarse de una silla o al girar en la cama. Los pacientes adoptan una postura con flexión anterior del tronco, aparece una inestabilidad progresiva en la marcha con una alteración de reflejos posturales y pueden aparecer las caídas. Los episodios de bloqueo o freezing aparecen en un principio al iniciar la marcha, atravesar entornos estrechos y posteriormente al caminar. Suelen mejorar parcialmente con pautas visuales. La voz se torna monótona e hipofónica. En estadios avanzados de la enfermedad los pacientes presentan caídas frecuentes por alteración progresiva de los reflejos posturales. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presencia de episodios de acinesia, rigidez, hipotensión ortostática y el tratamiento con levodopa y agonistas dopaminérgicos (que producen hipotensión ortostática) aumentan la posibilidad de que el paciente sufra caídas. Pueden agregarse progresivamente problemas no motores que son tan discapacitantes como los motores, requiriendo progresivamente una mayor asistencia en las actividades de la vida diaria14-16.
Síntomas no motores Dentro de los síntomas no motores podemos encontrar: Neuropatía periférica y dolor Ocurre en más del 10% de los pacientes con EP, y puede manifestarse como disestesia intensa. Muchas veces adopta un patrón fluctuante con relación al tratamiento farmacológico dopaminérgico17. 4946 Medicine. 2011;10(73):4944-51
Trastornos del sueño Puede presentarse como un sueño fragmentado, movimientos periódicos de las piernas, trastornos de la conducta en sueño REM, pesadillas y sueños vívidos. Otros trastornos del sueño pueden estar relacionados con la inmovilidad propia de la enfermedad y con los efectos secundarios de la medicación antiparkinsoniana. Síntomas autonómicos Como estreñimiento, polaquiuria, urgencia miccional, incontinencia, impotencia, sialorrea, trastorno de la sudoración e hipotensión ortostática. Cambios cognitivos y conductuales El patrón característico de las alteraciones cognitivas en la EP consiste en un déficit de atención, alteración de las funciones ejecutivas con disminución de la memoria de tra-bajo y de la planificación y organización. Estas alteraciones cognitivas pueden estar presentes desde estadios iniciales de la enfermedad. En estadios avanzados (más de 20 años de evolución) hasta un 83% de los pacientes desarrollan una demencia18, siendo la edad avanzada, la depresión mayor y la forma de presentación rígido-acinética los principales factores de riesgo. Los problemas conductuales, en general, están relacionados con la terapia farmacológica dopaminérgica, y pueden manifestarse como un trastor-no del control de impulsos. Tienen una prevalencia del 10-15% de los pacientes y entre las manifestaciones clínicas se incluyen el juego patológico, hipersexualidad y comprar y comer en forma compulsiva. En algunos casos están presentes antes de iniciar el tratamiento dopaminérgico19. En algún momento de la EP pueden existir también trastornos de ansiedad, depresión y apatía. Las alucinaciones comienzan a aparecer a los 10-15 años de la enfermedad y, por lo general, son visuales. También pueden aparecer rasgos psicóticos como la ideación paranoide. Este tipo de alteración ocurre en los pacientes en tratamiento con fármacos dopaminérgicos y son más frecuentes en pacientes con EP y demencia.
Diagnóstico El diagnóstico de la EP se realiza por las manifestaciones clínicas. No es difícil cuando se encuentra un cuadro de temblor de reposo (4-6 ciclos/segundo) asimétrico con rigidez y bradicinesia, cuyo valor predictivo positivo junto a una mejoría significativa con l-dopa, en ausencia de otro diagnóstico responsable del parkinsonismo es de un 92%, con una sensibilidad del 90%20. Sin embargo, en la práctica no resulta tan simple, ya que no disponemos de marcadores biológicos que confirmen la sospecha clínica, los factores de riesgo no se conocen bien y los síntomas parkinsonianos aparecen en múltiples enfermedades. Los criterios diagnósticos de EP se muestran en la tabla 3.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la EP hay que realizarlo con todas aquellas entidades que cursan con síndrome rígido-aciné-
ENFERMEDAD DE PARKINSON TABLA 3
Criterios clínicos del banco de cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido Paso 1. Diagnóstico de síndrome parkinsoniano Bradicinesia (lentitud en la iniciación de los movimientos voluntarios con reducción progresiva en la velocidad y la amplitud de las acciones repetitivas) Por lo menos uno de los siguientes: Rigidez muscular Temblor de reposo de 4-6 Hz
Existe un gran interés en poder realizar un diagnóstico lo más precoz posible de la EP. Por ello, en los últimos años se ha prestado gran atención a la presencia de síntomas que aparecen en un porcentaje importante de pacientes y que preceden en varios años al desarrollo de los síntomas motores. Entre ellos destaca, como se mencionó anteriormente, la presencia de hiposmia, las alteraciones de conducta durante el sueño REM, la depresión y el estreñimiento.
Inestabilidad postural no causada por compromiso visual, vestibular, cerebeloso o propioceptivo Paso 2. Criterios de exclusión Antecedentes de accidentes cerebrovasculares repetidos o progresión escalonada de los signos parkinsonianos Antecedente de traumatismo de cráneo repetido Antecedentes de encefalitis Crisis oculógiras Tratamiento neuroléptico al inicio de los síntomas Más de un familiar afectado Remisión sostenida Síntomas unilaterales después de tres años de evolución Parálisis supranuclear de la mirada Signos cerebelosos Compromiso autonómico temprano Demencia precoz con trastornos amnésicos del lenguaje y praxias Signo de Babinski Presencia de tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en estudios por imagen Falta de respuesta en dosis adecuadas de levodopa (excluida presencia de malabsorción) Exposición a MPTP Paso 3. Criterios que apoyan el diagnóstico de la EP (se requieren tres o más para un diagnóstico definitivo de EP) Comienzo unilateral Temblor de reposo Cuadro progresivo Asimetría persistente que comprometa más el lado en el que comenzó Respuesta excelente (70-100%) a la levodopa Corea grave inducida por levodopa Respuesta a la levodopa por más de 5 años Curso clínico de 10 años o más EP: enfermedad de Parkinson; MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina.
tico. Las causas más frecuentes son los parkisonismos degenerativos, vasculares y de origen farmacológico. Dentro del diagnóstico diferencial, clínicamente hay que tener en cuenta que la presencia de deterioro cognitivo dentro del primer año de aparición de los síntomas es sugestivo de una enfermedad de Alzheimer (EA), demencia con cuerpos de Lewy (DCL), degeneración córtico-basal (DCB) o parálisis supranuclear progresiva (PSP). La presencia de signos axiales o bulbares prominentes, así como la simetría de los síntomas orientan hacia una PSP o atrofia multisistémica (AMS)21. El trastorno precoz de la marcha, la presencia de una oftalmoplejía supranuclear, las caídas y la dependencia de una silla de ruedas al cabo de 5 años de diagnóstico orientan hacia una PSP (lo característico es la parálisis de la mirada vertical hacia abajo), enfermedad vascular de pequeño vaso o AMS. La disfunción autonómica precoz es sugestiva de una AMS, así como la apnea del sueño y la respiración suspirosa. La presencia de signos corticales como la apraxia o mioclonías orientan hacia un diagnóstico de DCB (tabla 4).
Pruebas complementarias Las exploraciones complementarias no son útiles para realizar un diagnóstico de la EP, sino que están dirigidas a excluir otro diagnóstico responsable del parkinsonismo. Es de esperar que tanto la tomografía computarizada (TC) como la resonancia magnética (RM) no muestren alteraciones en el caso de una EP, aunque no es infrecuente encontrar una patología vascular asociada. También se pueden encontrar signos sugestivos en la neuroimagen de AMS o PSP. En el caso de la AMS se puede observar atrofia del tronco cerebral, putamen y cerebelo, con señal hipointensa de putamen en secuencias T2. En la PSP se puede encontrar una atrofia del mesencéfalo con aplanamiento de la calota (imagen de pingüino rey o de colibrí) y dilatación de la cisterna interpe-duncular como hallazgos más característicos. En el caso de la DCB, la RM evidencia una atrofia cortical asimétrica parietal o frontoparietal, contralateral a las extremidades afectadas. Existe también una atrofia de los ganglios basales con mayor hipointensidad en T2 en el putamen y el globo pálido. En la EP las imágenes con tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando 18F-fluorodopa muestran una captación reducida de este radiofármaco en las terminales nerviosas dopaminérgicas del putamen y caudado de forma proporcional a la gravedad de la degeneración de la SN ipsilateral y a los síntomas del hemicuerpo contralateral. Es característica en la EP una reducción de captación asimétrica con un gradiente rostro-caudal (mayor pérdida en putamen que caudado) siguiendo el patrón de pérdida de inervación dopaminérgica estriatal descrita en los estudio históricos de EP. La tomografía por emisión de fotón único con radioligandos que marcan el transportador de dopamina (DAT-SPECT) en las terminales nerviosas del estriado es otra herramienta diagnóstica. Muestra una sensibilidad de casi un 100%, por lo que una DAT-SPECT normal descartaría una EP y una patológica indicaría una disfunción nigroestriatal en correspondencia con una EP u otro parkinsonismo neurodegenerativo22,23. Hay que señalar que una pérdida de captación simétrica de ambos trazadores debe orientar hacia un parkinsonismo diferente de una EP. No deben realizarse estudios genéticos rutinarios en el diagnóstico de la EP, por la baja frecuencia de su preentación y por la baja penetrancia de las mutaciones descritas. El diagnóstico cierto de EP es siempre neuropatológico. Se ha estimado que un 25% de los pacientes clínicamente diagnosticados de EP tienen en realidad otra enfermedad neuropatológica24. Medicine. 2011;10(73):4944-51 4947
Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO
aquellos que apoyan un comienzo precoz. Las guías de tratamiento de la EP recomiendan que el tratamiento debe instaurarse cuando la enfermedad condiciona la calidad de vida o en el desarrollo de una vida laboral activa.
Levodopa A
B
La levodopa, en combinación con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa periférica (benseracida o carbidopa), es la terapia más efectiva para el control de los síntomas motores de la EP y es eficaz tanto en la EP inicial como tardía, siendo recomendado su uso como fármaco de primera elección en pacientes con EP de edad avanzada16. La respuesta terapéutica puede C D observarse al cabo de una o dos Fig. 1. Cuerpos de Lewy. Secciones de sustancia negra (A y C) y corteza cerebral (C y D) de un paciente con ensemanas de comenzado el tratafermedad de Parkinson. A: tinción con hematoxilina-eosina; B, C y D: inmunotinción con alfa-sinucleína. miento. La bradicinesia y la rigidez mejoran dentro de los tres meses de tratamiento25. El temTABLA 4 Diagnóstico diferencial del síndrome parkinsoniano blor, así como los síntomas axiales, responden en menor medida a la terapia dopaminérgica. La Parkinsonismo primario (neurodegenerativo) mayoría de los pacientes consigue una respuesta sostenida Enfermedad de Parkinson a la levodopa, entre 3 y 5 años, con dosis que no suelen Trastornos esporádicos superar los 300-600 mg al día. Al cabo de este tiempo de Parálisis supranuclear progresiva tratamiento algunos pacientes comienzan a presentar fluc Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos tuaciones motoras asociadas al tratamiento. Se ha estableci Degeneración corticobasal gangliónica do que al cabo de 5-10 años de iniciado el tratamiento con Atrofia multisistémica levodopa el 75-80% de los pacientes desarrollarán fluctua Enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo ciones motoras (sobre todo en pacientes menores de 60 Trastornos hereditarios años) con un impacto negativo sobre la calidad de vida de Enfermedad de Huntington los pacientes26 (tabla 5). Las fluctuaciones motoras referidas Ataxia espinocerebelosa tipo 2-3 en la literatura como deterioros de final de dosis o flutuaAtrofia dentatorubropalidoluisiana ciones on-off son una sucesión de respuestas de corta duraEnfermedad de Wilson ción que aparecen con cada dosis de medicación (en general Enfermedad de Hallervorden-Spatz con la levodopa). Mejoran cuando se les indica a los pacienComplejo esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo-demencia tes que tomen la medicación fuera de las comidas, ya que Citopatías mitocondriales los aminoácidos de la dieta interfieren con la levodopa en Demencia frontotemporal con parkinsonismo (cromosoma 17) su absorción por el duodeno. Parkinsonismo secundario
Inducido por fármacos (neurolépticos, metoclopramida, litio, antagonistas cálcicos) Metabólico (hipoxia, degeneración hepatocerebral, hipocalcemia) Estructural (tumor, hidrocefalia, colección subdural, traumatismo) Tóxico (monóxido de carbono, manganeso, MPTP) Vascular Infeccioso (sida, postencefalítico, enfermedades priónicas)
Tratamiento El momento de inicio del tratamiento ha sido y sigue siendo objeto de debate entre los que postulan retardar su inicio y 4948 Medicine. 2011;10(73):4944-51
Agonistas dopaminérgicos Los agonistas dopaminérgicos no ergóticos (pramipexole, ropinirol y rotigotina) son fármacos eficaces que pueden usarse en monoterapia y producen menos discinesias que la levodopa en pacientes de novo. Se recomienda su utilización como tratamiento de primera línea en pacientes menores de 60 años. Los agonistas dopaminérgicos son eficaces también en el tratamiento de la EP avanzada en combinación con levodopa. Hay que tener en cuenta que pueden provocar trastornos gastrointestinales y psiquiátricos como efectos ad-
ENFERMEDAD DE PARKINSON TABLA 5
Fluctuaciones motoras en la enfermedad de Parkinson Independientes del tratamiento Acinesia brusca o congelamiento (freezing): una de las más características es la interrupción de la actividad motora necesaria para iniciar la marcha. También puede observarse en otras actividades como escribir, darse vueltas en la cama o vestirse
Dependientes del tratamiento Deterioro de final de dosis: la suma de respuestas de corta duración a lo largo de un día da lugar al deterioro de final de dosis y hace que la respuesta a la medicación, inicialmente sostenida, se fragmente a lo largo día y alternen momentos de bienestar con buena movilidad (on) y otros de inmovilidad (off). Pueden existir también variaciones en el humor, ansiedad y estado cognitivo acompañando a las fluctuaciones motoras. Deterioro de final de dosis complicado: fluctuaciones motoras complejas en las que la observación del paciente durante un día no es suficiente para conocer el perfil de fluctuación. En general, hay discinesias asociadas
Fenómenos on-off: son de instauración brusca y se presentan de forma impredecible, sin relación con las dosis y concentración plasmática de levodopa
Periodos off resistentes: son estados de motilidad reducida que no responden a las dosis habituales de medicación y podrían estar en relación con la alteración de la absorción o evacuación gástrica de la medicación o con una falta de respuesta de los receptores dopaminérgicos estriatales producida por una estimulación intermitente
Acinesia aguda: suele durar más de 24-48 horas y está en relación con cirugía o cuadros infecciosos intercurrentes
Distonías en off: suele comprometer los pies o las extremidades inferiores, por lo general son dolorosas y coinciden con los periodos del día en que los niveles plasmáticos de levodopa son bajos o aparecen a primera hora de la mañana antes de tomar la primera dosis de medicación (early morning distonia [distonía matinal])
Cinesia paradójica: es más frecuente en parkinsonismos post-encefalíticos o secundarios a neurolépticos y se produce ante un estímulo externo intenso
Deterioro de comienzo de dosis y retraso en el on; suele observarse por las mañanas Acinesia, que puede presentarse tanto en el off como en el periodo on. Esta última sin respuesta a la terapia dopaminérgica Menor respuesta vespertina, las dosis consecutivas a lo largo del día son cada vez menos eficaces
Beneficio del sueño: es una inestabilidad de la respuesta motora en función de las emociones y la fatiga ante la repetición de un acto motor. Están presentes en todos los estadios evolutivos de la enfermedad
Discinesias de pico de dosis: pueden ser de naturaleza coreica y en un 10-15% distónica. Comprometen la cara, el cuello, las extremidades y el tronco, suelen ser más intensas por la tarde. Al principio sólo están presentes en el momento de máximo efecto de la levodopa y posteriormente se presentan a lo largo de todo el periodo on Discinesias bifásicas: aparecen cuando los niveles de levodopa están ascendiendo y/o descendiendo. Se manifiestan por un comienzo abrupto de movimientos repetitivos de las extremidades inferiores asociado a signos parkinsonianos en la mitad superior del cuerpo
Modificada de: Wolters E15.
versos. También pueden producir edemas maleolares, ataques de sueño y trastornos del control de impulsos que requerirá la retirada del fármaco en algunos pacientes. Los agonistas ergóticos (bromocriptina, cabergolina, lisuride y pergolide) sólo se utilizan en casos excepcionales. Nunca deben ser elegidos como primera opción, y si se utilizan debe realizarse un control cardiológico (ecocardiograma) por el riesgo de desarrollar valvulopatías y fibrosis pulmonar.
Neuroprotectores Los inhibidores de la monoamino oxidasa tipo B (IMAO-B) fueron inicialmente considerados como agentes neuroprotectores por su capacidad de prevenir la oxidación de MPTP y de la dopamina. En un estudio ya clásico la selegilina demostró que retrasaba el inicio de la terapia con levodopa (estudio DATATOP)27 pero falló en demostrar una acción neuroprotectora. Desafortunadamente, este efecto no se mantuvo en el tiempo. Posteriormente, se diseñó un estudio de inicio retardado con rasagilina (IMAO)28. Los pacientes que iniciaron el tratamiento con rasagilina 12 meses antes tuvieron un menor declinar funcional que los que retardaron su inicio 6 meses. No obstante, el diseño del estudio ha sido cuestionado, ya que el seguimiento de los pacientes ha sido muy corto. Aún así, en la actualidad se considera que la rasagilina es un fármaco modificador de la evolución de la enfermedad29, pero no ha sido demostrado que sea neuroprotector. Se han realizado numerosos estudios con fármacos hipotéticamente neuroprotectores como la coenzima Q10, antioxidantes, agentes antiapoptóticos, antagonistas NMDA y agonistas dopaminérgicos, pero actualmente no existe eviden-
cia suficiente de la existencia de un fármaco neuroprotector para la EP.
Amantadina La amantadina es otro fármaco bien tolerado con leves efectos antiparkinsonianos que puede utilizarse como fármaco de inicio en el tratamiento de la EP. Sin embargo, se suele emplear en la reducción de las discinesias relacionadas con levodopa, en estadio moderado de la enfermedad. Hay que tener en cuenta que posee cierta acción anticolinérgica, por lo que puede provocar episodios de confusión, ideas paranoides y alucinaciones, sobre todo en adultos mayores.
Inhibidores de la catecol-orto-metil transferasa La aparición de fluctuaciones motoras y movimientos involuntarios (corea, distonía y atetosis) limita el beneficio terapéutico de los fármacos dopaminérgicos a largo plazo, e implica un cambio en el abordaje farmacológico. La combinación de un inhibidor de la enzima catecol-O-metil transferasa (ICOMT), como el entacapone con levodopa puede ayudar a controlar el deterioro de final de dosis, ya que prolonga su vida media30. El tolcapone es otro ICOMT, de mayor potencia que el anterior, que ha demostrado ser útil en el control de las fluctuaciones motoras. Sin embargo, hay que considerar la posibilidad de toxicidad hepática, por lo que su empleo se recomienda en pacientes que no responden o no son candidatos a otros tratamientos adyuvantes. Su utilización exige Medicine. 2011;10(73):4944-51 4949
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una monitorización de enzimas hepáticas cada 15 días durante los primeros 6 meses31.
Apomorfina subcutánea El empleo de apomorfina subcutánea puede ayudar a superar los episodios de off impredecibles, sobre todo en aquellos pacientes que comienzan con inseguridad para la marcha. En casos más avanzados, con fluctuaciones refractarias, puede recurrirse a la apomorfina en infusión subcutánea continua utilizando un percusor externo, así como a la administración entérica de levodopa (Duodopa), con el objetivo de mantener una estimulación dopaminérgica ≠continua32. La presencia de psicosis y la demencia implican siempre una simplificación del tratamiento antiparkinsoniano, sobre todo si el paciente recibe fármacos con acción anticolinérgica como la amantadina, o anticolinérgicos cuyo uso en la actualidad no se recomienda. Se podrá recurrir en estos casos al uso de antipsicóticos atípicos como la clozapina y quetiapina. La rivastigmina ha demostrado mejorar las funciones cognitivas y en algunos casos también las alucinaciones en pacientes con demencia y EP33.
Tratamiento quirúrgico En los últimos 20 años la cirugía esterotáxica se ha convertido en parte del tratamiento de la EP. El núcleo ventral intermedio del tálamo (VIM), el globo pálido interno y el núcleo subtalámico (NST) son las regiones anatómicas consideradas como diana quirúrgica, siendo el NST el que mejora todos los síntomas parkinsonianos en mayor medida, y permite reducir el tratamiento farmacológico34-36. En cada localización el procedimiento quirúrgico puede ser realizado por lesión o colocación de un estimulador. La cirugía lesional bilateral no se recomienda por el riesgo de disartria y disfagia permanente. Estas complicaciones no aparecen con la estimulación cerebral profunda, aunque se realice una cirugía bilateral. Se requiere un recambio de la fuente de alimentación (batería del estimulador) cada 3-5 años. Los criterios clínicos que debe cumplir un paciente para ser considerado candidato a cirugía incluyen: 1. Diagnóstico clínico de EP. 2. Inadecuado control con terapia farmacológica después de varios años con una buena respuesta. 3. Ausencia de enfermedades graves concomitantes. 4. Ausencia de deterioro cognitivo. 5. Edad menor de 70 años. Todos los programas quirúrgicos requieren de un equipo multidisciplinar en el que colaboren neurólogos, neurocirujano y neurofisiólogos. Es importante resaltar que la indicación quirúrgica y el seguimiento de los pacientes la debe realizar un neurólogo especialista en trastornos del movimiento. Es importante señalar que la cirugía funcional solo mejora aquellos síntomas de la EP que responden a levodopa. No debe indicarse la cirugía en parkinsonismos diferentes a EP. 4950 Medicine. 2011;10(73):4944-51
Tratamientos experimentales Los estudios realizados para evaluar la eficacia de los trasplantes de células productoras de dopamina en la EP han mostrado resultados contradictorios37. La terapia con células madre de seres humanos que son capaces de diferenciarse de neuronas dopaminérgicas en el laboratorio presenta serios problemas de supervivencia celular y el potencial de generar tumores, además de los problemas éticos que plantea su empleo38. La posibilidad de promover una reparación endógena a partir de la utilización de factores tróficos es atractiva, y en esa línea se ha ensayado con el factor neurotrópico derivado de células gliales (GDNF), pero con resultados poco alentadores39. La terapia génica con el empleo de vectores virales para liberar GDNF, nurturine, descarboxilasa de aminoácidos aromáticos y GTP-ciclohidrolasa ha mostrado un perfil de seguridad aceptable, pero falta demostrar su eficacia clínica40,41. Por último, el futuro de la terapia antiparkinsoniana se encuentra encaminado a la búsqueda de herramientas que permitan la neuroprotección; para ello se requiere una mayor comprensión de los mecanismos patogénicos de la EP, así como disponer de herramientas para un diagnóstico temprano y, de este modo, poder emplear terapias dirigidas de forma precoz.
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