Enfermedades físicas y uso de sustancias comórbidas en el trastorno bipolar

Psiq Biol. 2010;17(4):127–133

Psiquiatrı´a Biolo´gica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Original

Enfermedades fı´sicas y uso de sustancias como´rbidas en el trastorno bipolar$ David E. Kemp , Keming Gao, Stephen J. Ganocy, Emily Caldes, Kathryn Feldman, Philip K. Chan, Carla Conroy, Sarah Bilali, Robert L. Findling y Joseph R. Calabrese Case Western Reserve University, University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, Estados Unidos

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

Palabras clave: Trastorno bipolar Comorbilidad me´dica Cumulative Illness Rating Scale Trastorno por uso de sustancias Ciclacio´n ra´pida Litio Valproato

R E S U M E N

Objetivo: Los datos del National Comorbidity Survey indican que el trastorno bipolar se caracteriza por tasas elevadas durante la vida de trastornos de ansiedad y uso de sustancias (TUS) como´rbidos. Aunque pruebas convincentes sugieren que la comorbilidad de un TUS predice la falta de respuesta al tratamiento, la relacio´n entre la comorbilidad me´dica y la respuesta al tratamiento no se ha estudiado lo suficiente. En una tentativa de entender la influencia de la comorbilidad me´dica en el resultado del tratamiento, se efectuo´ un ana´lisis para obtener informacio´n sobre la relacio´n entre una enfermedad fı´sica como´rbida, la fenomenologı´a del trastorno bipolar y la respuesta al tratamiento con estabilizadores del humor. Me´todo: Un total de 98 pacientes adultos ambulatorios con un trastorno bipolar I o II asociado a ciclacio´n ra´pida y un TUD como´rbido se trato´ prospectivamente con la combinacio´n de litio y valproato durante 24 semanas. Se efectuo´ un ana´lisis de regresio´n logı´stica para examinar la relacio´n entre la fenomenologı´a, la respuesta a los estabilizadores del humor y la comorbilidad me´dica segu´n lo valorado mediante la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS). La carga de comorbilidad me´dica alta y baja se definio´ como una puntuacio´n total de 4 y 3, respectivamente, en la CIRS. Resultados: Cada paciente reclutado en este estudio experimentaba, como mı´nimo, una enfermedad fı´sica (con ma´s frecuencia respiratoria, 72%) y, como media, presentaba 4,9 enfermedades diferentes. Ma´s de la mitad de pacientes (52%) manifestaba enfermedades de 4 o ma´s sistemas orga´nicos diferentes, un 24% experimentaba una enfermedad no controlable y la puntuacio´n total global media en la CIRS fue de 5,56. El ı´ndice de masa corporal (IMC) era de 28,1, el 38% presentaba sobrepeso y el 29%, obesidad. Se observo´ una carga me´dica elevada en el 64%, que se predijo ma´s potentemente por un diagno´stico de trastorno bipolar I (odds ratio [OR]: 34,9; p¼0,002; intervalo de confianza [IC] del 95%, 3,9–316,1). Asimismo, los antecedentes de intentos de suicidio (OR: 10,3; p¼ 0,01; IC del 95%, 1,7–62,0), los de malos tratos fı´sicos (OR: 7,6; p ¼0,03; IC del 95%, 1,3–45,7) y la edad avanzada (OR: 1,2; p o0,001; IC del 95%, 1,1–1,3) tambie´n predijeron independientemente una carga elevada de problemas me´dicos generales. So´lo el 21% (n ¼21) de individuos reclutados en este estudio manifesto´ una respuesta bimodal al tratamiento con litio ma´s valproato, y el IMC y la puntuacio´n sumaria de la CIRS no predijeron la respuesta. ´n: La ciclacio´n ra´pida con un TUS como´rbido no so´lo se asocia con una falta de respuesta a los Conclusio estabilizadores del humor sino que tambie´n predice problemas me´dicos de gravedad. Una carga elevada de comorbilidad me´dica se asocio´ con el subtipo I del trastorno bipolar, antecedentes de intento de suicidio, antecedentes de malos tratos fı´sicos y la edad avanzada. ˜ a, S.L. & 2010 Publicado por Elsevier Espan

Medical and substance use comorbidity in bipolar disorder A B S T R A C T

Keywords: Bipolar disorder Medical comorbidity Cumulative Illness Rating Scale Substance use disorders Rapid cycling Lithium Valproate

$

Objective: National Comorbidity Survey data indicate that bipolar disorder is characterized by high lifetime rates of co-occurring anxiety and substance use disorders (SUDs). Although compelling evidence suggests SUD comorbidity predicts non-response to treatment, the relationship between medical comorbidity and treatment response has not been studied adequately. In an attempt to understand the impact of medical comorbidity on treatment outcome, an analysis was conducted to inform the relationship between co-occurring medical illness, the phenomenology of bipolar disorder, and response to treatment with mood stabilizers. Method: A total of 98 adult outpatients with rapid-cycling bipolar I or II disorder and cooccurring SUDs were prospectively treated with the combination of lithium and valproate for up to 24 weeks. A logistic regression analysis was conducted to explore the relationship between phenomenology, response to mood

Publicado previamente en Journal of Affective Disorders. 2009;116:64-9.

 Autor para correspondencia.

´nico: [email protected] (D.E. Kemp). Correo electro ˜ a, S.L. 1134-5934/$ - see front matter & 2010 Publicado por Elsevier Espan doi:10.1016/j.psiq.2010.12.002

128

D.E. Kemp et al / Psiq Biol. 2010;17(4):127–133

stabilizers, and medical comorbidity as assessed by the Cumulative Illness Rating Scale (CIRS). High and low medical comorbidity burden were defined as a CIRS total score 4 and 3, respectively. Results: Every patient enrolled into this study had at least 1 medical illness (most commonly respiratory, 72%) and on average had 4.9 different medical conditions. Over half of patients (52%) exhibited illnesses across four or more different organ systems, 24% had uncontrollable medical illnesses, and the mean overall total CIRS score was 5.56. The average body mass index (BMI) was 28.1 with 38% being overweight and 29% being obese. High medical burden was observed in 64% and was most strongly predicted by a diagnosis of bipolar I disorder (OR ¼34.9, p¼ 0.002, 95%CI ¼ 3.9–316.1). A history of attempted suicide (OR ¼10.3, p ¼0.01, 95%CI ¼1.7–62.0), a history of physical abuse (OR ¼7.6, p¼0.03, 95%CI ¼1.3–45.7) and advancing age (OR ¼1.2, po 0.001, 95%CI ¼1.1–1.3) also independently predicted a high burden of general medical problems. Only 21% (N ¼21) of subjects enrolled into this study showed a bimodal response to treatment with lithium plus valproate, and neither BMI nor any summary CIRS measure predicted response. Conclusion: Rapid cycling with co-occurring substance use is not only associated with poor response to mood stabilizers, but is also a harbinger of serious medical problems. A high burden of medical comorbidity was associated with the bipolar I subtype, a history of attempted suicide, a history of physical abuse, and advancing age. ˜ a, S.L. & 2010 Published by Elsevier Espan

Introduccio´n

Me´todo

Los datos de la National Comorbidity Survey Replication indican que el trastorno bipolar se caracteriza por tasas elevadas durante la vida de trastornos de ansiedad y por uso de sustancias (TUS) como´rbidos1. Un nu´mero cada vez mayor de pruebas sugiere que en el trastorno bipolar tambie´n coexisten con frecuencia enfermedades fı´sicas2–5, lo que puede contribuir a una mayor mortalidad prematura a partir de causas naturales de la muerte6. Aunque la mayor prevalencia de comorbilidades me´dicas afecta a casi cualquier sistema orga´nico, la elevada tasa de procesos cardiometabo´licos, como diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipemia, es particularmente alarmante7,8. Aunque en diversos estudios se ha valorado la influencia de las comorbilidades me´dicas en la respuesta al tratamiento en la depresio´n unipolar9,10, en el trastorno bipolar apenas se dispone de investigaciones relacionadas. Black et al11 identificaron retrospectivamente que los pacientes hospitalizados con trastorno bipolar que son portadores de enfermedades fı´sicas tienen ma´s probabilidades de ser de mayor edad, de tener una edad de inicio ma´s joven y de experimentar una menor tasa de restablecimiento. Otros investigadores han encontrado que el nu´mero de problemas me´dicos como´rbidos predice la gravedad de la enfermedad basal2 y que una mayor carga me´dica predice una mejorı´a ma´s lenta de la depresio´n12. Durante la fase del tratamiento de mantenimiento, los pacientes obesos con trastorno bipolar experimentan una recidiva ma´s precoz de nuevos episodios del humor, principalmente hacia el polo depresivo13. Hasta la fecha, los estudios que en el trastorno bipolar han valorado la respuesta al tratamiento en relacio´n con las comorbilidades me´dicas generales han excluido las drogodependencias o el abuso del alcohol como´rbidos o no han descrito su presencia. No obstante, los pacientes que abusan de sustancias corren mayor riesgo de desarrollar complicaciones me´dicas14–16. Cuando coexisten el abuso del alcohol y otras drogodependencias, la probabilidad de experimentar mu´ltiples problemas fı´sicos aumenta en 3–8 veces16. Las ciclaciones ra´pidas, un indicador prono´stico de la inestabilidad del humor y de la falta de respuesta al tratamiento17, tambie´n se han asociado con mayores tasas de diabetes y aumentos del ı´ndice de masa corporal (IMC)18. Debido a estas observaciones, en pacientes con trastorno bipolar de ciclacio´n ra´pida y un TUS coexistente se emprendio´ un ana´lisis explorador post hoc para examinar la interaccio´n entre una enfermedad fı´sica concomitante y la respuesta al tratamiento. Especı´ficamente, examinamos si alguna caracterı´stica clı´nica podrı´a diferenciar a los pacientes con una carga de comorbilidad me´dica baja comparada con alta y valoramos si la carga de enfermedades fı´sicas disminuı´a la probabilidad de respuesta al tratamiento con litio y valproato.

Sujetos y procedimientos Durante la fase abierta de un estudio clı´nico se trato´ a un total ˜ os de edad, que recibieron de 98 pacientes evaluables, de 17–62 an tratamiento de combinacio´n con litio y valproato durante hasta 6 meses19. El estudio se dividio´ en una fase de estabilizacio´n aguda y otra de tratamiento de mantenimiento; los datos incluidos en el presente artı´culo corresponden exclusivamente a la fase aguda. El objetivo primario de la fase de estabilizacio´n aguda era establecer prospectivamente la respuesta bimodal al tratamiento de combinacio´n con litio y valproato. El presente estudio se efectuo´ en el Mood Disorders Program of the University Hospitals Case Medical Center desde 1997 a 2006. El comite´ de investigacio´n del centro aprobo´ todos los procedimientos de reclutamiento, valoracio´n y tratamiento. Todos los sujetos proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes de la participacio´n. Los pacientes se reclutaron a partir de anuncios, de centros de salud mental pu´blicos y privados, y de consultorios me´dicos comunitarios. Los sujetos cumplı´an los criterios DSM-IV de trastorno bipolar de ciclaciones ra´pidas tipo I o II segu´n lo determinado mediante la Extensive Clinical Interview (ECI) y la Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) efectuada por un psiquiatra de la investigacio´n y un asistente de investigacio´n20. Para el diagno´stico de TUS, en lugar de la MINI, se uso´ la Structured Clinical Interview (entrevista clı´nica estructurada) para el DSM-IV, Patient Edition (SCID-P;21). La ECI consta de preguntas y criterios para el diagno´stico de los trastornos de eje I del DSM-IV, similares a la SCID-P, pero tambie´n contiene ı´tems para valorar el estado mental, la gravedad de la suicidalidad, la demografı´a y otras variables de intere´s. Adema´s, todos los sujetos cumplı´an los criterios DSM-IV de abuso o dependencia del alcohol, cannabis y/o cocaı´na. Los pacientes con dependencia de sustancias tenı´an que haber continuado cumpliendo los criterios de abuso o dependencia de una sustancia en los 6 meses previos de la valoracio´n inicial; en aquellos con un diagno´stico de abuso de sustancias tenı´a que demostrarse el abuso de la sustancia en los 3 u´ltimos meses. Se requirio´ que los pacientes hubieran experimentado un episodio manı´aco, hipomanı´aco o mixto en un plazo de 3 meses de la inclusio´n en el estudio. Se excluyo´ a los pacientes de la participacio´n en el estudio si habı´an presentado intolerancia previa al litio o al valproato, si experimentaban una hepatopatı´a alcoho´lica, en el caso de las mujeres si estaban embarazadas o deseaban concebir, recibı´an esteroides exo´genos, requerı´an tratamiento con fa´rmacos anticoagulantes o manifestaban suicidalidad activa. En la visita de cribado, cada individuo se sometio´ a una exploracio´n fı´sica. Las valoraciones basales de laboratorio

D.E. Kemp et al / Psiq Biol. 2010;17(4):127–133

incluyeron un hemograma completo, un panel de electrolitos plasma´ticos, una concentracio´n de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa, tiroxina, captacio´n de triiodotironina, hormona tiroestimulante y una prueba de embarazo en orina para mujeres en edad fe´rtil. Un me´dico del estudio (DEK) y un asistente de investigacio´n psiquia´trica (EC) revisaron de forma enmascarada las historias de cada paciente reclutado en el ensayo y generaron independientemente una puntuacio´n de la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS). Cualquier diferencia en las valoraciones de la escala se abordo´ entre los autores para alcanzar un consenso. La CIRS es un instrumento va´lido y fiable para determinar la comorbilidad me´dica22. La validez del criterio del instrumento se establece mediante coeficientes de correlacio´n elevados cuando se comparan las puntuaciones CIRS generadas a partir de las revisiones retrospectivas de las historias con las basadas en los hallazgos de la autopsia23. En este artı´culo se utilizo´ un algoritmo estandarizado para puntuar la CIRS24. En pocas palabras, se genero´ una puntuacio´n que variaba del 0 al 4 para cada uno de los 13 sistemas orga´nicos. Puesto que la escala incluye una categorı´a para las enfermedades psiquia´tricas, esta seccio´n se excluyo´ para los objetivos del presente ana´lisis. Una puntuacio´n de 0 representa la ‘‘ausencia de problemas’’, una puntuacio´n de 1 representa un ‘‘problema leve actual o sustancial previo’’, una puntuacio´n de 2 representa una ‘‘discapacidad moderada que requiere tratamiento de primera lı´nea’’, una puntuacio´n de 3 representa un ‘‘problema cro´nico no controlable o una discapacidad sustancial’’ y una puntuacio´n de 4 representa una ‘‘insuficiencia orga´nica terminal que requiere tratamiento inmediato’’. De acuerdo con las guı´as para el uso de ese instrumento, para cada individuo se calcularon las 4 variables sumarias siguientes: nu´mero de categorı´as respaldadas; puntuacio´n total; ı´ndice de gravedad (puntuacio´n total/nu´mero de categorı´as respaldadas), y nu´mero de categorı´as puntuadas como 3. En cada visita del estudio, un evaluador independiente valoro´ el estado clı´nico del paciente a trave´s de la HAMD-17, la Young Mania Rating Scale (YMRS) y la Global Assessment of Functioning Scale (GAF) (evaluacio´n global de la escala de funcionamiento). La respuesta bimodal se alcanzaba cuando se cumplı´an simulta´neamente los criterios a priori mencionados ma´s adelante durante 4 semanas consecutivas: a) puntuacio´n HAMD-17r20; b) puntuacio´n YMRSr12,5; c) puntuacio´n GAFZ51; d) valor plasma´tico de litio Z0,8 mEq/l, y e) nivel plasma´tico de valproato Z50 mg/ml. La respuesta a los antidepresivos se definio´ como experimentar una disminucio´n del 50% desde el perı´odo basal hasta el punto final en la puntuacio´n global de la HAMD-17, mientras que la remisio´n de la depresio´n se definio´ como una puntuacio´n total de 7 en la HAMD-17 al concluir la fase de estabilizacio´n.

´lisis estadı´stico Ana Las comparaciones con respecto a las variables demogra´ficas e histo´ricas se efectuaron usando pruebas de la t para las variables continuas y la prueba de la w2 o la prueba exacta de Fisher, segu´n fue apropiado. Todos los valores de p documentados corresponden a pruebas de significacio´n estadı´stica bilaterales (2 colas). Se ajusto´ un modelo de regresio´n logı´stica para examinar la relacio´n entre una carga baja (puntuacio´n CIRS de 0–3) y alta (puntuacio´n CIRS de 4) de comorbilidades me´dicas y diversas caracterı´sticas demogra´ficas y clı´nicas10. Las variables se seleccionaron a trave´s de un procedimiento paso a paso. Tambie´n se efectuaron ana´lisis de regresio´n logı´stica mu´ltiple separados para examinar si cualquiera de las 4 medidas sumarias de la CIRS podrı´a predecir la respuesta bimodal, la respuesta a los antidepresivos o la remisio´n de la depresio´n, tras un ajuste para la

129

edad, sexo del paciente y puntuacio´n total basal obtenida en la HAMD-17. Para determinar si la puntuacio´n total en la CIRS podrı´a predecir el cambio porcentual de la puntuacio´n total en la HAMD-17 en el punto final del estudio, se uso´ un modelo de regresio´n lineal generalizada.

Resultados De los 98 pacientes ambulatorios evaluables con trastorno bipolar I o II de ciclacio´n ra´pida y TUS concurrente, el 62,2% (n¼61) eran varones. La edad media de la muestra era de 39,4 (desviacio´n esta´ndar [DE]¼ 7,6). El 21% (n¼21) de pacientes tratados con litio y valproato en re´gimen abierto cumplı´a los criterios de respuesta bimodal. En cada paciente reclutado en el estudio se identifico´ como mı´nimo una enfermedad fı´sica como´rbida; el nu´mero medio de enfermedades fı´sicas por paciente fue de 4,90 (DE¼ 3,33). El nu´mero medio de sistemas orga´nicos afectados fue de 3,82 (DE ¼1,75), manifestando ma´s de la mitad de pacientes (52% [n¼51]) enfermedades de 4 o ma´s sistemas orga´nicos diferentes. Casi una cuarta parte (24% [n¼24]) de pacientes experimentaba enfermedades puntuadas como 3, indicativo de la presencia de un problema cro´nico no controlable o un problema causante de una discapacidad sustancial. En el presente estudio, ningu´n individuo recibio´ una puntuacio´n de 4. Para esta poblacio´n, la puntuacio´n total media de la CIRS fue de 5,56 (DE¼3,14). En la tabla 1 se presentan las caracterı´sticas de los participantes y su distribucio´n por carga de enfermedades fı´sicas. En la figura 1 se muestra el nu´mero de procesos me´dicos como´rbidos que aumentaron en proporcio´n con la edad avanzada. La prevalencia de sistemas orga´nicos afectados por categorı´a se presenta en la tabla 2. Las comorbilidades me´dicas afectaron con ma´s frecuencia al sistema respiratorio (71,8%), seguido del sistema osteomuscular (55,5%) y el neurolo´gico (37,3%). El IMC medio de los individuos era de 28,1 (DE ¼6,08). El IMC medio de los varones (29,2 [DE ¼5,9]) fue significativamente mayor que el de las mujeres (26,6 [DE ¼5,5]; t ¼2,17; gl¼95; p¼ 0,04). El IMC fue anormal en ma´s de dos tercios de pacientes, cumpliendo el 38% (n¼37) los criterios de sobrepeso (IMC 25) y el 29% (n¼28) los criterios de obesidad (IMC 30). No se observaron diferencias significativas del IMC entre pacientes respondedores o no respondedores a la combinacio´n de litio y valproato. En la tabla 3 se muestran las caracterı´sticas demogra´ficas y clı´nicas de los pacientes bipolares estratificadas por la magnitud de la carga de enfermedades fı´sicas. La mayorı´a de individuos con trastorno bipolar I pero no bipolar II experimentaba una elevada carga de enfermedades fı´sicas (puntuacio´n de 4 en la CIRS). Los resultados del ana´lisis de regresio´n logı´stica identificaron 5 caracterı´sticas clı´nicas obtenidas sistema´ticamente que diferenciaban una carga baja de alta de enfermedades fı´sicas (modelo del la w2 ¼41,58; gl¼5; po0,001). Un diagno´stico de trastorno bipolar I fue la variable predictora ma´s potente, aumentando la probabilidad de una carga elevada de enfermedades fı´sicas en ma´s de 34 veces (odds ratio [OR]: 34,9; p ¼0,002, intervalo de confianza [IC] del 95%, 3,9-316,1) comparado con individuos con trastorno bipolar II. Otras variables prono´sticas de una carga elevada de enfermedades fı´sicas generales incluyeron a los antecedentes de intento de suicidio (OR: 10,3; p ¼0,01; IC del 95%, 1,7–62,0), los antecedentes de malos tratos fı´sicos (OR: 7,6; p¼ 0,03; IC del 95%, 1,3–45,7) y la edad avanzada (OR: 1,2; p o0,001; IC del 95%, 1,1–1,3). En comparacio´n, los antecedentes de hospitalizacio´n psiquia´trica previa (OR: 0,68; p ¼0,005; IC del 95%, 0,52–0,89) se asociaron con una carga baja de comorbilidades me´dicas. Todas las variables prono´sticas independientes se ajustaron ı´ntegramente para las otras variables significativas en el modelo. La edad

130

D.E. Kemp et al / Psiq Biol. 2010;17(4):127–133

Tabla 1 Caracterı´sticas clı´nicas y puntuaciones obtenidas en la Cumulative Illness Rating Scale de pacientes con trastorno bipolar I o II de ciclacio´n ra´pida y trastorno como´rbido por uso de sustancias Cumulative Illness Rating Scale

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Total grupo

Pacientes con puntuacio´n

˜ os) Edad (an

n

%

Media

6 6 18 13 9 11 9 9 6 4 2 1 2 1 1 98

6,1 6,1 18,4 13,3 9,2 11,2 9,2 9,2 6,1 4,1 2 1 2 1 1 100

29,0 28,5 31,5 37,4 37,4 37,5 36,1 36,2 44,8 40,5 45,5 49,8 40,3 39,2 57,2 39,4

Sexo femenino

Puntuacio´n en escala de Hamilton

Respuesta de evaluacio´n depresio´n 17 ı´tems bimodala

DE

n

%

Media

DE

Media

DE

n

%

7,9 6,4 9,8 9,2 15,1 7,3 6,6 11,9 8.8 4,7 23,9 – 5,3 – – 7,6

4 1 8 1 2 7 1 6 3 1 1 1 0 0 1 37

66,7 16,7 44,4 7,7 22,2 63,6 11,1 66,7 50 25 50 100 0 0 100 37,8

17,2 13,6 17,3 14,8 14,7 17,2 14,9 17,4 19,0 15,3 12,0 13,0 14,0 24,0 22,0 16,4

8,7 6,7 6,2 7,9 7,9 5,3 7,8 8,9 5,5 5,9 12,7 – 4,24 – – 3,3

10,5 10,3 11,3 12,1 17,4 13,2 12,8 12,5 15,0 11,7 10 4,0 22,0 – 2,0 11,8

10,4 6,5 6,9 7,5 6,69 6,4 5,5 9,5 9,9 9,1 – – – – – 4,9

0 1 7 4 2 3 1 1 2 0 0 0 0 0 0 21

0 17 39 31 22 27 11 11 33 0 0 0 0 0 0 21

a Respuesta bimodal definida como el cumplimiento de los criterios siguientes: puntuacio´n obtenida en la escala de Hamilton de evaluacio´n de la depresio´n de 17 ı´tems r 20; puntuacio´n obtenida en la Young Mania Rating Scale Z51; valor plasma´tico de litio Z 0,8 mEq/l, y valor plasma´tico de valproato Z 50 mg/ml.

70

Número de enfermedades comórbidas

Porcentaje

60

1 2

50

3 4+

40 30 20 10 0 < 20 N=3

20-29 N = 24

30-39 N = 38 Grupo de edad

40-49 N = 21

50+ N = 12

Figura 1. Nu´mero de comorbilidades me´dicas estratificadas por edad entre pacientes con trastorno bipolar I o II de ciclaciones ra´pidas y trastornos como´rbidos por uso de sustancias (n ¼98).

Tabla 2 Prevalencia de sistemas orga´nicos afectados entre pacientes ambulatorios con trastorno bipolar I o II de ciclacio´n ra´pida y trastorno como´rbido por uso de sustancias

Respiratorio Osteomuscular/piel Neurolo´gico Endocrino/metabo´lico/mama Genitourinario Cabeza y cuello Vascular Gastrointestinal inferior Hepa´tico Gastrointestinal superior Cardı´aco Renal

Nu´mero de pacientes

%

79 61 41 40 29 27 24 23 17 23 10 7

71,82 55,5 37,3 36,4 26,4 24,6 21,8 20,9 15,5 20,9 9,1 6,7

de inicio de la primera enfermedad, el nu´mero de episodios manı´acos o depresivos en los 12 meses previos, los antecedentes de un trastorno de ansiedad y los antecedentes de abusos sexuales no demostraron una relacio´n estadı´sticamente significativa con la magnitud de la carga de enfermedades fı´sicas. Ninguna de las 4 medidas sumarias de la CIRS fue una variable prono´stica significativa de la respuesta bimodal. Igualmente, la puntuacio´n total obtenida en la CIRS no predijo significativamente el cambio porcentual observado en la puntuacio´n total de la HAMD-17.

Discusio´n Hasta lo que los autores conocen, el presente estudio es la primera investigacio´n que asocia una mayor carga de

D.E. Kemp et al / Psiq Biol. 2010;17(4):127–133

131

Tabla 3 Caracterı´sticas demogra´ficas y clı´nicas de pacientes con trastorno bipolar I o II de ciclacio´n ra´pida y trastorno como´rbido por uso de sustancias clasificados por carga de comorbilidad me´dica Caracterı´stica (n ¼ 98)

Carga de comorbilidad me´dica Edad Edad en momento del primer diagno´stico Edad de inicio de la manı´a Edad de inicio de la depresio´n Edad de inicio del TUS Episodios manı´acos en los 12 meses previos Episodios depresivos en los 12 meses previos Intentos previos de suicidio Hospitalizaciones previas I´ndice de masa corporal

Sexo (n ¼ 98) Varones Mujeres Antecedentes de intento suicidio (n¼ 98) Subtipo bipolar (n ¼98) Bipolar I Bipolar II Trastorno de ansiedad como´rbido (n ¼ 98) Abusos sexuales (n ¼ 87) Malos tratos fı´sicos (n¼ 87) Episodio psico´tico (n ¼98) Tabaquismo (n¼ 76) Consumo alcohol (n ¼98) Abuso Dependencia Cannabis (n¼ 94) Abuso Dependencia Cocaı´na (n¼ 95) Abuso Dependencia

Puntuacio´n alta; CIRS Z 4

Puntuacio´n baja; CIRS r3

Diferencia media

Significacio´n

Media

DE

Media

IC del 95%

P

38,7 35,6 16,2 14,0 18,0 5,5 5,4 1,4 1,6 28,8

10,1 10,2 8,1 7,4 7,4 3,4 3,5 2,3 2,1 6,3

30,4 28,5 14,7 12,9 15,3 6,3 6,4 0,9 2,5 27,0

4,1–12,6 2,9–11,4  1,6 a 4,6  1,8 a 4,0  1,3 a 6,8  2,4 a 0,9  2,7 a 0,7  0,5 a 1,4  2,2 a 0,4  0,8 a 4,4

o0,001 0,001 0,341 0,462 0,179 0,380 0,252 0,302 0,182 0,172

n

%

n

%

OR

IC del 95%

p

44 24 35

64,7 35,3 51,5

19 11 12

63,3 36,7 40,0

1,06 0,94 1,59

0,43–2,59 0,39–2,30 0,67–3,80

0,896 0,295

59 9 39 15 21 38 43

86,8 13,2 57,4 24,6 34,4 55,9 79,6

20 10 18 3 2 17 12

66,7 33,3 60,0 11,5 7,7 56,7 54,5

3,28 0,31 0,90 2,50 6,30 0,97 3,26

1,17–9,21 0,11–0,86 0,37–2,15 0,66–9,52 1,36–29,27 0,41–2,30 1,12–9,49

0,020 0,807 0,169 0,010 0,943 0,027

12 48

17,6 70,6

11 16

36,7 53,3

0,37 2,10

0,14–0,98 0,87–5,10

0,041 0,098

21 19

31,8 28,8

11 6

39,3 21,4

0,72 1,42

0,29–1,80 0,50–4,05

0,485 0,46

8 27

11,8 39,7

8 12

29,6 44,4

0,32 0,82

0,09–1,13 0,33–2,03

0,064 0,672

DE

8,7 8,8 4,0 4,6 4,6 4,0 4,3 1,8 4,5 4,4

CIRS: Cumulative Illness Rating Scale; DE: desviacio´n esta´ndar; IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio; TUD: trastorno por uso de sustancias. Valor de p derivado del estadı´stico w2 para variables dicoto´micas y pruebas de la t de Student para variables continuas.

comorbilidades me´dicas con el trastorno bipolar I comparado con el II. Coincidiendo con artı´culos previos que demuestran una elevada prevalencia de enfermedades fı´sicas generales en el trastorno bipolar, encontramos que los pacientes presentaban como media 4,9 procesos fı´sicos que afectaban a 3,8 sistemas orga´nicos diferentes. De hecho, casi dos tercios (64,3%) de pacientes manifestaba una elevada carga de comorbilidades me´dicas (puntuacio´n total en la CIRS de 4), lo que sugiere que los problemas me´dicos pueden ser incluso ma´s frecuentes en el contexto del abuso de sustancias y las ciclaciones ra´pidas. La categorı´a orga´nica afectada con ma´s frecuencia fue el sistema respiratorio, lo que probablemente refleja el elevado nu´mero de fumadores de la muestra del presente estudio (67% [n¼ 66]). Coincidiendo con las guı´as para puntuar la CIRS, los individuos con antecedentes de tabaquismo de hasta 20 paquetes˜ os reciben una valoracio´n de categorı´a I en el ı´tem del an componente respiratorio24. Las anomalı´as del peso corporal tambie´n fueron prevalentes, cumpliendo ma´s de dos tercios los criterios de sobrepeso y obesidad.

´n con la Gravedad de la carga de enfermedades fı´sicas y relacio respuesta al tratamiento En un ensayo clı´nico sobre fluoxetina para el trastorno depresivo mayor unipolar, la puntuacio´n media de la CIRS fue

de 1,90 (DE¼1,86)9. En una poblacio´n con una depresio´n mayor resistente al tratamiento se identifico´ una puntuacio´n similar de 2,31 (DE¼ 1,90) en la CIRS10. Estos valores contrastan con una puntuacio´n media de 5,56 en la CIRS identificada en la muestra del presente estudio (DE ¼3,14), lo que sugiere que los pacientes con trastorno bipolar experimentan una magnitud sustancial de carga de enfermedades fı´sicas generales. Este valor tambie´n es ma´s alto que la puntuacio´n total CIRS de 4,7 (DE ¼2,9) identificada en pacientes geria´tricos con depresio´n en remisio´n25, a pesar de que la edad media de la muestra del presente estudio era casi 35 ˜ os ma´s joven (es decir, edad media de 39,4 comparado con 73,6 an ˜ os). Soreca et al26 han encontrado una puntuacio´n total CIRS de an 4,7 (DE¼2,9) entre pacientes bipolares sin TUS activo. La exclusio´n de pacientes con este proceso de dicho estudio podrı´a explicar las puntuaciones CIRS globales ma´s bajas comparado con los hallazgos del presente estudio. Hasta lo que conocen los autores, en ningu´n estudio se ha investigado la relacio´n entre las comorbilidades me´dicas y la respuesta al tratamiento en una poblacio´n con ciclaciones ra´pidas ˜ adas de trastornos como´rbidos de abuso de alcohol y acompan otras drogodependencias. Los resultados del presente estudio no sugieren que la respuesta bimodal al litio y al valproato se relacione significativamente con la gravedad de las enfermedades fı´sicas basales, nu´mero de sistemas orga´nicos afectados, o mejorı´a porcentual de las puntuaciones HAMD-17. Estos hallazgos difieren de algunos estudios27,28 pero no de todos10 sobre

132

D.E. Kemp et al / Psiq Biol. 2010;17(4):127–133

trastorno depresivo mayor, donde las enfermedades fı´sicas se han relacionado con una mayor cronicidad del trastorno del humor, menores tasas de restablecimiento, y mayores tasas de recidiva9,29–31. Aunque no se encontro´ que las comorbilidades me´dicas se relacionaran con la respuesta al tratamiento, cabe destacar que ninguno de los 11 pacientes que obtuvo una puntuacio´n de 10 en la CIRS (indicativa de un grado elevado de comorbilidades me´dicas) respondio´ al tratamiento con litio y valproato (tabla 1). ´n de la fisiopatologı´a entre el trastorno bipolar, el uso de Superposicio sustancias y las enfermedades fı´sicas generales Las enfermedades fı´sicas generales (p. ej., obesidad) y el TUS parecen favorecidas por aberraciones conductuales y anomalı´as fisiopatolo´gicas relacionadas. Con frecuencia, los sujetos con depresio´n y drogodependencias descuidan su salud general, lo que da lugar a una alteracio´n de los ha´bitos de alimentacio´n, absorcio´n de nutrientes y metabolismo32. La obesidad se asocia con la produccio´n de citocinas proinflamatorias que pueden inducir conductas de enfermedad que recuerdan a la depresio´n33. Otro mecanismo fisiopatolo´gico comu´n que relaciona el trastorno bipolar y las comorbilidades me´dicas incluye la carga alosta´tica, que representa las adaptaciones fisiolo´gicas acumulativas a los estresores ambientales34. Por u´ltimo, es bien conocido que el aumento cro´nico de los corticosteroides da lugar a resistencia de la insulina y a un aumento de la grasa corporal, lo que potencialmente explica las tasas elevadas de obesidad y sı´ndrome metabo´lico entre individuos con trastorno bipolar35. La hiperreactividad del eje hipota´lamo-hipofisario-suprarrenal y el sistema nervioso vegetativo podrı´a explicar la asociacio´n entre el trastorno bipolar, los antecedentes de malos tratos y el aumento de las comorbilidades me´dicas en este estudio36–38. Puntos fuertes y limitaciones del estudio Los resultados del presente estudio ofrecen una mejora de la generalizabilidad sobre los estudios previos porque se ha prestado atencio´n a los pacientes cicladores ra´pidos y con TUS como´rbido, una poblacio´n con frecuencia excluida de la participacio´n en ensayos clı´nicos debido a los patrones de respuesta impredecibles. Los puntos fuertes adicionales del estudio incluyen el uso de un instrumento validado para cuantificar la carga de comorbilidades me´dicas y la valoracio´n de los resultados entre pacientes tratados con litio y valproato, 2 tratamientos de primera lı´nea para el trastorno bipolar. ˜ o moderado de la muestra y Las limitaciones incluyen el taman la elevada prevalencia de comorbilidades me´dicas a trave´s de mu´ltiples sistemas orga´nicos, lo que potencialmente limita nuestra capacidad para detectar los efectos de las diferencias sutiles en los procesos me´dicos como´rbidos entre pacientes respondedores y no respondedores al litio y al valproato. La ausencia de un grupo de comparacio´n impide la valoracio´n de las diferencias en la carga y gravedad de comorbilidades me´dicas entre pacientes no cicladores ra´pidos o aquellos sin TUS como´rbido. Adema´s, la tasa de trastornos como´rbidos podrı´a ser alta debido a un sesgo de Berkson39.

Conclusio´n ˜ an Las ciclaciones ra´pidas con un TUS como´rbido se acompan de una respuesta bimodal deficiente al tratamiento combinado con litio y valproato. No obstante, la baja tasa de respuesta no puede atribuirse directamente a la frecuencia o gravedad de la

carga de enfermedades me´dicas. Una carga elevada de comorbilidades me´dicas se asocia de forma preliminar con el subtipo I de trastorno bipolar, antecedentes de intentos de suicidio, antecedentes de malos tratos fı´sicos y una edad avanzada.

Conflicto de intereses El Dr. Calabrese ha recibido ayudas de investigacio´n, ha trabajado como asesor y/o en el comite´ asesor para Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, France Foundation, GlaxoSmithKline, Janssen, Johnson & Johnson, Lilly, Pfizer, Servier y Solvay/Wyeth. El Dr. Findling recibe ayuda de investigacio´n, ha trabajado como asesor y/o en el comite´ de conferenciantes para Abbott, Addrenex, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Forest, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Eli Lilly, Neuropharm, Novartis, Organon, Otsuka, Pfizer, Sanofi-Aventis, Sepracore, Shire, Solvay, Supernus Pharmaceuticals, Validus, y Wyeth. El Dr. Gao ha recibido ayuda de investigacio´n y/o honorarios de Abbott, AstraZeneca y GlaxoSmithKline. El Dr. Kemp ha actuado como asesor o ha recibido honorarios de Abbott, Bristol-Myers Squibb, Servier, y Wyeth. Ha participado en actividades de educacio´n me´dica continuada con Organon, una divisio´n de Schering-Plough. Las Srtas. Bilali, Caldes, el Sr. Chan, Srtas. Conroy, el Sr. Feldman, y el Dr. Ganocy no han declarado conflicto de intereses.

Papel de la fuente de financiacio´n El presente estudio se financio´ a trave´s de las becas del NIH R01 MH-50165 al Dr. Calabrese, P20 MH-66054 a los Dres. Calabrese y Findling, y, en parte, la beca 1KL2RR024990 al Dr. ˜ o´ ningu´n papel adicional en el disen ˜o Kemp. El NIH no desempen del estudio; obtencio´n, ana´lisis e interpretacio´n de los datos; en la redaccio´n del manuscrito; ni en la decisio´n de presentar el artı´culo para su publicacio´n. Bibliografı´a 1. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, Greenberg PE, Hirschfeld RMA, Petukhova M, et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the national comorbidity survey replication. Arch Gen Psychiatry. 2007;64: 543–52. 2. Beyer J, Kuchibhatla M, Gersing K, Krishnan KR. Medical comorbidity in a bipolar outpatient clinical population. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 401–4. 3. Kilbourne AM, Cornelius JR, Han X, Pincus HA, Shad M, Salloum I, et al. Burden of general medical conditions among individuals with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2004;6:368–73. 4. Krishnan KR. Psychiatric and medical comorbidities of bipolar disorder. Psychosom Med. 2005;67:1–8. 5. McIntyre RS, Konarski JZ, Soczynska JK, Wilkins K, Panjwani G, Bouffard B, et al. Medical comorbidity in bipolar disorder: implications for functional outcomes and health service utilization. Psychiatr Serv. 2006;57:1140–4. 6. Osby U, Brandt L, Correia N, Ekbom A, Sparen P. Excess mortality in bipolar and unipolar disorder in Sweden. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:844–50. 7. Angst F, Stassen HH, Clayton PJ, Angst J. Mortality of patients with mood disorders: follow-up over 34–38 years. J Affect Disord. 2002;68:167–81. 8. Kilbourne AM, Brar JS, Drayer RA, Xu X, Post EP. Cardiovascular disease and metabolic risk factors in male patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, and bipolar disorder. Psychosomatics. 2007;48:412–7. 9. Iosifescu DV, Nierenberg AA, Alpert JE, Smith M, Bitran S, Dording C, et al. The impact of medical comorbidity on acute treatment in major depressive disorder. Am J Psychiatry. 2003;160:2122–7. 10. Papakostas GI, Petersen T, Iosifescu DV, Roffi PA, Alpert JE, Rosenbaum JF, et al. Axis III disorders in treatmentresistant major depressive disorder. Psychiatry Res. 2003;118:183–8. 11. Black DW, Winokur G, Bell S, Nasrallah A, Hulbert J. Complicated mania. Comorbidity and immediate outcome in the treatment of mania. Arch Gen Psychiatry. 1988;45:232–6. 12. Thompson WK, Kupfer DJ, Fagiolini A, Scott JA, Frank E. Prevalence and clinical correlates of medical comorbidities in patients with bipolar I disorder:

D.E. Kemp et al / Psiq Biol. 2010;17(4):127–133

13. 14. 15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22. 23.

24. 25.

analysis of acute-phase data from a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry. 2006;67:783–8. Fagiolini A, Kupfer DJ, Houck PR, Novick DM, Frank E. Obesity as a correlate of outcome in patients with bipolar I disorder. Am J Psychiatry. 2003;160:112–7. Adrian M, Barry S. Physical and mental health problems associated with the use of alcohol and drugs. Subst Use Misuse. 2003;38:1575–614. Fan AZ, Russell M, Naimi T, Li Y, Liao Y, Jiles R, Mokdad AH. Patterns of alcohol consumption and the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: 3833–8. Salloum IM, Douaihy A, Ndimbie OK, Kirisci L. Concurrent alcohol and cocaine dependence impact on physical health among psychiatric patients. J Addict Dis. 2004;23:71–81. Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, Kujawa M, Kimmel SE, Caban S. Current research on rapid cycling bipolar disorder and its treatment. J Affect Disord. 2001;67:241–55. Hajek T, Hahn M, Slaney C, Garnham J, Green J, Ruzickova M, et al. Rapid cycling bipolar disorders in primary and tertiary care treated patients. Bipolar Disord. 2008;10:495–502. Kemp DE, Gao K, Ganocy SJ, Elhaj O, Bilali S, Conroy C, et al. A 6-month, double-blind, maintenance trial of lithium monotherapy versus the combination of lithium and divalproex for rapid-cycling bipolar disorder and cooccurring substance abuse or dependence. J Clin Psych. 2009;70:113–21. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. The Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(Suppl 20):22–33. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Structured clinical interview for the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Patient Version, Fourth ed. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1997. Linn BS, Linn MW, Gurel L. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc. 1968;16:622–6. Conwell Y, Forbes NT, Cox C, Caine ED. Validation of a measure of physical illness burden at autopsy: the Cumulative Illness Rating Scale. J Am Geriatr Soc. 1993;41:38–41. Hudon C, Fortin M, Soubhi H. Abbreviated guidelines for scoring the Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) in family practice. J Clin Epidemiol. 2007;60:212. Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, Kalayam B, Kakuma T, Gabrielle M, et al. Executive dysfunction and long-term outcomes of geriatric depression. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:285–90.

133

26. Soreca I, Fagiolini A, Frank E, Houck PR, Thompson WK, Kupfer DJ. Relationship of general medical burden, duration of illness and age in patients with bipolar I disorder. J Psychiatr Res. 2008;42:956–61. 27. Evans M, Hammond M, Wilson K, Lye M, Copeland J. Treatment of depression in the elderly: effect of physical illness on response. Int J Geriatr Psychiatry. 1997;12:1189–94. 28. Keitner GI, Ryan CE, Miller IW, Kohn R, Epstein NB. 12-month outcome of patients with major depression and comorbid psychiatric or medical illness (compound depression). Am J Psychiatry. 1991;148:345–50. 29. Gilmer WS, Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Luther J, Howland RH, et al. Factors associated with chronic depressive episodes: a preliminary report from the STAR-D project. Acta Psychiatr Scand. 2005;112:425–33. 30. Iosifescu DV, Nierenberg AA, Alpert JE, Papakostas GI, Perlis RH, Sonawalla S, et al. Comorbid medical illness and relapse of major depressive disorder in the continuation phase of treatment. Psychosomatics. 2004;45: 419–25. 31. Rudisch B, Nemeroff CB. Epidemiology of comorbid coronary artery disease and depression. Biol Psychiatry. 2003;54:227–40. 32. McIntyre RS, McElroy SL, Konarski JZ, Soczynska JK, Bottas A, Castel S, et al. Substance use disorders and overweight/obesity in bipolar I disorder: preliminary evidence for competing addictions. J Clin Psychiatry. 2007;68: 1352–7. 33. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: a neuroimmune response to activation of innate immunity. Eur J Pharmacol. 2004;500:399–411. 34. Kapczinski F, Vieta E, Andreazza AC, Frey BN, Gomes FA, Tramontina J, et al. Allostatic load in bipolar disorder: implications for pathophysiology and treatment. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32:675–92. 35. Fagiolini A, Frank E, Scott JA, Turkin S, Kupfer DJ. Metabolic syndrome in bipolar disorder: findings from the Bipolar Disorder Center for Pennsylvanians. Bipolar Disord. 2005;7:424–30. 36. Akiskal HS. Diagnosis and classification of affective disorders: new insights from clinical and laboratory approaches. Psychiatr Dev. 1983;1:123–60. 37. Daban C, Vieta E, Mackin P, Young AH. Hypothalamic-pituitaryadrenal axis and bipolar disorder. Psychiatr Clin North Am. 2005;28:469–80. 38. Merola B, Longobardi S, Colao A, Di Somma C, Ferone D, Rossi E, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis in neuropsychiatric disorders. Ann N Y Acad Sci. 1994;741:263–70. 39. Berkson J. Limitations of the application of fourfold table analysis to hospital data. Biom Bull. 1946;2:47–53.