Epidemiología de la sepsis grave adquirida en la comunidad. Estudio de base poblacional

Epidemiología de la sepsis grave adquirida en la comunidad. Estudio de base poblacional

Med Clin (Barc). 2016;147(4):139–143 www.elsevier.es/medicinaclinica Original Epidemiología de la sepsis grave adquirida en la comunidad. Estudio d...

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Med Clin (Barc). 2016;147(4):139–143

www.elsevier.es/medicinaclinica

Original

Epidemiología de la sepsis grave adquirida en la comunidad. Estudio de base poblacional Jordi Almirall a,b,∗ , Estel Güell a , Josep A. Capdevila c , Lluís Campins d , Elisabet Palomera e , Rafael Martinez a , Gloria Miró a , Mari C. de la Torre a , Manel Solsona a y Juan Carlos Yébenes a,f a

Servei de Medicina Intensiva, Hospital de Mataró, Mataró, Barcelona, Espa˜ na Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respitarorias (CIBERES), Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na c Servei de Medicina Interna, Universitat Autònoma de Barcelona, Mataró, Barcelona, Espa˜ na d Servei de Farmàcia, Hospital de Mataró, Mataró, Barcelona, Espa˜ na e Unitat de Recerca, Consorci Sanitari del Maresme, Mataró, Barcelona, Espa˜ na f Grup de Recerca en Sepsia, Imflamació i Seguretat, Escola Superior de Ciencies de la Salut, Mataró, Barcelona, Espa˜ na b

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 21 de enero de 2016 Aceptado el 14 de abril de 2016 On-line el 26 de mayo de 2016

Antecedentes y objetivo: La mayoría de los estudios destinados a conocer la incidencia de sepsis grave poseen limitaciones metodológicas que condicionan resultados difícilmente comparables y poco aplicables a la hora de estimar los recursos necesarios. Nuestro objetivo es conocer la incidencia real de sepsis grave de adquisición comunitaria que requieren de UCI y analizar aspectos epidemiológicos relacionados. Pacientes y método: Estudio observacional prospectivo en una base poblacional de 180.000 adultos > 15 ˜ y un hospital general de 350 camas de hospitalización con 14 camas de UCI. Se registraron todos los anos pacientes con sepsis grave o shock séptico adquiridos en la comunidad, con requerimiento de ingreso en ˜ UCI, durante un período de 9 anos. Las variables recogidas fueron: edad, sexo, SAPS II, días de estancia en UCI, tipo de infección, microorganismo aislado y fallecimientos (durante su estancia en UCI). Se ha realizado un análisis estadístico bivariante y una regresión logística múltiple. ˜ Resultados: Se incluyeron 917 episodios en pacientes con una edad media de 65,2 anos. El foco infeccioso más frecuente es el respiratorio (55,2%). El índice de gravedad SAPS II medio fue de 37,87 y la mortalidad de 19,7%. La incidencia anual media de las sepsis graves adquiridas en la comunidad ha sido de 51,54 episodios por 100.000 habitantes, precisando 1,97 camas de UCI/día. En el análisis multivariante el SAPS II y tener etiología conocida se muestran como factores de riesgo de mortalidad. Conclusiones: El estudio aporta datos epidemiológicos desde una perspectiva de base poblacional que contribuyen a cuantificar la necesidad de recursos asistenciales para atender la sepsis grave adquirida en la comunidad en nuestra área geográfica. La incidencia anual media es de 51,5 casos por 100.000 habitantes adultos, lo que supone la necesidad de disponer de 2 camas de UCI/día para atender a dicha población.

Palabras clave: Sepsis comunitaria grave Epidemiología Incidencia Código séptico

˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,

Epidemiology of community-acquired severe sepsis. A population-based study a b s t r a c t Keywords: Severe community sepsis Epidemiology Incidence Septic code

Background and objective: Most studies aimed at getting to know the incidence of severe sepsis have methodological limitations which condition results that are difficult to compare and are inapplicable when it comes to estimating the necessary resources. Our objective is to evaluate the incidence and epidemiological aspects of community-acquired severe sepsis which require intensive care unit admission.

∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Almirall). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.04.015 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,

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Patients and method: Prospective observational population-based study in a population of 180,000 adults over 15 years old and a general hospital with 350 beds and 14 ICU beds. All episodes of communityacquired infection requiring admission to ICU due to severe sepsis were registered over a period of 9 years. The variables analyzed were: age, sex, SAPS II score, length of stay in ICU, type of infection, isolated microorganism, and deaths during their ICU admission. A statistical bivariate analysis and a multiple logistic regression were performed. Results: Nine hundred and seventeen episodes with an average age of 65.2 years. The most frequent infectious focus was pulmonary (55.2%). The average SAPS II severity score index was 37.87 and mortality 19.7%. The annual incidence was 51.54 episodes per 100,000 adult inhabitants, meaning 1.97 ICU beds per day. In the multivariate analysis, the SAPS II score and a known aetiology were demonstrated as mortality risk factors. Conclusions: This study brings us some epidemiological data from a population-based perspective which help us to care for patients better in our geographical area. The average annual incidence is 51.5 cases per 100,000 adult inhabitants which means that 2 ICU beds per day to attend this population. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,

Introducción La sepsis grave se define como una respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por una infección que condiciona la disfunción de uno o más órganos o sistemas1 . Es un síndrome que comporta una gran letalidad, siendo en Estados Unidos la segunda causa de mortalidad intrahospitalaria y la única que ha aumentado en la última década2 . El consumo de recursos sanitarios asociados al tratamiento de los episodios de sepsis grave es elevado y se correlaciona con la necesidad de atención en unidades de cuidados ˜ intensivos (UCI) y el número de órganos que fracasan3 . En Espana se ha estimado un coste anual que puede alcanzar los 345 millones de euros4 . Estudios recientes han demostrado una alta prevalencia con un aumento progresivo de la sepsis grave en la población general5–7 , predominando la de adquisición comunitaria respecto a la de adquisición nosocomial8,9 . Sin embargo, la mayoría de los estudios son de carácter retrospectivo y se basan en la utilización de bases de datos de pacientes al alta hospitalaria. La limitación metodológica que ello comporta, junto con el uso de definiciones y poblaciones diferentes, condiciona que los resultados de muchos de estos estudios epidemiológicos sean variables, difícilmente comparables y poco aplicables a la hora de estimar los recursos necesarios. Por todo ello, con base en la mortalidad, en el coste asociado a cada episodio de sepsis grave y en la propuesta de incorporación de un modelo asistencial para el tratamiento de la sepsis grave en formato código interhospitalario es necesario conocer de manera rigurosa su incidencia. El objetivo del presente estudio de base poblacional es conocer la incidencia de sepsis grave de adquisición comunitaria que requieren de UCI.

Material y método Registro prospectivo de todos los episodios de sepsis grave o ˜ shock séptico adquiridos en la comunidad, en mayores de 15 anos ˜ con requerimiento de ingreso en UCI, durante un período de 9 anos, desde el 1 de mayo de 2002 hasta el 30 de abril de 2011. Se incluyeron como caso aquellos pacientes con una infección adquirida en la comunidad, no relacionada con ningún proceso diagnóstico o terapéutico, que se manifestaba como la causa de consulta o aparecía en las primeras 48 h de ingreso hospitalario. Se hacía seguimiento clínico hasta el alta de la UCI. El estudio se ha realizado en un hospital general dotado de 350 camas de hospitalización y una UCI de 14 camas. La incidencia de la sepsis grave adquirida en la comunidad está calculada a partir del área de influencia asistencial del Hospital de Mataró y con base ˜ en el padrón municipal anual de habitantes mayores de 15 anos

según el Institut d’Estadística de Catalunya. Se calculan las incidencias anuales para los distintos períodos del estudio a partir del ˜ Se excluyenúmero de nuevos casos por cada 1.000 habitantes/ano. ron los pacientes trasladados desde otros centros no pertenecientes a nuestra área de influencia y los casos con diagnóstico nosocomial. El tratamiento de los pacientes con sepsis grave se estableció a partir de los protocolos institucionales vigentes, que comprendían la reanimación en formato early gold-directed therapy10 y la prescripción de tratamiento antibiótico empírico sindrómico. Para el diagnóstico etiológico se practicaron un mínimo de 2 hemocultivos a todos los pacientes, y un urocultivo y/o cultivo de otros líquidos biológicos según la sospecha clínica del foco infeccioso. Si el diagnóstico era de neumonía, se exigía confirmación radiológica y se practicaba además una determinación de antigenurias de neumococo y Legionella. Se registraron en una base de datos Access® las variables: edad, sexo, SAPS II, fecha de ingreso al hospital, fecha de ingreso en la UCI, fecha de alta, días de estancia en UCI, tipo de infección, microorganismo aislado, tipo de muestra obtenida y fallecimiento si se producía durante su estancia en UCI. Se ha realizado un análisis estadístico comparando entre vivos y fallecidos, utilizando el test de Chi cuadrado para porcentajes y el test de Mann-Whitney para medias. Para valorar el riesgo de mortalidad se calcularon las odds ratios para cada factor, mediante regresión logística simple, ajustando el efecto de cada uno de ellos mediante una regresión logística múltiple, en la cual se incluyeron aquellos factores con una p < 0,10 en el análisis bivariante.

Resultados Durante el período del estudio se incluyeron 917 episodios de sepsis grave adquirida en la comunidad con requerimiento de ˜ ingreso en la UCI, que afectaron a 903 pacientes mayores de 15 anos. Catorce pacientes presentaron 2 episodios a lo largo del período de estudio. Los episodios acontecieron predominantemente en hom˜ (± 16,1). El bres (n = 603, 6575%), con una edad media de 65,2 anos ˜ ˜ y 19,8% tenían menos de 50 anos, el 22,9% tenían entre 50 y 64 anos ˜ La distribución de los pacientes y la letaliel 57,3%, más de 65 anos. dad por edad se muestran en la figura 1. La gravedad en el momento del ingreso valorada por el SAPS II fue de 37,87 puntos (± 15,7). La estancia media en la UCI fue de 7,1 días (± 15,7). El 19,7% (n = 181) de los pacientes fallecieron durante su estancia en la UCI. El foco de infección fue respiratorio en 506 episodios (55,2%), abdominal en 163 (17,79%), urinario en 83 (9,06%), SNC en 51 (5,56%), piel y partes blandas en 50 (5,45%) y otros en 41 (4,36%). En un 2,51% de los episodios no se pudo determinar el foco de la sepsis. El diagnóstico microbiológico se consiguió en 529 episodios (57,8%). De ellos, la etiología fue polimicrobiana en 39 ocasiones

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Tabla 1 Características clínicas y factores asociados a mortalidad de las sepsis graves extrahospitalarias que requieren ingreso en UCI (N = 917) Fallecidos (n = 187)

Vivos (n = 730)

Sexo femenino, n (%) nos (DE) Edad media en a˜ ≥ 65 a˜ nos

57 (30,5) 67,2 (16,4) 119 (63,6)

257 (35,2) 63,5 (16,7) 406 (55,6)

0,224 0,002 0,048

0,81 (0,57-1,14) 1,01 (1,00-1,03) 1,40 (1,00-1,95)

Foco de origen, n (%) Desconocido Respiratorio Urinario Abdominal SNC Piel y partes blandas Otros

7 (3,7) 105 (56,1) 15 (8,0) 37 (19,8) 3 (1,6) 11 (5,9) 9 (4,8)

16 (2,2) 401 (55,0) 68 (9,3) 126 (17,3) 48 (6,6) 39 (5,3) 31 (4,3)

0,290 0,779 0,579 0,425 0,008 0,775 0,738

1,73 (0,70-4,28) 1,05 (0,76-1,45) 0,85 (0,47-1,52) 1,18 (0,79-1,78) 0,23 (0,07-0,75) 1,11 (0,55-2,20) 1,14 (0,53-2,44)

49,9 (17,9)

33,7 (13,5)

< 0,001

1,07 (1,05-1,08)

67 (35,8) 106 (56,7) 14 (7,5)

535 (73,3) 190 (26,0) 5 (0,7)

< 0,001

1 4,46 (3,15-6,31) 22,4 (7,8-64,0)

9,2 (11,3) 80 (42,8)

7,1 (8,2) 256 (35,1)

0,611 0,051

1,02 (1,01-1,04) 1,38 (0,99-1,92)

181 (96,8) 6 (3,2)

704 (96,4) 26 (3,6)

0,814

1 0,90 (0,36-2,21)

140 (74,9)

391 (53,6)

< 0,001

2,58 (1,80-3,71)

47 (25,1) 128 (68,4) 12 (6,4)

339 (46,4) 364 (49,9) 27 (3,7)

< 0,001

1 2,54 (1,76-3,66) 3,21 (1,52-6,76)

Microorganismo, n (%) S. pneumoniae E. coli P. aeruginosa S. aureus H. influenzae Otros

27 (19,3) 23 (16,4) 15 (10,7) 6 (4,3) 3 (2,1) 66 (47,1)

103 (26,3) 90 (23,0) 15 (3,8) 21 (5,4) 20 (5,1) 142 (36,3)

0,096 0,102 0,002 0,616 0,138 0,024

0,67 (0,42-1,08) 0,66 (0,40-1,09) 3,01 (1,43-6,33) 0,79 (0,31-2,00) 0,41 (0,12-1,39) 1,56 (1,06-2,31)

Bacteriemia, n (%)

38 (20,3)

111 (15,2)

0,091

1,42 (0,94-2,14)

SAPS II, media (DE) SAPS II, n (%) 0-40 41-81 82-122 Estancia media (DE) Estancia ≥ 7 días, n (%) Infecciones, n (%) Una Dos o más Microorganismo identificado, n (%) Tipo de infección, n (%) No documentada Monomicrobiana Polimicrobiana

(7%). Los microorganismos más frecuentemente aislados fueron S. pneumoniae en un 24% (n = 130) y E. coli en un 21% (n = 113). En la tabla 1 se muestran las principales características de las infecciones y las diferencias observadas entre los pacientes que sobrevivieron y los que fallecieron. En la tabla 2 se muestran los efectos ajustados de cada factor (SAPS II, estancia, características de la infección) sobre la mortalidad, observando que los factores independientes asociados a la misma son el índice SAPS II al ingreso y tener una etiología microbiana conocida. No hemos observado diferencias estadísticamente significativas entre les variables sexo, edad, SAPS II, días de estancia

p

OR (IC 95%)

˜ o mortalidad entre los diferentes anos del período de estudio (tabla 3). La incidencia anual media de las sepsis graves adquiridas en la comunidad que requirieron ingreso en una UCI en nuestra área geográfica ha sido de 51,54 episodios por 100.000 habitantes (IC 90% 51,54-51,55), con un intervalo que va de 37,28 a 67,58 por 100.000 habitantes. En la figura 2 se exponen los resultados del ˜ según la varianúmero de episodios por 100.000 habitantes y ano ción anual de la población expuesta. Si consideramos la estancia media observada de 7,1 días, esto representa una disponibilidad del recurso cama/UCI para atender a estos pacientes de 1,97 camas diarias de promedio por 100.000 habitantes adultos, con una oscilación entre 1,38-2,77.

160

Discusión

140 120

Nuestro trabajo es el primer estudio de base poblacional prospectivo que calcula la incidencia real de infección grave extrahospitalaria con requerimiento de UCI. Ello permite conocer los recursos necesarios (en términos de número de camas de

100 80 60 40 20

Letalidad

≥95

90-94

85-89

80-84

75-79

70-74

65-69

60-64

55-59

50-54

45-49

40-44

35-39

30-34

25-29

20-24

< 15

15-19

0

N.° de infecciones

Figura 1. Número de casos (en valor absoluto) y letalidad (porcentaje de pacientes con sepsis fallecidos respecto al total de pacientes con sepsis) agrupados por ˜ períodos de 5 anos.

Tabla 2 Análisis multivariado de factores relacionados con la mortalidad intra-UCI

Edad SAPS II Estancia en UCI Etiología conocida Bacteriemia

OR

IC 95%

p

0,997 1,066 1,155 2,356 0,824

0,985-1,010 1,053-1,079 0,788-1,648 1,543-3,596 0,508-1,337

0,658 < 0,00 0,441 < 0,00 0,434

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Tabla 3 Descripción de la incidencia y principales características clínicas y evolutivas Períodos del ˜ estudio, ano

˜ Población > 15 anos

Casos, n

Incidencia (n/1.000 hab)

IC 95%

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

175.534 181.006 185.243 190.431 191.577 210.506 211.608 213.960 215.334

82 79 92 71 91 107 143 126 124

0,4671 0,4364 0,4966 0,3728 0,4750 0,5083 0,6758 0,5889 0,5758

0,4670 0,4364 0,4965 0,3728 0,4749 0,5082 0,6757 0,5888 0,5757

80 70

Habitantes

200.000

60 50

150.000

40 100.000

30 20

50.000

10 0

Episodios de infección por 100.000 habitantes

250.000

0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Año de estudio

Habitantes > 15 años

Infecciones por 100.000 habitantes

Figura 2. Evolución anual de la incidencia de sepsis grave extrahospitalaria, calculada por períodos anuales.

UCI/día/100.000 habitantes) para tratar a los pacientes con sepsis grave adquirida en la comunidad. Existen estudios que también han realizado este cálculo, pero se basan en datos retrospectivos, de cortos períodos de tiempo y/o no diferencian las infecciones extrahospitalarias de las nosocomiales4–6,11–15 . Además, al no proporcionar datos basados en la población, no permiten calcular los recursos necesarios para dar cobertura a un área de influencia determinada. En nuestra zona, la incidencia media anual de sepsis grave comunitaria que requiere ingreso en UCI fue de 51,54 episodios por 100.000 habitantes, algo menor que la reportada por autores de otras áreas geográficas, donde oscila entre 300 y menos de 50 casos por 100.000 ˜ Esteban et al.9 , en un estudio prospechabitantes16,17 . En Espana, tivo multicéntrico efectuado en el área sur de Madrid, estiman una incidencia de 44 pacientes con sepsis que requieren UCI por 100.000 habitantes, similar a nuestros resultados. No obstante, este estudio difiere del nuestro en cuanto que incluye un 17% de sepsis de origen nosocomial y, por el contrario, los autores detectan un porcentaje importante de sepsis graves que son atendidas en el hospital fuera de la UCI. Otro dato que debemos mencionar es que un 42,7% de los pacien˜ tes están en edad laboral (tienen menos de 65 anos), y un 20% ˜ Ello difiere de otros estudios epidemiolóes menor de 50 anos. gicos recientes que muestran una distribución por debajo de los ˜ del 35%18,19 . Las causas de estas diferencias podrían atri65 anos buirse en parte a la metodología, pero creemos que es relevante el hecho de que en nuestra serie identificamos de forma prospectiva a todos los pacientes con sepsis grave de adquisición comunitaria que ingresan en la UCI. La letalidad se encuentra de manera uniforme alrededor del 20%, con excepción de los pacientes octogenarios. Este dato puede llevar a confusión respecto a la letalidad de la sepsis en ˜ pacientes anosos, dado el posible sesgo de selección en la población analizada. El objetivo de este estudio de base poblacional ha sido el de reportar únicamente infecciones de adquisición comunitaria, con lo que hemos evitado sesgos derivados de las distintas

0,4672 0,4365 0,4967 0,3729 0,4751 0,5084 0,6759 0,5890 0,5760

Sexo (% H)

Edad (DE)

SAPS II (DE)

Estancia (DE)

Fallecimientos, %

67,1 69,6 69,6 71,8 65,9 62,6 68,5 60,3 61.3

65 (17) 63 (17) 63 (17) 64 (17) 67 (16) 65 (18) 66 (15) 60 (17) 65 (17)

40 (15) 37 (15) 36 (16) 36 (16) 38 (16) 38 (18) 38 (15) 35 (16) 36 (15)

6 (6) 8 (10) 8 (11) 7 (7) 8 (9) 8 (9) 8 (11) 7 (6) 8 (9)

19,5 24,1 22,8 19,7 22,0 22,4 16,1 23,0 16,9

complejidades y tecnologías en diferentes hospitales que podrían condicionar variabilidad en las tasas de infección nosocomial. Por otro lado, en relación con ello, hemos podido cuantificar la necesidad de camas de UCI para esta afección con base en la población de referencia. Nuestro estudio, que comprende un período de 9 ˜ anos, muestra una tasa bastante estable, aunque con una tendencia moderada al alza (fig. 2), hecho en consonancia con otros estudios retrospectivos basados en bases de datos que evidencian un incremento anual de la sepsis6,16,18–21 . No hemos observado diferencias en cuanto a sexo, edad, estancia media y gravedad de los pacientes durante el período analizado. El foco infeccioso causante de sepsis grave más frecuente es el respiratorio, al igual que ocurre en otras series5,9,22 , donde aún es más evidente si se excluyen las infecciones de origen nosocomial9 . La mortalidad intra-UCI observada en nuestra serie está alrededor del 20%, superponible a la de otros registros, y se asoció con una mayor gravedad al ingreso (valorada con el índice SAPS II) y con el hecho de disponer de un diagnóstico etiológico. En relación con este último punto no deja de ser curioso que conocer la etiología de la infección signifique una mayor mortalidad. Ello no se puede atribuir a un tratamiento antibiótico incorrecto, ya que este se adaptó al conocer el diagnóstico etiológico. En todo caso cabría pensar que los casos con etiología conocida corresponden a los de mayor carga microbiológica, o bien que los de etiología desconocida lo son de causa no bacteriana y menos virulenta. Este hecho no lo podemos justificar si no es con base en estas hipótesis. En cuanto a los microorganismos responsables de los episodios de sepsis grave extrahospitalaria, es lógico que S. pneumoniae sea el más frecuente, ya que el foco respiratorio es el responsable de la mayoría de las sepsis graves. Justo en sentido contrario, un trabajo reciente ha demostrado que en los Estados Unidos la etiología de las neumonías extrahospitalarias en pacientes inmunocompetentes (con un 20% de ingresos en UCI y una mortalidad global del 2%) únicamente en un 5% corresponde al neumococo, siendo la mayoría de los de etiología conocida de causa vírica23 . Una limitación de este estudio sería una probable infraestimación de casos debido a algunos pacientes que dispongan de seguro privado de enfermedad y, por tanto, con posibilidad de ingresar en una clínica u hospital de otra ciudad. Pero aún así, habitualmente son diagnosticados en nuestro Servicio de Urgencias, antes del traslado al centro privado. No hemos diferenciado entre origen comunitario o relacionado con cuidados sanitarios, ya que el objetivo del trabajo fue cuantificar la necesidad de recursos que pueda ser útil a la hora de implementar estrategias de tratamiento de estos pacientes como el código sepsis interhospitalario de reciente ˜ 24 . Otra limitación podría ser la utilización instauración en Cataluna de un único índice de gravedad (SAPS II), ya que de disponer de otros índices como la escala SOFA25 hubiera permitido una mejor interpretación de los datos, y con la escala de Charlson26 , una mejor valoración de las comorbilidades. Por otro lado, aportamos la ventaja de que es el único hospital en la área de influencia del estudio y que disponemos de una red de profesionales sanitarios ˜ que trabaja en investigación conjuntamente desde hace 27 anos

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para el estudio de la infección respiratoria de la vía baja27 y de la que hemos aprovechado la misma infraestructura, favoreciendo la total captación de pacientes. Ello aporta validez a nuestros resultados; sin embargo, al ser un estudio centralizado en un área geográfica concreta, puede ser una limitación que se ha de considerar a la hora de generalizar los resultados. En resumen, nuestro estudio prospectivo de base poblacional aporta datos para un mejor conocimiento epidemiológico de esta afección y contribuye a cuantificar la necesidad de recursos asistenciales para atender la sepsis grave adquirida en la comunidad. Ello puede ser un buen punto de partida para comparar de manera territorial la efectividad de esta nueva organización del tratamiento de la sepsis en formato código, y valorar si puede disminuir la mortalidad al reducir los tiempos de actuación, protocolizar las intervenciones y mejorar la ubicación de los pacientes graves. Autoría Jordi Almirall y Estel Güell contribuyen por igual como primeros autores. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al., SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31:1250–6. 2. Hall MJ, Levant S, DeFrances CJ. Trends in inpatient hospital deaths: National Hospital Discharge Survey, 2000-2010. NCHS Data Brief. 2013;118:1–8. ˜ J, Sendra JM, Díaz R, Bouza C, Sarría-Santamera A. [Epidemiology and costs 3. Inigo of severe sepsis in Madrid. A hospital discharge study] Spanish. Med Intensiva. 2006;30:197–203. 4. Davies A, Green C, Hutton J, Chinn C. Severe sepsis: A European estimate of the burden of disease in ICU. Intensive Care Med. 2011;27:581A. 5. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Gilles C, Carcillo J, Michael R, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated cost of care. Crit Care Med. 2001;29:1303–10. 6. Sundararajan V, Macisaac CM, Presneill JJ, Cade JF, Visvanathan K. Epidemiology of sepsis in Victoria, Australia. Crit Care Med. 2005;33:71–80. 7. Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Martin CD, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA. 2009;302:2323–9. 8. Díaz-Martín A, Martínez-González ML, Ferrer R, Ortiz-Leyba C, Piacentini E, Lopez-Pueyo MJ, et al., Edusepsis Study Group. Antibiotic prescription patterns in the empiric therapy of severe sepsis: Combination of antimicrobials with different mechanisms of action reduces mortality. Crit Care. 2012;16. R223R2231189.

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