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Espectro clínico de las manifestaciones cutáneas de la fiebre mediterránea familiar
piel (barc).
2013;28(9):531–535
PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades
Espectro clı´nico de las manifestaciones cuta´neas de la fiebre mediterra´nea familiar Clinical spectrum of cutaneous manifestations in familial Mediterranean fever Marı´a Leiva-Salinas, Laura France´s-Rodrı´guez e Isabel Betlloch-Mas * Servicio de Dermatologı´a, Hospital General de Alicante, Alicante, Espan˜a
Introduccio´n La fiebre mediterra´nea familiar (FMF) es la enfermedad autoinflamatoria ma´s frecuente tanto en el mundo como en Espan˜a1. Afecta predominantemente a los paı´ses de la cuenca mediterra´nea oriental, especialmente a judı´os no-ashkenazi, a´rabes, armenios y turcos1,2. Es considerada una enfermedad monoge´nica autoso´mica recesiva caracterizada por episodios recurrentes de corta duracio´n (6-72 h) de fiebre y serositis (peritonitis, pleuritis, artritis), acompan˜ados en ocasiones de lesiones cuta´neas de tipo erisipela (LCE)2. Los pacientes esta´n asintoma´ticos entre brotes aunque se puede encontrar evidencia bioquı´mica de inflamacio´n. En 1997 se tipifico´ el gen responsable de la misma, llamado «Marenosin-encoding fever gene» (MEFV), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.39) que codifica a la proteı´na pirina o marenostrina3. Esta proteı´na se expresa principalmente en granulocitos, monocitos, ce´lulas dendrı´ticas y fibroblastos de la piel, peritoneo y membrana sinovial2. Esta´ implicado en la regulacio´n de la respuesta inmunitaria innata a trave´s de la regulacio´n inhibitoria de produccio´n de IL-1b4. Un de´ficit en su funcio´n dara´ lugar a una sobreproduccio´n de IL-1b provocando una inflamacio´n descontrolada. El diagno´stico de la enfermedad se basa en los antecedentes familiares y las manifestaciones clı´nicas2,5. Los criterios clı´nicos de Tel Hashomer fueron propuestos en 1997 en Israel y son ampliamente aceptados (tabla 1)6.
Ası´ mismo, el estudio gene´tico con deteccio´n de 2 mutaciones en el gen MEFV confirmarı´a el diagno´stico y se suele reservar para los casos dudosos. La colchicina es el tratamiento de eleccio´n para la prevencio´n de los brotes y del desarrollo de amiloidosis AA, la complicacio´n ma´s temible de la enfermedad que puede ser fatal2,6,7. Por lo tanto, un diagno´stico precoz es fundamental para una instauracio´n ra´pida del tratamiento.
Espectro clı´nico de la fiebre mediterra´nea familiar Aunque los casos tı´picos de FMF se caracterizan por brotes febriles de duracio´n y periodicidad variable, asociados a dolor abdominal, dolor tora´cico, monoartritis y exantema erisipeloide, existen formas atı´picas en las que los brotes se prolongan un mes, el dolor abdominal se presenta sin fiebre, o la monoartritis es la u´nica manifestacio´n. Por ello en muchas ocasiones es una enfermedad infradiagnosticada, que se confunde con vasculitis siste´micas, artritis se´pticas u otras enfermedades reumatolo´gicas. El reconocimiento de estas formas tiene gran intere´s porque el tratamiento precoz con colchicina protege del desarrollo secundario de amiloidosis y por tanto se ha propuesto que la FMF deberı´a incluirse en el diagno´stico diferencial de las artropatı´as inflamatorias cro´nicas o las vasculitis siste´micas donde el tratamiento con corticoides controla solo parcialmente el cuadro clı´nico y los reactantes de fase aguda8.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (I. Betlloch-Mas). 0213-9251/$ – see front matter # 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2013.05.008
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Tabla 1 – Criterios de Tel-Hashomer Criterios mayores Episodios febriles recurrentes con peritonitis, sinovitis y pleuritis Amiloidosis AA en ausencia de enfermedad predisponente Respuesta favorable a tratamiento con colchicina Criterios menores Episodios febriles recurrentes Eritema de tipo erisipela FMF en familiares de primer grado Diagno´stico definitivo: 2 criterios mayores o 1 criterio mayor + 2 menores. Diagno´stico probable: 1 criterio mayor y 1 criterio menor.
Manifestaciones cuta´neas Las lesiones cuta´neas relacionadas con la FMF han sido infravaloradas y poco estudiadas aunque en los u´ltimos an˜os hay un intere´s creciente por las mismas. De hecho, existen u´nicamente 2 artı´culos originales centrados en las lesiones cuta´neas de la FMF9,10 y el resto de las publicaciones son series de casos o casos aislados. La piel esta´ afectada en un 7-46% de los pacientes segu´n las series9,10. Aunque se han descrito un gran abanico de manifestaciones cuta´neas en pacientes con FMF (tabla 2), las lesiones cuta´neas tipo erisipela son las u´nicas que se aceptan como especı´ficas de esta enfermedad, por lo que su reconocimiento adquiere gran relevancia para un diagno´stico y tratamiento precoz.
Lesiones cuta´neas tipo erisipela Las lesiones cuta´neas de tipo erisipela (LCE) afectan a un 530% de los pacientes, siendo las lesiones cuta´neas ma´s frecuentes y las u´nicas manifestaciones cuta´neas consideradas patognomo´nicas de la FMF. De hecho, constituyen un criterio menor de Tel Hashomer aunque no aparecen en otros criterios validados de la FMF11. Es raro que aparezcan como la primera manifestacio´n de la enfermedad12. Clı´nicamente son unas placas eritematosas y edematosas, infiltradas, con bordes bien definidos, calientes y dolorosas a la palpacio´n5,12–16 (fig. 1). Aparecen en las extremidades inferiores debajo de las rodillas, caracterı´sticamente en la parte anterior de la pierna o en el dorso del pie. Suelen ser
Tabla 2 – Otras manifestaciones cuta´neas descritas en pacientes con fiebre mediterra´nea familiar Pu´rpura de Scho¨lein-Henoch y poliarteritis nudosa Paniculitis neutrofı´lica Eritema difuso en palmas, plantas y cara Edema en palmas y cara Lesiones ampollosas Erupciones purpu´ricas Escroto agudo Aftas bucales recurrentes Sı´ndrome de Sweet Feno´meno de Raynaud Urticaria cro´nica Psoriasis Herpes
Figura 1 – Lesio´n de tipo erisipela en una paciente de 32 an ˜ os con sospecha de fiebre mediterra´nea familar. Placa eritematoedematosa, con bordes bien delimitados, dolorosa a la palpacio´n. Se resolvı´a de manera esponta´nea en unas horas y aparecı´a coincidiendo con episodios febriles.
unilaterales aunque tambie´n se han descrito lesiones bilaterales y sime´tricas. Pueden ir acompan˜adas de artritis, fiebre y leucocitosis10,13. Suelen coincidir con los brotes, se resuelven caracterı´sticamente en 48-72 h y tienen tendencia a la recurrencia en la misma localizacio´n anato´mica. Los hallazgos histolo´gicos se caracterizan por un infiltrado pande´rmico perivascular predominantemente neutrofı´lico con polvo nuclear, sin eosino´filos y sin vasculitis, un edema moderado en la dermis papilar y una epidermis habitualmente respetada5,12–15. Con la inmunofluorescencia directa se pueden detectar depo´sitos de C3 en las paredes de los capilares situados en la dermis papilar12,14 y las tinciones de microorganismos son negativas. Estos hallazgos son superponibles a los de las biopsias tomadas en peritoneo y membrana sinovial de los pacientes con FMF. Esto, unido al importante infiltrado neutrofı´lico y a los hallazgos de la IF, indica que las LCE pertenecen al espectro de las dermatosis neutrofı´licas vasculares siendo el resultado de un proceso inflamatorio descontrolado con migracio´n de neutro´filos a la dermis14,15,17,18. En la tabla 3 se recogen las principales caracterı´sticas de las LCE. Estas lesiones pueden ser una importante clave diagno´stica pues no esta´n presentes en otras enfermedades con las que hay que hacer el diagno´stico diferencial como son la fiebre reuma´tica, la artritis reumatoidea juvenil, la brucelosis y las espondiloartropatı´as seronegativas15. Suelen estar
Tabla 3 – Lesiones erisipela-like Patognomo´nicas de enfermedad Placas eritematoedematosas, con bordes bien definidos, calientes, dolorosas a la palpacio´n Localizadas en cara anterior pierna o dorso del pie Normalmente unilaterales Anatomı´a patolo´gica: infiltrado de´rmico perivascular predominantemente neutrofı´lico sin vasculitis
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asociadas con la mutacio´n M694 V en homocigosis que se correlaciona con un fenotipo ma´s grave, con fiebre ma´s elevada y mayor riesgo de amiloidosis AA9,12,19. No obstante, los pacientes con LCE como la primera manifestacio´n de la enfermedad sin otros sı´ntomas siste´micos presentan una enfermedad ma´s leve, de comienzo tardı´o y con una menor frecuencia de mutaciones en homocigosis de M694 V12. Cuando las LCE aparecen como la u´nica manifestacio´n de la enfermedad suponen un aute´ntico desafı´o diagno´stico. El origen e´tnico concordante, la remisio´n esponta´nea de los episodios y los casos con lesiones bilaterales constituyen pistas diagno´sticas importantes. El tratamiento de eleccio´n es la introduccio´n de colchicina o el aumento de su dosis y el reposo.
Vasculitis Las vasculitis son ma´s frecuentes en los pacientes afectados de fiebre mediterra´nea familiar. Se ha propuesto que el incremento de la citocina proinflamatoria IL-1b podrı´a ser el origen de los feno´menos vasculı´ticos mediante la induccio´n de la expresio´n de mole´culas de adhesio´n y activacio´n de ce´lulas endoteliales mediadas por receptores. Se desconoce la razo´n por la que solo desarrollan vasculitis una minorı´a de pacientes20. Se ha detectado una incidencia claramente aumentada de pu´rpura de Scho¨nlein-Henoch (PSH) y poliarteritis nudosa (PAN) en los pacientes con FMF en comparacio´n con la poblacio´n general20,21. La PSH es la vasculitis siste´mica ma´s frecuente en los pacientes con FMF detectada en un 2,7-48% de los nin˜os afectados por esta enfermedad segu´n las series22,23, siendo su prevalencia en la poblacio´n pedia´trica general del 0,8%. Se trata de una vasculitis de pequen˜o vaso que afecta principalmente a nin˜os, caracterizada por lesiones purpu´ricas de predominio en glu´teos y extremidades inferiores, dolor abdominal, hemorragia digestiva, artritis y dan˜o renal (fig. 2). Los hallazgos anatomopatolo´gicos consisten en una vasculitis leucocitocla´stica con observacio´n mediante IFD de depo´sitos de IgA en las paredes de los vasos. Algunos autores indican que en pacientes pertenecientes a grupos e´tnicos de riesgo para el desarrollo de FMF diagnosticados de PSH se deberı´a hacer una anamnesis dirigida a sı´ntomas propios de la FMF20.
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La PAN es una rara vasculitis de vasos mediano calibre, que afecta a adultos con una edad comprendida entre 40 y 60 an˜os. Se asocia a sı´ntomas constitucionales como fiebre, mialgia, dolor abdominal, hipertensio´n, neuropatı´a y se observan aneurismas. En la piel se presenta como lesiones livedoides o no´dulos purpu´ricos de predominio en piernas y los datos anatomopatolo´gicos consisten en vasculitis arterial neutrofı´lica en la grasa subcuta´nea. Cuando coexiste con la FMF, suele aparecer en edades ma´s tempranas, se suele complicar ma´s frecuentemente con un hematoma perirrrenal y la enfermedad parece menos agresiva20. Se ha sen˜alado la asociacio´n de la FMF con una entidad llamada «proctacted febrile mialgia» caracterizada por mialgia intensa, fiebre alta, dolor abdominal, diarrea, artritis o artralgia y lesiones purpu´ricas transitorias20. Aunque es controvertido, tambie´n se ha propuesto su asociacio´n con la enfermedad de Behc¸et (EB) y se ha descrito que los pacientes con EB pueden tener una frecuencia aumentada en el gen MEFV20.
Paniculitis Se han publicado 3 casos de paniculitis neutrofı´lica coexistiendo con lesiones de LCE en pacientes que tenı´an una larga historia de enfermedad y 2 de ellos estaban siendo dializados por fallo renal5,24. Se observo´ vasculitis en un caso24. Ası´ mismo, se han comunicado 3 casos de eritema nudoso, en los que no se realizo´ biopsia9,25, Consideramos que en estos pacientes un diagno´stico clı´nico no es suficiente y serı´a necesaria la biopsia de los no´dulos subcuta´neos para una mejor caracterizacio´n de estas lesiones. Recientemente hemos tenido la oportunidad de ver el caso de una nin˜a que curso´ como una paniculitis inflamatoria aguda recurrente febril, con histologı´a de paniculitis lobulillar neutrofı´lica,en la que finalmente se detecto´ la mutacio´n M694 V del gen MEFV en heterozigosis y respondio´ de manera espectacular a la colchicina26.
Eritema difuso en palmas y cara En el 15-18% se observaron eritemas de predominio en cara, tronco y extremidades9,10. Dos pacientes presentaron eritema difuso en las palmas y plantas seguido de descamacio´n que simulaba a una enfermedad de Kawasaki10.
Lesiones ampollosas Se han descrito 2 casos de FMF que asociaban lesiones ampollosas coincidiendo con los brotes de la enfermedad; se observo´ una ampolla subepide´rmica e infiltracio´n de neutro´filos y polvo nuclear sin vasculitis. Se ha postulado que la invasio´n de neutro´filos y consecuente activacio´n de las citocinas proinflamatorias podrı´a afectar a la cohesio´n normal de los queratinocitos10.
Erupciones purpu´ricas
´ ricos palpables de distribucio´n en Figura 2 – No´dulos purpu nalgas y miembros superiores en una nin ˜ a de 4 an ˜ os ´ rpura de Scho¨nlein-Henoch. diagnosticada de pu
Se han comunicado lesiones purpu´ricas no especı´ficas de predominio en cara, tronco y extremidades que eran asimtoma´ticas y desaparecieron en 1-3 semanas en un 3,5-26% de los pacientes9,10. Serı´an necesarios ma´s estudios con ana´lisis anatomopatolo´gico para tipificar este tipo de erupciones.
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´ lcera oral recidivante en una paciente de 32 Figura 3 – U an ˜ os con sospecha de fiebre mediterra´nea familiar.
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inflamatorias neutrofı´licas y, por lo tanto, no ser una mera coincidencia17,29. Finalmente, existen casos polimorfos en los que coexisten mu´ltiples manifestaciones cuta´neas en el mismo paciente con FMF como es el caso de un nin˜o de 4 an˜os en el que la enfermedad se manifesto´ con unas lesiones de tipo erisipela, queilitis, lesiones purpu´ricas, edema de manos, pies y cara con posterior descamacio´n asociado a fiebre y dolor abdominal. Se detecto´ una mutacio´n en homocigosis para M694 V y las lesiones cuta´neas mejoraron con colchicina30.
Tratamiento Edema en palmas y cara Se ha descrito edema localizado ma´s frecuentemente en palmas de manos y cara autolimitado que imita a edema angioneuro´tico en el 10-17% de los pacientes9,10.
U´lceras orales recurrentes Kone´ Paut et al.9 encontraron un 10% de u´lceras bucales recurrentes y ninguna u´lcera genital (fig. 3). En este sentido, se abre de nuevo el debate sobre una conexio´n gene´tica entre la FMF y EB que queda au´n por dilucidar.
Escroto agudo Los episodios de escroto agudo esta´n presentes en aproximadamente un 7% de los pacientes. Observarı´amos eritema y edema escrotal asociado a dolor intenso. Es un cuadro autolimitado con una duracio´n entre 3 y 72 h. Las claves para sospechar que estamos ante un episodio de FMF y no una torsio´n testicular son su inicio progresivo acompan˜ado de fiebre en pacientes pertenecientes a un grupo e´tnico de riesgo con antecedentes familiares de FMF. No obstante, consideramos recomendable la valoracio´n de estos cuadros por especialistas acostumbrados a esta enfermedad por el riesgo de necrosis testicular que conllevarı´a un diagno´stico erro´neo. Se ha indicado la inflamacio´n de la tu´nica vaginalis como causa de este feno´meno. Una sospecha de FMF permite cirugı´as innecesarias, recurrencias e instauracio´n de tratamiento con la consecuente prevencio´n secundaria de amiloidosis27.
La colchicina es el tratamiento de eleccio´n para la prevencio´n de brotes y de la amiloidosis AA. Ası´ mismo, se ha demostrado su efectividad para el tratamiento de las lesiones cuta´neas (p < 0,01)10. Existe un 5-10% de los pacientes que no son respondedores a la colchicina o presentan toxicidad. Se han publicado algunos casos de respuesta al tratamiento con anakinra, la forma recombinante humana del antagonista del receptor de IL-1, y al canakinumab, anticuerpo IgG1 humano dirigido especı´ficamente a IL-1b, en estos pacientes4,31. En estos pacientes tambie´n tiene especial intere´s el realizar un adecuado consejo gene´tico mediante el ca´lculo de la probabilidad de tener un hijo afectado.
Conclusiones Las lesiones de tipo erisipela son las manifestaciones cuta´neas ma´s especı´ficas de la FMF. No obstante, los pacientes con FMF pueden tener lesiones cuta´neas muy polimorfas que esperamos se puedan caracterizar mejor en un futuro. Con la tipificacio´n del gen MEFV se ha observado un espectro clı´nico aumentado de la enfermedad con manifestaciones clı´nicas tanto siste´micas como cuta´neas atı´picas8,32, por lo que serı´a necesario aumentar la sospecha clı´nica ante cuadros clı´nicos recurrentes e inexplicables.
Puntos clave
Miscela´nea Existen otras manifestaciones aisladas que se han publicado en relacio´n con la FMF. Ası´, se ha descrito el caso de un paciente que presento´, con anterioridad al inicio de la FMF, un u´nico episodio de feno´meno de Raynaud que afectaba las manos y los pies que duro´ 3 dı´as sin recurrencias; 3 pacientes presentaron psoriasis9. Se ha descrito un paciente con urticaria9 y FMF, uno de ellos presentaba una urticaria cro´nica confirmada con estudio gene´tico pero que se nego´ a iniciar tratamiento con colchicina. Se han mencionado 2 casos de existencia concominante de FMF y vitı´ligo que no se relacionaba con los brotes de la enfermedad y es considerado con los autores como una coincidencia, aunque se plantean un posible mecanismo autoinmune o autoinflamatorio comu´n28. Se han sen˜alado 2 casos de sı´ndrome de Sweet coexistiendo con FMF. Los autores consideran que este sı´ndrome podrı´a representar el continuo de un mismo espectro de reacciones
1. La fiebre mediterra´nea familiar es la enfermedad autoinflamatoria ma´s frecuente y se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre, serositis y lesiones de tipo erisipela. 2. Las lesiones erisipelioides consisten en placas eritematosas, infiltradas, con bordes bien definidos, calientes, dolorosas a la palpacio´n situadas en la parte anterior de la pierna o el dorso del pie y que se resuelven en 48-72 h. 3. Los pacientes con FMF tienen un riesgo aumentado de presentar vasculitis, principalmente PSH y PAN. 4. Los neutro´filos son un marcador de autinflamacio´n en la FMF que pueden dar lugar a un espectro de dermatosis neutrofı´licas ase´pticas. 5. La colchicina es el tratamiento de eleccio´n y una instauracio´n precoz del mismo permite la prevencio´n secundaria de amiloidosis AA.
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Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
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Ası´ mismo, el estudio gene´tico con deteccio´n de 2 mutaciones en el gen MEFV confirmarı´a el diagno´stico y se suele reservar para los casos dudosos. La colchicina es el tratamiento de eleccio´n para la prevencio´n de los brotes y del desarrollo de amiloidosis AA, la complicacio´n ma´s temible de la enfermedad que puede ser fatal2,6,7. Por lo tanto, un diagno´stico precoz es fundamental para una instauracio´n ra´pida del tratamiento.
Espectro clı´nico de la fiebre mediterra´nea familiar Aunque los casos tı´picos de FMF se caracterizan por brotes febriles de duracio´n y periodicidad variable, asociados a dolor abdominal, dolor tora´cico, monoartritis y exantema erisipeloide, existen formas atı´picas en las que los brotes se prolongan un mes, el dolor abdominal se presenta sin fiebre, o la monoartritis es la u´nica manifestacio´n. Por ello en muchas ocasiones es una enfermedad infradiagnosticada, que se confunde con vasculitis siste´micas, artritis se´pticas u otras enfermedades reumatolo´gicas. El reconocimiento de estas formas tiene gran intere´s porque el tratamiento precoz con colchicina protege del desarrollo secundario de amiloidosis y por tanto se ha propuesto que la FMF deberı´a incluirse en el diagno´stico diferencial de las artropatı´as inflamatorias cro´nicas o las vasculitis siste´micas donde el tratamiento con corticoides controla solo parcialmente el cuadro clı´nico y los reactantes de fase aguda8.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (I. Betlloch-Mas). 0213-9251/$ – see front matter # 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2013.05.008
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Tabla 1 – Criterios de Tel-Hashomer Criterios mayores Episodios febriles recurrentes con peritonitis, sinovitis y pleuritis Amiloidosis AA en ausencia de enfermedad predisponente Respuesta favorable a tratamiento con colchicina Criterios menores Episodios febriles recurrentes Eritema de tipo erisipela FMF en familiares de primer grado Diagno´stico definitivo: 2 criterios mayores o 1 criterio mayor + 2 menores. Diagno´stico probable: 1 criterio mayor y 1 criterio menor.
Manifestaciones cuta´neas Las lesiones cuta´neas relacionadas con la FMF han sido infravaloradas y poco estudiadas aunque en los u´ltimos an˜os hay un intere´s creciente por las mismas. De hecho, existen u´nicamente 2 artı´culos originales centrados en las lesiones cuta´neas de la FMF9,10 y el resto de las publicaciones son series de casos o casos aislados. La piel esta´ afectada en un 7-46% de los pacientes segu´n las series9,10. Aunque se han descrito un gran abanico de manifestaciones cuta´neas en pacientes con FMF (tabla 2), las lesiones cuta´neas tipo erisipela son las u´nicas que se aceptan como especı´ficas de esta enfermedad, por lo que su reconocimiento adquiere gran relevancia para un diagno´stico y tratamiento precoz.
Lesiones cuta´neas tipo erisipela Las lesiones cuta´neas de tipo erisipela (LCE) afectan a un 530% de los pacientes, siendo las lesiones cuta´neas ma´s frecuentes y las u´nicas manifestaciones cuta´neas consideradas patognomo´nicas de la FMF. De hecho, constituyen un criterio menor de Tel Hashomer aunque no aparecen en otros criterios validados de la FMF11. Es raro que aparezcan como la primera manifestacio´n de la enfermedad12. Clı´nicamente son unas placas eritematosas y edematosas, infiltradas, con bordes bien definidos, calientes y dolorosas a la palpacio´n5,12–16 (fig. 1). Aparecen en las extremidades inferiores debajo de las rodillas, caracterı´sticamente en la parte anterior de la pierna o en el dorso del pie. Suelen ser
Tabla 2 – Otras manifestaciones cuta´neas descritas en pacientes con fiebre mediterra´nea familiar Pu´rpura de Scho¨lein-Henoch y poliarteritis nudosa Paniculitis neutrofı´lica Eritema difuso en palmas, plantas y cara Edema en palmas y cara Lesiones ampollosas Erupciones purpu´ricas Escroto agudo Aftas bucales recurrentes Sı´ndrome de Sweet Feno´meno de Raynaud Urticaria cro´nica Psoriasis Herpes
Figura 1 – Lesio´n de tipo erisipela en una paciente de 32 an ˜ os con sospecha de fiebre mediterra´nea familar. Placa eritematoedematosa, con bordes bien delimitados, dolorosa a la palpacio´n. Se resolvı´a de manera esponta´nea en unas horas y aparecı´a coincidiendo con episodios febriles.
unilaterales aunque tambie´n se han descrito lesiones bilaterales y sime´tricas. Pueden ir acompan˜adas de artritis, fiebre y leucocitosis10,13. Suelen coincidir con los brotes, se resuelven caracterı´sticamente en 48-72 h y tienen tendencia a la recurrencia en la misma localizacio´n anato´mica. Los hallazgos histolo´gicos se caracterizan por un infiltrado pande´rmico perivascular predominantemente neutrofı´lico con polvo nuclear, sin eosino´filos y sin vasculitis, un edema moderado en la dermis papilar y una epidermis habitualmente respetada5,12–15. Con la inmunofluorescencia directa se pueden detectar depo´sitos de C3 en las paredes de los capilares situados en la dermis papilar12,14 y las tinciones de microorganismos son negativas. Estos hallazgos son superponibles a los de las biopsias tomadas en peritoneo y membrana sinovial de los pacientes con FMF. Esto, unido al importante infiltrado neutrofı´lico y a los hallazgos de la IF, indica que las LCE pertenecen al espectro de las dermatosis neutrofı´licas vasculares siendo el resultado de un proceso inflamatorio descontrolado con migracio´n de neutro´filos a la dermis14,15,17,18. En la tabla 3 se recogen las principales caracterı´sticas de las LCE. Estas lesiones pueden ser una importante clave diagno´stica pues no esta´n presentes en otras enfermedades con las que hay que hacer el diagno´stico diferencial como son la fiebre reuma´tica, la artritis reumatoidea juvenil, la brucelosis y las espondiloartropatı´as seronegativas15. Suelen estar
Tabla 3 – Lesiones erisipela-like Patognomo´nicas de enfermedad Placas eritematoedematosas, con bordes bien definidos, calientes, dolorosas a la palpacio´n Localizadas en cara anterior pierna o dorso del pie Normalmente unilaterales Anatomı´a patolo´gica: infiltrado de´rmico perivascular predominantemente neutrofı´lico sin vasculitis
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asociadas con la mutacio´n M694 V en homocigosis que se correlaciona con un fenotipo ma´s grave, con fiebre ma´s elevada y mayor riesgo de amiloidosis AA9,12,19. No obstante, los pacientes con LCE como la primera manifestacio´n de la enfermedad sin otros sı´ntomas siste´micos presentan una enfermedad ma´s leve, de comienzo tardı´o y con una menor frecuencia de mutaciones en homocigosis de M694 V12. Cuando las LCE aparecen como la u´nica manifestacio´n de la enfermedad suponen un aute´ntico desafı´o diagno´stico. El origen e´tnico concordante, la remisio´n esponta´nea de los episodios y los casos con lesiones bilaterales constituyen pistas diagno´sticas importantes. El tratamiento de eleccio´n es la introduccio´n de colchicina o el aumento de su dosis y el reposo.
Vasculitis Las vasculitis son ma´s frecuentes en los pacientes afectados de fiebre mediterra´nea familiar. Se ha propuesto que el incremento de la citocina proinflamatoria IL-1b podrı´a ser el origen de los feno´menos vasculı´ticos mediante la induccio´n de la expresio´n de mole´culas de adhesio´n y activacio´n de ce´lulas endoteliales mediadas por receptores. Se desconoce la razo´n por la que solo desarrollan vasculitis una minorı´a de pacientes20. Se ha detectado una incidencia claramente aumentada de pu´rpura de Scho¨nlein-Henoch (PSH) y poliarteritis nudosa (PAN) en los pacientes con FMF en comparacio´n con la poblacio´n general20,21. La PSH es la vasculitis siste´mica ma´s frecuente en los pacientes con FMF detectada en un 2,7-48% de los nin˜os afectados por esta enfermedad segu´n las series22,23, siendo su prevalencia en la poblacio´n pedia´trica general del 0,8%. Se trata de una vasculitis de pequen˜o vaso que afecta principalmente a nin˜os, caracterizada por lesiones purpu´ricas de predominio en glu´teos y extremidades inferiores, dolor abdominal, hemorragia digestiva, artritis y dan˜o renal (fig. 2). Los hallazgos anatomopatolo´gicos consisten en una vasculitis leucocitocla´stica con observacio´n mediante IFD de depo´sitos de IgA en las paredes de los vasos. Algunos autores indican que en pacientes pertenecientes a grupos e´tnicos de riesgo para el desarrollo de FMF diagnosticados de PSH se deberı´a hacer una anamnesis dirigida a sı´ntomas propios de la FMF20.
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La PAN es una rara vasculitis de vasos mediano calibre, que afecta a adultos con una edad comprendida entre 40 y 60 an˜os. Se asocia a sı´ntomas constitucionales como fiebre, mialgia, dolor abdominal, hipertensio´n, neuropatı´a y se observan aneurismas. En la piel se presenta como lesiones livedoides o no´dulos purpu´ricos de predominio en piernas y los datos anatomopatolo´gicos consisten en vasculitis arterial neutrofı´lica en la grasa subcuta´nea. Cuando coexiste con la FMF, suele aparecer en edades ma´s tempranas, se suele complicar ma´s frecuentemente con un hematoma perirrrenal y la enfermedad parece menos agresiva20. Se ha sen˜alado la asociacio´n de la FMF con una entidad llamada «proctacted febrile mialgia» caracterizada por mialgia intensa, fiebre alta, dolor abdominal, diarrea, artritis o artralgia y lesiones purpu´ricas transitorias20. Aunque es controvertido, tambie´n se ha propuesto su asociacio´n con la enfermedad de Behc¸et (EB) y se ha descrito que los pacientes con EB pueden tener una frecuencia aumentada en el gen MEFV20.
Paniculitis Se han publicado 3 casos de paniculitis neutrofı´lica coexistiendo con lesiones de LCE en pacientes que tenı´an una larga historia de enfermedad y 2 de ellos estaban siendo dializados por fallo renal5,24. Se observo´ vasculitis en un caso24. Ası´ mismo, se han comunicado 3 casos de eritema nudoso, en los que no se realizo´ biopsia9,25, Consideramos que en estos pacientes un diagno´stico clı´nico no es suficiente y serı´a necesaria la biopsia de los no´dulos subcuta´neos para una mejor caracterizacio´n de estas lesiones. Recientemente hemos tenido la oportunidad de ver el caso de una nin˜a que curso´ como una paniculitis inflamatoria aguda recurrente febril, con histologı´a de paniculitis lobulillar neutrofı´lica,en la que finalmente se detecto´ la mutacio´n M694 V del gen MEFV en heterozigosis y respondio´ de manera espectacular a la colchicina26.
Eritema difuso en palmas y cara En el 15-18% se observaron eritemas de predominio en cara, tronco y extremidades9,10. Dos pacientes presentaron eritema difuso en las palmas y plantas seguido de descamacio´n que simulaba a una enfermedad de Kawasaki10.
Lesiones ampollosas Se han descrito 2 casos de FMF que asociaban lesiones ampollosas coincidiendo con los brotes de la enfermedad; se observo´ una ampolla subepide´rmica e infiltracio´n de neutro´filos y polvo nuclear sin vasculitis. Se ha postulado que la invasio´n de neutro´filos y consecuente activacio´n de las citocinas proinflamatorias podrı´a afectar a la cohesio´n normal de los queratinocitos10.
Erupciones purpu´ricas
´ ricos palpables de distribucio´n en Figura 2 – No´dulos purpu nalgas y miembros superiores en una nin ˜ a de 4 an ˜ os ´ rpura de Scho¨nlein-Henoch. diagnosticada de pu
Se han comunicado lesiones purpu´ricas no especı´ficas de predominio en cara, tronco y extremidades que eran asimtoma´ticas y desaparecieron en 1-3 semanas en un 3,5-26% de los pacientes9,10. Serı´an necesarios ma´s estudios con ana´lisis anatomopatolo´gico para tipificar este tipo de erupciones.
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´ lcera oral recidivante en una paciente de 32 Figura 3 – U an ˜ os con sospecha de fiebre mediterra´nea familiar.
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inflamatorias neutrofı´licas y, por lo tanto, no ser una mera coincidencia17,29. Finalmente, existen casos polimorfos en los que coexisten mu´ltiples manifestaciones cuta´neas en el mismo paciente con FMF como es el caso de un nin˜o de 4 an˜os en el que la enfermedad se manifesto´ con unas lesiones de tipo erisipela, queilitis, lesiones purpu´ricas, edema de manos, pies y cara con posterior descamacio´n asociado a fiebre y dolor abdominal. Se detecto´ una mutacio´n en homocigosis para M694 V y las lesiones cuta´neas mejoraron con colchicina30.
Tratamiento Edema en palmas y cara Se ha descrito edema localizado ma´s frecuentemente en palmas de manos y cara autolimitado que imita a edema angioneuro´tico en el 10-17% de los pacientes9,10.
U´lceras orales recurrentes Kone´ Paut et al.9 encontraron un 10% de u´lceras bucales recurrentes y ninguna u´lcera genital (fig. 3). En este sentido, se abre de nuevo el debate sobre una conexio´n gene´tica entre la FMF y EB que queda au´n por dilucidar.
Escroto agudo Los episodios de escroto agudo esta´n presentes en aproximadamente un 7% de los pacientes. Observarı´amos eritema y edema escrotal asociado a dolor intenso. Es un cuadro autolimitado con una duracio´n entre 3 y 72 h. Las claves para sospechar que estamos ante un episodio de FMF y no una torsio´n testicular son su inicio progresivo acompan˜ado de fiebre en pacientes pertenecientes a un grupo e´tnico de riesgo con antecedentes familiares de FMF. No obstante, consideramos recomendable la valoracio´n de estos cuadros por especialistas acostumbrados a esta enfermedad por el riesgo de necrosis testicular que conllevarı´a un diagno´stico erro´neo. Se ha indicado la inflamacio´n de la tu´nica vaginalis como causa de este feno´meno. Una sospecha de FMF permite cirugı´as innecesarias, recurrencias e instauracio´n de tratamiento con la consecuente prevencio´n secundaria de amiloidosis27.
La colchicina es el tratamiento de eleccio´n para la prevencio´n de brotes y de la amiloidosis AA. Ası´ mismo, se ha demostrado su efectividad para el tratamiento de las lesiones cuta´neas (p < 0,01)10. Existe un 5-10% de los pacientes que no son respondedores a la colchicina o presentan toxicidad. Se han publicado algunos casos de respuesta al tratamiento con anakinra, la forma recombinante humana del antagonista del receptor de IL-1, y al canakinumab, anticuerpo IgG1 humano dirigido especı´ficamente a IL-1b, en estos pacientes4,31. En estos pacientes tambie´n tiene especial intere´s el realizar un adecuado consejo gene´tico mediante el ca´lculo de la probabilidad de tener un hijo afectado.
Conclusiones Las lesiones de tipo erisipela son las manifestaciones cuta´neas ma´s especı´ficas de la FMF. No obstante, los pacientes con FMF pueden tener lesiones cuta´neas muy polimorfas que esperamos se puedan caracterizar mejor en un futuro. Con la tipificacio´n del gen MEFV se ha observado un espectro clı´nico aumentado de la enfermedad con manifestaciones clı´nicas tanto siste´micas como cuta´neas atı´picas8,32, por lo que serı´a necesario aumentar la sospecha clı´nica ante cuadros clı´nicos recurrentes e inexplicables.
Puntos clave
Miscela´nea Existen otras manifestaciones aisladas que se han publicado en relacio´n con la FMF. Ası´, se ha descrito el caso de un paciente que presento´, con anterioridad al inicio de la FMF, un u´nico episodio de feno´meno de Raynaud que afectaba las manos y los pies que duro´ 3 dı´as sin recurrencias; 3 pacientes presentaron psoriasis9. Se ha descrito un paciente con urticaria9 y FMF, uno de ellos presentaba una urticaria cro´nica confirmada con estudio gene´tico pero que se nego´ a iniciar tratamiento con colchicina. Se han mencionado 2 casos de existencia concominante de FMF y vitı´ligo que no se relacionaba con los brotes de la enfermedad y es considerado con los autores como una coincidencia, aunque se plantean un posible mecanismo autoinmune o autoinflamatorio comu´n28. Se han sen˜alado 2 casos de sı´ndrome de Sweet coexistiendo con FMF. Los autores consideran que este sı´ndrome podrı´a representar el continuo de un mismo espectro de reacciones
1. La fiebre mediterra´nea familiar es la enfermedad autoinflamatoria ma´s frecuente y se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre, serositis y lesiones de tipo erisipela. 2. Las lesiones erisipelioides consisten en placas eritematosas, infiltradas, con bordes bien definidos, calientes, dolorosas a la palpacio´n situadas en la parte anterior de la pierna o el dorso del pie y que se resuelven en 48-72 h. 3. Los pacientes con FMF tienen un riesgo aumentado de presentar vasculitis, principalmente PSH y PAN. 4. Los neutro´filos son un marcador de autinflamacio´n en la FMF que pueden dar lugar a un espectro de dermatosis neutrofı´licas ase´pticas. 5. La colchicina es el tratamiento de eleccio´n y una instauracio´n precoz del mismo permite la prevencio´n secundaria de amiloidosis AA.
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Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
b i b l i o g r a f ´i a
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