¿Estamos estudiando y tratando correctamente la esquizofrenia?

Psiq Biol. 2011;18(4):168–178

Psiquiatría Biológica

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¿Estamos estudiando y tratando correctamente la esquizofrenia?夽 Neal R. Swerdlow School of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA, Estados Unidos

información del artículo

r e s u m e n

Palabras clave: Antipsicóticos Terapia cognitiva Dopamina Hipocampo Cortex prefrontal Esquizofrenia

Los nuevos hallazgos van revelando una imagen cada vez más detallada de la disfunción neural y molecular en la esquizofrenia, distribuida por las interconexiones del circuito cortico-estriado-pálido-talámico. Algunas alteraciones parecen reflejar fallos de la maduración cerebral temprana que quedan codificados en propiedades disfuncionales del circuito, lo que resulta en una pérdida sustancial o en un fracaso del desarrollo, tanto de las células como de la adecuada conectividad entre regiones cerebrales ampliamente dispersas. Estas alteraciones del circuito muestran variaciones entre los individuos con esquizofrenia, lo que quizá refleje la interacción de varios genes de riesgo y episodios epigenéticos distintos. Dadas estas complejas y variables alteraciones del circuito de conexión, vale la pena considerar cómo los hallazgos nuevos y emergentes pueden ser integrados en modelos de tratamiento procesables. Este trabajo sugiere que los futuros esfuerzos por desarrollar abordajes terapéuticos más efectivos en la esquizofrenia deberían separarse de los modelos preponderantes en la genética y la neurociencia molecular para centrarse en una estrategia de tratamiento más práctica que consta de tres partes: 1) psicoterapias rehabilitadoras ˜ sistémicas disenadas para engarzar los sistemas neurales sanos a fin de compensar y sustituir a los elementos disfuncionales superiores del circuito, aplicada en combinación, con 2) medicamentos que tengan por objetivo específico los mecanismos cognitivos implicados por estas psicoterapias rehabilitadoras y 3) medicamentos antipsicóticos dirigidos a puntos nodales o convergentes del circuito en la interfase límbico-motora, para disminuir el alcance y la gravedad de las exacerbaciones psicóticas y facilitar así la intervención en la rehabilitación cognitiva. El empleo de la psicoterapia rehabilitadora cognitiva dirigida y de los medicamentos sinérgicos tiene, a la par, sentido común y eficacia consagrada por el tiempo en otros muchos trastornos neuropsiquiátricos. © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Are we studying and treating schizophrenia correctly? a b s t r a c t Keywords: Antipsychotics Cognitive therapy Dopamine Hippocampus Prefrontal cortex Schizophrenia

New findings are rapidly revealing an increasingly detailed image of neural- and molecular-level dysfunction in schizophrenia, distributed throughout interconnected cortico-striato-pallido-thalamic circuitry. Some disturbances appear to reflect failures of early brain maturation, that become codified into dysfunctional circuit properties, resulting in a substantial loss of, or failure to develop, both cells and/or appropriate connectivity across widely dispersed brain regions. These circuit disturbances are variable across individuals with schizophrenia, perhaps reflecting the interaction of multiple different risk genes and epigenetic events. Given these complex and variable hard-wired circuit disturbances, it is worth considering how new and emerging findings can be integrated into actionable treatment models. This paper suggests that future efforts towards developing more effective therapeutic approaches for the schizophrenias should diverge from prevailing models in genetics and molecular neuroscience, and focus instead on a more practical three-part treatment strategy: 1) systematic rehabilitative psychotherapies designed to engage healthy neural systems to compensate for and replace dysfunctional higher circuit elements, used in concert with 2) medications that specifically target cognitive mechanisms engaged by these rehabilitative psychotherapies, and 3) antipsychotic medications that target nodal or convergent circuit points within the limbic-motor interface, to constrain the scope and severity of psychotic

夽 Publicado previamente en: Schizophrenia Research. 2011;130:1-10. Correo electrónico: [email protected] 1134-5934/$ – see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.psiq.2011.10.010

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exacerbations and thereby facilitate engagement in cognitive rehabilitation. The use of targeted cognitive rehabilitative psychotherapy plus synergistic medication has both common sense and time-tested efficacy with numerous other neuropsychiatric disorders. © 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción Los hallazgos están revelando a marchas forzadas las propiedades estructurales y funcionales de los circuitos límbicos corticales y subcorticales establecidos mediante la migración celular programada, la reorganización sináptica pre y postnatal y la apoptosis durante el desarrollo normal (Tau y Peterson, 2010). Los modelos actuales de la etiología de las esquizofrenias (p. ej., Bigos et al., 2010; Kleinman et al., 2011) indican que este intrincado tejido se torna caótico por genes y episodios epigenéticos predisponentes; los cambios resultantes o compensatorios se integran mediante procesos del desarrollo interdependientes, de coreografía muy precisa. Se está enumerando cada una de las redisposiciones moleculares y microestructurales de una larga lista de elementos neurales creados por docenas de «genes de riesgo» de la esquizofrenia (p. ej., Papaleo y Weinberger, 2011); esta lista crecerá cuando tengamos en cuenta las interacciones con los muchos «segundos impactos» epigenéticos posibles. Dar sentido a este caos, y las maneras de revertirlo o de prevenirlo, se ha convertido en una tarea sobrecogedora. Desde luego, cuando profundizamos en los menores espacios del mundo neuromolecular de la esquizofrenia carecemos de un buen mapa. La esquizofrenia no es como la diabetes, en la que una hormona puede sustituir las pérdidas, ni la hipertensión, en la que el tratamiento no se dirige a la miríada de causas sino a sus vías finales comunes. No es como la enfermedad de Parkinson (EP), en la que los síntomas motores reflejan en gran medida la pérdida de una neurona cuyo papel es abastecer de una sustancia química a las células de forma que puede ser mimetizada con la administración de un precursor de esta sustancia química; esto es posible en la EP porque la organización del circuito postsináptico tiene un desarrollo normal, y en gran parte de la edad adulta, mantiene las detalladas interconexiones según el dise˜ no «programado». En la esquizofrenia, la causa radical parece ser una interrup˜ ción del desarrollo y el enmaranamiento de las conexiones neurales (Weinberger, 1987; Murray et al., 1991; Lewis y Levitt, 2002) cuyo orden de magnitud es demasiado complejo para restaurarlas o sustituirlas y que, en su complejidad, no regulan funciones motoras sino la identidad psicológica del individuo (Nelson et al., 2009). Podemos apreciar esta complejidad al considerar tan solo una de las muchas regiones cerebrales implicadas en este trastorno. La corteza prefrontal (CPF) no es un grupo homogéneo de células, sino un centro de interacciones neurales en el que la patología desencadena cambios compensadores pre y postsinápticos en muchas subregiones y tipos celulares funcionalmente distintos e influencias convergentes de neurotransmisores, péptidos y otros neuromoduladores, todos en la lámina adyacente. Calculen las permutaciones de las interacciones sinápticas en el diagrama más sencillo, el número de genes y acontecimientos epigenéticos de riesgo y multipliquen por los órdenes de magnitud y apreciarán el grado de caos en el que introducimos medicamentos. Sin algún cambio paradigmático fundamental, es inverosímil que, en un futuro previsible, la farmacología sea capaz de investigar lo sucedido dos décadas antes en una red variable de conexiones neurales ausentes o equivocadas, sustituir las que faltan o son inadecuadas por otras sanas y, así, desenmara˜ nar la esquizofrenia del yo. Pese a nuestro creciente conocimiento de su control genético y su patología molecular, sospecho que la disfunción prefrontal y córtico-estriada-pálidotalámica (CEPT) de la esquizofrenia tiene una excesiva distribución, complejidad y variabilidad para ser tratada de forma predecible con

medicamentos y que, por ello, nuestro campo debería considerar estrategias alternativas para comprender y tratar las esquizofrenias. Disfunción neural distribuida Las pruebas de la disfunción neural distribuida en la esquizofrenia son convincentes, incluso al considerar únicamente las áreas en las que se notifican anomalías «estructurales» (y no, por ejemplo, las áreas con activación anormal en condiciones experimentales o sintomáticas [Dolan et al., 1995; Silbersweig et al., 1995; Heckers et al., 1998; Volz et al., 1999; Kumari et al., 2003; Brown y Thompson, 2010; Heckers y Konradi, 2010]). La preponderancia de los hallazgos en distintas cohortes de esquizofrenia apoya la existencia de importantes anomalías, volumétricas o morfométricas, en más de 20 regiones cerebrales (tabla 1; Levitt et al., 2010). Estas anomalías ˜ o la forma de las reflejan perturbaciones del número, el tamano células, las fibras o los elementos extraparenquimatosos; Medline enumera numerosos trabajos que informan de reducciones específicas laminares y subregionales y de otras anomalías del número de neuronas, la longitud de sus dendritas, la densidad de sus espinas y varicosidades dendríticas y los valores de las proteínas celulares y el ARNm en la corteza prefrontal, mesial temporal y de los núcleos dopaminérgicos (DA) del mesencéfalo, entre otras regiones. Los estudios también documentan anomalías del número o la distribución de los receptores de neurotransmisores en estas y otras regiones cerebrales, lo que puede reflejar una pérdida primaria de las células que las apoyan, una respuesta secundaria a las anomalías de las fibras que las inervan o de las sustancias químicas que suministran, o de una combinación de ellas (Lee y Seeman, 1980; Wong et al., 1986; Aparicio-Legarza et al., 1997; Abi-Dargham et al., 1998; Laruelle, 1998; Kestler et al., 2001; Gur et al., 2007; Lewis et al., 2008; Cruz et al., 2009; Dean et al., 2009; Howes et al., 2009; Kessler et al., 2009; Roberts et al., 2009; Urban y Abi-Dargham, 2010; Volk y Lewis, 2010). La lista de las alteraciones neurales notificadas en grandes muestras de pacientes es solo la punta del iceberg. En primer lugar, los estudios del circuito neural en la esquizofrenia se han limitado a sus objetivos, pero los hallazgos de anomalías corticales muy alejadas de las regiones prefrontal y temporal mesial (Sweet et al., 2007, 2009) indican alteraciones más generalizadas del neurode˜ sarrollo. En segundo lugar, las alteraciones del número, el tamano, la forma y la conectividad neuronal perturban la neurotransmisión, ˜ el metabolismo celular, las moléculas de transducción de la senal, la expresión génica y otros planos de la maquinaria necesaria para una función neural normal (v. Benes, 2010; Kvajo et al., 2010). En tercer lugar, las alteraciones identificables de un elemento neuronal se traducen en una disfunción ampliamente distribuida de circuitos cerebrales «intactos» eferentes del, o que se proyectan al, elemento «lesionado». Por ejemplo, la patología que afecta a la sincronización normal de «banda ␥» de las descargas de grandes poblaciones de neuronas corticales puede interrumpir el procesamiento de la información entre las células «normales» y los circuitos que forman (Uhlhaas y Singer, 2006). Así pues, las alteraciones en un tipo celular pueden ejercer efectos multiplicadores aguas abajo, incluso en circuitos que (en los análisis post mortem o en la imagen en reposo) tienen propiedades estructurales y morfológicas normales. En cuarto lugar, la variancia entre y en los estudios de cada anomalía es sustancial. En dos individuos con esquizofrenia, la misma región cerebral puede ser relativamente normal en uno y groseramente

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Tabla 1 Regiones cerebrales con informe de anomalías neuropatológicas o en la neuroimagen en pacientes con esquizofrenia y sus familiares asintomáticos (en negrita) y citas representativas (incluyendo metanálisis) Regióna

Ejemplos de citas (lista no exhaustiva)

Corteza prefrontal

Akil et al., 1999; Beasley y Reynolds, 1997; Benes et al., 1991; Glantz y Lewis, 2000; Zhou et al., 2005; Jung et al., 2009; Cruz et al., 2009; Rosso et al., 2010 Benes et al., 1991; Calabrese et al., 2008; Koo et al., 2008; Ellison-Wright et al., 2008; Jung et al., 2009 Bogerts et al., 1990; Conrad et al., 1991; Heckers et al., 1998; Benes, 1999; Velakoulis et al., 1999; Wright et al., 2000; Joyal et al., 2002; Van Erp et al., 2004; Weiss et al., 2005; Boos et al., 2007; Gruber et al., 2008; Hall et al., 2008; Wang et al., 2008; Ho y Magnotta, 2010 Jakob y Beckmann, 1986 Jakob y Beckmann, 1986; Seidman et al., 2003; Prasad et al., 2004; Jung et al., 2009 Matsumoto et al., 2001; Jung et al., 2009 Jakob y Beckmann, 1986; Ellison-Wright et al., 2008 Joyal et al., 2003; Ellison-Wright et al., 2008; Bhojraj et al., 2011 Suzuki et al., 2005 Yamasue et al., 2004; Bhojraj et al., 2011 Nakamura et al., 2008; Bhojraj et al., 2011 Bhojraj et al., 2011

Corteza del cíngulo anterior

Hipocampo

Corteza entorrinal Circunvolución parahipocámpica Circunvolución temporal superior Ínsula Amígdala Circunvolución frontal superior Circunvolución frontal inferior Circunvolución orbitofrontal Circunvolución angular y supramarginal Corteza parietal inferior Planum temporal Circunvolución temporal superior Circunvolución temporal transversa Circunvolución temporal media Circunvolución temporal inferior Circunvolución occipitotemporal Corteza auditiva/área de asociación auditiva Núcleo caudado Putamen Núcleo accumbens

Globo pálido (incluye el pálido interno) Tálamo

Cerebelo a

Jung et al., 2009 Kasai et al., 2003 Anderson et al., 2002 Takahashi et al., 2006a,b Kuroki et al., 2006 Onitsuka et al., 2004 Takahashi et al., 2006a,b Sweet et al., 2007; Sweet et al., 2009; Bhojraj et al., 2011 Mamah et al., 2008; Wang et al., 2008; Qiu et al., 2009 Menon et al., 2001; Mamah et al., 2008; Qiu et al., 2009 Pakkenberg, 1990; Aparicio-Legarza et al., 1997; Wang et al., 2008; Qiu et al., 2009 Bogerts et al., 1985; Early et al., 1987; Menon et al., 2001; Mamah et al., 2008 Pakkenberg, 1990; Davidsson et al., 1999; Menon et al., 2001; Harms et al., 2007; Ellison-Wright et al., 2008; Wang et al., 2008; Cronenwett y Csernansky, 2010 Katsetos et al., 1997; Lui et al., 2009; Borgwardt et al., 2010

Región según se identifica en la cita correspondiente.

anormal en el otro. Además, entre la lista de regiones estadísticamente distintas en las cohortes de pacientes respecto a los sujetos de comparación, cualquier paciente concreto podría mostrar alguna pero no todas estas anomalías regionales. Y en cualquier locus CEPT concreto, una disminución de volumen en dos pacientes distintos podría reflejar alteraciones en diferentes poblaciones celulares,

lo que desemboca en patrones desiguales de proyecciones eferentes e inervación anormal. No sabemos cuáles de estas numerosas anomalías están interrelacionadas o son independientes, porque ˜ número de la mayoría de los estudios se centran en un pequeno medidas o de elementos neurales. ¿Qué estamos estudiando y por qué? Para quienes estudian la patogénesis y los tratamientos de la esquizofrenia, su extensa lista de déficits neurales distribuidos plantea muchas dudas, de los que solo mencionaremos tres: • ¿Primaria o secundaria? La mayoría de los pacientes con esquizofrenia probablemente tienen numerosas alteraciones en los circuitos CEPT límbicos que no se originan de forma independiente. Así, parece razonable preguntar cuáles de ellas son «primarias», es decir, consecuencia directa de la causa radical de la esquizofrenia, y cuáles son «secundarias», es decir, resultado de una función neural aberrante en otro lugar del cerebro. Pero no hay razón para creer que los síntomas de la esquizofrenia reflejen alteraciones primarias en lugar de secundarias. Quizá la identificación y el estudio de los procesos biológicos próximos a la génesis de la esquizofrenia ayudarían a aminorar la lista de etiologías, deducir formas de detección de los individuos en riesgo de ˜ intervenciones que limiten la progresión desarrollarla y disenar de las alteraciones a loci secundarios y terciarios. Pero el tratamiento de la esquizofrenia a los 20 a˜ nos de edad no diferirá si la alteración causante de los síntomas es «primaria» (p. ej., la pérdida intrauterina de la neurona «A» debida a la respuesta inmunitaria a una exposición vírica) o «secundaria» (p. ej., la errónea migración de la neurona «B» en el desarrollo temprano resultante de la pérdida de factores tróficos normalmente abastecidos o estimulados por la neurona «A»). Este argumento varía un tanto al considerar las intervenciones preventivas (p. ej., en una persona ˜ de edad con marcadores biológicos que predicen un de 10 anos mayor riesgo de desarrollo posterior de esquizofrenia) aunque sugiero más adelante que la conclusión no varía. Las intervenciones prenatales (análogas al empleo de ácido fólico para prevenir los defectos del tubo neural [Wolff et al., 2009]) podrían prevenir el desarrollo de la esquizofrenia, siempre que pudiéramos identificar la «falta primaria de un ingrediente», pero es difícil imaginar que este hallazgo pueda emerger de las actuales estrategias de investigación. • ¿Marcadores de riesgo? El hipocampo, la amígdala, la corteza del cíngulo anterior y otras estructuras muestran disminución del volumen o alteración funcional en los familiares asintomáticos de primer grado de los casos índice de esquizofrenia, y los individuos en «riesgo ultraelevado» (tabla 1; Boos et al., 2007; Pantelis et al., 2009; Ho y Magnotta, 2010). Algunas alteraciones en individuos no afectados se asocian con polimorfismos genéticos que también parecen comportar un riesgo de esquizofrenia (Gruber et al., 2008; Hall et al., 2008; Kempf et al., 2008; Esslinger et al., 2009). Una consecuencia de estos hallazgos es que, pese a la asociación de estas alteraciones del circuito con una vulnerabilidad hereditaria a la esquizofrenia, no bastan para producir el trastorno. Esto podría reflejar la necesidad de numerosos «impactos» (p. ej., la disfunción neural hereditaria más acontecimientos epigenéticos) o la resiliencia aportada por factores «protectores» en los familiares indemnes. Aunque estos fenotipos familiares no sean suficientes para producir la enfermedad, podríamos argumentar que son marcadores de riesgo que informan de etiologías e intervenciones preventivas. Sin embargo, es necesario un razonamiento más complicado para sugerir que estos marcadores debieran ser objetivos de intervenciones «correctoras»: después de todo, la mayoría de las personas con estas anomalías no padecen

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esquizofrenia, de forma que ¿por qué debería ser beneficioso para quien la padece «corregir» este circuito? Los marcadores de vulnerabilidad pueden informar de estrategias correctoras. En el cáncer colorrectal, la vulnerabilidad está relacionada principalmente con un fenotipo (pólipos colónicos adenomatosos [Groden et al., 1991]). Así pues, la biología del cáncer de colon refleja una base común («biología del pólipo»), modificada por diferentes «segundos impactos» (dieta, tabaquismo, otros genes de riesgo, etc.). La esquizofrenia es bastante distinta: los «marcadores de vulnerabilidad» del circuito neural de los familiares no afectados aparecen en muchos loci distintos, lo que puede estar asociado con diferentes polimorfismos genéticos y quizá con raras variantes génicas. No existe una razón a priori para suponer que dos individuos distintos portadores de diferentes predisposiciones a la esquizofrenia por la disminución del volumen del hipocampo y del tálamo, respectivamente, sean vulnerables a los mismos episodios epigenéticos. Así pues, al contrario que en el cáncer de colon, la heterogeneidad en la esquizofrenia puede no reflejar el efecto adicional de «segundos impactos» sobre una base común de un solo fenotipo «vulnerable» sino ser el producto matemático de los distintos fenotipos de vulnerabilidad y los diferentes episodios epigenéticos. Esto sugiere un modelo más complejo, tanto en la genética como en la neurobiología y, finalmente, en la terapéutica. Pero supongamos que pudiera identificarse una lista de genotipos neurales, episodios epigenéticos y marcadores gené˜ ticos en personas de 10 anos de edad clínicamente normales. ¿Qué deberíamos hacer, como clínicos, con esta información? ˜ ¿Deberíamos administrar fármacos profilácticos a los ninos asintomáticos para prevenir el desarrollo de la esquizofrenia ˜ porcentaje de ellos? Es difícil convencer a los en un pequeno padres para vacunar a sus hijos del sarampión (Yarwood et al., 2005; Omer et al., 2009): ¿creemos que estarían dispuestos a administrarles fármacos preventivos de la esquizofrenia, o que estos fármacos (como agentes neuroactivos) serían inocuos ˜ ˜ para los ninos? ¿Deberíamos estratificar a los ninos o los fetos mediante un estudio genético? No es probable: los marcadores genéticos podrían sugerir, como máximo, un aumento estadístico del riesgo de desarrollo de esquizofrenia. Muchos genes están asociados con un aumento del riesgo de esquizofrenia o de los déficits neurocognitivos de este trastorno (v. SchizophreniaGene: www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/default.asp; Eisenberg y Berman, 2010), y esta lista puede infravalorar el número de las raras mutaciones génicas de gran penetrancia que contribuyen a las distintas formas de esquizofrenia (Walsh et al., 2008). Incluso el estudio genético de gran capacidad de predicción (en ausencia de intervenciones preventivas eficaces) no podría ser utilizado ampliamente en la población asintomática (Riedijk et al., 2009). • ¿Qué objetivo? Dado el ambiente «rico en objetivos» de las alteraciones neurales distribuidas en la esquizofrenia, ¿cuáles son los mejores objetivos para los medicamentos? Quizá deberíamos seleccionar objetivos específicos basados en la convergencia de la localización funcional y los déficits funcionales conocidos de la esquizofrenia. Así, para remediar los déficits de la memoria de trabajo (MT) en la esquizofrenia, quizá debiéramos perseguir las alteraciones celulares de regiones conocidas por regular la MT, como la CPF. Pero esta lógica es «tortuosa»: la capacidad de que la CPF funcione normalmente depende de los normales patrones de microcircuito de la eferencias del hipocampo y mediodorsal thalamus (MD) a objetivos específicos laminares y sublaminares de la CPF (Pakkenberg et al., 2009). No podemos esperar razonablemente medicamentos que sustituyan de forma fisiológica (p. ej., sincronizados con las demandas de carga momento a momento) a la especificidad y la complejidad de este aporte convergente a la CPF para restaurar la función neurocognitiva normal. Y como

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algunas de las células del hipocampo y MD que forman normalmente estas aferencias a la CPF parecen faltar o ser disfuncionales tanto antes como después de la aparición de la enfermedad (tabla 1), ¿tiene sentido estudiar o intervenir en cualquiera de estas regiones como medio para normalizar la actividad de la CPF y, por ello, la neurocognición? Los objetivos terapéuticos primarios en la esquizofrenia han sido, históricamente, los receptores de DA. Pese a las pruebas (Lieberman et al., 2005) de que los actuales antagonistas de DA ejercen un impacto terapéutico modesto, persiste la esperanza de que la actuación sobre los receptores de DA en la unión «nodal» del circuito de reverberación aberrante pudiera ofrecer beneficios terapéuticos de «prealimentación» (que pasan por el asa CEPT) aguzando o amortiguando la intrusión de la actividad cortical aberrante en la consciencia. El objetivo de este tratamiento es, esencialmente, «contrarrestar» (disminuir la información errónea reentrante), y su impacto es más cuantitativo que cualitativo, es decir, disminuye principalmente el «volumen» (frecuencia e intensidad) de la información cortical perjudicial y desorganizada, más que incidir directamente sobre la estructura cognitiva (que es función de circuitos corticales intrínsecos). El desarrollo de mejores fármacos para actuar en «puntos nodales» límbico-motores (Stevens, 1973) a fin de limitar las exacerbaciones psicóticas sigue siendo un objetivo impor˜ las tante, pero como estos fármacos no pueden desenmaranar alteraciones corticales superiores en la función neural, no es probable que consigan mejorías clínicas sostenidas en ausencia de un segundo plano de intervención en muchos pacientes. ¿Adónde nos lleva esta situación? Lo que hemos aprendido del circuito neural y las complejidades genéticas de esta heterogénea alteración plantea el dilema de que los modelos intervencionistas existentes (farmacológico, inmunológico, quirúrgico o genético) pueden no ser adecuados para la esquizofrenia. No se tratar de un fracaso de la neurociencia tradicional: aunque no hayamos «resuelto» la esquizofrenia y su tratamiento, hemos aprendido lo suficiente para realizar refinamientos clave para las expectativas de nuestros modelos intervencionistas. Desde el punto de vista del circuito neural, este trabajo ha abordado superficialmente tres opciones de intervención en el circuito CEPT disfuncional: opción 1) en los niveles corticales «supremos», donde (sugiero) los fármacos ofrecen pocas esperanzas de recrear predeciblemente de cualquier manera fisiológica la complejidad de la dinámica sináptica sana; opción 2) en otros lugares de las conexiones corticotalámicas o corticocorticales superiores, que también parecen estar intrínsecamente alteradas y lejos del alcance de los fármacos, incluso los más «inteligentes», y opción 3) en objetivos situados «aguas abajo» de la actividad cortical aberrante, amortiguando el impacto de una información cortical desorganizada, pero sin restaurar el orden a la cognición. Una cuarta opción es intervenir en el circuito sano, utilizando la complejidad intacta de los circuitos intrínsecos sanos para compensar, y potencialmente subsumir, la función de los elementos da˜ nados del circuito, o incluso proteger a este circuito de futuros da˜ nos. Entre los hallazgos más importantes de la psiquiatría moderna se encuentra que la psicoterapia (especialmente las terapias cognitiva y conductual) cambia el cerebro (Baxter et al., 1992; Schwartz et al., 1996; Saxena et al., 2009). El cómo cambia el cerebro la psicoterapia, y hasta qué punto estos cambios reflejan los procesos de la expresión génica para la organización de los circuitos y sistemas, son campos de continua investigación (De Lange et al., 2008; Fox, 2009; Keller y Just, 2009; Korosi y Baram, 2009; Porto et al., 2009; Saxena et al., 2009). ¿Hasta qué punto podemos esperar que las intervenciones psicoterapéuticas prevengan o compensen la disfunción neural en la esquizofrenia, donde la estructura de la

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cognición (una herramienta fundamental en estas intervenciones) está funcionalmente alterada? Gran cantidad de pruebas indican que distintos tipos de tratamientos cognitivos aminoran los síntomas y mejoran la función en los pacientes con esquizofrenia (McGurk et al., 2007; Klingberg et al., 2009; Medalia y Choi, 2009), con beneficios sostenidos, a ˜ (p. ej., Granholm et al., 2007; Sellwood et al., menudo durante anos 2007; Eack et al., 2009; McGurk et al., 2009). Se identifican heraldos de la respuesta (Brabban et al., 2009; Kumari et al., 2009; Kurtz et al., 2009; Premkumar et al., 2009), así como objetivos clínicos específicos y medidas de la respuesta (Klingberg et al., 2009; McGurk et al., 2009; Penn et al., 2009). Se ha informatizado y editado manuales de estas terapias (p. ej., Davis et al., 2005; Cavallaro et al., 2009; Klingberg et al., 2009; Roberts y Penn, 2009): Por el contrario, se sabe relativamente poco de las intervenciones específicas de aumento farmacológico de la cognición. Aunque la disminución de la psicosis activa con antipsicóticos beneficia a cualquier intervención cognitiva, es posible que los fármacos con efectos procognitivos pudieran fomentar los beneficios clínicos de las terapias cognitivas de forma más específica, y quizá sinérgica. Los ensayos de posibles agentes

procognitivos en la esquizofrenia que tuvieron resultados negativos no fueron realizados en el contexto de intervenciones cognitivas sistemáticas (Goff et al., 1996, 1999, 2007; Buchanan et al., 2007; Green, 2007; Goff et al., 2008; Barch, 2010). Así pues, los fármacos ˜ disenados para fomentar los componentes específicos de la neurocognición, como la MT, podrían no ser beneficiosos, a menos que se aparejasen con intervenciones que accedan a estos componentes, como utilizar/imponer demandas a la MT fomentada. Los esteroides anabólicos ofrecen una analogía, ya que solo aumentan la masa muscular si se utilizan junto a actividades que fomentan la musculación. Además, la esquizofrenia es un trastorno heterogéneo, y los ensayos procognitivos en la esquizofrenia adolecen de la ausencia de marcadores biológicos que identifiquen a los subgrupos clínicos de pacientes «sensibles» (Hagan y Jones, 2005; Javitt et al., 2008). Uno de los modelos de la eficacia de las intervenciones cognitivas en la esquizofrenia proviene de su empleo en el tratamiento de los síndromes de ictus; estas intervenciones engarzan las propiedades fisiológicas y anatómicas normales de los circuitos cerebrales sanos (p. ej., en regiones vecinas o en circuitos paralelos) para res˜ taurar o subsumir la función de los danados (Taub et al., 2002). Una

Estrategia clínica (y de investigación) en la CT favorecida por fármacos en la esquizofrenia 2. Sugiere la probabilidad de un fenotipo sensible a fármacos 1. Evaluación del marcador biológico 4. Selección de las determinaciones de laboratorio informadas por los marcadores biológicos y elección del fármaco 3. Elección del fármaco informada por el perfil del marcador biológico

5. Provocación farmacológica en el sujeto con medidas neurofisiológicas/neurocognitivas

6. Rendimiento favorecido por fármacos en la(s) medida(s) neurofisiológica(s), neurocognitiva(s), o ambas

(8. Los estudios de translación identifican los sustratos candidatos para estos efectos farmacológicos) 7. Sugiere que el sustrato necesario para estos efectos farmacológicos sigue funcional en el paciente, y podría ser activado al servicio de la CT (10. Estudios prospectivos de mayor tamaño) 9. Ensayo de CT con favorecimiento farmacológico

11. Identificar los marcadores biológicos y los efectos farmacológicos sobre las medidas neurofisiológicas/ neurocognitivas específicas que predicen un impacto positivo en tipos específicos de CT Figura 1. Esquema de la estrategia clínica propuesta para la identificación de los fármacos candidatos para favorecer la efectividad de los tratamientos cognitivos (TC) en la esquizofrenia (entre paréntesis las actividades de investigación paralelas). Como se analiza en el texto, en el paciente se identifican marcadores biológicos que predicen una mayor sensibilidad a la capacidad del fármaco para aumentar una determinación de laboratorio regulada por CEPT, es decir: 1) deficiente en la esquizofrenia y 2) asociada con procesos neurocognitivos que podrían favorecer a los TC. Este perfil de marcador biológico guiaría la elección del fármaco y de la medida de predicción; por ejemplo, grandes valores de expresión de DRD3 se asocian con los efectos favorecedores de la MT del agonista de D3 pramipexol (Ersche et al., 2011), mientras que los individuos portadores de los alelos Val/Val del polimorfismo COMT Val158Met muestran mayor sensibilidad a la capacidad de tolcapona (Roussos et al., 2008) para fomentar la sincronización sensoriomotora, y los individuos con bajos valores basales de IPP son los más sensibles a los efectos favorecedores de IPP de la memantina (Swerdlow et al., 2009b). Así, ˜ de «dosis de provocación» en el sujeto (placebo frente a dosis activa), y los hallazgos del rendimiento favorecido por fármacos se estudiaría a un paciente en un diseno en una o más medidas de predicción sugerirían que el circuito neural necesario para este efecto está «conservado» y podría ser activado mediante el fármaco al servicio de los TC. Entonces el paciente podría ser incluido en un programa estructurado de los TC (p. ej., durante 12 semanas) con aumento diario del fármaco. Es concebible que algunos tipos de TC pudieran obtener el máximo beneficio del mayor rendimiento en procesos neurocognitivos o neurofisiológicos específicos y pudieran ser aparejados a los efectos farmacológicos identificados en un paciente concreto. Las actividades paralelas de investigación transnacional podrían identificar el mecanismo neural de los efectos farmacológicos en procesos neurofisiológicos específicos; grandes ensayos prospectivos identificarían los marcadores biológicos y determinaciones de laboratorio más potentes en la predicción de los efectos farmacológicos positivos sobre tipos específicos de TC.

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consecuencia de la variabilidad de los hallazgos neuropatológicos y de la neuroimagen en la esquizofrenia es que, en muchos pacientes, porciones del circuito CEPT pueden permanecer relativamente intactas. El modelo aquí propuesto sugiere que los medicamentos que fomentan funciones cognitivas específicas (p. ej., la MT) mediante su actuación sobre los circuitos cerebrales sanos restantes (es decir, no en las áreas de disfunción neural específica) podrían, razonablemente, ampliar los beneficios clínicos de las intervenciones cognitivas, incluso si estos medicamentos son clínicamente ineficaces al ser administrados sin las demandas de las intervenciones cognitivas. ¿Cómo podrían los medicamentos procognitivos fomentar el impacto terapéutico de las intervenciones procognitivas en la esquizofrenia? Los tratamientos cognitivos (TC) imponen demandas a los pacientes para desarrollar estrategias compensadoras para aprender y recordar la información. Al actuar de este modo, activan específicamente las regiones subfrontales que están al servicio de la MT y la atención (Haut et al., 2010). Los déficits cognitivos anuncian malos resultados en una serie de terapias cognitivas y de orientación vocacional (Green, 1996; Becker et al., 1998; McGurk y Meltzer, 2000; McGurk y Mueser, 2004) y todo sugiere que los pacientes obtendrán el máximo beneficio si son capaces de cumplir las exigencias cognitivas de los TC. Las pruebas de la presencia del requisito de un circuito neural sano «conservado» en un paciente concreto podrían provenir de cambios neurofisiológicos específicos en respuesta a la provocación con un solo fármaco, como se debate más adelante (fig. 1) (Swerdlow et al., 2010; Tomasi et al., 2011). Este abordaje es paralelo al empleo de una «dosis de prueba» para predecir el beneficio clínico de intervenciones como las hormonas (Biller, 2007), los tratamientos antiparkinsonianos (Hughes et al., 1990) o los broncodilatadores (Fruchter y Yigla, 2009), y sugiere un objetivo de la investigación en la identificación y la caracterización de tejido cerebral sano en la esquizofrenia, en vez del claro objetivo hasta ahora,

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el circuito insano. Las determinaciones de laboratorio de particular interés serían las reguladas por los elementos del circuito CEPT, deficiente en la esquizofrenia, asociado con las funciones neurocognitivas importantes para los TC y experimentalmente adecuadas ˜ de estudio repetido en un mismo sujeto. Como en para un diseno cualquier modelo de predicción, esta estrategia tendría límites de sensibilidad y de especificidad, y los fármacos que rindiesen hallazgos «positivos» podrían ser clínicamente irrelevantes a causa de su toxicidad o del desarrollo de tolerancia. Pese a describir más adelante fármacos y medidas específicas, el objetivo no es sugerir una «receta», sino ilustrar una propuesta de estrategia: un aumento farmacológico de la medida regulada por CEPT sirve como prueba de que el sustrato necesario para estos efectos farmacológicos sigue siendo funcional, y podría ser activado en beneficio de los TC. Un abordaje directo para la detección sistemática de los fármacos con potencial pro-TC combina la provocación, a doble ciego, con placebo y con fármaco activo con una batería neurocognitiva repetible, para evaluar los efectos farmacológicos sobre la MT o las funciones relacionadas. Este abordaje se utiliza para identificar los agentes «procognitivos», sin considerar específicamente su posible impacto sobre los TC (Marder, 2006). En algunos casos (p. ej., pramipexol, v. más adelante [Ersche et al., 2011]) estos abordajes han identificado heraldos genéticos de sensibilidad al fármaco. Una desventaja de este abordaje es, sin embargo, la penuria de modelos transicionales isomórficos para el estudio de los mecanismos de los efectos farmacológicos positivos sobre la neurocognición. Otra medida de predicción candidata, la inhibición prepulso (IPP) del sobresalto, es sensible a los efectos farmacológicos agudos, de forma que puede predecir a los candidatos pro-TC. La IPP está regulada por el circuito CEPT (Swerdlow et al., 2008), disminuida en los pacientes con esquizofrenia (Braff et al., 1978; Swerdlow et al., 2006a) y se correlaciona con funciones ejecutivas relevantes

Tabla 2 Ejemplos de fármacos que fomentan la inhibición prepulso del sobresalto y los efectos de otras medidas relevantes de tratamientos cognitivos (TC) en individuos sanos Fármaco (dosis oral) Antipsicóticos atípicos Clozapina (30 mg)a Quetiapina (12,5 mg)c

Antagonistas de la NMDA de escasa potencia Memantina (20 mg)d

Amantadina (200 mg)e

Paradigma/parámetros de la IPP

Efectos notificados sobre otras medidas relevantes

Posibles factores de predicción

60-120 ms INT 20-30 ms INT

Alteración del patrón de reconocimiento CANTAB y de las tareas adicionales Aumento del «sopor»

IPP basal bajab IPP basal bajab Varones muy buscadores de novedades (NS)

120 ms INT

Aumento de la negatividad de disparidad y del rendimiento MATRICS de la MT Aumento de las medidas de la función ejecutiva en los pacientes con lesión cerebral traumática

IPP basal bajab Varones muy NS, SSS, DIS

30-120 ms INT

Aumento del rendimiento de la MT en sujetos Val/Val

10-120 ms INT

Aumento de la memoria verbal en sujetos con «NS bajo» Aumento de MT espacial en CANTAB en sujetos con gran expresión sanguínea de DRD3 ARNm

IPP basal bajab Alelos Val/Val de COMT Polimorfismo Val158Met IPP basal bajab Mujeres con bajo NSb , SSS

20 ms INT; 120 ms INT si se utiliza el componente de atención

Agentes procatecolamínicos Tolcapona (200 mg)f

Anfetamina (20 mg)g h

Pramipexol (0,125-0,1875 mg)

120 ms INT

CANTAB: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery; DIS: subescala de desinhibición de la Sensation Seeking Scale (SSS); INT, intervalo prepulso; MATRICS: Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia. a Vollenweider et al., 2006. b Asociación de polimorfismo COMT Val158Met con IPP basal baja (Giakoumaki et al., 2008; Roussos et al., 2008; Quednow et al., 2010) y NS (Golimbet et al., 2007). c Swerdlow et al., 2006b. d IPP: Swerdlow et al., 2009a,b; MMN: Korostenskaja et al., 2007; EM: Swerdlow et al., 2010. e IPP: Swerdlow et al., 2002. f Giakoumaki et al., 2008; Roussos et al., 2008. g IPP: Talledo et al., 2009; memoria verbal: Fleming et al., 1995. h IPP: Swerdlow et al., 2009a,b; MT Ersche et al., 2011.

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de los TC, incluyendo la MT (Bitsios et al., 2006; Giakoumaki et al., 2006; van der Linden et al., 2006; Light et al., 2007). En individuos sanos, y bajo condiciones específicas, algunos fármacos aumentan la IPP (tabla 2); de ellos, la clozapina (Vollenweider et al., 2006) y la quetiapina (Swerdlow et al., 2006b) son antipsicóticos atípicos que también aumentan la IPP en los pacientes con esquizofrenia (Swerdlow et al., 2006a). Otros fármacos que aumentan la IPP provienen de tipos de medicamentos no asociados intuitivamente con la terapéutica de la esquizofrenia: los antagonistas de la NMDA y los agonistas de las catecolaminas. En este sentido es importante no rechazar de plano los tipos de fármaco candidatos basándose en hipótesis de la patogénesis de la esquizofrenia. Por ejemplo, la amantadina tiene propiedades tanto agonistas de DA como antagonistas de la NMDA, y ha sido utilizada con seguridad en los pacientes con esquizofrenia durante más de 4 décadas (Kelly y Abuzzahab, 1971), pese a las hipótesis preponderantes que relacionan la esquizofrenia con una excesiva actividad de DA y una actividad deficiente de NMDA. Los antagonistas de la NMDA de baja afinidad que aumentan la IPP en los sujetos sanos son la amantadina (Swerdlow et al., 2002) y la memantina (Swerdlow et al., 2009b). Los efectos favorecedores de la IPP de la memantina parecen tener la máxima potencia en los individuos con fenotipos ligados a los alelos Val/Val del polimorfismo COMT Val158Met (Golimbet et al., 2007; Giakoumaki et al., 2008; Roussos et al., 2008), lo que sugiere un posible marcador biológico para identificar un tratamiento enriquecido de cohorte. Además de la IPP, la provocación de sujetos sanos con memantina favorece a otros marcadores de CEPT y de los déficits funcionales en la esquizofrenia, incluyendo la negatividad de la disparidad (mismatch negativity) (Light y Braff, 2005; Korostenskaja et al., 2007) y, en estudios preliminares, parece aumentar el rendimiento de la MT en algunos individuos (Swerdlow et al., 2010). Es concebible que la capacidad de la «provocación» con memantina (u otro fármaco) de fomentar la IPP u otras medidas neurofisiológicas en un paciente podrían ofrecer pruebas del posible reclutamiento de circuito sano para aumentar la efectividad de los TC. La memantina es neuroprotectora (Kornhuber et al., 1994; Rogawski y Wenk, 2003; Lipton, 2006), fomenta la eficiencia metabólica cortical (Willenborg et al., 2011), es bien tolerada en los pacientes con esquizofrenia (Krivoy et al., 2008; Zdanys y Tampi, 2008; De Lucena et al., 2009; Lieberman et al., 2009) y ha sido utilizada con seguridad en gran número de pacientes, incluyendo poblaciones clínicas ancianas y frágiles (Jones, 2010). Hasta ahora, ha mostrado un beneficio modesto o nulo en los ensayos sobre esquizofrenia (Krivoy et al., 2008; De Lucena et al., 2009; Lieberman et al., 2009), aunque, de forma importante, ningún estudio ha comprobado su capacidad de fomentar el impacto terapéutico de los TC o utilizado marcadores biológicos para analizar estos efectos farmacológicos en subgrupos «enriquecidos». La «próxima generación» de antagonistas de la NMDA de baja afinidad, actualmente en desarrollo, merecerá ser investigada en estudios de IPP y de medidas neurofisiológicas y neurocognitivas de relevancia para la función CEPT y la esquizofrenia; estos fármacos también podrían ser candidatos pro-TC. Varios fármacos procatecolaminas aumentan también la IPP en algunos sujetos sanos, como el inhibidor de COMT, la tolcapona (Giakoumaki et al., 2008; Roussos et al., 2008), y el agonista indirecto de DA, el pramipexol (Swerdlow et al., 2009a). Los efectos favorecedores de la IPP de estos fármacos son, por lo general, sensibles al subgrupo o al marcador biológico (p. ej., en individuos portadores de los alelos Val/Val del polimorfismo COMT Val158Met [Giakoumaki et al., 2008; Roussos et al., 2008] o sus fenotipos asociados [Talledo et al., 2009]). Estos fármacos también favorecen el rendimiento neurocognitivo en los individuos portadores de determinados marcadores biológicos genéticos o fenotipos relacionados (Fleming et al., 1995; Giakoumaki et al., 2008; Roussos

et al., 2008; Ersche et al., 2011). Ciertamente hay argumentos racionales contra el empleo indiscriminado de fármacos procatecolaminérgicos en la esquizofrenia, y algunos fármacos (como la tolcapona [Haasio, 2010]) tienen otras contraindicaciones médicas. Sin embargo, los agonistas de DA han sido utilizados con seguri˜ (p. ej., Benkert et al., dad en la esquizofrenia durante muchos anos 1995; Kasper et al., 1997), aunque sigue siendo una cuestión empírica la existencia de un papel para alguno de estos agentes en subpoblaciones identificadas mediante marcadores biológicos, en contribuciones limitadas temporalmente con los TC y los agentes antipsicóticos. ¿Pueden prevenir la esquizofrenia las intervenciones cognitivas, conductuales y psicosociales (p. ej., Morrison et al., 2004)? Una sociedad que se muestra reacia al empleo generalizado de ˜ porfármacos o vacunas infantiles para prevenir que un pequeno centaje desarrolle esquizofrenia podría aceptar la idea de ofrecer ˜ enriquecimiento educativo y social, basado en pruebas, a los ninos con necesidades especiales. Pudieran identificarse paradigmas que activen los componentes del circuito CEPT en desarrollo de forma que resulten protectores para dichos circuitos. Presumiblemente, la actividad en las matrices sinápticas en desarrollo (estimulada o mantenida de forma endógena mediante los efectos autoiniciados, contextualmente adecuados, de las intervenciones cognitivas, conductuales o sociales) se aproximaría más a las propiedades fisiológicas normales que la estimulada mediante la administración pasiva de medicamentos. Por ejemplo, las tareas con las grandes demandas prefrontales podrían formar parte de un régimen ˜ educativo especial para ninos en muy alto riesgo, que tienen un perfil neurocognitivo o genético particular. Los tratamientos que engendran la confianza adecuada y nutren áreas de fortalezas cognitivas o emocionales identificadas (y sus sustratos límbicos o frontales subyacentes) podrían ser protectores frente a los procesos patológicos que, de otra manera, desembocarían posteriormente en paranoia y aislamiento social. El desarrollo y la instauración de estas tareas podrían ir paralelos a los programas de éxito utilizados en el desarrollo infantil temprano (Anderson et al., 2003) y en la lesión cerebral pediátrica (Ylvisaker et al., 2005; Kirton et al., 2007; Johnston et al., 2009), y tomar los datos preclínicos y clínicos sustanciales que apoyan los beneficios del enriquecimiento ambiental sobre el desarrollo neural, la función cognitiva (Diamond et al., 1976; Hack et al., 1995; Briones et al., 2009; Sweatt, 2009) y la creación de una «reserva cognitiva» protectora (Dhanushkodi y Shetty, 2008; Mandolesi et al., 2008).

Consecuencias más allá del tratamiento El conocimiento de que las esquizofrenias resultan de alteraciones neurales complejas y distribuidas, que se originan tempranamente en la vida y reflejan episodios genéticos y del neurodesarrollo variables tiene consecuencias más amplias. Aunque no podemos predecir cómo los futuros hallazgos podrían causar un «cambio de paradigma» en el tratamiento de la esquizofrenia, opino que no podemos permitirnos ni justificar la determinada persecución de las bases moleculares de un trastorno en el que esta información no desembocará, en un futuro previsible, en intervenciones clínicas prácticas. Ciertamente, la genética molecular de los trastornos psiquiátricos complejos ha evolucionado con rapidez durante los 10 ˜ ˜ parece que conocemos que lo que sabíaúltimos anos: cada ano ˜ pasado era erróneo. Los optimistas lo consideran un mos el ano progreso, pero los recursos para estudiar la esquizofrenia son finitos y no renovables, tanto en la financiación de la investigación como en su impacto sobre la masa crítica de inteligencia dedicada necesaria para resolver problemas complicados. Está claro que la investigación en pos de los mecanismos cerebrales básicos

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subyacentes a la esquizofrenia debe proseguir, pero quizá sea hora de evaluar el equilibrio entre la investigación básica y aplicada en nuestro campo. En la intensa búsqueda del conocimiento científico de los procesos que el sentido común sugiere que no ofrecerán pronto objetivos terapéuticos, nos arriesgamos (a escala social) al lamento del cirujano: «la operación fue un éxito; el paciente falleció». Según mi opinión, serviríamos mejor a nuestros pacientes y a sus familias utilizando el conocimiento sustancial adquirido sobre la esquizofrenia como impulso para enfocar nuestro campo lejos de modelos intervencionistas que ya no tienen sentido, y hacia el empleo de psicoterapias y medicamentos basados en pruebas, de forma que sean tanto biológicamente sensatos como clínicamente racionales. Papel de la fuente de financiación La financiación de este manuscrito provino de las becas NIH R01 MHO59803 y R03 DA027483; los NIH no ejercieron otro papel en este manuscrito. Colaboradores El trabajo fue concebido y escrito por Neal R. Swerdlow, M.D., Ph.D. Conflicto de intereses NRS no presenta ningún conflicto de intereses. Agradecimientos NRS recibe financiación de MH 059803, DA 027483 y VISN 22 MIRECC, y carece de conflictos de intereses. Parte del texto y las ideas de este trabajo fueron presentados previamente en un capítulo escrito por el autor (Swerdlow, 2010). Aunque las opiniones expresadas en el trabajo se atribuyen al autor, se formaron y modelaron en el proceso de debate con —y la dirección de— muchas personas, entre ellas los Dres. David Braff, Greg Light, Jeffrey Schwartz y Nancy Downs. El autor agradece asimismo la extraordinaria ayuda de la Sra. Maria Bongiovanni en la preparación del manuscrito. Bibliografía Abi-Dargham, A., Gil, R., Krystal, J., Baldwin, R.M., Seibyl, J.P., Bowers, M., van Dyck, C.H., Charney, D.S., Innis, R.B., Laruelle, M., 1998. Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort. Am. J. Psychiatry 155, 761–767. Akil, M., Pierri, J.N., Whitehead, R.E., Edger, C.L., Mohila, C., Sampson, A.R., Lewis, D.A., 1999. Lamina-specific alterations in the dopamine innervation of the prefrontal cortex in schizophrenic subjects. Am. J. Psychiatry 156, 1580–1589. Anderson, J.E., Wible, C.G., McCarley, R.W., Jakab, M., Kasai, K., Shenton, M.E., 2002. An MRI study of temporal lobe abnormalities and negative symptoms in chronic schizophrenia. Schizophr Res 58, 123–134. Anderson, L.M., Shinn, C., Fullilove, M.T., Scrimshaw, S.C., Fielding, J.E., Normand, J., Carande-Kulis, V.G., Task Force on Community Preventive Services, 2003. The effectiveness of early childhood development programs. A systematic review. Am J Prev Med 24 (3 Suppl), 32–46. Aparicio-Legarza, M.I., Cutts, A.J., Davis, B., Reynolds, G.P., 1997. Deficits in [3H]Daspartate binding to glutamate uptake sites in striatal and accumbens tissue in patients with schizophrenia. Neurosci Lett 232, 13–16. Barch, D.M., 2010. Pharmacological strategies for enhancing cognition in schizophrenia. En: Swerdlow, N.R. (Ed.), Behavioral Neurobiology of Schizophrenia and Its Treatment. Current Topics in Behavioral Neuroscience. Springer, Heidelberg, pp. 43–96. Baxter Jr., L.R., Schwartz, J.M., Bergman, K.S., Szuba, M.P., Guze, B.H., Mazziotta, J.C., Alazraki, A., Selin, C.E., Ferng, H.K., Munford, P., Phelps, M.E., 1992. Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessive– compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 49, 681–689. Beasley, C.L., Reynolds, G.P., 1997. Parvalbumin-immunoreactive neurons are reduced in the prefrontal cortex of schizophrenics. Schizophr Res 24, 349–355.

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