Anatomía del trastorno bipolar y la esquizofrenia: metaanálisis

Psiq Biol. 2011;18(1):6–17

Psiquiatría Biológica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Original

Anatomía del trastorno bipolar y la esquizofrenia: metaanálisis夽 Ian Ellison-Wright a,b,∗ y Ed Bullmore a a b

Brain Mapping Unit, University of Cambridge, Cambridge, Reino Unido Avon and Wiltshire Mental Health Partnership NHS Trust, Salisbury, Reino Unido

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 28 de febrero de 2011 Aceptado el 28 de febrero de 2011

Fundamento: Los resultados de los estudios genéticos recientes han indicado que las dos formas principales de psicosis clásicamente diferenciadas, la esquizofrenia y el trastorno bipolar, pueden compartir factores causales. No obstante, no está claro hasta qué punto pueden tener también perfiles similares de anomalías cerebrales. Utilizamos técnicas metaanalíticas para generar y comparar mapas de anomalías estructurales cerebrales en muestras extensas de pacientes con ambos procesos estudiados utilizando resonancia magnética. Método: Se efectuó una búsqueda sistemática de estudios sobre morfometría basada en vóxeles que examinaron la sustancia gris de pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar. La distribución anatómica de las coordenadas de las diferencias de sustancia gris se metaanalizó utilizando la estimación de probabilidad anatómica (anatomical likelihood estimation). Resultados: Se compararon 42 estudios sobre esquizofrenia, que incluyeron a 2.058 pacientes con la enfermedad y a 2.131 individuos de control, con 14 estudios sobre trastorno bipolar, que incluyeron a 366 pacientes con el trastorno y a 497 individuos de cotrol. En la esquizofrenia hubo extensos déficit de sustancia gris en la corteza frontal, temporal, cingular e insular y el tálamo, y un aumento de la sustancia gris en los ganglios basales. En el trastorno bipolar se apreciaron reducciones de la sustancia gris en la corteza cingular anterior y la ínsula bilateral. Se superpusieron sustancialmente con las áreas de reducción de la sustancia gris en la esquizofrenia, excepto para una región de la corteza cingular anterior, donde la reducción de la sustancia gris fue específica del trastorno bipolar. Implicaciones: En los estudios sobre trastorno bipolar hubo reducciones homogéneas de la sustancia gris regional en las regiones paralímbicas (corteza cingular anterior e ínsula) implicadas en el procesamiento de las emociones. En los estudios sobre esquizofrenia, las reducciones de la sustancia gris fueron más extensas y afectaron a las estructuras límbicas y neocorticales, al igual que a las regiones paralímbicas afectadas en el trastorno bipolar. © 2011 Publicado por Elsevier España, S.L.

Palabras clave: Metaanálisis Esquizofrenia Trastorno bipolar Sustancia gris Morfometría basada en vóxeles Resonancia magnética

Anatomy of bipolar disorder and schizophrenia: A meta-analysis a b s t r a c t Keywords: Meta-analysis Schizophrenia Bipolar disorder Gray matter Voxel-based morphometry Magnetic resonance imaging

Background: Recent genetic results have indicated that the two major, classically distinct forms of psychosis — schizophrenia and bipolar disorder — may share causative factors in common. However it is not clear to what extent they may also have similar profiles of brain abnormality. We used meta-analytic techniques to generate and compare maps of brain structural abnormality in the large samples of patients with both disorders that have been studied using magnetic resonance imaging. Method: A systematic search was conducted for voxel-based morphometry studies examining gray matter in patients with schizophrenia or bipolar disorder. The anatomical distribution of the co-ordinates of gray matter differences was meta-analysed using Anatomical Likelihood Estimation. Results: Forty-two schizophrenia studies including 2058 patients with schizophrenia and 2131 comparison subjects were compared with fourteen bipolar studies including 366 patients with bipolar disorder and 497 comparison subjects. In schizophrenia, there were extensive gray matter deficits in frontal, temporal, cingulate and insular cortex and thalamus, and increased gray matter in the basal ganglia.

夽 Publicado previamente en Schizophrenia Research (2010) 117, 1-12. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (I. Ellison-Wright). 1134-5934/$ – see front matter © 2011 Publicado por Elsevier España, S.L. doi:10.1016/j.psiq.2011.05.002

I. Ellison-Wright, E. Bullmore / Psiq Biol. 2011;18(1):6–17

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In bipolar disorder, gray matter reductions were present in the anterior cingulate and bilateral insula. These substantially overlapped with areas of gray matter reduction in schizophrenia, except for a region of anterior cingulate where gray matter reduction was specific to bipolar disorder. Implications: In bipolar disorder studies there were consistent regional gray matter reductions in paralimbic regions (anterior cingulate and insula) implicated in emotional processing. Gray matter reductions in schizophrenia studies were more extensive and involved limbic and neocortical structures as well as the paralimbic regions affected in bipolar disorder. © 2011 Published by Elsevier España, S.L.

Introducción Históricamente, el trastorno bipolar y la esquizofrenia se han considerado enfermedades dicotómicas. Por lo tanto, es posible que entre ambos procesos no haya ninguna similitud en los cambios estructurales cerebrales. No obstante, diversas pruebas acumuladas sugieren que ambos comparten elementos anatomopatológicos (Fischer y Carpenter, 2009). Esto incluye pruebas de una coagregación de ambos trastornos en familias (Van Snellenberg y de Candia, 2009; Lichtenstein et al., 2009) y genes de susceptibilidad compartidos (Moskvina et al., 2009; International Schizophrenia Consortium et al., 2009). Además, los modelos teóricos de la anatomía funcional del trastorno bipolar y la esquizofrenia han implicado una superposición de los sistemas neurales. Se ha propuesto que los síntomas afectivos y psicóticos del trastorno bipolar son consecuencia de una disfunción de la red prefrontal-subcortical que interacciona con una red límbica (Strakowski et al., 2005). En la esquizofrenia, los modelos vinculan los síntomas psicóticos y cognitivos con la disfunción de las redes límbicas y frontales-temporales-subcorticales (Shenton et al., 1992; Noga et al., 1995; Spence et al., 1997; Buchanan et al., 2004; Assaf et al., 2006; Goghari et al., 2009). En estas redes, las anomalías funcionales podrían asociarse a cambios cerebrales estructurales (Hugdahl et al., 2009; Bassett y Bullmore, 2009; Horn et al., 2009). No obstante, en la esquizofrenia, comparado con el trastorno bipolar, se han hecho más progresos en el mapeo o cartografiado de los cambios cerebrales estructurales (Gur et al., 2007; Harrison, 2002). En la ezquizofrenia, los metaanálisis de los estudios sobre la «región de interés» (que miden los volúmenes de estructuras concretas) han identificado un aumento de los volúmenes ventriculares y una disminución de los volúmenes de regiones como el lóbulo frontal y el hipocampo (Lawrie y Abukmeil, 1998; Wright et al., 2000; Shenton et al., 2001). En los estudios sobre morfometría basada en vóxeles se ha obtenido un examen más detallado de los cambios estructurales regionales en el cerebro. En dicha técnica, las imágenes de resonancia magnética se analizan en busca de cambios estructurales a nivel de los «vóxeles», los elementos individuales en una imagen digital tridimensional (Wright et al., 1995; Ashburner y Friston, 2000). Los estudios sobre morfometría basada en vóxeles, efectuados en pacientes con esquizofrenia, han revelado reducciones homogéneas de la sustancia gris en la corteza cingular anterior, tálamo, ínsula bilateral/lóbulo frontal y región hipocámpica-amígdala bilateral (Segall et al., 2009). En el trastorno bipolar, los metaanálisis también han identificado una disminución del volumen del cerebro en conjunto y un aumento del volumen ventricular lateral (McDonald et al., 2004a; Kempton et al., 2008), al igual que una disminución del volumen del lóbulo prefrontal y un aumento del volumen del núcleo pálido (Arnone et al., 2009). Sin embargo, en general, la magnitud de los ˜ que en la esquizofrecambios cerebrales globales es más pequena nia. Los estudios sobre morfometría basada en vóxeles efectuados en el trastorno bipolar han producido resultados heterogéneos, con el hallazgo en algunos de disminuciones predominantes de la sustancia gris (Lyoo et al., 2004; Doris et al., 2004; Nugent et al., 2006; Yatham et al., 2007; Almeida et al., 2009; Ha et al., 2009; Stanfield

et al., 2009), aumentos predominantes (Adler et al., 2005; Adler et al., 2007) o ninguna diferencia (McDonald et al., 2005; Bruno et al., 2004). Si, en el trastorno bipolar, la magnitud de los cambios cerebrales ˜ entre estudios pueden encontrarse resultados heteroes pequena, ˜ de las muestras con una baja géneos, debido al reducido tamano potencia para detectar cambios. Por consiguiente, la integración de los resultados procedentes de múltiples estudios podría contribuir a identificar las regiones cerebrales que muestran cambios homogéneos que, de otro modo, no son evidentes en los estudios individuales. Recientemente se han desarrollado métodos de metaanálisis de los estudios sobre morfometría basada en vóxeles y se han aplicado a pacientes con esquizofrenia (Ellison-Wright et al., 2008a; Glahn et al., 2008; Fornito et al., 2009a; Chan et al., 2009), con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (EllisonWright et al., 2008b) y trastorno obsesivo compulsivo (Radua y Mataix-Cols, 2009). No obstante, es preciso interpretar con precaución los metaanálisis de estudios observacionales, porque las diferencias entre casos y controles pueden originarse de factores de confusión o de la selección de la muestra (Egger et al., 1998; Shrier et al., 2007). En el presente estudio emprendimos un metaanálisis de los estudios sobre morfometría basada en vóxeles efectuados en individuos con trastorno bipolar e investigamos la presencia de una correspondencia entre los cambios regionales de la sustancia gris con los identificados en la esquizofrenia. Métodos Fuentes de los datos Se utilizó una estrategia de búsqueda sistemática para identificar los estudios pertinentes. Emprendimos búsquedas de las palabras clave en las bases de datos MEDLINE, PsychINFO y EMBASE (desde el 1 de enero de 1995 al 31 de julio de 2009). También utilizamos las listas bibliográficas de los metaanálisis (Ellison-Wright et al., 2008a; Glahn et al., 2008; Fornito et al., 2009a; Chan et al., 2009) y efectuamos búsquedas en las listas bibliográficas de los estudios identificados para la inclusión. En la tabla 1 se citan los artículos incluidos en el metaanálisis. Selección de los estudios Los estudios se consideraron para su inclusión si se publicaron como un artículo, si comparaban un grupo de individuos con un grupo apropiado de pacientes y uno de comparación, si utilizaron un análisis basado en vóxeles de la sustancia gris para investigar las diferencias en el cerebro en conjunto, y si describían las coordenadas tridimensionales de los cambios en el espacio estereotáctico. Se consideraron los estudios sobre trastorno bipolar si consistían en individuos con el trastorno (o diagnósticos relacionados, p. ej., primer episodio de trastorno bipolar, primer episodio de manía). Se consideraron los estudios sobre esquizofrenia si incluyeron un grupo de individuos con la enfermedad (o esquizofrenia y diagnósticos relacionados, p. ej., trastorno esquizoafectivo, primer episodio de esquizofrenia).

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Tabla 1 Estudios incluidos en el metaanálisis Estudio

Estudios sobre trastorno bipolar 1 2 3 4 5 6 7 8

12 13 14

Estudios sobre esquizofrenia 1 2 3 4

Diagnóstico de pacientes

Edad media de pacientes ˜ (anos)

Edad media de controles ˜ (anos)

Duración de la enfermedad (*) o tratamiento ˜ (**) (anos)

Mujeres muestra (%)

Mujeres grupo control (%)

33 32 33 24 20 11 23 20

33 27 33 25 20 16 23 51

BP-1 (PE) BP-1 BP-1 BP-1 BP BP-1 BP-1 BP-1 (PE)

19,9 31,2 31,9 38,2 13,4 38,1 35,6 16,5

21,5 30,5 30,8 38,4 13,3 39,1 36 15,4

NM 8,7* 11,1* 14,2* 3,3* 16,2* 10,4* 0,2*

55 41 52 75 35 45 65 35

42 56 45 72 35 56 65 31

11 39 19

31 43 49

BP-1/BP-2 BP-1 BP-1

38,2 38,3 39,7

36 35,7 35,3

7,9* 19,7* NM

45 59 37

48 56 53

20

65

BP-1/BP-2

41,2

38

23*

75

71

66 15 366

66 15 497

BP-1 BP-1

36,4 36

39 36

15,4* 3,9*

55 60

53 60

32,5

32,2

12,3

53

53

37,8 40,5 31,7 32

38,6 33,7 31,2 33

15,8* 16,8* 11,4* 0,33*

50 40 24 65

50 42 30 58

5 6 7 8 9 10 11

(Cooke et al., 2008) (Douaud et al., 2007) (García-Martí et al., 2008) (Giuliani et al., 2005) (Ha et al., 2004) (Hirao et al., 2008) (Honea et al., 2008)

52 25 18 41 35 20 169

30 25 19 34 35 20 212

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

(Hulshoff Pol et al., 2001) (Jayakumar et al., 2005) (Job et al., 2002) (Kasparek et al., 2007) (Kawasaki et al., 2007) (Koutsouleris et al., 2008) (Kubicki et al., 2002) (Lui et al., 2009) (Marcelis et al., 2003) (Martí-Bonmatí et al., 2007) (McDonald et al., 2005) (Meda et al., 2008) (muestra JHU)

159 18 34 22 30 175 16 68 31 21

158 18 36 18 30 177 18 68 27 10

ESQ ESQ ESQ ESQ, TEF, BPSY (PE) ESQ, ESQA ESQ (PE) ESQ ESQ, ESQA ESQ, TEF ESQ ESQ, ESQA, PNOS, TEP ESQ, TEF ESQ (PE) ESQ (PE) ESQ (PE) ESQ ESQ ESQ (PE) ESQ (PE) ESQ, ESQA ESQ

25 133

52 136

ESQ ESQ, ESQA

22 23

(Ananth et al., 2002) (Antonova et al., 2005) (Bassitt et al., 2007) (Chua et al., 2007)

Número de controles

20 45 50 26

20 43 30 38

38,4 16,5 35,7 39 27,8 36,7 36,4

32,1 16,2 33,1 34,7 27,3 35 33,3

13,9* 1,4* 17* 17,4* 4,9* 10,6* NM

23 28 0 29 40 50 22

20 32 0 50 40 50 51

35,6 24,9 21,4 23,7 24,7 31,7 26 24,2 30,7 39

37,7 25,7 21,2 24,1 25,4 31,5 24 24,7 35,5 35

12,3* 0** NM 0,14** 4,0* 1,6 0,14** 0,71* 8,5* 15*

30 50 32 0 0 26 13 56 52 0

33 50 53 0 0 31 11 54 56 0

37,3 41,6

39,3 41,8

17,4* NM

28 47

54 51

I. Ellison-Wright, E. Bullmore / Psiq Biol. 2011;18(1):6–17

9 10 11

(Adler et al., 2007) (Adler et al., 2005) (Almeida et al., 2009) (Chen et al., 2007) (Dickstein et al., 2005) (Doris et al., 2004) (Ha et al., 2009) Jansen y cols. (Janssen et al., 2008) (muestra BP) (Lochhead et al., 2004) (Lyoo et al., 2004) (McIntosh et al., 2004) (muestra mixta) (Nugent et al., 2006) (muestra medicada) (Stanfield et al., 2009) (Yatham et al., 2007) Total Media

Número de pacientes

Tabla 1 (Continuación) Estudio

24

29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42

Número de controles

Diagnóstico de pacientes

Edad media de pacientes ˜ (anos)

Edad media de controles ˜ (anos)

Duración de la enfermedad (*) o tratamiento ˜ (**) (anos)

Mujeres muestra (%)

Mujeres grupo control (%)

22

21

ESQ, ESQA

25,1

26,2

NM

36

38

25 12 47 20

29 12 76 20

ESQ ESQ ESQ ESQ

50,9 NM 44,2 29

42,8 NM 40,3 26

NM NM 19,3* 10*

44 NM 49 0

55 NM 61 0

13

13

ESQ (PE)

23,8

23,4

0

0

0

14

14

ESQ

25

25,1

1,8*

50

NM

62

94

ESQ, TEF (PE)

27,6

30,2

0,48*

29

44

237 72 27 45 32 41 48 28 42 20 18 2058

266 32 27 42 32 47 48 14 52 20 18 2131

ESQ ESQ ESQ ESQ ESQ ESQ (PE) ESQ ESQ ESQ ESQ ESQ (PE)

35,3 34,1 34,9 26,4 39,6 19,8 33 33,1 34,6 38,8 15,8

33,7 33,3 32,2 26,1 35,3 19,3 33 30,9 32,1 39,1 15,8

NM 11,5* 13,9* 5,2* NM < 0,25* 8,5* 5,8* 12,2* 11,6* 1,2*

27 0 4 49 34 39 44 29 26 50 50

37 0 7 48 56 30 44 36 35 50 50

33,4

32,6

8,0

31

40

I. Ellison-Wright, E. Bullmore / Psiq Biol. 2011;18(1):6–17

25 26 27 28

(Meda et al., 2008) (muestra WPIC) (Moorhead et al., 2004) (Neckelmann et al., 2006) (Ohnishi et al., 2006) (Paillère-Martinot et al., 2001) (Salgado-Pineda et al., 2003) (Salgado-Pineda et al., 2004) (Schaufelberger et al., 2007) (muestra ESQ) (Segall et al., 2009) (Shapleske et al., 2002) (Sigmundsson et al., 2001) (Suzuki et al., 2002) (Tregellas et al., 2007) (Whitford et al., 2005) (Wilke et al., 2001) (Wolf et al., 2008) (Wright et al., 1999) (Yamada et al., 2007) (Yoshihara et al., 2008) Total Media

Número de pacientes

Todos los estudios compararon un grupo de pacientes con otro grupo utilizando morfometría de la sustancia gris, basada en vóxeles. BP: trastorno bipolar; BP-1: trastorno bipolar de tipo 1; BP-2: trastorno bipolar de tipo 2; BSY: trastorno psicótico breve; PE: primer episodio; NM: no mencionado; PNOS: psicosis no especificada de otro modo; TEP: trastorno esquizoide de la personalidad; ESQ: esquizofrenia; ESQA: trastorno esquizoafectivo; TEF: trastorno esquizofreniforme.

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I. Ellison-Wright, E. Bullmore / Psiq Biol. 2011;18(1):6–17

Se excluyeron los estudios si no documentaban datos suficientes para extraer el número de individuos en cada grupo, si hubo menos de seis individuos en una muestra, si los datos contribuyeron a otro análisis o si un análisis incluyó un grupo de control ˜ de común (en cuyo caso se seleccionó el análisis con el tamano grupo más extenso). Tuvieron preferencia los análisis de los datos de trastorno bipolar sobre los análisis de los datos de esquizofrenia (para aumentar al máximo los datos de la muestra) y, de otro modo, los análisis se eligieron para aumentar al máximo el número de pacientes disponibles para el metaanálisis. Extracción de los datos Las coordenadas documentadas en el espacio estereotáctico del Montreal Neurological Institute (MNI) se convirtieron en coordenadas de Talairach (Talairach y Tournoux, 1988) utilizando la transformación de Lancaster en el programa estadístico GingerALE (Laird et al., 2005).

regiones de cambio identificadas en la esquizofrenia. Se estableció un umbral de significación con un valor de p < 0,01. Análisis de sensibilidad Hubo un mayor número de estudios sobre esquizofrenia en comparación con estudios sobre trastorno bipolar y una mayor proporción de mujeres en estos últimos. Por consiguiente, efectuamos un análisis de sensibilidad (Cooper y Hedges, 1994) mediante un reanálisis de una submuestra de estudios sobre esquizofrenia del mismo número que el de los estudios sobre trastorno bipolar, que proporcionaban coordenadas de reducciones de la sustancia gris (13 estudios). Seleccionamos los estudios sobre esquizofrenia con la mayor proporción de pacientes femeninas para obtener un equilibrio comparable de sexos (Ananth et al., 2002; Chua et al., 2007; Hirao et al., 2008; Jayakumar et al., 2005; Lui et al., 2009; Marcelis et al., 2003; Meda et al., 2008; [muestra JHU], Moorhead et al., 2004; Ohnishi et al., 2006; Salgado-Pineda et al., 2004; Suzuki et al., 2002; Yamada et al., 2007; Yoshihara et al., 2008).

Metaanálisis Resultados Los metaanálisis se efectuaron utilizando la modificación Genome Scan Meta-Analysis (GSMA) (Wise et al., 1999; Lewis et al., 2003), basada en rangos, de la estimación de la probabilidad de activación (Activation Likelihood Estimation, ALE) (Ellison-Wright et al., 2008b; Ellison-Wright y Bullmore, 2009). Para cada proceso, los metaanálisis se efectuaron utilizando un programa C++. Para cada estudio se modelaron las coordenadas como picos de las funciones de densidad de probabilidad gaussiana tridimensionales con una amplitud semimáxima de 7 mm, dentro de una máscara de sustancia gris de 201.069 vóxeles de 2 mm de dimensión lineal. Acto seguido, los vóxeles en esta imagen de probabilidad se ordenaron desde 201.069 (probabilidad máxima) hasta 1 (probabilidad mínima), asignando a los vóxeles de la misma probabilidad un rango medio. Esto creó una imagen de rango para cada estudio que se alisó con un filtro gaussiano de 7 mm. Estas imágenes de estudio se ponderaron por la raíz cuadrada del número de pacientes en el estudio. Se sumaron las imágenes ponderadas para crear una imagen de suma de rangos. Se derivó una distribución nula de los valores del vóxel de la suma de rangos por 20.000 permutaciones, utilizando la suma del rango de un vóxel seleccionado aleatoriamente de cada estudio (Eickhoff et al., 2009). Se calculó la probabilidad de imagen-wise de una suma de rango según la hipótesis nula como la proporción de permutaciones que proporcionaron un valor igual o mayor que el valor real. La serie de datos examinados se incluyó en la clasificación de todos los resultados conocidos (Levinson et al., 2003). Se ordenaron los mapas de probabilidad de las imágenes de la suma de rangos en magnitud y se calcularon como umbral, con un control para la tasa de falsos descubrimientos de imagen con un valor de p < 0,05 (Verhoeven et al., 2005). Se asignó la localización de Talairach de agrupaciones (clusters) significativas mediante la identificación de la coordenada del valor máximo de la suma de rango en el atlas automatizado de Talairach (http://www.talairach.org/) y se verificó manualmente en el atlas de Talairach (Talairach y Tournoux, 1988). Comparación de los cambios de la sustancia gris entre el trastorno bipolar y la esquizofrenia También investigamos si hubo una superposición sustancial en los cambios de la sustancia gris entre el trastorno bipolar y la esquizofrenia. Utilizamos la distribución de Bernoulli para examinar si las coordenadas del trastorno bipolar extraídas de los estudios primarios se distribuían uniformemente en toda la máscara de sustancia gris del cerebro o estaban sobrerrepresentadas en las

Estudios verificados Para la inclusión en el metaanálisis se identificó un total de 14 estudios sobre trastorno bipolar y 42 sobre esquizofrenia (tabla 1). Los estudios sobre trastorno bipolar incluyeron un total de 366 pacientes y 497 individuos de comparación. Los estudios sobre esquizofrenia incluyeron un total de 2.058 pacientes y 2.131 individuos de comparación. En conjunto, en los estudios sobre trastorno bipolar la edad ˜ ˜ media de los individuos era de 32,5 anos (pacientes) y 32,2 anos (individuos de control); en los estudios sobre esquizofrenia la edad ˜ para pacientes y de 32,6 para individuos de media era de 33,4 anos control. En los estudios sobre trastorno bipolar la duración media ˜ de la enfermedad era de 12,3 anos, en comparación con 8,0 en los estudios sobre esquizofrenia. En los estudios sobre trastorno bipolar el 53% de pacientes eran de sexo femenino, en comparación con el 53% en los individuos de control; en los estudios sobre esquizofrenia el 31% de pacientes eran mujeres, en comparación con el 40% entre los individuos de control. En los estudios sobre trastorno bipolar en conjunto (cuando se proporcionó la información), el 25% de pacientes recibía tratamiento en el momento del procedimiento: el 37% antipsicóticos, el 28% estabilizadores del humor anticonvulsionantes y el 29% litio (algunos recibían tratamiento de combinación). En los estudios sobre esquizofrenia en conjunto (cuando se proporcionaba información) el 14% de pacientes no recibía tratamiento en el momento de la exploración y se habían prescrito antipsicóticos al 85% (hubo estudios tanto sobre un primer episodio en el que los pacientes en gran parte no recibía medicación y estudios sobre esquizofrenia crónica en los que la mayoría de pacientes recibía antipsicóticos). Trastorno bipolar Los 14 estudios sobre trastorno bipolar incluyeron 13 que proporcionaban 76 coordenadas de las disminuciones de la sustancia gris y cuatro estudios que proporcionaban 20 coordenadas sobre los aumentos de la sustancia gris. El metaanálisis de estos datos identificó cuatro regiones de disminuciones de la sustancia gris en individuos con trastorno bipolar, comparado con individuos de control, en el análisis de la suma de rangos. Las regiones correspondieron a la ínsula derecha (A), corteza cingular anterior perigenual (B), ínsula izquierda (C) y corteza cingular anterior subgenual (D) (tabla 2). Estas regiones se muestran en una plantilla del cerebro (figs. 1 y 2) utilizando el programa informático Mricron (Rorden et al., 2007).

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Tabla 2 Regiones de cambios de la sustancia gris en individuos con trastorno bipolar y esquizofrenia comparado con individuos de control Cluster

Región

Coordenadas de Talairach

x Metaanálisis de estudios sobre trastorno bipolar Disminuciones sustancia gris A B C D Metaanálisis de estudios sobre esquizofrenia Disminuciones de sustancia gris E E E E

E E E E E E E

E

E

F Metaanálisis de estudios sobre esquizofrenia Aumentos de sustancia gris G G

Ínsula derecha Cingular anterior perigenual (BA32) Ínsula izquierda Cingular anterior subgenual (BA25)

Ínsula izquierda Ínsula derecha Tálamo izquierdo: núcleo dorsal medial Lóbulo frontal izquierdo: circunvolución frontal medial (BA10) Cingular anterior izquierda (BA32) Lóbulo frontal izquierdo: circunvolución frontal medial Cingular anterior izquierda (BA32) Lóbulo frontal profundo izquierdo Lóbulo frontal profundo izquierdo Cingular anterior izquierdo (BA32) Lóbulo frontal derecho: circunvolución frontal medial (BA9) Lóbulo frontal derecho: circunvolución frontal medial (BA9) Lóbulo frontal derecho: circunvolución frontal medial (BA9) Cingular posterior izquierda (BA23)

Núcleo pálido derecho Cabeza del núcleo caudado izquierdo

Suma de rangos

Valor de p (voxelwise)

y

z

44 0

18 40

8 22

43,5 41,2

0,00005 0,00010

–32 0

16 14

−10 −12

40,6 37,4

0,00010 0,00140

−36 40 −4

10 8 −14

2 2 4

218,3 205,2 181,3

0,00005 0,00005 0,00005

−2

50

4

179,6

0,00005

−2

44

−4

179,3

0,00005

−2

48

0

179,3

0,00005

−2

46

−2

179,3

0,00005

−14

2

−10

172,8

0,00005

−12

0

−8

172,5

0,00005

−6

24

36

167,8

0,00010

2

42

26

157,1

0,00060

2

44

24

156,8

0,00070

2

48

22

156,5

0,00075

−8

−60

12

158,0

0,00050

16 −6

0 8

4 4

71,6 67,8

0,00005 0,00005

Regiones identificadas por el metaanálisis de las coordenadas de 42 estudios de individuos con esquizofrenia y 14 estudios de individuos con trastorno bipolar (tasa de falso descubrimiento p < 0,05). BA: área de Brodmann.

Mediante el metaanálisis, no se identificaron regiones homogéneas de aumento de la sustancia gris. Esquizofrenia Los 42 estudios sobre esquizofrenia incluyeron 587 coordenadas de disminuciones de la sustancia gris y 61 coordenadas de aumentos de la sustancia gris. El metaanálisis de estos datos identificó dos regiones de disminuciones de la sustancia gris en pacientes con esquizofrenia comparado con individuos de control en el análisis de la suma de rangos. La primera fue una región extensa (E) que incluía la ínsula bilateral (extendiéndose en la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza temporal superior y la región hipocámpica-amígdala bilateral), el tálamo, corteza cingular anterior y circunvolución frontal medial. La segunda región (F) correspondía a la corteza cingular posterior (figs. 1 y 2; tabla 2). El metaanálisis de las coordenadas de aumento de la sustancia gris en la esquizofrenia identificó una región (G) que se extendía desde el núcleo pálido derecho hasta el núcleo caudado izquierdo (figs. 1 y 2).

Cambios comunes en el trastorno bipolar y la esquizofrenia Para las disminuciones de la sustancia gris hubo 72 coordenadas de trastorno bipolar dentro de la máscara del cerebro de sustancia ˜ gris (de 201.069 vóxeles de tamano), de las que 27 se encontraban en las regiones de reducción de sustancia gris en la esquizofrenia ˜ de 36.016 vóxeles). Esta sobrerrepresentación fue signifi(tamano cativa (p < 0,01). Análisis de sensibilidad En la submuestra de 13 estudios sobre de esquizofrenia usados para el análisis de sensibilidad hubo 485 pacientes y 526 indivi˜ duos de control. La edad media de los pacientes era de 35,5 anos, ˜ y la de individuos de control, de 35,7 anos; la duración media de ˜ la enfermedad era de 6,9 anos, y el 51% de pacientes eran mujeres, comparado con el 52% de individuos de control. El metaanálisis de ˜ estos datos identificó regiones similares (aunque más pequenas) de reducción de la sustancia gris, comparado con toda la muestra de individuos con esquizofrenia. Estas reducciones se localizaron

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Figura 1. Regiones de cambio de la sustancia gris en individuos con trastorno bipolar y esquizofrenia. Regiones de disminución de la sustancia gris en individuos con trastorno bipolar comparado con los de control (amarillo), regiones de disminución de la sustancia gris en individuos con esquizofrenia comparado con los de control (rojo), y regiones de aumento de la sustancia gris en individuos con esquizofrenia comparado con los de control (morado), mostradas en una plantilla cerebral. El lado izquierdo de la imagen representa el lado izquierdo del cerebro. Por encima de cada corte horizontal, se proporciona el nivel de Talairach (coordenada z).

homogénea de incremento. En el trastorno bipolar las regiones de reducción de la sustancia gris fueron menos extensas que las detectadas en la esquizofrenia pero se superpusieron sustancialmente. Problemas metodológicos

Figura 2. Regiones de cambio de la sustancia gris en individuos con trastorno bipolar y esquizofrenia. Regiones de disminución de la sustancia gris en individuos con trastorno bipolar comparado con los de control (amarillo), regiones de disminución de la sustancia gris en individuos con esquizofrenia comparado con los de control (rojo), y regiones de aumento de la sustancia gris en individuos con esquizofrenia comparado con los de control (morado), mostradas en un cerebro tridimensional con la extracción de parte del hemisferio derecho.

en la ínsula bilateral, el tálamo, la corteza cingular anterior y la región hipocámpica-amígdala bilateral (aunque no se identificó una reducción en la corteza cingular posterior). En esta submuestra de estudios sobre esquizofrenia se identificaron 12.668 vóxeles de reducción de la sustancia gris, comparado con 5.552 en la muestra en conjunto de estudios sobre trastorno bipolar (y 36.016 vóxeles en la muestra en conjunto de estudios sobre esquizofrenia). Discusión Cambios de la sustancia gris en el trastorno bipolar y la esquizofrenia El metaanálisis identificó regiones homogéneas de reducción de la sustancia gris en el trastorno bipolar pero ninguna área

Un metaanálisis de estudios observacionales incluye diversas ventajas sobre las revisiones cualitativas (Cooper y Hedges, 1994). Utiliza normas sistemáticas y explícitas para la obtención de datos y la inclusión. Puede aumentar la potencia estadística. En el caso particular de los estudios morfométricos basados en vóxeles permite la integración de los complejos datos de las coordenadas tridimensionales que, de otro modo, serían difíciles de visualizar y sintetizar. Evita los métodos de «recuento de votos» que pueden producir ˜ resultados enganosos. El metaanálisis del presente estudio utilizó la estimación de la probabilidad anatómica (Anatomical Likelihood Estimation [ALE]), basada en rangos, que emplea los métodos del Genome Scan MetaAnalysis (GSMA) (Wise et al., 1999; Levinson et al., 2003) para resolver algunas de las limitaciones conceptuales de la estimación de la probabilidad anatómica (ALE) clásica (según describen Eickhoff et al., 2009). En primer lugar, trata la conjunción espacial de las coordenadas de los diferentes estudios como más significativas que la conjunción de las coordenadas del mismo estudio. ˜ de En segundo lugar, permite ponderar los estudios por tamano la muestra. En tercer lugar, utiliza una máscara de sustancia gris para limitar anatómicamente el análisis y excluir las regiones de sustancia blanca profunda. Sin embargo, esta estrategia adolece de limitaciones potenciales (Cooper y Hedges, 1994). Las diferencias en la distribución de los cambios de sustancia gris entre los estudios sobre esquizofrenia y trastorno bipolar podrían tener diversas explicaciones diferentes de las diferencias en la anatomía patológica de ambos procesos. En primer lugar, el número de estudios incluidos en el análisis limita la potencia para detectar cambios regionales. Por consiguiente, los cambios cerebrales en la esquizofrenia y el trastorno bipolar podrían ser más extensos que las regiones identificadas

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como significativas. En particular, sólo se identificaron cuatro estudios sobre trastorno bipolar que encontraron regiones de aumento de la sustancia gris, de modo que la probabilidad de detectar regio˜ Además, los métodos nes homogéneas de aumento fue pequena. de metaanálisis disponibles en la actualidad para los estudios sobre morfometría basada en vóxeles utilizan los resultados de las coordenadas descritos en los estudios primarios. Esto representa una pérdida de información comparado con las imágenes de probabilidad obtenidas en los estudios primarios. Por consiguiente, es posible que, en estos procesos, puedan ser evidentes regiones de cambio más extensas cuando se investiga a un mayor número de individuos o cuando es posible metaanalizar las imágenes de probabilidad a partir de los estudios primarios (a medida que un mayor número de revistas proporciona imágenes en los suplementos de datos online). En segundo lugar, en los estudios de casos-controles (y los metaanálisis basados en estos estudios) los cambios regionales pueden derivar de factores de confusión (p. ej., debidos a las diferencias en la edad o sexo de los individuos, estadio de la enfermedad, efectos de la medicación, abuso de sustancias u otros factores). Por ejemplo, hay pruebas de que la medicación (Chakos et al., 1994; Nugent et al., 2006; Chen et al., 2007; Bearden et al., 2007; Van der Schot et al., 2009) y el tabaquismo (Tregellas et al., 2007) modulan la estructura cerebral. Por esta razón, potencialmente los factores de confusión podrían contribuir a las diferencias de los cambios de la sustancia gris regional detectadas en los estudios sobre esquizofrenia y trastorno bipolar. Es poco probable que la duración de la enfermedad, la edad de los individuos y el abuso de sustancias sean importantes factores de confusión, porque en los estudios sobre trastorno bipolar la duración media de la enfermedad de los ˜ ˜ en los estudios sobre pacientes era de 12,3 anos, frente a 8,0 anos esquizofrenia, las edades medias en los estudios sobre trastorno bipolar fueron similares a las de individuos de los estudios sobre esquizofrenia, y la mayoría de estudios especificaban el abuso de sustancias como un criterio de exclusión. Aunque hubo diferencias en la proporción de sexos de los individuos incluidos en los estudios, es menos probable que el sexo sea un factor de confusión significativo que contribuya a estos hallazgos, porque nuestro análisis de sensibilidad reanalizó una submuestra de estudios sobre esquizofrenia con un equilibrio de sexos de los individuos comparable al de los estudios sobre trastorno bipolar e identificó resultados similares al análisis de toda la muestra de esquizofrenia. La medicación sigue siendo un posible factor de confusión y, en teoría, es posible que en las muestras de esquizofrenia la mayor utilización de antipsicóticos haya dado lugar a déficit más extensos de la sustancia gris, mientras que el mayor uso de estabilizadores del humor en los pacientes con trastorno bipolar podría haber mejorado los déficit de la sustancia gris. No obstante, los efectos de esta medicación (si los produce) sobre los cambios de la sustancia gris siguen por dilucidar. En tercer lugar, sería posible una superposición de los cambios cerebrales regionales entre los estudios sobre trastorno bipolar y esquizofrenia si el nivel de diagnóstico erróneo de casos en los estudios sobre trastorno bipolar incluidos en el metaanálisis hubiera sido alto. No obstante, sería necesario que esto ocurriera sistemáticamente en dichos estudios para producir un resultado significativo después del metaanálisis, lo que parece improbable. Debido a las limitaciones potenciales del metaanálisis de estudios observacionales, la interpretación de los resultados del presente estudio, basada en la anatomía patológica de la enfermedad subyacente, ha de considerarse una presunción. No obstante, en ausencia de estudios que hayan utilizado muestras a gran escala de individuos para un emparejamiento exacto de la edad, sexo, medicación y otros factores de potencial confusión, los metaanálisis proporcionan una importante fuente de hipótesis para los futuros exámenes experimentales.

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Regiones de reducción de la sustancia gris en el trastorno bipolar En el trastorno bipolar las regiones de reducción de la sustancia gris correspondieron a la corteza cingular anterior y la ínsula bilateral. Son regiones consideradas paralímbicas (Mesulam, 1985), implicadas en múltiples funciones incluido el dolor, la recompensa, el castigo y el procesamiento de las emociones (Beckmann et al., 2009). Los hallazgos del presente estudio coinciden con los resultados de metaanálisis previos sobre determinaciones volumétricas en el trastorno bipolar. Éstos identificaron una disminución del volumen del lóbulo prefrontal (Arnone et al., 2009) y una disminución de los volúmenes (a pesar de que no fue significativa) de la corteza cingular anterior izquierda (Arnone et al., 2009; Kempton et al., 2008) y de la corteza prefrontal subgenual izquierda (McDonald et al., 2004b; Kempton et al., 2008). En un metaanálisis de estudios sobre volumen de la amígdala izquierda y derecha en el trastorno bipolar no se detectaron cambios (Hajek et al., 2009). En este metaanálisis, en dos subregiones de la corteza cingular anterior se demostraron reducciones de la sustancia gris: la corteza cingular anterior perigenual (pgACC) y la corteza cingular anterior subgenual (sgACC). Los cambios en la corteza cingular anterior son de particular interés debido a los estudios previos que han encontrado anomalías en esta región en el trastorno bipolar y en los trastornos del humor (revisado por Strakowski et al., 2005; Drevets et al., 2008; Monkul et al., 2005; Konarski et al., 2008). La corteza cingular anterior incluye una serie de regiones citoarquitectónica y funcionalmente diferentes que se han implicado tanto en la regulación afectiva como en la cognición (Beckmann et al., 2009). Las regiones se han clasificado a través de diversos sistemas, y, más recientemente, mediante parcelación basada en la conectividad (Beckmann et al., 2009). De acuerdo con este sistema, la reducción de la sustancia gris en pgACC, identificada en el presente metaanálisis, incluyó tanto la corteza cingular pregenual (área 24 anterior de Brodmann-cluster 7 de Beckmann) como la corteza paracingular perigenual (área 32 de Brodmann-cluster 3 de Beckmann). Esta región tiene interconexiones con la corteza prefrontal posterior y el núcleo estriado dorsal y se activa en los estudios funcionales sobre dolor, conflictos y recompensa. La reducción de la sustancia gris en sgACC identificada en este metaanálisis incluyó la corteza cingular subcallosa (área 25 de Brodmann-cluster 1 de Beckmann). Esta región tiene interconexiones con el hipotálamo, la amígdala, el hipocampo, el núcleo estriado ventral y dorsal y la corteza orbitofrontal medial. Se activa en los estudios funcionales sobre emociones y recompensa. Por consiguiente, las dos regiones de reducción de la sustancia gris en la corteza cingular anterior detectadas en el trastorno bipolar parecen conectadas en gran medida con la región frontal, estriada y límbica, y participan en las funciones afectivas. Estos hallazgos de reducciones de la sustancia gris en la corteza cingular anterior están respaldados por otros estudios sobre resonancia magnética de la corteza cingular anterior, efectuados en individuos con trastorno bipolar, que han encontrado una disminución del volumen (Chiu et al., 2008; Kaur et al., 2005; Hirayasu et al., 1999; al igual que en individuos no tratados con fármacos de los estudios de Atmaca et al., 2007; Sassi et al., 2004), una disminución del grosor cortical (Lyoo et al., 2006) y una disminución de la densidad de la sustancia gris (Wilke et al., 2004). Los estudios de seguimiento también han observado una pérdida progresiva de volumen en la corteza cingular anterior (Farrow et al., 2005; Koo et al., 2008; Kalmar et al., 2009). En ésta, los cambios de la sustancia gris se han asociado con reducciones de la sustancia blanca (Bruno et al., 2004) y reducciones fraccionales de la anisotropía (Wang et al., 2008). No obstante, las pruebas de la resonancia magnética no son por completo homogéneas. En algunos estudios se ha encontrado que el volumen de la corteza cingular anterior no cambia en el trastorno

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bipolar (Zimmerman et al., 2006) o aumenta en comparación con individuos de control (Fornito et al., 2009b; Javadapour et al., 2007), lo que posiblemente se relaciona con el tratamiento con litio (Bearden et al., 2007). Los estudios por imagen funcional también han sugerido una disfunción cingular anterior en el trastorno bipolar. Dichos estudios han identificado una atenuación funcional de la corteza cingular anterior en pacientes con trastorno bipolar que efectúan tareas cognitivas o relacionadas con emociones (Lennox et al., 2004; Gruber et al., 2004), una conectividad funcional anómala entre la corteza cingular anterior y la amígdala (Wang et al., 2009) y una disminución de la conectividad de la corteza cingular anterior con el tálamo, amígdala y estriado (Anand et al., 2009). El metaanálisis también identificó reducciones de la ínsula bilateral en individuos con trastorno bipolar. La ínsula forma parte de la corteza paralímbica (Mesulam, 1985) y participa en la integración de la información afectiva (Shirtcliff et al., 2009), incluido el condicionamiento del miedo (Sehlmeyer et al., 2009). En pacientes con trastorno bipolar y depresión, se ha detectado una disminución del metabolismo en una red que incluye la ínsula, la corteza cingular anterior, la corteza prefrontal y el estriado (Brooks et al., 2009). Regiones de reducción de la sustancia gris en la esquizofrenia En el metaanálisis se identificaron amplias regiones de reducción de la sustancia gris en la esquizofrenia. Correspondieron a la ínsula bilateral (extendiéndose en la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza temporal superior), el tálamo, la corteza cingular anterior, la circunvolución frontal medial y la corteza cingular posterior. También hubo aumentos en la sustancia gris regional en una región que se extendía desde el núcleo pálido derecho hasta la cabeza del núcleo caudado izquierdo. Estos hallazgos coinciden con los resultados de metaanálisis volumétricos previos en la esquizofrenia, que detectaron una disminución del volumen frontal e hipocámpico, de la amígdala (Lawrie y Abukmeil, 1998; Wright et al., 2000; Shenton et al., 2001), de la corteza cingular anterior (Baiano et al., 2007) y del tálamo (Konick y Friedman, 2001). También confirman y extienden los resultados de los metaanálisis previos sobre estimación de la probabilidad anatómica (Anatomical Likelihood Estimation) (que examinaron subgrupos de los estudios incluidos en el presente metaanálisis) y encontraron déficit de sustancia gris en regiones similares (Ellison-Wright et al., 2008a; Glahn et al., 2008; Fornito et al., 2009a; Chan et al., 2009). Localización de los cambios en el trastorno bipolar y la esquizofrenia Las regiones de reducción de la sustancia gris en el trastorno bipolar se superpusieron sustancialmente con las áreas de reducción de la sustancia gris en la esquizofrenia. En el trastorno bipolar las reducciones en la ínsula izquierda y derecha se encontraron en las reducciones de los cortes anteriores de la ínsula detectadas en la esquizofrenia. La reducción de la corteza cingular anterior subgenual se encontró dentro de la región de reducción de la corteza cingular anterior/circunvolución frontal medial observada en la esquizofrenia. La reducción de la corteza cingular anterior perigenual se superpuso parcialmente con la reducción de la corteza cingular anterior en la esquizofrenia, a pesar de que hubo una región diferente de la corteza cingular pregenual (área 24 anterior de Brodmann) donde la reducción de la sustancia gris se detectó en los estudios sobre trastorno bipolar pero no en aquellos sobre esquizofrenia. Estos hallazgos coinciden con un estudio que encontró que el riesgo genético de esquizofrenia se asociaba con déficit de sustancia gris en las regiones fronto-estriado-talámicas bilaterales y temporales izquierdas, mientras que el riesgo genético del trastorno bipolar se asoció con déficit de la sustancia gris en la

circunvolución cingular anterior derecha y el estriado ventral (McDonald et al., 2004b). En el análisis de sensibilidad que reanalizó una submuestra de los 13 estudios sobre esquizofrenia (el mismo número que los 13 estudios sobre trastorno bipolar que proporcionaban coordenadas de las reducciones de sustancia gris) se detectaron regiones similares de cambio, comparado con la muestra en conjunto de estudios sobre esquizofrenia. Esto indicó que las diferencias en las reducciones de la sustancia gris entre ambos procesos no se explican simplemente por una diferencia en el número de estudios disponibles para el análisis. Direcciones futuras El reto del futuro será identificar si las reducciones de la sustancia gris en el trastorno bipolar y la esquizofrenia pueden relacionarse con factores genéticos específicos (Matsuo et al., 2009) y si genes de susceptibilidad comunes contribuyen a la superposición de los cambios cerebrales regionales. La identificación de regiones de cambio estructural en el trastorno bipolar podría localizar dianas de las intervenciones terapéuticas. Como tratamiento no cruento de la depresión, se ha investigado la estimulación magnética transcraneal (EMT) de la corteza prefrontal (Paus y Barrett, 2004). Se ha postulado que la acción antidepresiva de la EMT incluye la modulación de los cambios del flujo sanguíneo en la corteza cingular anterior (Paus y Barrett, 2004; Hayward et al., 2007). La corteza cingular anterior subgenual es el objetivo de la estimulación cerebral profunda (ECP) para el tratamiento de la depresión crónica resistente al tratamiento (Johansen-Berg et al., 2008). Conclusión En resumen, el presente metaanálisis proporciona pruebas de los cambios cerebrales anatómicos en el trastorno bipolar con regiones constantes de reducción de la sustancia gris en la corteza cingular anterior y la ínsula bilateral. Estas áreas son estructuras paralímbicas interconectadas, que son los componentes clave de los sistemas funcionales que intervienen en el dolor, la recompensa, el castigo y el procesamiento de las emociones. En el trastorno bipolar podrían encontrarse cambios regionales más extensos cuando se investiguen grupos de individuos a mayor escala, y es posible que la medicación pueda contribuir a los cambios cerebrales. Sin embargo, los resultados del presente estudio sugieren que aunque los cambios cerebrales en la esquizofrenia afectan a estructuras límbicas (amígdala, hipocampo y tálamo), estructuras paralímbicas (corteza cingular anterior e ínsula) y estructuras neocorticales (corteza prefrontal dorsolateral y temporal), en el trastorno bipolar los cambios están más limitados a las regiones paralímbicas que participan en la regulación de las emociones. Papel de la fuente de financiación La presente investigación se financió con una beca de la Salisbury Hospitals Foundation para el equipo informático. La Salisbury ˜ ningún papel en el diseno ˜ del Hospitals Foundation no desempenó estudio, obtención, análisis e interpretación de los datos; redacción del manuscrito y decisión de presentarlo para su publicación. Autoría El Dr. Ellison-Wright desarrolló el método del metaanálisis y ˜ redactó el manuscrito. El professor Bullmore contribuyó al diseno, coordinación y redacción del manuscrito. Ambos autores contribuyeron al manuscrito final y lo aprobaron.

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Conflicto de intereses El professor Bullmore trabaja a tiempo parcial en la University of Cambridge y a tiempo parcial para GlaxoSmithKline (GSK) y posee acciones de GSK. El Dr. Ellison-Wright no ha declarado conflictos de interés. Agradecimientos Los autores dan las gracias a Lorna Burns, de la Fountain Way Hospital Library, por su ayuda en la obtención de los artículos de investigación primarios. El estudio se financió mediante una beca de la Salisbury Hospitals Foundation. Bibliografía Adler CM, Levine AD, DelBello MP, Strakowski SM. Changes in gray matter volume patients with bipolar disorder. Biol Psychiatry. 2005;58:151–7. Adler CM, DelBello MP, Jarvis K, Levine A, Adams J, Strakowski SM. Voxel-based study of structural changes in first-episode patients with bipolar disorder. Biol Psychiatry. 2007;61:776–81. Almeida JR, Akkal D, Hassel S, Travis MJ, Banihashemi L, Kerr N, et al. Reduced gray matter volume in ventral prefrontal cortex but not amygdala in bipolar disorder: significant effects of gender and trait anxiety. Psychiatry Res. 2009;171:54–68. Anand A, Li Y, Wang Y, Lowe MJ, Dzemidzic M. Resting state corticolimbic connectivity abnormalities in unmedicated bipolar disorder and unipolar depression. Psychiatry Res. 2009;171:189–98. Ananth H, Popescu I, Critchley HD, Good CD, Frackowiak RS, Dolan RJ. Cortical and subcortical gray matter abnormalities in schizophrenia determined through structural magnetic resonance imaging with optimized volumetric voxel-based morphometry. Am J Psychiatry. 2002;159:1497–505. Antonova E, Kumari V, Morris R, Halari R, Anilkumar A, Mehrotra R, et al. The relationship of structural alterations to cognitive deficits in schizophrenia: a voxel-based morphometry study. Biol Psychiatry. 2005;58:457–67. Arnone D, Cavanagh J, Gerber D, Lawrie SM, Ebmeier KP, McIntosh AM. Magnetic resonance imaging studies in bipolar disorder and schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry. 2009;195:194–201. Ashburner J, Friston KJ. Voxel-based morphometry — the methods. Neuroimage. 2000;11:805–21. Assaf M, Rivkin PR, Kuzu CH, Calhoun VD, Kraut MA, Groth KM, et al. Abnormal object recall and anterior cingulate overactivation correlate with formal thought disorder in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2006;59:452–9. Atmaca M, Ozdemir H, Cetinkaya S, Parmaksiz S, Belli H, Poyraz AK, et al. Cingulate gyrus volumetry in drug free bipolar patients and patients treated with valproate or valproate and quetiapine. J Psychiatr Res. 2007;41:821–7. Baiano M, David A, Versace A, Churchill R, Balestrieri M, Brambilla P. Anterior cingulate volumes in schizophrenia: a systematic review and a meta-analysis of MRI studies. Schizophr Res. 2007;93:1–12. Bassett DS, Bullmore ET. Human brain networks in health and disease. Curr Opin Neurol. 2009;22:340–7. Bassitt DP, Neto MR, de Castro CC, Busatto GF. Insight and regional brain volumes in schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257:58–62. Bearden CE, Thompson PM, Dalwani M, Hayashi KM, Lee AD, Nicoletti M, et al. Greater cortical graymatter density in lithium-treated patients with bipolar disorder. Biol Psychiatry. 2007;62:7–16. Beckmann M, Johansen-Berg H, Rushworth MF. Connectivity-based parcellation of human cingulate cortex and its relation to functional specialization. J Neurosci. 2009;29:1175–90. Brooks III JO, Wang PW, Bonner JC, Rosen AC, Hoblyn JC, Hill SJ, et al. Decreased prefrontal, anterior cingulate, insula, and ventral striatal metabolism in medication-free depressed outpatients with bipolar disorder. J Psychiatr Res. 2009;43:181–8. Bruno SD, Barker GJ, Cercignani M, Symms M, Ron MA. A study of bipolar disorder using magnetization transfer imaging and voxelbased morphometry. Brain. 2004;127:2433–40. Buchanan RW, Francis A, Arango C, Miller K, Lefkowitz DM, McMahon RP, et al. Morphometric assessment of the heteromodal association cortex in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004;161:322–31. Chakos MH, Lieberman JA, Bilder RM, Borenstein M, Lerner G, Bogerts B, et al. Increase in caudate nuclei volumes of first-episode schizophrenic patients taking antipsychotic drugs. Am J Psychiatry. 1994;151:1430–6. Chan RC, Di X, McAlonan GM, Gong QY. Brain anatomical abnormalities in high-risk individuals, first-episode, and chronic schizophrenia: an activation likelihood estimation meta-analysis of illness progression. Schizophr Bull. 2009 Jul 24 [Electronic publication ahead of print]. Chen X, Wen W, Malhi GS, Ivanovski B, Sachdev PS. Regional gray matter changes in bipolar disorder: a voxel-based morphometric study. Aust N Z J Psychiatry. 2007;41:327–36. Chiu S, Widjaja F, Bates ME, Voelbel GT, Pandina G, Marble J, et al. Anterior cingulate volume in pediatric bipolar disorder and autism. J Affect Disord. 2008;105:93–9.

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