Estrategias terapéuticas en la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva

Estrategias terapéuticas en la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva

94.821

Mercedes Domínguez Antonaya, Diego Moreno Sánchez y Raquel González Alonso Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Móstoles. Móstoles. Madrid. España.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se define como el paso espontáneo de contenido gástrico al esófago, sin acompañarse de náuseas, vómito o eructo, que entraña un riesgo de complicaciones físicas o produce un deterioro en la calidad de vida del paciente1. Se clasifica en: a) ERGE no erosiva o con endoscopia negativa, que engloba a individuos sin esófago de Barrett ni soluciones de continuidad en la mucosa esofágica2, y b) ERGE erosiva o con endoscopia positiva, cuando existen hallazgos endoscópicos significativos1, entre los que se excluyen los llamados cambios mínimos, como edema, eritema y friabilidad de la mucosa. Es difícil establecer la incidencia y prevalencia de la ERGE debido, al menos, a que la mayoría de los pacientes no solicitan asistencia médica, no existe una correlación entre los síntomas y la gravedad de las lesiones, sus síntomas pueden confundirse con los de otras enfermedades y en la mayoría de los estudios no se tiene en cuenta la existencia de situaciones o enfermedades que favorecen el reflujo. En los países occidentales, el 5-9% de la población padece pirosis a diario; el 10-15%, semanalmente, y el 15-44%, mensualmente3. El porcentaje de pacientes con síntomas de reflujo gastroesofágico y endoscopia normal oscila entre el 40 y el 70% y alcanza el 85% en los mayores de 50 años; su incidencia se ha estimado en 307 casos por 100.000 habitantes y año4,5. La prevalencia de esofagitis péptica en la población general es de un 2-4%, con un 5% en mayores de 55 años y un 12-23% en pacientes remitidos por síntomas de reflujo gastroesofágico o en series endoscópicas. Su incidencia se ha estimado en 207 casos por 100.000 habitantes y año5. En comparación con la forma erosiva, la ERGE no erosiva es más frecuente en mujeres y personas de menor peso, la duración de los síntomas es inferior y es menos frecuente la existencia de hernia hiatal por deslizamiento; no se diferencian en cuanto a la edad, la presencia de Helicobacter pylori y el consumo de tabaco o alcohol6. La fisiopatología de la variedad no erosiva también parece diferente. En ella están involucradas la disminución de la amplitud de las contracciones esofágicas distales y las alteraciones motoras más que la presión de reposo del esfínter esofágico inferior7. Mientras que en la ERGE erosiva el mecanismo del dolor es la sensibilización de las aferentes sensoriales por el reflujo ácido, en la no erosiva la exposición al ácido es normal en alrededor del 50% de los casos8. En efecto, sólo el 45% presenta alteraciones en la acidimetría de 24 h, frente al 75% en la variedad erosiva o al 95% de los pacientes con esófago de Barrett9.

Correspondencia: Dra. M. Domínguez Antonaya. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Móstoles. Río Júcar, s/n. 28935 Móstoles. Madrid. España. Recibido el 31-3-2004; aceptado para su publicación el 2-6-2004.

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Justificación del tratamiento y opciones terapéuticas La historia natural de ambas variedades de ERGE sólo se conoce parcialmente. No obstante, se sabe que los pacientes con ERGE erosiva tienen poca tendencia a la curación espontánea y recurren en un 70-90% de los casos al año de seguimiento1,10. En el tipo no erosivo, la recurrencia sintomática es también del 70-90%1,11, el 5-25% de los pacientes evolucionan a la forma erosiva y el resto mejora espontáneamente12. A falta de lesiones que cicatrizar, el objetivo del tratamiento de la variedad no erosiva es, sin duda, proporcionar un control satisfactorio de los síntomas, es decir, eliminar el deterioro en la calidad de vida relacionada con la salud de estos pacientes1. Medidas generales y antiácidos neutralizantes Aunque los cambios en el estilo de vida suelen recomendarse en la práctica clínica diaria como parte del tratamiento inicial de la ERGE, su uso no se sustenta con los resultados de los estudios disponibles13. Los antiácidos pueden ser apropiados para el alivio ocasional de los síntomas diurnos, pero no en caso de síntomas frecuentes o nocturnos, dada su corta duración de acción, en relación con su rápida evacuación gástrica, y por la ausencia de efecto sobre la secreción ácida nocturna14. Pueden aportar sodio adicional, lo que resulta perjudicial para algunos pacientes, interferir con la absorción de determinados fármacos, producir estreñimiento o diarrea y su eficacia frente a placebo no ha sido plenamente demostrada15. Procinéticos La metoclopramida y la domperidona, fármacos antidopaminérgicos, no han demostrado una mejoría significativa de los síntomas y/o lesiones ni en monoterapia ni asociados a antisecretores16. La cinitaprida, antagonista de los receptores de la serotonina, tiene una eficacia similar a los 2 fármacos anteriores17. La cisaprida, que actúa aumentando la liberación de acetilcolina a partir de las fibras nerviosas posganglionares del plexo mientérico, incrementa la presión del esfínter esofágico inferior y la amplitud de las ondas peristálticas, disminuye los episodios de reflujo y el tiempo de exposición de la mucosa al ácido. Ha demostrado ser superior a placebo en el alivio de los síntomas y tiene un efecto similar a los antagonistas de los receptores H2 de la histamina (anti-H2). No obstante, su uso en la práctica clínica diaria como tratamiento de la ERGE viene condicionado por sus efectos adversos cardiovasculares18,19. Sólo los pacientes que presentan síntomas de regurgitación importantes, meteorismo, saciedad, estreñimiento o resistencia al tratamiento antisecretor podrían beneficiarse de la asociación de un procinético a un inhibidor de la bomba de protones (IBP)13.20. 48

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Anti-H2 Este grupo de fármacos actúa bloqueando los receptores H2 de la histamina en las células parietales. Sus principales limitaciones son la necesidad de dosis frecuentes, la interacción con la ingesta y el desarrollo de tolerancia, junto con un alivio sintomático de sólo el 38-72% de los casos21.

Medidas higiénico-dietéticas y antiácidos

Procinéticos o anti-H2

Inhibidores de la bomba de protones Los IBP inhiben la enzima H+/K+ ATPasa, situada en el polo apical o secretor de la célula parietal. A diferencia de las opciones anteriores, son los únicos agentes capaces de suprimir adecuadamente el ácido y conseguir un alivio sintomático en el 78-92% de los casos21-24. La duración del efecto inhibidor es de unas 20 h, frente a las 8 h que consiguen los anti-H2. Además, normalizan el tiempo de exposición de la mucosa al ácido, mientras que con los anti-H2 sólo se reduce25,26. Los IBP disponibles (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol) tienen una potencia antisecretora similar, aunque el lansoprazol y el rabeprazol son algo más rápidos en alcanzar la máxima supresión de la secreción del ácido gástrico27. A corto plazo, el omeprazol y el lansoprazol pueden interaccionar con algunos fármacos, como la fenitoína o el diazepam, por inducción del citocromo P450 hepático, mientras que el pantoprazol y rabeprazol tienen menos interacciones medicamentosas28. A largo plazo, aunque se ha comunicado un mayor riesgo de gastritis atrófica en pacientes positivos para H. pylori no se ha observado un mayor riesgo de displasia o adenocarcinoma gástrico21,29. En la actualidad, existe consenso en no considerar la atrofia gástrica como una complicación del tratamiento continuado con IBP en estos pacientes y en no indicar la erradicación sistemática de la bacteria por el mero hecho de consumir IBP. Otro potencial riesgo del uso del omeprazol a largo plazo, que ha sido ampliamente debatido, es la hipergastrinemia secundaria a la inhibición ácida que produce. El tratamiento con omeprazol a dosis de 20 mg/día aumenta de 2 a 4 veces la gastrinemia basal, si bien sin incrementos sucesivos aunque el tratamiento se prolongue durante años. Esas cifras no son superiores a las observadas tras una vagotomía proximal30. La hiperplasia de las células enterocromafines, secundaria a la hipergastrinemia, únicamente se ha observado tras más de 4 años de tratamiento continuado con dosis elevadas, es de carácter atrófico más que proliferativo y no se acompaña de displasia20,31,32. Estrategias terapéuticas En la ERGE erosiva, el tratamiento de elección son los IBP y no se plantean dudas sobre si debe instaurarse una pauta ascendente o descendente. Sin embargo, en relación con la ERGE no erosiva continúa hoy día la controversia sobre si debe adoptarse una u otra estrategia. Estrategia ascendente (step-up) Los defensores del tratamiento escalonado ascendente33 comienzan el tratamiento con cambios en el estilo de vida y fármacos menos caros, aunque menos efectivos, como son las medidas higiénico-dietéticas y los antiácidos neutralizantes, y si persisten los síntomas, los sustituyen por otros más efectivos, como los anti-H2 o los procinéticos y, finalmente, por los IBP (fig. 1). Esta pauta se basa en que la mayoría de los pacientes con ERGE tienen una afección leve o moderada, como ilustra Castell en su modelo iceberg20. La teórica ventaja sería que sólo algunos pacientes tendrían que recurrir a 49

Mejoría clínica

Sin respuesta

Anti-H2 a demanda

IBP

Fig. 1. Pauta ascendente clásica. IBP: inhibidores de la bomba de protones.

fármacos más caros y se reduciría el riesgo de complicaciones a largo plazo. Sin embargo, en la ERGE no erosiva la intensidad de los síntomas, la calidad de vida y los requerimientos terapéuticos son similares a los de la variedad erosiva, incluso la respuesta al tratamiento es un 10-30% inferior a la de esta última4,34. En efecto, el deterioro del bienestar relacionado con la salud es proporcional a la frecuencia de la pirosis y no a la gravedad de las lesiones esofágicas1,35. Puesto que habitualmente el paciente solicita asistencia médica por fracaso de ciertos procedimientos higiénico-diéticos autoimpuestos y/o de la automedicación, las medidas higiénico-dietéticas estandarizadas y los antiácidos neutralizantes no deberían ser la base del tratamiento, dado que lo que el paciente demanda es la rápida mejoría sintomática. Los IBP deben considerarse el tratamiento de elección en la ERGE no erosiva por su relación coste-eficacia36. Con omeprazol a dosis de 20 mg/día quedan asintomáticos el 6165% de los pacientes, frente al 40 y el 41% de los tratados con 300 mg/día de ranitidina y de 40 mg/día de cisaprida, respectivamente34,37. De 2 estudios que comparan el omeprazol a dosis de 20 mg/día con ranitidina a dosis de 150 mg/12 h, en uno de ellos no se objetivó diferencia en el coste entre las 2 pautas y los síntomas se controlaban mejor con omeprazol38, y en el otro se produjo un mayor gasto en el grupo tratado con ranitidina para controlar los síntomas39. Por tanto, aunque no está establecida la relación coste-eficacia de esta pauta, parece que con ella el control de los síntomas es menor y el coste, al menos, es similar40 al de aquellas que comienzan con IBP. Estrategia descendente (step-down) En la pauta escalonada descendente1, el tratamiento se inicia con fármacos más eficaces, aunque más caros, y tras el alivio sintomático se sustituyen por opciones terapéuticas menos eficaces hasta llegar al mínimo tratamiento capaz de mantener al paciente en remisión (fig. 2). Esta estrategia de tratamiento, que comienza con 20 mg de omeprazol, 30 mg de lansoprazol, 40 mg de pantoprazol, 20 mg de rabeprazol o 20 mg de esomeprazol41, es sin duda la más utilizada hoy día en la práctica clínica diaria, pero ¿es coste-efectiva? Inadomi et al42, instauraron una pauta descendente en 71 pacientes con ERGE que habían quedado asintomáticos con IBP. Después de 1 año de seguimiento, el 58% de los pacientes estaban asintomáticos y, de ellos, el 59% usaba anti-H2; el 12%, procinéticos; el 2%, ambos fármacos combinados, y el 27% no requería ninguna medicación. La probabilidad de reducir el tratamiento fue menor en pacientes jóvenes y en los que el síntoma preMed Clin (Barc) 2004;123(9):352-6

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IBP

Mejoría clínica

Anti-H2 o procinéticos

Mejoría clínica

Medidas higiénico-dietéticas Fig. 2. Pauta descendente clásica. IBP: inhibidores de la bomba de protones.

IBP a dosis estándar

Propuesta de actuación

Mejoría clínica

IBP a demanda o intermitente

Fig. 3. Pauta descendente recomendada. IBP: inhibidores de la bomba de protones.

dominante era la pirosis. Howden et al43 establecieron 4 grupos de tratamiento: dosis fijas de ranitidina o lansoprazol durante 20 semanas y lansoprazol o ranitidina durante 8 semanas para pasar luego a una pauta descendente o ascendente, respectivamente. Aunque para algunos autores44 este estudio demuestra que la estrategia ascendente es más eficaz, al observarse un 58% de recurrencias con la descendente, tras un análisis suficientemente crítico una no parece superior a la otra. Durante las 8 primeras semanas, los pacientes tratados con dosis fijas de lansoprazol y los del grupo descendente tuvieron significativamente más períodos libres de pirosis, mientras que durante la segunda fase de tratamiento esto ocurrió tanto en el grupo de pauta ascendente como en el de dosis fijas de lansoprazol. Sin embargo, también se obtuvieron mejores resultados en los tratados con dosis fijas de ranitidina que en los que se cambió el tratamiento de lansoprazol a aquélla. Es evidente que para el paciente lo más importante es el alivio rápido y persistente de los síntomas, lo que sólo se ha demostrado con los IBP. Así, la principal ventaja de la estrategia descendente es conseguir un rápido alivio sintomático TABLA 1

Porcentaje de pacientes que interrumpen el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones a demanda por reaparición de los síntomas Autores

Año

Lind et al6 1999 Talley et al57 2000 58 Talley et al 2001

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N.o de Seguimiento pacientes (meses)

424 721 342

6 6 6

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en la mayor parte de los pacientes45, con la consecuente mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud. Además, al disminuir el índice de fracasos terapéuticos, aumenta la confianza del paciente en nuestras decisiones posteriores. Teniendo en cuenta estos factores, los costes de la estrategia descendente serían menores al generar menor número de consultas médicas y menor número de exploraciones complementarias, en especial endoscópicas20. Otro de los argumentos a favor de la pauta descendente es que puede tener valor diagnóstico. Si el paciente no refiere síntomas de alarma, el tratamiento inicial con IBP a dosis altas (el conocido como «tratamiento de prueba») tiene una sensibilidad diagnóstica del 80%, similar a la acidimetría de 24 h. Ello reduce la necesidad de realizar esta última prueba para establecer el diagnóstico a la mitad de los casos y hasta en dos tercios, la necesidad de endoscopia46. Puesto que, como ya se ha comentado, alrededor del 70% de los pacientes con ERGE presentan una endoscopia normal, su realización no es imprescindible si no existe anemia, disfagia, pérdida de peso o historia de larga evolución para descartar esófago de Barrett.

Omeprazol Esomeprazol (mg/día) (mg/día) Placebo 10

20

20

40

27 – –

14 – –

– 5 14

– 9 –

42 36 51

La pauta descendente clásica opta por el paso a anti-H2 y/o procinéticos cuando se obtiene el alivio sintomático con IBP administrados a dosis plenas y de manera regular. Alternativas a esa opción son el uso continuado de IBP a dosis bajas o su administración a demanda o de forma intermitente, dado que cualquiera de estas condiciones se ha mostrado eficaz en el mantenimiento de la remisión47,48; mientras que tanto los procinéticos como los anti-H2 no han evidenciado esa eficacia administrados regularmente, con un porcentaje de recidivas del 50-90%32,49,50. El uso de dosis bajas de omeprazol, tomadas regularmente como tratamiento de mantenimiento, tiene una eficacia comparable a la de dosis plenas o estándar y superior a los anti-H251. El inconveniente que presenta es su alto coste, en términos de coste sanitario global, dada la alta prevalencia de ERGE en la población general. La pauta de mantenimiento intermitente con IBP consiste en administrar durante períodos fijos, de 2 a 4 semanas, tratamiento a diario. Este enfoque ha demostrado ser coste-eficaz, ya que no se observaron diferencias en el coste entre la ranitidina y el omeprazol52. Variantes de este modelo de tratamiento discontinuo, como la administración de IBP los fines de semana53 o a días alternos54, han mostrado menor eficacia. Otra alternativa consiste en la toma de IBP a demanda, es decir, únicamente cuando aparecen los síntomas, y suspenderla cuando se consigue el alivio de éstos55. En diversos estudios, la administración durante 6 meses de tratamiento a demanda con 20 mg de omeprazol fue efectiva en el 70% de los casos6 y con esomeprazol en más del 80% de los casos56-59 (tabla 1). Los pacientes con esomeprazol requerían el tratamiento, de media, cada 3 días y más del 50% sólo lo precisaba de uno a 3 días consecutivos frente a 11 días de los incluidos en el grupo placebo. Otros IBP, como el lansoprazol47,48,60, el pantoprazol61 o el rabeprazol62, también han demostrado ser eficaces administrados a demanda. La administración de IBP a demanda o de forma intermitente es una opción segura, puesto que no se observa empeoramiento de los síntomas63 ni evolución habitualmente a ERGE erosiva64. Por ello, proponemos la modificación de la estrategia descendente para incluir estas opciones terapéuticas, de la que la modalidad intermitente y/o a demanda es más coste-eficaz que la administración regular de dosis bajas de IBP (fig. 3). 50

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Conclusiones En resumen, los pacientes con ERGE no erosiva presentan síntomas tan frecuentes e intensos como aquellos con ERGE erosiva y su respuesta al tratamiento es incluso inferior. Una pauta ascendente o con fármacos menos efectivos, aunque menos caros, es insuficiente para el alivio sintomático rápido y no ha demostrado mayor coste-eficacia, puesto que favorece el aumento del número de consultas médicas y la utilización de exploraciones endoscópicas. Una vez alcanzado el efecto terapéutico con dosis estándar de IBP, su administración de forma intermitente o a demanda ha mostrado ser el tratamiento más adecuado y seguro.

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