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Estrés oxidativo y marcadores de inflamación en pacientes con síndrome coronario agudo consumidores de cocaína
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2010;134(4):152–155
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original breve
Estre s oxidativo y marcadores de inflamacio´n en pacientes con sı´ndrome coronario agudo consumidores de cocaı´na Alberto Domı´nguez-Rodrı´guez a,, Pedro Abreu-Gonza lez b, Cristina Enjuanes-Grau a, Pe rez-Carrillo c y Guillermo Burillo-Putze c Gabriela Blanco-Palacios a, Marı´a de los Angeles a
˜a Servicio de Cardiologı´a, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, Espan ˜a Departamento de Fisiologı´a, Universidad de La Laguna, Tenerife, Espan c ˜a Servicio de Urgencias, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, Espan b
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 21 de mayo de 2009 Aceptado el 15 de julio de 2009 On-line el 12 de octubre de 2009
Fundamento y objetivo: La inflamacio´n y el estre s oxidativo intervienen en el desarrollo de la patogenia de los sı´ndromes coronarios agudos (SCA). El objetivo de este estudio ha sido analizar las concentraciones se ricas de la proteı´na C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y del malondialdehı´do (MDA) en pacientes con SCA consumidores de cocaı´na. Pacientes y me todo: Se ha realizado un ana lisis retrospectivo de 43 pacientes con SCA y test de cocaı´na positiva en orina, a quienes se comparo´ con una muestra de 49 pacientes con este diagno´stico y sin consumo de cocaı´na. Se valoraron las caracterı´sticas clı´nicas, analı´ticas, electrocardiogra ficas y hemodina micas. Resultados: Ambos grupos fueron similares en las caracterı´sticas clı´nicas, analı´ticas, electrocardiogra ficas y hemodina micas, excepto que los pacientes con SCA y cocaı´na positiva eran ma s jo´venes y predominaba la elevacio´n transitoria del segmento ST. Los valores de PCR-as fueron menores para el grupo de SCA y cocaı´na positiva (media de 4,82 [DE: 0,67] frente a 5,34 [DE: 0,81] mg/l; po0,0035). Por el contrario, las concentraciones de MDA fueron mayores (0,66 [DE: 0,50] frente a 0,31 DE: [0,09] nmol/ml; po0,0001). Asimismo, en el ana lisis multivariante, los pacientes con SCA y cocaı´na positiva se relacionaron de forma independiente con el estre s oxidativo. Conclusiones: El estre s oxidativo desempen˜a un papel preponderante sobre la inflamacio´n en los diversos mecanismos que involucran a la cocaı´na en la patogenia de los SCA, independientemente de la edad y los factores de riesgo cardiovasculares. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2009 Elsevier Espan
Palabras clave: Cocaı´na Sı´ndrome coronario agudo Inflamacio´n Estre s oxidativo
Oxidative stress and inflammatory markers in cocaine users with acute coronary syndrome A B S T R A C T
Keywords: Cocaine Acute coronary syndrome Inflammation Oxidative stress
Background and objective: Inflammation and oxidative stress take part in the development of the pathogenesis of acute coronary syndromes (ACS). The aim of this study was to analyze serum concentrations of high sensitivity C-reactive protein (PCR-as) and malondialdehyde (MDA) in cocaine consumer patients and ACS. Patients and methods: We carried out a retrospective analysis of 43 patients with ACS and a positive urine test for cocaine, who were compared to a sample of 49 patients with this diagnosis and a negative test. We evaluated the clinical, laboratory, electrocardiographic and hemodynamic features. Results: Both groups were similar in clinical, laboratory, electrocardiographic and hemodynamic features, except those patients with ACS and a positive cocaine test who were younger and had a predominantly transient ST-segment elevation. PCR-as values were lower in the ACS and cocaine positive group (4.8270.67 versus 5.3470.81 mg/L, p o0.0035). In contrast, MDA concentrations were higher (0.6670.50 versus 0.3170.09 nmol/ml, p o0.0001). Likewise, in the multivariate analysis, patients with ACS and cocaine positive test were related, on an independent form, to oxidative stress. Conclusions: Oxidative stress plays a major role on inflammation in the different mechanisms involving cocaine in the pathogenesis of ACS, independently of the age and cardiovascular risk factors. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2009 Elsevier Espan
Autor para correspondencia.
´nico: [email protected] (A. Domı´nguez-Rodrı´guez). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.07.021
ARTICLE IN PRESS A. Domı´nguez-Rodrı´guez et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(4):152–155
Introduccio´n ˜ a, el consumo de cocaı´na ha aumentado de forma En Espan ´ adema s, a la cabeza de Europa y en igualdad importante y se situa, respecto a EE. UU1. En los servicios de urgencias, el dolor tora cico y las palpitaciones son el problema que ma s frecuentemente causa la cocaı´na y suponen hasta el 25% de los dolores precordiales atendidos en un hospital urbano1. Asimismo, se ha observado que el porcentaje de episodios coronarios agudos es relativamente bajo (6–12%)2, y es aconsejable interrogar acerca de su consumo a ˜ os que ingresa por un sı´ndrome cualquier paciente menor de 45 an coronario agudo (SCA) y a aque llos en los que no hay un factor de riesgo claro que pueda asociarse a la presentacio´n de un episodio coronario3. ´ ˜os es creciente la evidencia cientı´fica que avala En los ultimos an el papel de la inflamacio´n y el estre s oxidativo en el desarrollo de los SCA4. La proteı´na C reactiva (PCR) se produce en el hı´gado y constituye un reactante de fase aguda que aumenta los valores ´ ˜os se ha visto durante los procesos inflamatorios. En los ultimos an que su elevacio´n puede predecir enfermos de mayor riesgo de un cuadro cardiovascular agudo4. Asimismo, se ha observado que el ˜o celular provocado por el estre s oxidativo puede grado del dan cuantificarse fielmente mediante la determinacio´n del malondialdehı´do (MDA) en cualquier sistema biolo´gico. El MDA constituye uno de los principales productos terminales de la peroxidacio´n de los lı´pidos que forman parte de las membranas celulares5. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar, en nuestro medio, las concentraciones se ricas de la PCR y del MDA en pacientes consumidores de cocaı´na y con SCA.
Pacientes y metodo Se incluyo´ de forma retrospectiva a todos los pacientes (n = 43) que habı´an ingresado consecutivamente en la unidad coronaria de un hospital terciario desde octubre de 2007 a enero de 2009 con diagno´stico inicial de SCA y que referı´an consumo de cocaı´na en las horas previas o en quienes la analı´tica toxicolo´gica de orina fue positiva para cocaı´na. Los criterios de inclusio´n de SCA fueron SCA con cambios electrocardiogra ficos (con o sin elevacio´n del segmento ST) o elevacio´n de marcadores mioca rdicos e ingreso en la unidad coronaria. Este grupo se comparo´ con una muestra (n = 49) de pacientes elegidos aleatorizadamente que, durante el
p < 0,0001
A
mismo perı´odo, ingresaron en la unidad coronaria con diagno´stico de SCA. Se determinaron las siguientes caracterı´sticas clı´nicas y epidemiolo´gicas de ambos grupos: edad, sexo, presencia de antecedentes cardiolo´gicos, factores de riesgo cardiovasculares. Las variables analı´ticas estudiadas fueron hemograma, glucemia y creatinina en el momento de llegada, perfil lipı´dico y pico de la troponina I. Se estudio´ la presencia de alteraciones del segmento ST-onda T (elevacio´n transitoria del segmento ST, descenso de ST, onda T negativa, bloqueo de la rama izquierda) en el momento del ingreso. Todos los pacientes se estudiaron angiogra ficamente. El criterio angiogra fico empleado para definir la presencia de lesiones coronarias fue presentar estenosis coronaria igual o ´ vaso epica rdico superior al 70% del dia metro luminal en algun principal. La determinacio´n de cocaı´na en orina se realizo´ mediante ensayo semicuantitativo por inmunofluorescencia polarizada (AxSYM Systems, Abbott laboratories, Illinois, EE. UU.), y se midieron los valores de cocaı´na (benzoilecgonina y e ster de metilecgonina). Se considero´ positiva la presencia de valores de cocaı´na superiores a 300 ng/ml. La muestra sanguı´nea para la determinacio´n de las concentraciones se ricas de PCR y MDA se ˜ ana, para evitar la obtuvo en las primeras 24 h, en horario de man variabilidad diurna demostrada previamente por nuestro grupo6. Las concentraciones de la proteı´na C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) se determinaron utilizando un enzimoinmunoana lisis ultrasensible (DRG Instruments GmbHs, Marburg, Alemania). Las concentraciones de MDA se cuantificaron espectrofotome tricamente a 586 nm de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit (Calbiochems, San Diego, CA, EE. UU.). El ana lisis estadı´stico se realizo´ con el programa SPSS versio´n 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Las variables continuas se expresaron como media (DE) y las variables catego´ricas se expresaron como porcentaje. Se utilizaron la prueba de la t de Student para comparar las variables cuantitativas y el test de la ji al cuadrado para las variables cualitativas. Se realizo´ un ana lisis de ´ regresio´n multiple mediante el modelo de regresio´n logı´stica, tomando la concentracio´n de MDA como variable dependiente; la variable independiente principal fue ser paciente con SCA y presencia o no de cocaı´na, y las covariables fueron la edad y los factores de riesgo cardiovasculares. Se calculo´ la odds ratio con el intervalo de confianza del 95%. Se consideraron significativos los valores de po0,05. La potencia del estudio a posteriori del contraste de hipo´tesis en la figura 1A es del 100% y en la figura 1B
p < 0,0035
B 8
2,5 2,0
6 PCR (mg/l)
MDA (nmol/ml)
153
1,5 1,0
4
2
0,5
0
0,0 Cocaina +
Cocaina –
Cocaina +
Cocaina –
Figura 1. Valores se ricos de malondialdehı´do (gra fico A) y de la proteı´na C reactiva (gra fico B) en pacientes consumidores de cocaı´na con sı´ndrome coronario agudo, representados en un gra fico de puntos. En el interior de la nube de puntos se representa, en color gris, el valor medio7DE.
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es del 95%. El comite e tico de investigacio´n clı´nica del centro aprobo´ el estudio.
Resultados Las caracterı´sticas clı´nicas y analı´ticas de los pacientes estudiados se muestran en la tabla 1. Los pacientes con SCA y cocaı´na positiva eran ma s jo´venes y presentaban una tendencia a tener un perfil de riesgo cardiovascular menor que los pacientes con SCA y cocaı´na negativa. El patro´n electrocardiogra fico ma s frecuentemente observado en ambos grupos fue el descenso del segmento ST, sin diferencias estadı´sticamente significativas entre ambos grupos. Por el contrario, la elevacio´n transitoria del segmento ST se presento´ con mayor frecuencia en los pacientes con SCA y cocaı´na positiva (tabla 1). En cuanto a las variables analı´ticas y hemodina micas estudiadas, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos.
Cuando comparamos los valores de PCR obtenidos en los sujetos con SCA y cocaı´na positiva, obtuvimos una cifra significativamente menor para este grupo (media de 4,82 [DE: 0,67] frente a 5,34 [DE: 0,81] mg/l, po0,0035). Por el contrario, las concentraciones de MDA fueron mayores en el grupo de SCA y cocaı´na positiva con respecto al grupo cocaı´na negativa (0,66 [DE: 0,50] frente a 0,31 [DE: 0,09] nmol/ml, po0,0001) (fig. 1). En el ana lisis multivariante, los pacientes con SCA y cocaı´na positiva se relacionaron de forma independiente con el estre s oxidativo (tabla 2).
Discusio´n El principal hallazgo de este estudio indica que los pacientes con SCA y cocaı´na positiva presentan un predominio del estre s oxidativo con respecto a la inflamacio´n en las primeras 24 h del episodio isque mico. Si bien es cierto que en nuestro estudio no disponemos de determinaciones seriadas de las concentraciones
Tabla 1 Variables demogra ficas, electrocardiogra ficas, analı´ticas y hemodina micas de la poblacio´n de estudio Pacientes con SCA y cocaı´na positiva (n = 43)
Pacientes con SCA y cocaı´na negativa (n = 49)
p
Variables demogra ficas ˜ os) Edad media7DE (an Varones Historia cardiolo´gica Hipertensio´n arterial Diabetes mellitus Dislipidemia Fumador
43714 33 (76,7) 2 (4,6) 15 (34,8) 11 (25,5) 18 (41,8) 43 (100)
55718 38 (77,5) 5 (10,2) 21 (42,8) 16 (32,6) 23 (46,9) 44 (89,7)
0,007 0,97 0,15 0,31 0,74 0,56 0,93
Variables electrocar-diogra ficas Normal Elevacio´n transitoria del segmento ST Descenso del segmento ST Onda T negativa BRIHH Otros
4 (9,3) 5 (11,6) 25 (58,1) 6 (13,9) 2 (4,6) 1 (2,3)
5 (10,2) 2 (4) 30 (61,2) 9 (18,3) 3 (6,1) 0 (0)
0,19 0,04 0,22 0,59 0,48 0,09
Variables analı´ticas Hemoglobina (mg/dl) Leucocitos (ce lulas/ml) Glucemia (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Triglice ridos (mg/dl) Troponina I pico (ng/dl)
13,872,5 1073,5 133,6742,1 171,4739,5 100,4734,9 46,5713 164,5773,5 7,373,5
12,972,9 9,872,9 139,5755,4 176,9739,5 101,7733,4 42,7712 177799 9,376,4
0,11 0,74 0,57 0,50 0,85 0,14 0,47 0,07
Variables hemodinamicas Lesiones no significativas Lesio´n de un vaso Lesiones de 2 vasos Lesiones de 3 vasos Fraccio´n de eyeccio´n en las primeras 24 h de estancia
15 (34,8) 23 (53,4) 4 (9,3) 1 (2,3) 61715
13 (26,5) 25 (51) 8 (16,3) 3 (6,11) 55719
0,34 0,94 0,60 0,15 0,09
´ Los valores se expresan como media 7 desviacio´n esta ndar o numero de pacientes (porcentaje). BRIHH: bloqueo de la rama izquierda del haz de his; Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; DE: desviacio´n esta ndar; SCA: sı´ndrome coronario agudo.
Tabla 2 Variables independientemente asociadas con el estre s oxidativo en la poblacio´n de estudio Variables independientes
OR
IC del 95%
p
SCA con cocaı´na positiva (categorı´a de referencia: cocaı´na negativa) Edad Fumar (categorı´a de referencia: no fumar) Diabetes (categorı´a de referencia: ausencia de diabetes) Hipertensio´n arterial (categorı´a de referencia: ausencia de hipertensio´n arterial)
1,35 1,10 0,95 1,05 1,15
1,10–1,50 0,90–1,15 0,91–1 0,97–1,10 0,95–1,2
0,01 0,07 0,09 0,06 0,05
IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio; SCA: sı´ndrome coronario agudo.
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se ricas de PCR y MDA, estos datos nos permiten hipotetizar sobre ˜ an los radicales libres en la el papel importante que desempen fisiopatologı´a de la disfuncio´n endotelial de estos pacientes. Se ha indicado que la cocaı´na incrementa la agregabilidad plaquetaria, altera el endotelio aumentando la permeabilidad celular a las lipoproteı´nas de baja densidad y contribuye a la progresio´n de la aterosclerosis por el incremento de mole culas inflamatorias7. Meng et al8 demostraron que los consumidores cro´nicos de cocaı´na presentan elevacio´n de la PCR asociada con disfuncio´n endotelial. Asimismo, en estudios de experimentacio´n animal, se ha demostrado que la cocaı´na induce la aparicio´n de ˜ a un papel clave en la especies reactivas del oxı´geno, y desempen ge nesis y la progresio´n de la enfermedad coronaria9. Diversos estudios han descrito que el estre s oxidativo, a trave s ˜ a un papel de la produccio´n de radicales libres, desempen importante en la fisiopatologı´a y la evolucio´n de la cardiopatı´a isque mica coronaria4. La principal hipo´tesis fisiopatolo´gica identificada en este trabajo ha sido que los pacientes con SCA y cocaı´na positiva experimentan un incremento de las concentraciones fisiolo´gicas del MDA (marcador indirecto de las especies reactivas del oxı´geno), lo que da lugar a importantes alteraciones funcionales9. En situaciones patolo´gicas de enfermedad coronaria y consumo de cocaı´na, la produccio´n de especies reactivas del oxı´geno se incrementan sustancialmente o hay una deficiencia en los mecanismos antioxidantes, se llega ası´ a un status oxidativo en ˜ o celular10. Estos interesantes hallazgos el que se produce dan permiten plantear la posibilidad de investigar si la administracio´n de antioxidantes podrı´a tener un papel beneficioso en estos enfermos. De manera adicional, en nuestro estudio, la distribucio´n de los factores de riesgo proateroge nicos y proinflamatorios fue similar en los 2 grupos. Este hecho hace improbable que supuestas diferencias en la prevalencia de estos factores de riesgo influyan en la expresio´n diferencial del MDA y PCR entre ambos grupos. ˜o Una de las principales limitaciones del estudio es su disen retrospectivo y, con ello, las limitaciones inherentes de e ste. En conclusio´n, estos datos indican que entre los diversos mecanismos que involucran a la cocaı´na en la patogenia de los ˜ a un papel preponderante sobre SCA, el estre s oxidativo desempen
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la inflamacio´n, independientemente de la edad y los factores de riesgo cardiovasculares.
Financiacio´n Este trabajo ha sido parcialmente financiado por la Direccio´n General de Universidades e Investigacio´n del Gobierno de Canarias (PI042004/044) y por la Fundacio´n Canaria para la Investigacio´n en Drogodependencias (FUNCAPID). Bibliografı´a 1. Sanjurjo E, Montori E, Nogue S, Sa nchez M, Munne P. Urgencias por cocaı´na: un problema emergente. Med Clin (Barc). 2006;126:616–19. 2. Weber JE, Shofer FS, Larkin GL, Kalaria AS, Hollander JE. Validation of a brief observation period for patients with cocaine-associated chest pain. N Engl J Med. 2003;348:510–17. 3. Burillo Putze G, Borreguero Leo´n JM, Vallbona Afonso E, De Vera Gonza lez AM, Ferna ndez Rodrı´guez JF, Garcı´a Dopico JA, et al. Consumo de cocaı´na y su relacio´n con patologı´a cardı´aca y trauma tica atendida en un servicio de urgencias. Emergencias. 2008;20:380–4. 4. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105:1135–43. 5. Domı´nguez-Rodrı´guez A, Abreu-Gonza lez P, De la Rosa A, Vargas M, Ferrer J, Garcı´a M. Role of endogenous interleukin-10 production and lipid peroxidation in patients with acute myocardial infarction treated with primary percutaneous transluminal coronary angioplasty, interleukin-10 and primary angioplasty. Int J Cardiol. 2005;99:77–81. 6. Domı´nguez-Rodrı´guez A, Garcı´a-Gonza lez M, Abreu-Gonza lez P, Ferrer J, Kaski JC. Relation of nocturnal melatonin levels to C-reactive protein concentration in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2006;97:10–2. ˜ as A. Cocaı´na como posible factor emergente de 7. Burillo G, Hoffman R, Duen riesgo cardiovascular. Rev Esp Cardiol. 2004;57:595. 8. Meng Q, Lima JA, Lai H, Vlahov D, Celentano DD, Margolick JB, et al. Elevated C-reactive protein levels are associated with endotelial dysfunction in chronic cocaine users. Int J Cardiol. 2003;88:191–8. 9. Moritz F, Monteil C, Isabelle M, Bauer F, Renet S, Mulder P, et al. Role of reactive oxygen species in cocaine-induced cardiac dysfunction. Cardiovasc Res. 2003;59:834–43. 10. Griendling KK, Sorescu D, Lassegue B, Ushio-Fukai M. Modulation of protein kinase activity and gene expression by reactive oxygen species and their role in vascular physiology and pathophysiology. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2175–83.
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Estre s oxidativo y marcadores de inflamacio´n en pacientes con sı´ndrome coronario agudo consumidores de cocaı´na Alberto Domı´nguez-Rodrı´guez a,, Pedro Abreu-Gonza lez b, Cristina Enjuanes-Grau a, Pe rez-Carrillo c y Guillermo Burillo-Putze c Gabriela Blanco-Palacios a, Marı´a de los Angeles a
˜a Servicio de Cardiologı´a, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, Espan ˜a Departamento de Fisiologı´a, Universidad de La Laguna, Tenerife, Espan c ˜a Servicio de Urgencias, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, Espan b
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
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Historia del artı´culo: Recibido el 21 de mayo de 2009 Aceptado el 15 de julio de 2009 On-line el 12 de octubre de 2009
Fundamento y objetivo: La inflamacio´n y el estre s oxidativo intervienen en el desarrollo de la patogenia de los sı´ndromes coronarios agudos (SCA). El objetivo de este estudio ha sido analizar las concentraciones se ricas de la proteı´na C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y del malondialdehı´do (MDA) en pacientes con SCA consumidores de cocaı´na. Pacientes y me todo: Se ha realizado un ana lisis retrospectivo de 43 pacientes con SCA y test de cocaı´na positiva en orina, a quienes se comparo´ con una muestra de 49 pacientes con este diagno´stico y sin consumo de cocaı´na. Se valoraron las caracterı´sticas clı´nicas, analı´ticas, electrocardiogra ficas y hemodina micas. Resultados: Ambos grupos fueron similares en las caracterı´sticas clı´nicas, analı´ticas, electrocardiogra ficas y hemodina micas, excepto que los pacientes con SCA y cocaı´na positiva eran ma s jo´venes y predominaba la elevacio´n transitoria del segmento ST. Los valores de PCR-as fueron menores para el grupo de SCA y cocaı´na positiva (media de 4,82 [DE: 0,67] frente a 5,34 [DE: 0,81] mg/l; po0,0035). Por el contrario, las concentraciones de MDA fueron mayores (0,66 [DE: 0,50] frente a 0,31 DE: [0,09] nmol/ml; po0,0001). Asimismo, en el ana lisis multivariante, los pacientes con SCA y cocaı´na positiva se relacionaron de forma independiente con el estre s oxidativo. Conclusiones: El estre s oxidativo desempen˜a un papel preponderante sobre la inflamacio´n en los diversos mecanismos que involucran a la cocaı´na en la patogenia de los SCA, independientemente de la edad y los factores de riesgo cardiovasculares. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2009 Elsevier Espan
Palabras clave: Cocaı´na Sı´ndrome coronario agudo Inflamacio´n Estre s oxidativo
Oxidative stress and inflammatory markers in cocaine users with acute coronary syndrome A B S T R A C T
Keywords: Cocaine Acute coronary syndrome Inflammation Oxidative stress
Background and objective: Inflammation and oxidative stress take part in the development of the pathogenesis of acute coronary syndromes (ACS). The aim of this study was to analyze serum concentrations of high sensitivity C-reactive protein (PCR-as) and malondialdehyde (MDA) in cocaine consumer patients and ACS. Patients and methods: We carried out a retrospective analysis of 43 patients with ACS and a positive urine test for cocaine, who were compared to a sample of 49 patients with this diagnosis and a negative test. We evaluated the clinical, laboratory, electrocardiographic and hemodynamic features. Results: Both groups were similar in clinical, laboratory, electrocardiographic and hemodynamic features, except those patients with ACS and a positive cocaine test who were younger and had a predominantly transient ST-segment elevation. PCR-as values were lower in the ACS and cocaine positive group (4.8270.67 versus 5.3470.81 mg/L, p o0.0035). In contrast, MDA concentrations were higher (0.6670.50 versus 0.3170.09 nmol/ml, p o0.0001). Likewise, in the multivariate analysis, patients with ACS and cocaine positive test were related, on an independent form, to oxidative stress. Conclusions: Oxidative stress plays a major role on inflammation in the different mechanisms involving cocaine in the pathogenesis of ACS, independently of the age and cardiovascular risk factors. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2009 Elsevier Espan
Autor para correspondencia.
´nico: [email protected] (A. Domı´nguez-Rodrı´guez). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.07.021
ARTICLE IN PRESS A. Domı´nguez-Rodrı´guez et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(4):152–155
Introduccio´n ˜ a, el consumo de cocaı´na ha aumentado de forma En Espan ´ adema s, a la cabeza de Europa y en igualdad importante y se situa, respecto a EE. UU1. En los servicios de urgencias, el dolor tora cico y las palpitaciones son el problema que ma s frecuentemente causa la cocaı´na y suponen hasta el 25% de los dolores precordiales atendidos en un hospital urbano1. Asimismo, se ha observado que el porcentaje de episodios coronarios agudos es relativamente bajo (6–12%)2, y es aconsejable interrogar acerca de su consumo a ˜ os que ingresa por un sı´ndrome cualquier paciente menor de 45 an coronario agudo (SCA) y a aque llos en los que no hay un factor de riesgo claro que pueda asociarse a la presentacio´n de un episodio coronario3. ´ ˜os es creciente la evidencia cientı´fica que avala En los ultimos an el papel de la inflamacio´n y el estre s oxidativo en el desarrollo de los SCA4. La proteı´na C reactiva (PCR) se produce en el hı´gado y constituye un reactante de fase aguda que aumenta los valores ´ ˜os se ha visto durante los procesos inflamatorios. En los ultimos an que su elevacio´n puede predecir enfermos de mayor riesgo de un cuadro cardiovascular agudo4. Asimismo, se ha observado que el ˜o celular provocado por el estre s oxidativo puede grado del dan cuantificarse fielmente mediante la determinacio´n del malondialdehı´do (MDA) en cualquier sistema biolo´gico. El MDA constituye uno de los principales productos terminales de la peroxidacio´n de los lı´pidos que forman parte de las membranas celulares5. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar, en nuestro medio, las concentraciones se ricas de la PCR y del MDA en pacientes consumidores de cocaı´na y con SCA.
Pacientes y metodo Se incluyo´ de forma retrospectiva a todos los pacientes (n = 43) que habı´an ingresado consecutivamente en la unidad coronaria de un hospital terciario desde octubre de 2007 a enero de 2009 con diagno´stico inicial de SCA y que referı´an consumo de cocaı´na en las horas previas o en quienes la analı´tica toxicolo´gica de orina fue positiva para cocaı´na. Los criterios de inclusio´n de SCA fueron SCA con cambios electrocardiogra ficos (con o sin elevacio´n del segmento ST) o elevacio´n de marcadores mioca rdicos e ingreso en la unidad coronaria. Este grupo se comparo´ con una muestra (n = 49) de pacientes elegidos aleatorizadamente que, durante el
p < 0,0001
A
mismo perı´odo, ingresaron en la unidad coronaria con diagno´stico de SCA. Se determinaron las siguientes caracterı´sticas clı´nicas y epidemiolo´gicas de ambos grupos: edad, sexo, presencia de antecedentes cardiolo´gicos, factores de riesgo cardiovasculares. Las variables analı´ticas estudiadas fueron hemograma, glucemia y creatinina en el momento de llegada, perfil lipı´dico y pico de la troponina I. Se estudio´ la presencia de alteraciones del segmento ST-onda T (elevacio´n transitoria del segmento ST, descenso de ST, onda T negativa, bloqueo de la rama izquierda) en el momento del ingreso. Todos los pacientes se estudiaron angiogra ficamente. El criterio angiogra fico empleado para definir la presencia de lesiones coronarias fue presentar estenosis coronaria igual o ´ vaso epica rdico superior al 70% del dia metro luminal en algun principal. La determinacio´n de cocaı´na en orina se realizo´ mediante ensayo semicuantitativo por inmunofluorescencia polarizada (AxSYM Systems, Abbott laboratories, Illinois, EE. UU.), y se midieron los valores de cocaı´na (benzoilecgonina y e ster de metilecgonina). Se considero´ positiva la presencia de valores de cocaı´na superiores a 300 ng/ml. La muestra sanguı´nea para la determinacio´n de las concentraciones se ricas de PCR y MDA se ˜ ana, para evitar la obtuvo en las primeras 24 h, en horario de man variabilidad diurna demostrada previamente por nuestro grupo6. Las concentraciones de la proteı´na C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) se determinaron utilizando un enzimoinmunoana lisis ultrasensible (DRG Instruments GmbHs, Marburg, Alemania). Las concentraciones de MDA se cuantificaron espectrofotome tricamente a 586 nm de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit (Calbiochems, San Diego, CA, EE. UU.). El ana lisis estadı´stico se realizo´ con el programa SPSS versio´n 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Las variables continuas se expresaron como media (DE) y las variables catego´ricas se expresaron como porcentaje. Se utilizaron la prueba de la t de Student para comparar las variables cuantitativas y el test de la ji al cuadrado para las variables cualitativas. Se realizo´ un ana lisis de ´ regresio´n multiple mediante el modelo de regresio´n logı´stica, tomando la concentracio´n de MDA como variable dependiente; la variable independiente principal fue ser paciente con SCA y presencia o no de cocaı´na, y las covariables fueron la edad y los factores de riesgo cardiovasculares. Se calculo´ la odds ratio con el intervalo de confianza del 95%. Se consideraron significativos los valores de po0,05. La potencia del estudio a posteriori del contraste de hipo´tesis en la figura 1A es del 100% y en la figura 1B
p < 0,0035
B 8
2,5 2,0
6 PCR (mg/l)
MDA (nmol/ml)
153
1,5 1,0
4
2
0,5
0
0,0 Cocaina +
Cocaina –
Cocaina +
Cocaina –
Figura 1. Valores se ricos de malondialdehı´do (gra fico A) y de la proteı´na C reactiva (gra fico B) en pacientes consumidores de cocaı´na con sı´ndrome coronario agudo, representados en un gra fico de puntos. En el interior de la nube de puntos se representa, en color gris, el valor medio7DE.
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es del 95%. El comite e tico de investigacio´n clı´nica del centro aprobo´ el estudio.
Resultados Las caracterı´sticas clı´nicas y analı´ticas de los pacientes estudiados se muestran en la tabla 1. Los pacientes con SCA y cocaı´na positiva eran ma s jo´venes y presentaban una tendencia a tener un perfil de riesgo cardiovascular menor que los pacientes con SCA y cocaı´na negativa. El patro´n electrocardiogra fico ma s frecuentemente observado en ambos grupos fue el descenso del segmento ST, sin diferencias estadı´sticamente significativas entre ambos grupos. Por el contrario, la elevacio´n transitoria del segmento ST se presento´ con mayor frecuencia en los pacientes con SCA y cocaı´na positiva (tabla 1). En cuanto a las variables analı´ticas y hemodina micas estudiadas, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos.
Cuando comparamos los valores de PCR obtenidos en los sujetos con SCA y cocaı´na positiva, obtuvimos una cifra significativamente menor para este grupo (media de 4,82 [DE: 0,67] frente a 5,34 [DE: 0,81] mg/l, po0,0035). Por el contrario, las concentraciones de MDA fueron mayores en el grupo de SCA y cocaı´na positiva con respecto al grupo cocaı´na negativa (0,66 [DE: 0,50] frente a 0,31 [DE: 0,09] nmol/ml, po0,0001) (fig. 1). En el ana lisis multivariante, los pacientes con SCA y cocaı´na positiva se relacionaron de forma independiente con el estre s oxidativo (tabla 2).
Discusio´n El principal hallazgo de este estudio indica que los pacientes con SCA y cocaı´na positiva presentan un predominio del estre s oxidativo con respecto a la inflamacio´n en las primeras 24 h del episodio isque mico. Si bien es cierto que en nuestro estudio no disponemos de determinaciones seriadas de las concentraciones
Tabla 1 Variables demogra ficas, electrocardiogra ficas, analı´ticas y hemodina micas de la poblacio´n de estudio Pacientes con SCA y cocaı´na positiva (n = 43)
Pacientes con SCA y cocaı´na negativa (n = 49)
p
Variables demogra ficas ˜ os) Edad media7DE (an Varones Historia cardiolo´gica Hipertensio´n arterial Diabetes mellitus Dislipidemia Fumador
43714 33 (76,7) 2 (4,6) 15 (34,8) 11 (25,5) 18 (41,8) 43 (100)
55718 38 (77,5) 5 (10,2) 21 (42,8) 16 (32,6) 23 (46,9) 44 (89,7)
0,007 0,97 0,15 0,31 0,74 0,56 0,93
Variables electrocar-diogra ficas Normal Elevacio´n transitoria del segmento ST Descenso del segmento ST Onda T negativa BRIHH Otros
4 (9,3) 5 (11,6) 25 (58,1) 6 (13,9) 2 (4,6) 1 (2,3)
5 (10,2) 2 (4) 30 (61,2) 9 (18,3) 3 (6,1) 0 (0)
0,19 0,04 0,22 0,59 0,48 0,09
Variables analı´ticas Hemoglobina (mg/dl) Leucocitos (ce lulas/ml) Glucemia (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Triglice ridos (mg/dl) Troponina I pico (ng/dl)
13,872,5 1073,5 133,6742,1 171,4739,5 100,4734,9 46,5713 164,5773,5 7,373,5
12,972,9 9,872,9 139,5755,4 176,9739,5 101,7733,4 42,7712 177799 9,376,4
0,11 0,74 0,57 0,50 0,85 0,14 0,47 0,07
Variables hemodinamicas Lesiones no significativas Lesio´n de un vaso Lesiones de 2 vasos Lesiones de 3 vasos Fraccio´n de eyeccio´n en las primeras 24 h de estancia
15 (34,8) 23 (53,4) 4 (9,3) 1 (2,3) 61715
13 (26,5) 25 (51) 8 (16,3) 3 (6,11) 55719
0,34 0,94 0,60 0,15 0,09
´ Los valores se expresan como media 7 desviacio´n esta ndar o numero de pacientes (porcentaje). BRIHH: bloqueo de la rama izquierda del haz de his; Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; DE: desviacio´n esta ndar; SCA: sı´ndrome coronario agudo.
Tabla 2 Variables independientemente asociadas con el estre s oxidativo en la poblacio´n de estudio Variables independientes
OR
IC del 95%
p
SCA con cocaı´na positiva (categorı´a de referencia: cocaı´na negativa) Edad Fumar (categorı´a de referencia: no fumar) Diabetes (categorı´a de referencia: ausencia de diabetes) Hipertensio´n arterial (categorı´a de referencia: ausencia de hipertensio´n arterial)
1,35 1,10 0,95 1,05 1,15
1,10–1,50 0,90–1,15 0,91–1 0,97–1,10 0,95–1,2
0,01 0,07 0,09 0,06 0,05
IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio; SCA: sı´ndrome coronario agudo.
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se ricas de PCR y MDA, estos datos nos permiten hipotetizar sobre ˜ an los radicales libres en la el papel importante que desempen fisiopatologı´a de la disfuncio´n endotelial de estos pacientes. Se ha indicado que la cocaı´na incrementa la agregabilidad plaquetaria, altera el endotelio aumentando la permeabilidad celular a las lipoproteı´nas de baja densidad y contribuye a la progresio´n de la aterosclerosis por el incremento de mole culas inflamatorias7. Meng et al8 demostraron que los consumidores cro´nicos de cocaı´na presentan elevacio´n de la PCR asociada con disfuncio´n endotelial. Asimismo, en estudios de experimentacio´n animal, se ha demostrado que la cocaı´na induce la aparicio´n de ˜ a un papel clave en la especies reactivas del oxı´geno, y desempen ge nesis y la progresio´n de la enfermedad coronaria9. Diversos estudios han descrito que el estre s oxidativo, a trave s ˜ a un papel de la produccio´n de radicales libres, desempen importante en la fisiopatologı´a y la evolucio´n de la cardiopatı´a isque mica coronaria4. La principal hipo´tesis fisiopatolo´gica identificada en este trabajo ha sido que los pacientes con SCA y cocaı´na positiva experimentan un incremento de las concentraciones fisiolo´gicas del MDA (marcador indirecto de las especies reactivas del oxı´geno), lo que da lugar a importantes alteraciones funcionales9. En situaciones patolo´gicas de enfermedad coronaria y consumo de cocaı´na, la produccio´n de especies reactivas del oxı´geno se incrementan sustancialmente o hay una deficiencia en los mecanismos antioxidantes, se llega ası´ a un status oxidativo en ˜ o celular10. Estos interesantes hallazgos el que se produce dan permiten plantear la posibilidad de investigar si la administracio´n de antioxidantes podrı´a tener un papel beneficioso en estos enfermos. De manera adicional, en nuestro estudio, la distribucio´n de los factores de riesgo proateroge nicos y proinflamatorios fue similar en los 2 grupos. Este hecho hace improbable que supuestas diferencias en la prevalencia de estos factores de riesgo influyan en la expresio´n diferencial del MDA y PCR entre ambos grupos. ˜o Una de las principales limitaciones del estudio es su disen retrospectivo y, con ello, las limitaciones inherentes de e ste. En conclusio´n, estos datos indican que entre los diversos mecanismos que involucran a la cocaı´na en la patogenia de los ˜ a un papel preponderante sobre SCA, el estre s oxidativo desempen
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la inflamacio´n, independientemente de la edad y los factores de riesgo cardiovasculares.
Financiacio´n Este trabajo ha sido parcialmente financiado por la Direccio´n General de Universidades e Investigacio´n del Gobierno de Canarias (PI042004/044) y por la Fundacio´n Canaria para la Investigacio´n en Drogodependencias (FUNCAPID). Bibliografı´a 1. Sanjurjo E, Montori E, Nogue S, Sa nchez M, Munne P. Urgencias por cocaı´na: un problema emergente. Med Clin (Barc). 2006;126:616–19. 2. Weber JE, Shofer FS, Larkin GL, Kalaria AS, Hollander JE. Validation of a brief observation period for patients with cocaine-associated chest pain. N Engl J Med. 2003;348:510–17. 3. Burillo Putze G, Borreguero Leo´n JM, Vallbona Afonso E, De Vera Gonza lez AM, Ferna ndez Rodrı´guez JF, Garcı´a Dopico JA, et al. Consumo de cocaı´na y su relacio´n con patologı´a cardı´aca y trauma tica atendida en un servicio de urgencias. Emergencias. 2008;20:380–4. 4. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105:1135–43. 5. Domı´nguez-Rodrı´guez A, Abreu-Gonza lez P, De la Rosa A, Vargas M, Ferrer J, Garcı´a M. Role of endogenous interleukin-10 production and lipid peroxidation in patients with acute myocardial infarction treated with primary percutaneous transluminal coronary angioplasty, interleukin-10 and primary angioplasty. Int J Cardiol. 2005;99:77–81. 6. Domı´nguez-Rodrı´guez A, Garcı´a-Gonza lez M, Abreu-Gonza lez P, Ferrer J, Kaski JC. Relation of nocturnal melatonin levels to C-reactive protein concentration in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2006;97:10–2. ˜ as A. Cocaı´na como posible factor emergente de 7. Burillo G, Hoffman R, Duen riesgo cardiovascular. Rev Esp Cardiol. 2004;57:595. 8. Meng Q, Lima JA, Lai H, Vlahov D, Celentano DD, Margolick JB, et al. Elevated C-reactive protein levels are associated with endotelial dysfunction in chronic cocaine users. Int J Cardiol. 2003;88:191–8. 9. Moritz F, Monteil C, Isabelle M, Bauer F, Renet S, Mulder P, et al. Role of reactive oxygen species in cocaine-induced cardiac dysfunction. Cardiovasc Res. 2003;59:834–43. 10. Griendling KK, Sorescu D, Lassegue B, Ushio-Fukai M. Modulation of protein kinase activity and gene expression by reactive oxygen species and their role in vascular physiology and pathophysiology. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2175–83.