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Etude critique des bases du choix d'un antibiotique
M6decine et Maladies I nfectieuses - - 1 9 8 4 ~ 1 4 -
N°
12 bis -- 740 ~ 749
Etude critique des bases du choix d'un antibiotique par Y. M O U T O N * * et Y. DEBOSCKER**
RESUME
Ce choix suppose que le pr6requis de toute prescription antibiotique a 6t6 r6solu : il y a bien une infection et cette infection est tr~s probablement d'origine bact6rienne. Dans ces conditions, les bases du choix de l'antibiotique vont d6pendre : 1) De l'agent pathog~ne : Quelquefois, la responsabilit6 d'un germe pr6cis peut 6tre affirrn6e parce qu'il a 6t6 isol6, en particulier d'un milieu biologique ferrn6 (sang, LCR). Le plus souvent, la resp0nsabilit6 d'une bact6fie pr6cise ~ l'origine de l'infection n'est que suspect6e, soit sur le caract~re typique d'un tableau clinique, soit quelquefois apr~s isolement bact6riologique, rnais la faible quantit6 de germes, ou le milieu dont il est issu ou le caract~re polymorphe de la flore ne permettent d'attribuer avec certitude ~t l'une ou l'autre, des bact6ries isol6es, la responsabilit6 de 1'infection. I1 peut s'agir enfin des situations d'extrame urgence pour lesquelles il n'est pas possible d'attendre les r6suhats bactdriologiques, marne avec les techniques plus rapides que la classique culture, en raison de l'6tat du patient. Dans toutes ces conditions, plus souvent r6unies encore en m6decine comrnunautaire qu'en pratique hospitali~re, le clinicien raisonne par analogie en consid6rant que l'infection est due ~ un type de bact6rie habituellernent retrouv6 devant ce tableau clinique et le choix de l'antibiotique d6pend de la sensibilit6 habituelle de cette bact6rie ou de cette famille bact6rienne. Cette sensibilit6 habituelle est connue par l'antibiogramme, technique dont les r6sultats qualitatifs ne doivent pas ~tre retenus pour v6rit6 forrnelle perrnanente dans la rnesure oh, in vivo, la sensibilit6 de la bact6rie peut ~tre diff6rente de celle rnesur6e in vitro : <>. 2) Le choix de l'antibiotique d6pend 6galement du site infectieux : pour obtenir une concentration tissulaire efficace au site de 1'infection, le choix de la vole d'adrninistration rnais aussi le choix de 1'antibiotique en raison de ses propres caract~res de diffusion dans tel ou tel tissu sont fondarnentaux. 3) Le choix de l'antibiotique d6pend encore des contraintes de tol6rance propres au patient : Tol6rance physiologique en raison de l'~ge (nouveau-n6, vieillard), ou de l'6volution d'une grossesse ; to16rance pathologique en fonction de tares visc6rales sous-jacentes (choix de l'antibiotique en fonction de la qualit6 de l'6monctoire r6nal ou h6patique par exernple). La contrainte de to16rance li6e au patient peut 6galement 6tre une contrainte d'urgence : le choix d'antibiotiques chez un malade granulop6nique ne peut gu&re 6tre rernis en cause ~ plusieurs reprises et la rapidit6 des r6sultats n6cessitent quelquefois des associations d'antibiotiques ~t spectre large, cornnrne dans le cas de fi&vre chez le sujet granulop6nique.
* Communication pr~sent6e au Symposium international en Langue franc,aise sur (( Quarante ann~es d'utilisation des antibiotiques >>, Toulouse, U niversit~ Paul Sabatier, 18-19-20 octobre 1984. * * Unit~ de R6animation du Service r~gional des Maladies infectieuses, Hbpital Gustave Dron, 332, rue de I'Yser, F 59200 Tourcoing. 740
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4) Le choix de l'antibiotique va 6galement d6pendre des contraintes d'acc~s A l'antibiotique (rationnement budg6taire ou rationnement planifi6 pour 6viter l!6mergence de certaines souches) et de son coot. Au terme de cette r6flexion, on peut en g6n6ral proposer une ou plusieurs mol6cules et le dernier moment du choix comporte celui de 1'indication d'une monoth6rapie ou d'une bith6rapie. Au total, les seules bases permanentes du choix sont le succ&s th6rapeutique objecti£ mesur6 par 6tudes, c'est-~t-dlre non seulement les succ~s cliniques individuels, mais aussi les succ~s par pathologie sp6cifique, 6troite, avec analyse des 6checs. Mots-cl6s : Antibiotiques - Usage clinique.
Cette responsabilit~ est plus al#atoire pour les pr~l~vements Iocaux (urines, expectoration, leucorrh~es, exsudat de plaie, pus d'abc~s, pr~l~vement pharyng~) pour lesquels I'analyse bact~riologique doit ~tre interpr~t~e avec la plus grande prudence du fait de la possible colonisation fortuite du pr~l~vement : seul un germe isol~ en culture unique peut ~tre tenu pour suspect, quelquefois sous r~serve d'une population minima, exemple : -- ECBC = flore unique ou pr~dominante avec numeration des bact~ries : plus de 10.7 / ml. - ECBU = plus de 20 leucocytes alt~r~s/mm 3, plus de 10.5 germes/ml.
Le choix d'un antibiotique suppose r~solue positivement I'indication d'une antibioth~rapie : il y a bien infection, et cette infection est bien d'origine bact~rienne. Dans ces conditions, le prescripteur dolt r~pondre successivement aux questions suivantes : • Quel est le germe en cause ? Quelle est la sensibilit~ aux antibiotiques de ce germe ? Quel est le site infectieux et quel antibiotique s'y concentre le mieux ? Sur quel terrain ~volue I'infection : contraintes d'urgence th~rapeutique et de tolerance aux antibiotiques - contraintes d'acc~s & I'antibiotique ? • Enfin, une monoth~rapie est-elle suffisante ou faut-il recourir ~ une association d'antibiotiques ?
Cette distinction entre colonisation simple et surinfection vraie n'est pas toujours ~vidente pour des sujets polym~dicament~s ou porteurs de catheters chez qui I'~tiologie de I'hyperthermie est rarement univoque, exemple : Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter isol~s d'un pr~l~vement tracheal ou bronchique chez un sujet intub~ ou trach~otomis~.
QUEL EST LE GERME EN CAUSE ? C H O I X D'UN ANTIBIOTIQUE EN FONCTION DE L'AGENT PATHOGENE
La connaissance de I'agent pathog6ne constitue I'un des crit~res majeurs du choix de I'antibiotique. Si cette connaissance est n~cessaire, notamment pour les infections s~v6res, bien souvent le praticien se contente d'une suspicion de germe, en particulier en pratique extra hospitali~re ou quand le traitement est urgent. Cependant le praticien doit rester critique vis-a-vis de la signification de I'isolement de bact~ries et int~grer les r~sultats en fonction de la clinique et des conditions de pr~16vements ~ vis~e bact~riologique.
-- En cas d'urgence th~rapeutique, I'~tiologie bact~rienne peut ~tre confirm~e dans des d~lais plus rapides par d~tection d'antig~nes bact~riens et de produits du m~tabolisme enzymatique (~lectro immunodiffusion, ~lectrosyn~r~se, immunofluorescence, immunoenzymologie, contre immuno-~lectrophor~se, agglutination de particules de latex) ~ partir de pr~l~vements pathologiques (LCR, sang, lavage broncho alv~olaire, pl~vre, urines). Des erreurs par d~faut ou par exc~s entachent la fiabilit~ de ces examens, comme pour toutes techniques, mais elles transformeront n~cessairement dans les ann~es & venir, la m~thodologie de prescription de tousles praticiens.
L'C:TIOLOGIE BACTI~RIENNE EST CERTAINE La bact~rie a ~t~ mise en ~vidence par les techniques habituelles d'identification ~ partir de pr~l~vements pathoIogique : examen direct, coloration (Gram, Ziehl, etc...) et mise en culture.
L'ETIOLOGIE BACTERIENNE EST PROBABLE En pratique de ville, il est de tr~s nombreuses circonstances o~ le contexte clinique, ~pid~miologique et saisonnier fournissent une pr#somption suffisante quant au germe responsable pour que l'on puisse se dispenser d'examen bact~riologique.
La responsabilit~ du germe n e peut ~tre affirm~e formellement que pour ceux isol~s des milieux biologiques (( ferm~s )) (sang, LCR), sous r~serve que la bact~rie n'appartienne pas ~ la flore commensale, cutan~e ou muqueuse (ex : h~mocultures positives & Staphylococcus epidermitis ou & Corynebacteriurn). Par contre, une seule h~moculture positive ~ Pneumocoque est habituellement consid~r~e comme significative d'une septic~mie ~ Pneumocoque.
A I'hbpital, les examens bact~riologiques ne sont pas toujours positifs, mais la bact~rie est suspect~e sur les m~mes arguments : nature du site infectieux, connaissance 741
pratique, bien souvent, le th~rapeute est contraint de prescrire en I'absence d'isolement bact~rien mais sur forte suspicion du type de germe et de sensibilit~ habituetle. Cependant de nombreux facteurs sont capables en un lieu donn~ de modifier la sensibilit~ des bact~ries aux antibiotiques : 1) Des facteurs li~s ~ la technique de I'~valuation (in vitro). 2) La sensibilit~ apparente in vitro peut ~tre modifi~e in vivo par intervention de facteurs divers : inoculum bact~rien, pH, ana~robiose, etc... 3) Des facteurs li~s & I'environnement bact~rien en fonction de la pression de s~lection des antibiotiques (r~sistance bact~rienne).
des bact~ries habituellement en cause dans ce type d'infection, connaissance du terrain sous-jacent et du contexte de survenue, caract~re communautaire ou nosocomial de I'infection. Ainsi en pratique extra-hospitali~re : - une pneumopathie bact~rienne est due le plus souvent chez I'adulte au pneumocoque ou ~ Mycoplasma pneumoniae, chez I'enfant ~galement par Hemophilus influenzae ; - une rn#ningite est due chez le nouveau-n~ ~ Streptocoque B, ent~rocoque, E. coli et ent~robact~ries, Listeria ; chez le jeune enfant ~ Hemophilus, pneumocoque, m~ningocoque ; enfin chez I'adutte jeune ~ pneumocoque, m~ningocoque ; - les infections urog#nitales et digestives sont caus~es par des ent#robact#ries, I'infection urinaire (< primaire )> par
Dans la pratique courante, la sensibilit~ des germes est d~termin~e par I'antibiogramme qui utilise in vitro la m~thode des disques ou diffusion sur g~lose (mesure du diam~tre d'inhibition autour du disque impr~gn~ d'une dose fixe d'antibiotique). Cette technique donne des r~sultats qualitatifs qui masquent en fait un ph~nom~ne quantitatif.
E. coli ; - les infections de la peau et des plaies sont dues ~ des streptocoques ou des Staphylocoques. Dans cette situation, le clinicien raisonne habituellement par analogie. C'est par experience v~cue d'une infection gu~rie par un antibiotique que prime le choix de I'antibiotique, pour la nouvelle infection dont I'ensemble clinique laisse supposer qu'il s'agit de la m~me bact~rie causale. Ces situations d'analogie d~coulent d'une part de I'exp~rience propre & chacun de nous et d'autre part des diff~rentes publications.
La standardisation de I'interpr~tation des rE~sultats en souches sensible, interm~diaire ou r~sistante est bonne bien qu'existent des differences entre les diff~rents syst~mes commerciaux et les normes nationales du Comit~ de I'antibiogramme de la Soci~t~ Franc,aise de Microbiologie ou internationales de I'O.M.S. (9). En outre si la comparaison de la mesure de sensibilit~ entre les m~thodes de diffusion et celle de dilution r~v~le une concordance de I'ordre de 92 %, il existe donc 8 % de divergence dans les r~sultats selon la m~thode retenue (12).
A I'h6pital L'~cologie microbienne propre & chaque service modifie la flore des sujets, m~me sains. Ainsi I'~cosyst~me oropharyng~ des patients hospitalis~s est colonis~ par une flore d'ent~robact~ries d~s le ler jour, tandis que chez tes sujets sous assistance respiratoire, I'arbre trach~o-broncho-pulmonaire h~berge des Pseudomonas et des Acinetobacter, la distinction entre colonisation et infection devenant difficile (6). En outre la connaissance de la flore particuli~re de certains services specialists est fondamentale dans le choix th~rapeutique antibiotique, cette flore variant en fonction de ta pression de s~lection des antibiotiques, et de I'utilisation de techniques m~dico-chirurgicales invasives.
Par la m~thode des disques, un germe est r~put~ sensible, limite ou r~sistant suivant la valeur du diam~tre d'inhibition autour d'un disque qui contient une quantit~ fixe d'antibiotique. Cette sensibilit~ est ainsi d~finie par rapport aux concentrations th~rapeutiques mais ces notions restent relatives. En effet on peut obtenir en clinique des concentrations plus ~lev~es susceptibles d'atteindre des germes que I'antibiogramme qualifie de r~sistants in vitro. A I'inverse un germe peut ~tre r~put~ sensible ~ un antibiotique alors que la concentration d'antibiotique n~cessaire sera ~lev~e.
Au total La connaissance certaine ou probable de la bact~rie causale permet au clinicien d'op~rer une premiere s~lection parmi les families d'antibiotiques actifs sur ce germe. Ce premier choix se fonde sur la connaissance des germes habituels d'un service, d'un profil de malade, d'un profil de pathologie.
Cette notion de sensibilit~ quantitative est importante substituer en pratique ~ celle de sensibilit~ ou de r~sistance. Elle permet d'expliquer des ~checs th~rapeutiques par le ph~nom~ne de tolerance bact~rienne. De telles souches tol~rantes ont conserv~ la m~me sensibilit~ (CMI) ~ un antibiotique bactericide mais elles ne sont plus tu6es ni m~me lys~es, la disparition de I'effet bactericide ou bact~riolytique se traduisant par une augmentation du rapport CMB/ CMI d'au moins 32 fois. Les antibiotiques impliqu~s dans la tolerance bact~rienne partagent un m~canisme d'action similaire (interference avec la biosynth~se de la paroi bact~rienne), ex. : B~talactamines, vancomycine, fosfomycine, bacitracine, cyclos~rine.
ROLE DE LA SENSIBILITE DE LA BACTERIE A L'ANTIBIOTIQUE DANS LE CHOIX THERAPEUTIQUE
Le succ~s d'un traitement antibiotique necessite la connaissance de la sensibilit~ ~ cet antibiotique de la bact~rie responsable. L'id~al est naturellement d'isoter la bact~rie et de tester I'antibiotique que I'on d~sire utiliser mais en
Ind~pendamment des tests in vitro, la sensibilit~ d'une bact~rie peut varlet in vivo. Le caract~re particulier du site 742
infectieux (exemple du gonocoque r~fugi~ dans le Trichomonas), la vie bact~rienne ralentie, I'importance de I'inoculum bact~rien (108 - 109/ml), les modifications de pH, I'ana~robiose, la production de B#talactamases sont autant de parametres propres ~ augmenter la CMI des bact~ries (exemples dans bronchites chroniques surinfect~es au cours desquelles les Pseudornonas saprophytes peuvent secr~ter des Betalactamases qui vont inactiver I'ampicitline prescrite contre pneumocoque ou Hemophilus influenzae).
• Modifications de I'antibiotique in situ : rble de la barri~re inflammatoire, bio-inactivation locale (pH, etc..). Ces notions doivent ~galement tenir compte de la chronobiologie, des ~tudes r~centes ayant permis de montrer I'existence de variation de la pharmacocin~tique dans le temps (rythmes circadiens et circannuels). CHOIX DE LA VOlE D'ADMINISTRATION Voie orale Un antibiotique non absorb~ au niveau digestif peut ~tre utilis~ par voie orale dans un but de st~rilisation d'un foyer intestinal : cas des aminosides, de la colistine, de certains d~riv~s des Hydroxy 8 Quinol~ines.
La r~sistance bact~rienne par induction de b~talactamase pose des problemes de reconnaissance lors des tests de sensibilit~ vis-a-vis des c~phalosporines de 2~me et 3eme g~n~ration, des ureido P~nicillines ou des monobactams (12). A fortiori, les m~thodes rapides d'~valuation de la sensibilit~ (Autobac, MS.2) ne laissent pas un temps suffisant pour la d~tection d'h~t~ror~sistance, c'est le cas, par exemple (12) en matiere de sensibilit~ des : - ent~rocoques aux cephalosporines, aminosides, ~rythromycine, clindamicine ; - Enterobacter ~ ampicilline, c~falotine, c~famandole ; -- Serratia ~ polymyxines, aminosides ; --Pseudomonas aeruginosa ~ aminosides, c~phalosporines de 3~me g~n~ration.
• Si I'antibiotique est absorbS, la quantit~ d'antibiotique parvenant au niveau s~rique devient plus al~atoire, car elle est fonction : de I'~tat de vacuit~ gastrique, des interferences avec d'autres molecules (antagonisme, inactivation, competition) ; exemple : des pansements gastriques, sels d'alumines et des cyclines, de la cim~tidine et du ketoconazole. Ce caractere al~atoire de la biodisponibilit~ des antibiotiques par voie orale les fait r~server habituellement aux infections peu s~v~res. La prise plus r~p~t~e dans le nycth~mere permet de pallier partiellement cet inconvenient, mais I'observance th6rapeutique peut 6tre diff~rente de celle imagin~e par le prescripteur.
Par ailleurs la sensibilit~ d'une souche bact~rienne peut etre modifi~e par I'action simultan~e de 2 ou plusieurs antibiotiques (effet synergique), exemple : amoxicilline + acide clavulanique betalactam ine -t- am inoside betalactamines entre elles. Cet effet synergique peut ~tre ~tudie in vitro par diff~rents tests : ~tude du pouvoir bactericide d'association et F IC Index.
Voie intra-musculaire En pratique extra-hospitaliere, c'est la voie parent~rale la plus utilis~e d~s Iors que le site infectieux vis~ est profond (pneumopathie, py~lon~phrite). A l'hbpital, c'est la voie d'administration habituelle des aminosides.
En pratique Dans la majoritd des infections focales du sujet sain, l'obtention d'un effet bactdriostatique est suffisant. Lorsque les ddfenses sont altdrdes, le thdrapeute a besoin d'un effet bactericide pour assurer la gu~rison. L'apprdciation de la sensibilit~ d'une bact~rie ~ un antibiotique demeure guidde par I'antibiogramme, mais cet examen in vitro demeure un examen compldmentaire qui oriente mais ne d~finit pas & lui seul formellement le choix ou la modification de I'antibiotique prescrit.
Voie intra-veineuse C'est la voie pr~f~rentielle pour les ~tats infectieux s~veres et des urgences. CHOIX EN FONCTION DE LA PHARMACODYNAMIQUE PROPRE D'UN ANTIBIOTIQUE Plusieurs parametres permettent sch~matiquement de caract~riser le profil pharmacocin~tique d'un antibiotique : liaison aux prot~ines, volume apparent de distribution, demi-vie d'~limination et clairance d'elimination.
CHOIX D'UN ANTIBIOTIQUE EN FONCTION DU SITE INFECTIEUX
L'antibiotique ayant atteint la circulation g~n~rale a deux possibilit~s : 1) Rester dans le compartiment sanguin et y 6tre plus ou moins rapidement elimin~ (~monctoire r~nal ou biliaire). 2) Extravaser dans les milieux intersticiels o5 il va s'~quilibrer ~ventuellement avec les taux s~riques ou etre d~grad~ Iocalement au sein du foyer infectieux.
L'efficacit~ d'un traitement antibiotique n~cessite d'obtenir au site infectieux une concentration en antibiotique au moins sup~rieure ~ la CMI et si possible ~ la CMB. Cette condition d~pend de plusieurs parametres regroupes sous le terme de pharmacocin#tique de I'antibiotique : • Modalit~s d'administration et du passage sanguin de I'antibiotique (biodisponibilit~). • Pharmacodynamique propre de I'antibiotique (liaison aux prot~ines, volume •apparent de distribution, m~tabolisation de la molecule, vitesse d'~limination, etc...).
La connaissance de la pharmacocin~tique d'un antibiotique est importante dans le choix th~rapeutique. Elle permet d'~viter certains ~checs et Surtout de limiter le risque toxique. Singlas et Doucet (13) ont pr~cis~ r~cemment les limites des parametres pharmacocinetiques. 743
N O T I O N DE LIAISON A U X PROTIClNES
augmente la permdabilit~ hdmo-m~ning~e. c) - L'#limination : I'~limination n'intervient dans le choix th~rapeutique que s'il existe un dtat pathologique sous jacent susceptible d'etre aggravd par l'utilisation de I'antibiotique (insuffisance rdnale, hdpatique) ou si I'infection ndcessite que soit pr~fdr~e telle ou telle voie d'dlimination (voie biliaire, par exemple).
La connaissance du simple pourcentage de liaison aux prot~ines plasmatiques d'un antibiotique n'est pas prddictive de sa distribution ni de son dlimination. Une forte liaison aux protdines pour des antibiotiques ~liminds surtout par filtration glom~rulaire, bien que diminuant le pourcentage de la fraction libre, prolonge les taux sdriques dlevds et favorise donc la diffusion tissulaire (5).
M O D I F I C A T I O N DE L ' A N T I B I O T I Q U E IN SITU
II est souhaitable de connai'tre pour un antibiotique donnd le nombre de sites de f i x a t i o n et I'affinitd. II existe ainsi deux types de f i x a t i o n protdique : - Fixation ~ forte affinitd sur un petit nombre de sites (ex. : acides faibles = p~nicillines) qui ne limite ni la distribution, ni I'dlimination. - Fixation ~ faible affinitd sur un grand nombre de sites (ex. : bases faibles = aminosides) qui peut limiter la distribution et I'dlimination : les risques de modifications sont plus importants. Dans I'exemple de la p~nicilline, il y a forte liaison aux prot~ines (95 %) mais affinit~ plasmatique inf~rieure I'affinit~ tissulaire, d'oO une demi-vie de 0,5 heure.
L'accessibilitd de I'antibiotique au site infectieux peut ~tre modifide par diffdrentes conditions locales et aboutir I'absence d'effet thdrapeutique : bio inactivation (14).
A - En fonction des conditions physico-chimiques : • pH = aciditd relative et hypoxie - des sites infect~s : pour un m~me germe la CMI de la gentamicine ~ pH 5,5 est 100 200 fois plus dlevde qu'~ pH 8,5. • Si le potentiel d'oxydo-r#duction diminue (hypoxie), il y a dl~vation des CMI. • R61e d~ldt~re de certains cations (Ca + + , M g + + ) . B -D#gradation enzymatique. Ex. : i n a c t i v a t i o n du chloramphdnicol dans les tissus infect~s, inactivation des aminosides par certains bacilles gram ndgatif et staphylocoques, inactivation des b~talactamines par des b~talactamases; C - Bio-inactivation d'antibiotiques par les polynucl#aires alt#r#s. D - Enfin, certains antibiotiques in vitro - mais in vitro seulement - peuvent influencer les fonctions des polynucl~aires, voire des lymphocytes dans le sens d'une inhibition ou d'une augmentation des propri#t#s fonctionnelles.
N O T I O N DE DIFFUSION La composition tissulaire ainsi que sa vascularisation vont conditionner la distribution mddicamenteuse, celle-ci ~tant par ailleurs fonction de la structure moldculaire, donc de ses propri~tds physico-chimiques notamment de sa lipophilie. a) - Le volume apparent de distribution (VAD). : habituellement utilisd pour reprdsenter I'importance de la diffusion extra-vasculaire, le V A D est infdrieur ~ 20 I (70 kg/I, 73 m 2) pour les aminosides et les b~ta-lactamines, alors qu'il est dlevd pour les macrolides et les cyclines. II s'agit d'un param~tre math~matique et non physiologique. Sa valeur n'est en aucun cas prddictive de la distribution tissulaire rdelle (13). b) - La diffusion tissulaire proprement dite :les ~tudes de la littdrature montrent une discordance sensible entre les valeurs de diffusion tissulaire pour un m~me antibiotique et un m~me tissu, en raison des techniques de mesure et de facteur Iocaux : en effet, la diffusion tissulaire est le plus souvent appr~cide par le rapport concentration tissulaire/concentration plasmatique, ddterminde apr~s administration d'une dose unique de I'antibiotique puis prdldvement chirurgical, mais ce rapport d~pend : - de I'intervalle de temps sdparant administration de I'antibiotique et prdl~vement ; - de la contamination sanguine du pr~lOvement ; - de facteurs lids au malade (temperature, inflammation, nature du geste chirurgical, etc...). Exemple : Au niveau ost#o-articulaire, les dchecs de I'antibiothdrapie dans les ostdomy~lites en particulier chroniques peuvent venir : de la non-vascularisation de la corticale, de la presence de sdquestres et de d~bris n~crotiques, de la multiplication lente de bactdries r~duisant I'effet des b~talactamines, probablement de I'inactivation locale de cerrains antibiotiques. Au niveau mdning#, I'inflammation
En
pratique
L'antibiotique sera utilisd en fonction de la connaissance reconnue de diffusion au site infectieux. La mauvaise diffusion peut parfois ndcessiter I'administration par une vole particuli~re, ex. : injection intra rachidienne, intra pleurale, utilisation de billes de gentamicine. LA
CHRONOBIOLOGIE
La pharmacocin~tique doit tenir compte de concepts plus r~cents pouvant expliquer certaines modifications d'effets th~rapeutiques :~ la chronobiologie (4). En effet, I'immunit~ de I'h6te et la pharmacologie des agents antiinfectieux varient de fagon p~riodique et plus ou moins pr6visible dans le temps. Chez I'homme, les ~tudes ont concern~ I'ampicilline, I'~rythromycine, la gris~ofulvine. A chaque ~tape du devenir de I'antibiotique dans I'organisme, un certain nombre de variations circadiennes peuvent intervenir : - Au niveau de I'absorption, modifications temporelles. - Variations du pH gastro-intestinal, modifications nyct~m~rales de certaines s~cr~tions digestives, de la motricit~ intestinale. - Rythmicit~ du passage ~ travers les membranes biologiques, variations circadiennes de la liaison aux prot~ines.
744
- L'heure d'administration du m~dicament influence aussi ses biotransformations dependantes soit de variations circadiennes des syst~mes enzymatiques responsables de la d~gradation du m~dicarnent soit de modifications temporelies du d~bit de perfusion de I'organe responsable (ex. : d~bit sanguin h~patique). - A u niveau de I'~limination, le plus souvent r~nale, les variations circadiennes du pH, du f l u x sanguin r~nal, de filtration glom~rulaire peuvent expliquer les modifications observ~es.
TABLEAU
I
Antibioth6rapie au cours de la grossesse
La prise en consideration de I'heure d'administration d'un antibiotique pourrait ainsi minimiser certaines variations de sa pharmacocin~tique.
C H O I X D ' U N A N T I B I O T I Q U E EN F O N C T I O N DU TERRAIN
Le troisi~me volet du choix d'un antibiotique adapt~ un germe donn~ en un site d~termin~ est bien s~r. la tol#rance du patient : I'antibiotique doit pouvoir ~tre administr~ avec le minimum d'effets ind~sirables. Cette notion de (( terrain )) englobe I'~tat physiologique du patient (nouveau n~, femme enceinte, sujet §g~), I'existence de tares visc~rales (r~nales, .h~patiques, m~taboliques), certains ~tats particuliers (granulop~nie, allergie).
P~riode embryonnaire
P~riode foetale
P6riode pr~natale
P6nicilline G
+
+
+
M6ticilline
+
+
+
Oxacilline et cloxacilline Am picilline/amoiycilline C~phalosporines l~re g~n. Colistine
+ + + 4-
+ + + 4-
0 + + 4-
Aminosides Cyclines
0 0
0 0
0 0
Ph~nicol~s Macrolides Li ncomycine-clindamycine
0 + 0
0 + 0
0 + 0
Sulfamides/cetrimoxazole
0
+
0
Metronidazole
0
0
0
Furanes
0
+
0
Qu inolones
0
+
0
Qu inol~ines
0
+
0
+ : Antibiotiques autoris~s sans arriere pens~e pour la p~riode consid6r~e. 0 : Antibiotiques pour lesquels la toxicit~ manifeste ou I'absence de renseignements actuels n'autorise remploi que sur indication bact~riologique precise pour une infection engageant le pronostic vital maternel ou fetal.
CHOIX EN F O N C T I O N DE CERTAINS ETATS PHYSIOLOGIQUES - Choix d'un A B chez le nouveau-n#, nourrisson et enfant : sont contre-indiqu~s : les sulfamides, ph~nicol~s, quinolones chez le nouveau-n~ et les cyclines chez I'enfant jusqu'~ 8 ans. I1 s'agit de toute fa~on d'une urgence th~rapeutique. - Choix d'un antibiotique au cours de la grossesse : le th~rapeute est limit~ par le nombre de molecules utilisables sans risque (tableau I).
- Choix d'un antibiotique chez le sujet ,~g# : chez le sujet ~g~, c'est l'existence d'une tare visc~rale qui guidera le choix de I'antibioth~rapie, mais aussi la r~duction physioIogique des fonctions r~nales (d'oe la r~duction de la tolerance aux aminosides).
De tr~s nombreuses ~tudes ont ~t~ effectu~es tant en pathologie exp~rimentale qu'en clinique humaine sur. le risque des antibiotiques sur la grossesse. La restriction I'utilisation des antibiotiques chez la femme enceinte r~sulte : soit d'une toxicit~ embryonnaire et/ou fcetale authentifi~e ; soit de I'absence de renseignements precis quant ~ I'inocuit~ du produit au cours de la grossesse.
CHOIX D'UN A N T I B I O T I Q U E EN FONCTION T A R E S VISC~RALES SOUS JACENTES
DES
Compte-tenu de la pharmacocin~tique des antibiotiques, leur prescription devra tenir compte d'une ~ventuelle atteinte h~patique ou r~nale. A) - Antibiotiques n~phrotoxiques : B~ta-lactamine c~phaIoridine (Cepotine*),aminosides, vancomycine, colimycine. B ) - Antibiotiques h~patotoxiques : isoniazide seul ou en association avec la rifampicine + + ÷ . Les sels d'Oleandomycine ( T A O * ) surtout Iors de la prise concomittante de contraceptifs oraux. Chez les Sujets ~ risque, ta prescription d'un antibiotique potentiellement toxique ne devra se faire que la main forc~e, sous contr61e des taux s~riques de I'antibiotique. Ex. :. test d'ac~tylation de I'isoniazide avant traitement, dosage s~rique des aminosides..
Dans ce dernier cas, il ne s'agit donc pas d'une contreindication vraie mais d'une limitation ~ I'emploi faute d'~tudes plus completes qui, une fois r~alis~es, permettent ~ventuellement de lever I'interdiction. Si I'on prend pour exemple le Metronidazole, les precautions d'emploi relev~es dans le Vidal conseillent d'en ~viter I'usage pendant le premier trimestre de la grossesse alors que I'~tude de la litt~rature fait conclure M. E. Royer (11) ~ {( I'inocuit~ de la prescription du Metronidazole au cours de la grossesse )). 745
Si la toxicitd de certains antibiotiques est prdvisible d~s les essais th~rapeutiques, d'autres ne se rdv~leront toxiques que plusieurs anndes apr~s leur introduction : toxicit~ rdnale de la Cefaloridine aux doses supdrieures ~ 4 g/24 h., toxicitd de I'association INH-Rifampicine. La toxicitd hdpatique de cette association a dtd initialement imputde la Rifampicine avant que ne soit reconnu le mdcanisme exact de I'effet toxique : induction enzymatique par la Rifampicine avec accumulation de mdtabolites toxiques (Acetyl-INH). II ne faut pas perdre de vue ~gatement que la toxicitd peut ~tre aggravde par d'autres thdrapeutiques (diur~tiques, etc...).
ddpenses de sant~ sont stables ou en d~croissance. Le prescripteur, tent~ d'utiliser la molecule nouvelle, se heurte la contrainte des gestionnaires et, en dehors de services spdcialis~s, il peut se voir limiter d'autoritd ~ I'emploi de I'un ou de quelques uns des antibiotiques qu'il a initialement choisis. B) Contraintes d'information La connaissance des antibiotiques ddcoule : - de la formation reque au cours des dtudes mddicales, des stages hospitaliers, et des informations retenues des sdances de perfectionnement post universitaire. Les choix d'antibiotiques sont alors directement lids & ceux des Services formateurs et sont affaire d' ~ ~cole >); - de I'actualisation vraie des connaissances : si pour le traitement d'une infection ~ E. coil, la connaissance des propridtds pharmacodynamiques de I'ampicitline n'a pas radicalement vari~ depuis la mise sur le marchd de ce produit, la connaissance de la variation de sensibilitd des E. coli ~ I'ampicilline (40 % de rdsistant) exige une actualisation r~pdt~e de I'information ; - des informations recues et discut~es Iors des congr~s ou analys~es dans la littdrature, d'dtudes multicentriques et comparatives soumises en principe aux contraintes de la rigueur scientifique - mais I'information peut dgalement ~tre prdsentde dans un sens plus commercial et la qualitd de son discours ou de son contexte p~se indiscutablement sur le choix du prescripteur, rhyme s'il n'en est pas conscient.
C ) - En outre, le risque de perturbations hydro#lectriques dolt ~tre connu, en particulier I'apport sodd des fortes doses de p~nicillines, carbdnicilline, cdphalosporines, fosfomycine. Cet apport sodd massif peut engendrer : une insuffisance .cardiaque prdalable ; une fuite urinaire massive de potassium avec hypokalidmie sdv~re. CHOIX D'UN AB EN FONCTION D'ETATS PARTICULIERS Choix d'un AB chez un malade granulopdnique Le comportement th~rapeutique devant une fi~vre infectieuse associ~e ~ une granulop~nie majeure (moins de 500 GB/mm 3) s'~carte des principes habituels de pathologie infectieuse courante. La fr~quence de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli et staphylocoque, responsables de 50 ,~ 70 % des infections bact~riennes justifie I'association d'antibiotiques afin d'assurer une couverture adequate. Par ailleurs, il est prouv~ chez de tels patients ifimportance d'obtenir des taux bactericides du sdrum plus ~lev~s (sup~rieur ~ 1/16~me) que ceux permettant une ~volution favorable chez les sujets non neutrop~niques. Les choix habituels utilisent I'association synergique de 2 b~talactamines ou de 1 b~talactamine et d'un aminoside, voire des trois. Cependant en d~pit des progr~s th~rapeutiques, le taux de r~ponse et la mortalit~ des bact~ri~mies chez les malades granulop~niques nront pas ~volu~ (7).
C) Contraintes diverses, non mddicales Aspects <~psychologiques ~: - le choix du prescripteur est dgalement modifi~ par le discours du patient ou de son entourage qui peuvent peser sur la non-indication ou I'indication et la voie d'administration de I'antibiotique ; - le prescripteur, irnpliqud dans le succ~s ou I'dchec th~rapeutique, <~couvrira ~) plus ou moins I'infection de son patient selon le contexte de la prescription et sa propre inquidtude : polyantibiothdrapie et spectre large sont quelquefois les anxiolytiques du mddecin, la crainte ne venant plus alors de I'infection mais du th~rapeute.
Ceci pourrait signifier que I'antibioth~rapie empirique est au maximum de son potentiel. La maladie sous jacente, et en particulier les moyens de ddfense, semblent d~terminants dans I'dvolution chez ces patients. C'est dire le r01e d'autres th~rapeutiques (transfusion de leucocytes).
STRATI:GIE T H E R A P E U T I Q U E EN ANTIBIOTHI~RAPIE
Chez I'allergique L'interdit de certaines moldcules entrai'ne une restriction de choix quelquefois notable.
Au total, face & un probl~me infectieux, le thdrapeute doit initialement rdsoudre plusieurs probl~mes. 1) De quel type d'infection s'agit-il ? et donc quel est le germe en cause ?
CHOIX D'UN ANTIBIOTIQUE EN FONCTION DE CONTRAINTES DIVERSES
La r~ponse ~ ces questions donne des renseignements sur le site infectieux, sur le germe en cause certain ou probable et sur la gravit# de I'infection. II faut donc op~rer un premier choix parmi les antibiotiques efficaces sur le germe en cause et diffusant au site infectieux en proposant la voie d'administration la mieux adapt~e (notion de pharmacocin~tique).
A) CoQt Les contraintes de coQt p~sent de plus en plus dans les choix thdrapeutiques : I'dv01ution de la sensibilitd des bactdries rend n~cessaire le recours ~ de nouvelles molLcules dont le prix de traitement quotidien augmente alors m~me que dans de nombreux pays les fonds affectds aux 746
TABLEAU
2) Sur quel terrain apparai't cette infection ? A partir de cette premiere sdlection d'antibiotiques, le thdrapeute orientera son choix vers I'antibiotique le mieux adapt~ au terrain (dtat physiologique, tares visc~rales, toldrance, etc...), En pratique, trois situations sent possibles : - I'infection est reconnue, le germe est identifi# : I'antibioth~rapie peut ~tre ddbut~e sur les crit~res prdcedemment dnoncds : sensibilitd reconnue de I'antibiotique, site infectieux, pharmacocindtique, risque toxicologique. Utilisation de I'antibiotique suivant les r~gles strictes, spectre dtroit, moins cher, moins toxique ; - I'infection est reconnue, elle n ' e s t p a s document#e mais le germe est suspect# : I'antibiothdrapie dite de premiere intention est ddbutde sur les m~mes crit~res que prdcddemment ; - I'#tat infectieux est pr#sent, aucun germe ne p e u t #tre identifi# ou suspect# : I'absence de caract~re de gravit~ ou d'urgence dolt laisser le temps b la r~alisation des examens ndcessaires & prdciser I'origine de I'infection et le germe en cause. Seule I'absence d'arguments, m~me minime pour un quelconque foyer ou germe, autorise la prescription d'une association large spectre type b~talactamineam inoside.
II
Traitement des m~ningites purulentes NOUVEAU-NE ET NOURRISSON Germes les plus probables
Jusqu'~ 1 mois : Streptocoque B, E. col/, Lister/a, E ntOrocoques. De 1 ~ 6 mois: Salmonella, E. coil ler choix
M. Armengaud
B. Meyers
. . . . .
M. Armengaud
Germes les plus probables
Chlorampll~nicol ou Gentamicine I R
Ampicilline ou P~ni G -t- Aminoside ou Cefotax/me
P~ni G -t-Moxalactam ou Carb~nicilline -F Gentamicine
Alternative
• Chloramph~nic01 + Ampici!line
Cefotaxime
Ampicilline -F Chloramph~nicol ADULTES Pneumocoque, N. meningitidis, plus rarement Hemophilus inf/uenzael •
M. Armengaud
B. Meyers
Ampicilline + Gentamicine ou Cefotaxime
• . ter choix
.......
Le choix est alors orient~ en fonction du diagnostic clinique et de la pr~somption bact~riologique, mais aussi des habitudes de prescription de chaque ~quipe et les diff~rents trait~s proposent des schemas initiaux souvent parall~les mais jamais convergents, ce qui n'~tonnera ni le clinicien ni le math~maticien. Ainsi, en mati~re de traitement d'attaque des m~ningites, peut-on comparer les propositions d'Armengaud (2, 3) et de Meyers (8) (tableau II).
Alternative
Hemophilus influenzae, Pneumocoque, N. meningitidis.
B. Meyers
Les quatre crit~,res retenus pour le choix sont : t'efficacit~! sur I'infection pr~sum~e, la bonne tolerance, le caract~re non allergisant et le coQt peu ~lev~.
-
JEUNES ENFANTS 6 M O I S " 6 ANS . . . . .
Garmes les plus probables
La premiere situation est id~ale et ne pose gu~re de probl~mes. Les deux autres situations posent le probl~me de I'antibioth~rapie de l~re intention. Elle se d~finit comme I'antibioth~rapie prescrite chez un malade pr~sentant un syndrome infectieux isol~ ou associ~ ~ des signes cliniques permettant un diagnostic de pr~somption, mais en I'absence de t o u t contrble bact~riologique (ou avant les r~sultats de pr~l~vements bact~riologiques).
. . . .
ler choix
Alternative
Ampicilline
Cefotaxime ou Chloramph~nicot ou Mezlocilline
P6nicilline G (24 M) ou Ampicilline (12 g)
Chloramphdnicol
2) Les risques de I'association : - Potential/sat/on des effets toxiques (rdnal, hdpatique). - Incompatibilitd clinique, inactivation partiel[e. - Risque de destruction de flore avec sdlection de germes multirdsistants et de flore fungique. - Co~t.
D E R N I E R C H O I X : MONOTHERAPIE OU A S S O C I A T I O N
1) Une association d'antibiotiques peut ~tre I~gitimde par : - La recherche d'un ~largissement du spectre. - La rdduction du potent/el d'apparition de mutants rdsistants. -Surtout la recherche d'un effet supdrieur ~ celui obtenu par chacun des constituants (synergie). - Une acc~ldration de la bactdricidie. - Un relais dans le temps entre les deux antibiotiques pour une meilleure couverture ~ concentrations bactdric/des.
3) L'asso¢iation d'an:tibiotiques est proposde pour le trait e m e n t de : - La tuberculose. - La brucellose.. - Les endocardites, en part/culler ~ entdrocoque, b staphylocoque.
747
- - Les septicdmies ~ bacille Gram ndgatif chez les patients & ~tat sous jacent mddiocre (1). Les infections sdv~res chez I ' i m m u n o d d p r i m ~ (7, 15). - Les infections ~ Pseudomonas aeruginosa, ~ Enterobacter et Serratia. Les infections polymicrobiennes.
de t r a i t e m e n t de mdningites ddjfi prdsent~s en t~moignent, et il ne s'agit pas vraiment d'une exception. S'agit-il ~ nouveau de I'effet a n x i o l y t i q u e des associations pour le prescripteur ou d'une conviction intime ? Cette derni~re en f a i l demeure I'essentielle, pu isque dans le serment d'Hippocrate, le m~decin d i t (( je dirigerai le r~gime des malades ~ leur avantage, suivant mes forces et mon jugement )).
E n d e h o r s d e ces cas, la m o n o t h d r a p i e e s t la r ~ g l e , en particulier avec les nouvelles moldcules, y compris, semblet-il, pour les septic~mies ~ bacilles Gram n~gatif survenant sur un terrain normal.
4)
Au total, la seule base permanente de choix est le succ~s th#rapeutique objectif.
Cela ~tant dit, les antibioth~rapies de l~re intention propos~es dans de nombreux t r a i l , s r~cents, d'auteurs de qualit~, reposent cependant sur des associations :les schemas
SUMMARY
~ Avec nos remerciements d Messieurs les Professeurs Acar et Humbert, pour la critique du manuscrit. ~) I
CRITICAL REVIEW OF ANTIBIOTICS CHOICE CRITERIA When choosing the appropriate antimicrobial agent for the therapy o f a given infection, a number o f important factors must be considered. A) - The identity of infecting organism is known or only presumed. B) - The susceptibility of infecting organism, is evaluated in vitro but ¢¢ in vivo ~) factors alter this susceptibility : importance of inoculum, pH, metabolic enzyme (Betalactamase ). C) - Site o f infection : Pharmacokinetic allows an evaluation of the theoritical tissuiar penetration but local conditions such as inflammation, pH, deleterious cation may influence the antibiotic availability. D) - Host factors : Antibiotic use need to take into consideration age (new born, infant, older...) pregnancy, renal and for hepatic function, so that specific states = granulopenic, allergic patients. E) - Others non medical considerations are able to influence the antibiotic choice = cost, information. In fact, Emergency of poor condition o f the patient may need an empiric therapy with a broad spectrum coverage. Except of conventionnal rule of synergistic antimicrobial agents combinations, monotherapy is first used. The only constant factor of choice is to get an objective successful outcome and the main improvement for the practitioner is the analysis o f failures. Key words : Antibiotics - Clinical use.
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DES ANNONCEURS
. . . . . . . . . . . . . . . . .
BEECHAM
. . . . . . . . . . . . . . . .
AUGMENTIN
..............
BRISTOL
. . . . . . . . . . . . . . . .
ASSURANCE
QUALITI~
III ......
XI
CASSENNE
TAKEDA
CLIN
. . . . . . . . . . . . . . .
FOSFOCINE
..............
XII
. . . . . . . . . . . . . . .
NANBACINE
..............
VIII
MIDY
FOURNIER INSTITUT JOUVEINAL LEDERLE
PASTEUR ........
........
II
PANSPORINE
........
ANTIBIOGRAMME
......
............
•. . . .
PFIZER. PRODUITS
.............
T.A.O
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
PIPERILLINE
.............
VIBRAMYCINE ROCHE
.........
..........
BACTRIM
XV
VI-VII-XVI-XVII XIII-XIV IX -X
............
4~me
de couverture
. . . . . . . . . . . . . . . .
2~me
de couverture de couverture
SPECIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ROVAMYCINE
............
3~me
UNILABO
NETROMICINE
............
IV -V
. . . . . . . . . . . . . . . .
749
N°
12 bis -- 740 ~ 749
Etude critique des bases du choix d'un antibiotique par Y. M O U T O N * * et Y. DEBOSCKER**
RESUME
Ce choix suppose que le pr6requis de toute prescription antibiotique a 6t6 r6solu : il y a bien une infection et cette infection est tr~s probablement d'origine bact6rienne. Dans ces conditions, les bases du choix de l'antibiotique vont d6pendre : 1) De l'agent pathog~ne : Quelquefois, la responsabilit6 d'un germe pr6cis peut 6tre affirrn6e parce qu'il a 6t6 isol6, en particulier d'un milieu biologique ferrn6 (sang, LCR). Le plus souvent, la resp0nsabilit6 d'une bact6fie pr6cise ~ l'origine de l'infection n'est que suspect6e, soit sur le caract~re typique d'un tableau clinique, soit quelquefois apr~s isolement bact6riologique, rnais la faible quantit6 de germes, ou le milieu dont il est issu ou le caract~re polymorphe de la flore ne permettent d'attribuer avec certitude ~t l'une ou l'autre, des bact6ries isol6es, la responsabilit6 de 1'infection. I1 peut s'agir enfin des situations d'extrame urgence pour lesquelles il n'est pas possible d'attendre les r6suhats bactdriologiques, marne avec les techniques plus rapides que la classique culture, en raison de l'6tat du patient. Dans toutes ces conditions, plus souvent r6unies encore en m6decine comrnunautaire qu'en pratique hospitali~re, le clinicien raisonne par analogie en consid6rant que l'infection est due ~ un type de bact6rie habituellernent retrouv6 devant ce tableau clinique et le choix de l'antibiotique d6pend de la sensibilit6 habituelle de cette bact6rie ou de cette famille bact6rienne. Cette sensibilit6 habituelle est connue par l'antibiogramme, technique dont les r6sultats qualitatifs ne doivent pas ~tre retenus pour v6rit6 forrnelle perrnanente dans la rnesure oh, in vivo, la sensibilit6 de la bact6rie peut ~tre diff6rente de celle rnesur6e in vitro : <
* Communication pr~sent6e au Symposium international en Langue franc,aise sur (( Quarante ann~es d'utilisation des antibiotiques >>, Toulouse, U niversit~ Paul Sabatier, 18-19-20 octobre 1984. * * Unit~ de R6animation du Service r~gional des Maladies infectieuses, Hbpital Gustave Dron, 332, rue de I'Yser, F 59200 Tourcoing. 740
=k
4) Le choix de l'antibiotique va 6galement d6pendre des contraintes d'acc~s A l'antibiotique (rationnement budg6taire ou rationnement planifi6 pour 6viter l!6mergence de certaines souches) et de son coot. Au terme de cette r6flexion, on peut en g6n6ral proposer une ou plusieurs mol6cules et le dernier moment du choix comporte celui de 1'indication d'une monoth6rapie ou d'une bith6rapie. Au total, les seules bases permanentes du choix sont le succ&s th6rapeutique objecti£ mesur6 par 6tudes, c'est-~t-dlre non seulement les succ~s cliniques individuels, mais aussi les succ~s par pathologie sp6cifique, 6troite, avec analyse des 6checs. Mots-cl6s : Antibiotiques - Usage clinique.
Cette responsabilit~ est plus al#atoire pour les pr~l~vements Iocaux (urines, expectoration, leucorrh~es, exsudat de plaie, pus d'abc~s, pr~l~vement pharyng~) pour lesquels I'analyse bact~riologique doit ~tre interpr~t~e avec la plus grande prudence du fait de la possible colonisation fortuite du pr~l~vement : seul un germe isol~ en culture unique peut ~tre tenu pour suspect, quelquefois sous r~serve d'une population minima, exemple : -- ECBC = flore unique ou pr~dominante avec numeration des bact~ries : plus de 10.7 / ml. - ECBU = plus de 20 leucocytes alt~r~s/mm 3, plus de 10.5 germes/ml.
Le choix d'un antibiotique suppose r~solue positivement I'indication d'une antibioth~rapie : il y a bien infection, et cette infection est bien d'origine bact~rienne. Dans ces conditions, le prescripteur dolt r~pondre successivement aux questions suivantes : • Quel est le germe en cause ? Quelle est la sensibilit~ aux antibiotiques de ce germe ? Quel est le site infectieux et quel antibiotique s'y concentre le mieux ? Sur quel terrain ~volue I'infection : contraintes d'urgence th~rapeutique et de tolerance aux antibiotiques - contraintes d'acc~s & I'antibiotique ? • Enfin, une monoth~rapie est-elle suffisante ou faut-il recourir ~ une association d'antibiotiques ?
Cette distinction entre colonisation simple et surinfection vraie n'est pas toujours ~vidente pour des sujets polym~dicament~s ou porteurs de catheters chez qui I'~tiologie de I'hyperthermie est rarement univoque, exemple : Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter isol~s d'un pr~l~vement tracheal ou bronchique chez un sujet intub~ ou trach~otomis~.
QUEL EST LE GERME EN CAUSE ? C H O I X D'UN ANTIBIOTIQUE EN FONCTION DE L'AGENT PATHOGENE
La connaissance de I'agent pathog6ne constitue I'un des crit~res majeurs du choix de I'antibiotique. Si cette connaissance est n~cessaire, notamment pour les infections s~v6res, bien souvent le praticien se contente d'une suspicion de germe, en particulier en pratique extra hospitali~re ou quand le traitement est urgent. Cependant le praticien doit rester critique vis-a-vis de la signification de I'isolement de bact~ries et int~grer les r~sultats en fonction de la clinique et des conditions de pr~16vements ~ vis~e bact~riologique.
-- En cas d'urgence th~rapeutique, I'~tiologie bact~rienne peut ~tre confirm~e dans des d~lais plus rapides par d~tection d'antig~nes bact~riens et de produits du m~tabolisme enzymatique (~lectro immunodiffusion, ~lectrosyn~r~se, immunofluorescence, immunoenzymologie, contre immuno-~lectrophor~se, agglutination de particules de latex) ~ partir de pr~l~vements pathologiques (LCR, sang, lavage broncho alv~olaire, pl~vre, urines). Des erreurs par d~faut ou par exc~s entachent la fiabilit~ de ces examens, comme pour toutes techniques, mais elles transformeront n~cessairement dans les ann~es & venir, la m~thodologie de prescription de tousles praticiens.
L'C:TIOLOGIE BACTI~RIENNE EST CERTAINE La bact~rie a ~t~ mise en ~vidence par les techniques habituelles d'identification ~ partir de pr~l~vements pathoIogique : examen direct, coloration (Gram, Ziehl, etc...) et mise en culture.
L'ETIOLOGIE BACTERIENNE EST PROBABLE En pratique de ville, il est de tr~s nombreuses circonstances o~ le contexte clinique, ~pid~miologique et saisonnier fournissent une pr#somption suffisante quant au germe responsable pour que l'on puisse se dispenser d'examen bact~riologique.
La responsabilit~ du germe n e peut ~tre affirm~e formellement que pour ceux isol~s des milieux biologiques (( ferm~s )) (sang, LCR), sous r~serve que la bact~rie n'appartienne pas ~ la flore commensale, cutan~e ou muqueuse (ex : h~mocultures positives & Staphylococcus epidermitis ou & Corynebacteriurn). Par contre, une seule h~moculture positive ~ Pneumocoque est habituellement consid~r~e comme significative d'une septic~mie ~ Pneumocoque.
A I'hbpital, les examens bact~riologiques ne sont pas toujours positifs, mais la bact~rie est suspect~e sur les m~mes arguments : nature du site infectieux, connaissance 741
pratique, bien souvent, le th~rapeute est contraint de prescrire en I'absence d'isolement bact~rien mais sur forte suspicion du type de germe et de sensibilit~ habituetle. Cependant de nombreux facteurs sont capables en un lieu donn~ de modifier la sensibilit~ des bact~ries aux antibiotiques : 1) Des facteurs li~s ~ la technique de I'~valuation (in vitro). 2) La sensibilit~ apparente in vitro peut ~tre modifi~e in vivo par intervention de facteurs divers : inoculum bact~rien, pH, ana~robiose, etc... 3) Des facteurs li~s & I'environnement bact~rien en fonction de la pression de s~lection des antibiotiques (r~sistance bact~rienne).
des bact~ries habituellement en cause dans ce type d'infection, connaissance du terrain sous-jacent et du contexte de survenue, caract~re communautaire ou nosocomial de I'infection. Ainsi en pratique extra-hospitali~re : - une pneumopathie bact~rienne est due le plus souvent chez I'adulte au pneumocoque ou ~ Mycoplasma pneumoniae, chez I'enfant ~galement par Hemophilus influenzae ; - une rn#ningite est due chez le nouveau-n~ ~ Streptocoque B, ent~rocoque, E. coli et ent~robact~ries, Listeria ; chez le jeune enfant ~ Hemophilus, pneumocoque, m~ningocoque ; enfin chez I'adutte jeune ~ pneumocoque, m~ningocoque ; - les infections urog#nitales et digestives sont caus~es par des ent#robact#ries, I'infection urinaire (< primaire )> par
Dans la pratique courante, la sensibilit~ des germes est d~termin~e par I'antibiogramme qui utilise in vitro la m~thode des disques ou diffusion sur g~lose (mesure du diam~tre d'inhibition autour du disque impr~gn~ d'une dose fixe d'antibiotique). Cette technique donne des r~sultats qualitatifs qui masquent en fait un ph~nom~ne quantitatif.
E. coli ; - les infections de la peau et des plaies sont dues ~ des streptocoques ou des Staphylocoques. Dans cette situation, le clinicien raisonne habituellement par analogie. C'est par experience v~cue d'une infection gu~rie par un antibiotique que prime le choix de I'antibiotique, pour la nouvelle infection dont I'ensemble clinique laisse supposer qu'il s'agit de la m~me bact~rie causale. Ces situations d'analogie d~coulent d'une part de I'exp~rience propre & chacun de nous et d'autre part des diff~rentes publications.
La standardisation de I'interpr~tation des rE~sultats en souches sensible, interm~diaire ou r~sistante est bonne bien qu'existent des differences entre les diff~rents syst~mes commerciaux et les normes nationales du Comit~ de I'antibiogramme de la Soci~t~ Franc,aise de Microbiologie ou internationales de I'O.M.S. (9). En outre si la comparaison de la mesure de sensibilit~ entre les m~thodes de diffusion et celle de dilution r~v~le une concordance de I'ordre de 92 %, il existe donc 8 % de divergence dans les r~sultats selon la m~thode retenue (12).
A I'h6pital L'~cologie microbienne propre & chaque service modifie la flore des sujets, m~me sains. Ainsi I'~cosyst~me oropharyng~ des patients hospitalis~s est colonis~ par une flore d'ent~robact~ries d~s le ler jour, tandis que chez tes sujets sous assistance respiratoire, I'arbre trach~o-broncho-pulmonaire h~berge des Pseudomonas et des Acinetobacter, la distinction entre colonisation et infection devenant difficile (6). En outre la connaissance de la flore particuli~re de certains services specialists est fondamentale dans le choix th~rapeutique antibiotique, cette flore variant en fonction de ta pression de s~lection des antibiotiques, et de I'utilisation de techniques m~dico-chirurgicales invasives.
Par la m~thode des disques, un germe est r~put~ sensible, limite ou r~sistant suivant la valeur du diam~tre d'inhibition autour d'un disque qui contient une quantit~ fixe d'antibiotique. Cette sensibilit~ est ainsi d~finie par rapport aux concentrations th~rapeutiques mais ces notions restent relatives. En effet on peut obtenir en clinique des concentrations plus ~lev~es susceptibles d'atteindre des germes que I'antibiogramme qualifie de r~sistants in vitro. A I'inverse un germe peut ~tre r~put~ sensible ~ un antibiotique alors que la concentration d'antibiotique n~cessaire sera ~lev~e.
Au total La connaissance certaine ou probable de la bact~rie causale permet au clinicien d'op~rer une premiere s~lection parmi les families d'antibiotiques actifs sur ce germe. Ce premier choix se fonde sur la connaissance des germes habituels d'un service, d'un profil de malade, d'un profil de pathologie.
Cette notion de sensibilit~ quantitative est importante substituer en pratique ~ celle de sensibilit~ ou de r~sistance. Elle permet d'expliquer des ~checs th~rapeutiques par le ph~nom~ne de tolerance bact~rienne. De telles souches tol~rantes ont conserv~ la m~me sensibilit~ (CMI) ~ un antibiotique bactericide mais elles ne sont plus tu6es ni m~me lys~es, la disparition de I'effet bactericide ou bact~riolytique se traduisant par une augmentation du rapport CMB/ CMI d'au moins 32 fois. Les antibiotiques impliqu~s dans la tolerance bact~rienne partagent un m~canisme d'action similaire (interference avec la biosynth~se de la paroi bact~rienne), ex. : B~talactamines, vancomycine, fosfomycine, bacitracine, cyclos~rine.
ROLE DE LA SENSIBILITE DE LA BACTERIE A L'ANTIBIOTIQUE DANS LE CHOIX THERAPEUTIQUE
Le succ~s d'un traitement antibiotique necessite la connaissance de la sensibilit~ ~ cet antibiotique de la bact~rie responsable. L'id~al est naturellement d'isoter la bact~rie et de tester I'antibiotique que I'on d~sire utiliser mais en
Ind~pendamment des tests in vitro, la sensibilit~ d'une bact~rie peut varlet in vivo. Le caract~re particulier du site 742
infectieux (exemple du gonocoque r~fugi~ dans le Trichomonas), la vie bact~rienne ralentie, I'importance de I'inoculum bact~rien (108 - 109/ml), les modifications de pH, I'ana~robiose, la production de B#talactamases sont autant de parametres propres ~ augmenter la CMI des bact~ries (exemples dans bronchites chroniques surinfect~es au cours desquelles les Pseudornonas saprophytes peuvent secr~ter des Betalactamases qui vont inactiver I'ampicitline prescrite contre pneumocoque ou Hemophilus influenzae).
• Modifications de I'antibiotique in situ : rble de la barri~re inflammatoire, bio-inactivation locale (pH, etc..). Ces notions doivent ~galement tenir compte de la chronobiologie, des ~tudes r~centes ayant permis de montrer I'existence de variation de la pharmacocin~tique dans le temps (rythmes circadiens et circannuels). CHOIX DE LA VOlE D'ADMINISTRATION Voie orale Un antibiotique non absorb~ au niveau digestif peut ~tre utilis~ par voie orale dans un but de st~rilisation d'un foyer intestinal : cas des aminosides, de la colistine, de certains d~riv~s des Hydroxy 8 Quinol~ines.
La r~sistance bact~rienne par induction de b~talactamase pose des problemes de reconnaissance lors des tests de sensibilit~ vis-a-vis des c~phalosporines de 2~me et 3eme g~n~ration, des ureido P~nicillines ou des monobactams (12). A fortiori, les m~thodes rapides d'~valuation de la sensibilit~ (Autobac, MS.2) ne laissent pas un temps suffisant pour la d~tection d'h~t~ror~sistance, c'est le cas, par exemple (12) en matiere de sensibilit~ des : - ent~rocoques aux cephalosporines, aminosides, ~rythromycine, clindamicine ; - Enterobacter ~ ampicilline, c~falotine, c~famandole ; -- Serratia ~ polymyxines, aminosides ; --Pseudomonas aeruginosa ~ aminosides, c~phalosporines de 3~me g~n~ration.
• Si I'antibiotique est absorbS, la quantit~ d'antibiotique parvenant au niveau s~rique devient plus al~atoire, car elle est fonction : de I'~tat de vacuit~ gastrique, des interferences avec d'autres molecules (antagonisme, inactivation, competition) ; exemple : des pansements gastriques, sels d'alumines et des cyclines, de la cim~tidine et du ketoconazole. Ce caractere al~atoire de la biodisponibilit~ des antibiotiques par voie orale les fait r~server habituellement aux infections peu s~v~res. La prise plus r~p~t~e dans le nycth~mere permet de pallier partiellement cet inconvenient, mais I'observance th6rapeutique peut 6tre diff~rente de celle imagin~e par le prescripteur.
Par ailleurs la sensibilit~ d'une souche bact~rienne peut etre modifi~e par I'action simultan~e de 2 ou plusieurs antibiotiques (effet synergique), exemple : amoxicilline + acide clavulanique betalactam ine -t- am inoside betalactamines entre elles. Cet effet synergique peut ~tre ~tudie in vitro par diff~rents tests : ~tude du pouvoir bactericide d'association et F IC Index.
Voie intra-musculaire En pratique extra-hospitaliere, c'est la voie parent~rale la plus utilis~e d~s Iors que le site infectieux vis~ est profond (pneumopathie, py~lon~phrite). A l'hbpital, c'est la voie d'administration habituelle des aminosides.
En pratique Dans la majoritd des infections focales du sujet sain, l'obtention d'un effet bactdriostatique est suffisant. Lorsque les ddfenses sont altdrdes, le thdrapeute a besoin d'un effet bactericide pour assurer la gu~rison. L'apprdciation de la sensibilit~ d'une bact~rie ~ un antibiotique demeure guidde par I'antibiogramme, mais cet examen in vitro demeure un examen compldmentaire qui oriente mais ne d~finit pas & lui seul formellement le choix ou la modification de I'antibiotique prescrit.
Voie intra-veineuse C'est la voie pr~f~rentielle pour les ~tats infectieux s~veres et des urgences. CHOIX EN FONCTION DE LA PHARMACODYNAMIQUE PROPRE D'UN ANTIBIOTIQUE Plusieurs parametres permettent sch~matiquement de caract~riser le profil pharmacocin~tique d'un antibiotique : liaison aux prot~ines, volume apparent de distribution, demi-vie d'~limination et clairance d'elimination.
CHOIX D'UN ANTIBIOTIQUE EN FONCTION DU SITE INFECTIEUX
L'antibiotique ayant atteint la circulation g~n~rale a deux possibilit~s : 1) Rester dans le compartiment sanguin et y 6tre plus ou moins rapidement elimin~ (~monctoire r~nal ou biliaire). 2) Extravaser dans les milieux intersticiels o5 il va s'~quilibrer ~ventuellement avec les taux s~riques ou etre d~grad~ Iocalement au sein du foyer infectieux.
L'efficacit~ d'un traitement antibiotique n~cessite d'obtenir au site infectieux une concentration en antibiotique au moins sup~rieure ~ la CMI et si possible ~ la CMB. Cette condition d~pend de plusieurs parametres regroupes sous le terme de pharmacocin#tique de I'antibiotique : • Modalit~s d'administration et du passage sanguin de I'antibiotique (biodisponibilit~). • Pharmacodynamique propre de I'antibiotique (liaison aux prot~ines, volume •apparent de distribution, m~tabolisation de la molecule, vitesse d'~limination, etc...).
La connaissance de la pharmacocin~tique d'un antibiotique est importante dans le choix th~rapeutique. Elle permet d'~viter certains ~checs et Surtout de limiter le risque toxique. Singlas et Doucet (13) ont pr~cis~ r~cemment les limites des parametres pharmacocinetiques. 743
N O T I O N DE LIAISON A U X PROTIClNES
augmente la permdabilit~ hdmo-m~ning~e. c) - L'#limination : I'~limination n'intervient dans le choix th~rapeutique que s'il existe un dtat pathologique sous jacent susceptible d'etre aggravd par l'utilisation de I'antibiotique (insuffisance rdnale, hdpatique) ou si I'infection ndcessite que soit pr~fdr~e telle ou telle voie d'dlimination (voie biliaire, par exemple).
La connaissance du simple pourcentage de liaison aux prot~ines plasmatiques d'un antibiotique n'est pas prddictive de sa distribution ni de son dlimination. Une forte liaison aux protdines pour des antibiotiques ~liminds surtout par filtration glom~rulaire, bien que diminuant le pourcentage de la fraction libre, prolonge les taux sdriques dlevds et favorise donc la diffusion tissulaire (5).
M O D I F I C A T I O N DE L ' A N T I B I O T I Q U E IN SITU
II est souhaitable de connai'tre pour un antibiotique donnd le nombre de sites de f i x a t i o n et I'affinitd. II existe ainsi deux types de f i x a t i o n protdique : - Fixation ~ forte affinitd sur un petit nombre de sites (ex. : acides faibles = p~nicillines) qui ne limite ni la distribution, ni I'dlimination. - Fixation ~ faible affinitd sur un grand nombre de sites (ex. : bases faibles = aminosides) qui peut limiter la distribution et I'dlimination : les risques de modifications sont plus importants. Dans I'exemple de la p~nicilline, il y a forte liaison aux prot~ines (95 %) mais affinit~ plasmatique inf~rieure I'affinit~ tissulaire, d'oO une demi-vie de 0,5 heure.
L'accessibilitd de I'antibiotique au site infectieux peut ~tre modifide par diffdrentes conditions locales et aboutir I'absence d'effet thdrapeutique : bio inactivation (14).
A - En fonction des conditions physico-chimiques : • pH = aciditd relative et hypoxie - des sites infect~s : pour un m~me germe la CMI de la gentamicine ~ pH 5,5 est 100 200 fois plus dlevde qu'~ pH 8,5. • Si le potentiel d'oxydo-r#duction diminue (hypoxie), il y a dl~vation des CMI. • R61e d~ldt~re de certains cations (Ca + + , M g + + ) . B -D#gradation enzymatique. Ex. : i n a c t i v a t i o n du chloramphdnicol dans les tissus infect~s, inactivation des aminosides par certains bacilles gram ndgatif et staphylocoques, inactivation des b~talactamines par des b~talactamases; C - Bio-inactivation d'antibiotiques par les polynucl#aires alt#r#s. D - Enfin, certains antibiotiques in vitro - mais in vitro seulement - peuvent influencer les fonctions des polynucl~aires, voire des lymphocytes dans le sens d'une inhibition ou d'une augmentation des propri#t#s fonctionnelles.
N O T I O N DE DIFFUSION La composition tissulaire ainsi que sa vascularisation vont conditionner la distribution mddicamenteuse, celle-ci ~tant par ailleurs fonction de la structure moldculaire, donc de ses propri~tds physico-chimiques notamment de sa lipophilie. a) - Le volume apparent de distribution (VAD). : habituellement utilisd pour reprdsenter I'importance de la diffusion extra-vasculaire, le V A D est infdrieur ~ 20 I (70 kg/I, 73 m 2) pour les aminosides et les b~ta-lactamines, alors qu'il est dlevd pour les macrolides et les cyclines. II s'agit d'un param~tre math~matique et non physiologique. Sa valeur n'est en aucun cas prddictive de la distribution tissulaire rdelle (13). b) - La diffusion tissulaire proprement dite :les ~tudes de la littdrature montrent une discordance sensible entre les valeurs de diffusion tissulaire pour un m~me antibiotique et un m~me tissu, en raison des techniques de mesure et de facteur Iocaux : en effet, la diffusion tissulaire est le plus souvent appr~cide par le rapport concentration tissulaire/concentration plasmatique, ddterminde apr~s administration d'une dose unique de I'antibiotique puis prdldvement chirurgical, mais ce rapport d~pend : - de I'intervalle de temps sdparant administration de I'antibiotique et prdl~vement ; - de la contamination sanguine du pr~lOvement ; - de facteurs lids au malade (temperature, inflammation, nature du geste chirurgical, etc...). Exemple : Au niveau ost#o-articulaire, les dchecs de I'antibiothdrapie dans les ostdomy~lites en particulier chroniques peuvent venir : de la non-vascularisation de la corticale, de la presence de sdquestres et de d~bris n~crotiques, de la multiplication lente de bactdries r~duisant I'effet des b~talactamines, probablement de I'inactivation locale de cerrains antibiotiques. Au niveau mdning#, I'inflammation
En
pratique
L'antibiotique sera utilisd en fonction de la connaissance reconnue de diffusion au site infectieux. La mauvaise diffusion peut parfois ndcessiter I'administration par une vole particuli~re, ex. : injection intra rachidienne, intra pleurale, utilisation de billes de gentamicine. LA
CHRONOBIOLOGIE
La pharmacocin~tique doit tenir compte de concepts plus r~cents pouvant expliquer certaines modifications d'effets th~rapeutiques :~ la chronobiologie (4). En effet, I'immunit~ de I'h6te et la pharmacologie des agents antiinfectieux varient de fagon p~riodique et plus ou moins pr6visible dans le temps. Chez I'homme, les ~tudes ont concern~ I'ampicilline, I'~rythromycine, la gris~ofulvine. A chaque ~tape du devenir de I'antibiotique dans I'organisme, un certain nombre de variations circadiennes peuvent intervenir : - Au niveau de I'absorption, modifications temporelles. - Variations du pH gastro-intestinal, modifications nyct~m~rales de certaines s~cr~tions digestives, de la motricit~ intestinale. - Rythmicit~ du passage ~ travers les membranes biologiques, variations circadiennes de la liaison aux prot~ines.
744
- L'heure d'administration du m~dicament influence aussi ses biotransformations dependantes soit de variations circadiennes des syst~mes enzymatiques responsables de la d~gradation du m~dicarnent soit de modifications temporelies du d~bit de perfusion de I'organe responsable (ex. : d~bit sanguin h~patique). - A u niveau de I'~limination, le plus souvent r~nale, les variations circadiennes du pH, du f l u x sanguin r~nal, de filtration glom~rulaire peuvent expliquer les modifications observ~es.
TABLEAU
I
Antibioth6rapie au cours de la grossesse
La prise en consideration de I'heure d'administration d'un antibiotique pourrait ainsi minimiser certaines variations de sa pharmacocin~tique.
C H O I X D ' U N A N T I B I O T I Q U E EN F O N C T I O N DU TERRAIN
Le troisi~me volet du choix d'un antibiotique adapt~ un germe donn~ en un site d~termin~ est bien s~r. la tol#rance du patient : I'antibiotique doit pouvoir ~tre administr~ avec le minimum d'effets ind~sirables. Cette notion de (( terrain )) englobe I'~tat physiologique du patient (nouveau n~, femme enceinte, sujet §g~), I'existence de tares visc~rales (r~nales, .h~patiques, m~taboliques), certains ~tats particuliers (granulop~nie, allergie).
P~riode embryonnaire
P~riode foetale
P6riode pr~natale
P6nicilline G
+
+
+
M6ticilline
+
+
+
Oxacilline et cloxacilline Am picilline/amoiycilline C~phalosporines l~re g~n. Colistine
+ + + 4-
+ + + 4-
0 + + 4-
Aminosides Cyclines
0 0
0 0
0 0
Ph~nicol~s Macrolides Li ncomycine-clindamycine
0 + 0
0 + 0
0 + 0
Sulfamides/cetrimoxazole
0
+
0
Metronidazole
0
0
0
Furanes
0
+
0
Qu inolones
0
+
0
Qu inol~ines
0
+
0
+ : Antibiotiques autoris~s sans arriere pens~e pour la p~riode consid6r~e. 0 : Antibiotiques pour lesquels la toxicit~ manifeste ou I'absence de renseignements actuels n'autorise remploi que sur indication bact~riologique precise pour une infection engageant le pronostic vital maternel ou fetal.
CHOIX EN F O N C T I O N DE CERTAINS ETATS PHYSIOLOGIQUES - Choix d'un A B chez le nouveau-n#, nourrisson et enfant : sont contre-indiqu~s : les sulfamides, ph~nicol~s, quinolones chez le nouveau-n~ et les cyclines chez I'enfant jusqu'~ 8 ans. I1 s'agit de toute fa~on d'une urgence th~rapeutique. - Choix d'un antibiotique au cours de la grossesse : le th~rapeute est limit~ par le nombre de molecules utilisables sans risque (tableau I).
- Choix d'un antibiotique chez le sujet ,~g# : chez le sujet ~g~, c'est l'existence d'une tare visc~rale qui guidera le choix de I'antibioth~rapie, mais aussi la r~duction physioIogique des fonctions r~nales (d'oe la r~duction de la tolerance aux aminosides).
De tr~s nombreuses ~tudes ont ~t~ effectu~es tant en pathologie exp~rimentale qu'en clinique humaine sur. le risque des antibiotiques sur la grossesse. La restriction I'utilisation des antibiotiques chez la femme enceinte r~sulte : soit d'une toxicit~ embryonnaire et/ou fcetale authentifi~e ; soit de I'absence de renseignements precis quant ~ I'inocuit~ du produit au cours de la grossesse.
CHOIX D'UN A N T I B I O T I Q U E EN FONCTION T A R E S VISC~RALES SOUS JACENTES
DES
Compte-tenu de la pharmacocin~tique des antibiotiques, leur prescription devra tenir compte d'une ~ventuelle atteinte h~patique ou r~nale. A) - Antibiotiques n~phrotoxiques : B~ta-lactamine c~phaIoridine (Cepotine*),aminosides, vancomycine, colimycine. B ) - Antibiotiques h~patotoxiques : isoniazide seul ou en association avec la rifampicine + + ÷ . Les sels d'Oleandomycine ( T A O * ) surtout Iors de la prise concomittante de contraceptifs oraux. Chez les Sujets ~ risque, ta prescription d'un antibiotique potentiellement toxique ne devra se faire que la main forc~e, sous contr61e des taux s~riques de I'antibiotique. Ex. :. test d'ac~tylation de I'isoniazide avant traitement, dosage s~rique des aminosides..
Dans ce dernier cas, il ne s'agit donc pas d'une contreindication vraie mais d'une limitation ~ I'emploi faute d'~tudes plus completes qui, une fois r~alis~es, permettent ~ventuellement de lever I'interdiction. Si I'on prend pour exemple le Metronidazole, les precautions d'emploi relev~es dans le Vidal conseillent d'en ~viter I'usage pendant le premier trimestre de la grossesse alors que I'~tude de la litt~rature fait conclure M. E. Royer (11) ~ {( I'inocuit~ de la prescription du Metronidazole au cours de la grossesse )). 745
Si la toxicitd de certains antibiotiques est prdvisible d~s les essais th~rapeutiques, d'autres ne se rdv~leront toxiques que plusieurs anndes apr~s leur introduction : toxicit~ rdnale de la Cefaloridine aux doses supdrieures ~ 4 g/24 h., toxicitd de I'association INH-Rifampicine. La toxicitd hdpatique de cette association a dtd initialement imputde la Rifampicine avant que ne soit reconnu le mdcanisme exact de I'effet toxique : induction enzymatique par la Rifampicine avec accumulation de mdtabolites toxiques (Acetyl-INH). II ne faut pas perdre de vue ~gatement que la toxicitd peut ~tre aggravde par d'autres thdrapeutiques (diur~tiques, etc...).
ddpenses de sant~ sont stables ou en d~croissance. Le prescripteur, tent~ d'utiliser la molecule nouvelle, se heurte la contrainte des gestionnaires et, en dehors de services spdcialis~s, il peut se voir limiter d'autoritd ~ I'emploi de I'un ou de quelques uns des antibiotiques qu'il a initialement choisis. B) Contraintes d'information La connaissance des antibiotiques ddcoule : - de la formation reque au cours des dtudes mddicales, des stages hospitaliers, et des informations retenues des sdances de perfectionnement post universitaire. Les choix d'antibiotiques sont alors directement lids & ceux des Services formateurs et sont affaire d' ~ ~cole >); - de I'actualisation vraie des connaissances : si pour le traitement d'une infection ~ E. coil, la connaissance des propridtds pharmacodynamiques de I'ampicitline n'a pas radicalement vari~ depuis la mise sur le marchd de ce produit, la connaissance de la variation de sensibilitd des E. coli ~ I'ampicilline (40 % de rdsistant) exige une actualisation r~pdt~e de I'information ; - des informations recues et discut~es Iors des congr~s ou analys~es dans la littdrature, d'dtudes multicentriques et comparatives soumises en principe aux contraintes de la rigueur scientifique - mais I'information peut dgalement ~tre prdsentde dans un sens plus commercial et la qualitd de son discours ou de son contexte p~se indiscutablement sur le choix du prescripteur, rhyme s'il n'en est pas conscient.
C ) - En outre, le risque de perturbations hydro#lectriques dolt ~tre connu, en particulier I'apport sodd des fortes doses de p~nicillines, carbdnicilline, cdphalosporines, fosfomycine. Cet apport sodd massif peut engendrer : une insuffisance .cardiaque prdalable ; une fuite urinaire massive de potassium avec hypokalidmie sdv~re. CHOIX D'UN AB EN FONCTION D'ETATS PARTICULIERS Choix d'un AB chez un malade granulopdnique Le comportement th~rapeutique devant une fi~vre infectieuse associ~e ~ une granulop~nie majeure (moins de 500 GB/mm 3) s'~carte des principes habituels de pathologie infectieuse courante. La fr~quence de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli et staphylocoque, responsables de 50 ,~ 70 % des infections bact~riennes justifie I'association d'antibiotiques afin d'assurer une couverture adequate. Par ailleurs, il est prouv~ chez de tels patients ifimportance d'obtenir des taux bactericides du sdrum plus ~lev~s (sup~rieur ~ 1/16~me) que ceux permettant une ~volution favorable chez les sujets non neutrop~niques. Les choix habituels utilisent I'association synergique de 2 b~talactamines ou de 1 b~talactamine et d'un aminoside, voire des trois. Cependant en d~pit des progr~s th~rapeutiques, le taux de r~ponse et la mortalit~ des bact~ri~mies chez les malades granulop~niques nront pas ~volu~ (7).
C) Contraintes diverses, non mddicales Aspects <~psychologiques ~: - le choix du prescripteur est dgalement modifi~ par le discours du patient ou de son entourage qui peuvent peser sur la non-indication ou I'indication et la voie d'administration de I'antibiotique ; - le prescripteur, irnpliqud dans le succ~s ou I'dchec th~rapeutique, <~couvrira ~) plus ou moins I'infection de son patient selon le contexte de la prescription et sa propre inquidtude : polyantibiothdrapie et spectre large sont quelquefois les anxiolytiques du mddecin, la crainte ne venant plus alors de I'infection mais du th~rapeute.
Ceci pourrait signifier que I'antibioth~rapie empirique est au maximum de son potentiel. La maladie sous jacente, et en particulier les moyens de ddfense, semblent d~terminants dans I'dvolution chez ces patients. C'est dire le r01e d'autres th~rapeutiques (transfusion de leucocytes).
STRATI:GIE T H E R A P E U T I Q U E EN ANTIBIOTHI~RAPIE
Chez I'allergique L'interdit de certaines moldcules entrai'ne une restriction de choix quelquefois notable.
Au total, face & un probl~me infectieux, le thdrapeute doit initialement rdsoudre plusieurs probl~mes. 1) De quel type d'infection s'agit-il ? et donc quel est le germe en cause ?
CHOIX D'UN ANTIBIOTIQUE EN FONCTION DE CONTRAINTES DIVERSES
La r~ponse ~ ces questions donne des renseignements sur le site infectieux, sur le germe en cause certain ou probable et sur la gravit# de I'infection. II faut donc op~rer un premier choix parmi les antibiotiques efficaces sur le germe en cause et diffusant au site infectieux en proposant la voie d'administration la mieux adapt~e (notion de pharmacocin~tique).
A) CoQt Les contraintes de coQt p~sent de plus en plus dans les choix thdrapeutiques : I'dv01ution de la sensibilitd des bactdries rend n~cessaire le recours ~ de nouvelles molLcules dont le prix de traitement quotidien augmente alors m~me que dans de nombreux pays les fonds affectds aux 746
TABLEAU
2) Sur quel terrain apparai't cette infection ? A partir de cette premiere sdlection d'antibiotiques, le thdrapeute orientera son choix vers I'antibiotique le mieux adapt~ au terrain (dtat physiologique, tares visc~rales, toldrance, etc...), En pratique, trois situations sent possibles : - I'infection est reconnue, le germe est identifi# : I'antibioth~rapie peut ~tre ddbut~e sur les crit~res prdcedemment dnoncds : sensibilitd reconnue de I'antibiotique, site infectieux, pharmacocindtique, risque toxicologique. Utilisation de I'antibiotique suivant les r~gles strictes, spectre dtroit, moins cher, moins toxique ; - I'infection est reconnue, elle n ' e s t p a s document#e mais le germe est suspect# : I'antibiothdrapie dite de premiere intention est ddbutde sur les m~mes crit~res que prdcddemment ; - I'#tat infectieux est pr#sent, aucun germe ne p e u t #tre identifi# ou suspect# : I'absence de caract~re de gravit~ ou d'urgence dolt laisser le temps b la r~alisation des examens ndcessaires & prdciser I'origine de I'infection et le germe en cause. Seule I'absence d'arguments, m~me minime pour un quelconque foyer ou germe, autorise la prescription d'une association large spectre type b~talactamineam inoside.
II
Traitement des m~ningites purulentes NOUVEAU-NE ET NOURRISSON Germes les plus probables
Jusqu'~ 1 mois : Streptocoque B, E. col/, Lister/a, E ntOrocoques. De 1 ~ 6 mois: Salmonella, E. coil ler choix
M. Armengaud
B. Meyers
. . . . .
M. Armengaud
Germes les plus probables
Chlorampll~nicol ou Gentamicine I R
Ampicilline ou P~ni G -t- Aminoside ou Cefotax/me
P~ni G -t-Moxalactam ou Carb~nicilline -F Gentamicine
Alternative
• Chloramph~nic01 + Ampici!line
Cefotaxime
Ampicilline -F Chloramph~nicol ADULTES Pneumocoque, N. meningitidis, plus rarement Hemophilus inf/uenzael •
M. Armengaud
B. Meyers
Ampicilline + Gentamicine ou Cefotaxime
• . ter choix
.......
Le choix est alors orient~ en fonction du diagnostic clinique et de la pr~somption bact~riologique, mais aussi des habitudes de prescription de chaque ~quipe et les diff~rents trait~s proposent des schemas initiaux souvent parall~les mais jamais convergents, ce qui n'~tonnera ni le clinicien ni le math~maticien. Ainsi, en mati~re de traitement d'attaque des m~ningites, peut-on comparer les propositions d'Armengaud (2, 3) et de Meyers (8) (tableau II).
Alternative
Hemophilus influenzae, Pneumocoque, N. meningitidis.
B. Meyers
Les quatre crit~,res retenus pour le choix sont : t'efficacit~! sur I'infection pr~sum~e, la bonne tolerance, le caract~re non allergisant et le coQt peu ~lev~.
-
JEUNES ENFANTS 6 M O I S " 6 ANS . . . . .
Garmes les plus probables
La premiere situation est id~ale et ne pose gu~re de probl~mes. Les deux autres situations posent le probl~me de I'antibioth~rapie de l~re intention. Elle se d~finit comme I'antibioth~rapie prescrite chez un malade pr~sentant un syndrome infectieux isol~ ou associ~ ~ des signes cliniques permettant un diagnostic de pr~somption, mais en I'absence de t o u t contrble bact~riologique (ou avant les r~sultats de pr~l~vements bact~riologiques).
. . . .
ler choix
Alternative
Ampicilline
Cefotaxime ou Chloramph~nicot ou Mezlocilline
P6nicilline G (24 M) ou Ampicilline (12 g)
Chloramphdnicol
2) Les risques de I'association : - Potential/sat/on des effets toxiques (rdnal, hdpatique). - Incompatibilitd clinique, inactivation partiel[e. - Risque de destruction de flore avec sdlection de germes multirdsistants et de flore fungique. - Co~t.
D E R N I E R C H O I X : MONOTHERAPIE OU A S S O C I A T I O N
1) Une association d'antibiotiques peut ~tre I~gitimde par : - La recherche d'un ~largissement du spectre. - La rdduction du potent/el d'apparition de mutants rdsistants. -Surtout la recherche d'un effet supdrieur ~ celui obtenu par chacun des constituants (synergie). - Une acc~ldration de la bactdricidie. - Un relais dans le temps entre les deux antibiotiques pour une meilleure couverture ~ concentrations bactdric/des.
3) L'asso¢iation d'an:tibiotiques est proposde pour le trait e m e n t de : - La tuberculose. - La brucellose.. - Les endocardites, en part/culler ~ entdrocoque, b staphylocoque.
747
- - Les septicdmies ~ bacille Gram ndgatif chez les patients & ~tat sous jacent mddiocre (1). Les infections sdv~res chez I ' i m m u n o d d p r i m ~ (7, 15). - Les infections ~ Pseudomonas aeruginosa, ~ Enterobacter et Serratia. Les infections polymicrobiennes.
de t r a i t e m e n t de mdningites ddjfi prdsent~s en t~moignent, et il ne s'agit pas vraiment d'une exception. S'agit-il ~ nouveau de I'effet a n x i o l y t i q u e des associations pour le prescripteur ou d'une conviction intime ? Cette derni~re en f a i l demeure I'essentielle, pu isque dans le serment d'Hippocrate, le m~decin d i t (( je dirigerai le r~gime des malades ~ leur avantage, suivant mes forces et mon jugement )).
E n d e h o r s d e ces cas, la m o n o t h d r a p i e e s t la r ~ g l e , en particulier avec les nouvelles moldcules, y compris, semblet-il, pour les septic~mies ~ bacilles Gram n~gatif survenant sur un terrain normal.
4)
Au total, la seule base permanente de choix est le succ~s th#rapeutique objectif.
Cela ~tant dit, les antibioth~rapies de l~re intention propos~es dans de nombreux t r a i l , s r~cents, d'auteurs de qualit~, reposent cependant sur des associations :les schemas
SUMMARY
~ Avec nos remerciements d Messieurs les Professeurs Acar et Humbert, pour la critique du manuscrit. ~) I
CRITICAL REVIEW OF ANTIBIOTICS CHOICE CRITERIA When choosing the appropriate antimicrobial agent for the therapy o f a given infection, a number o f important factors must be considered. A) - The identity of infecting organism is known or only presumed. B) - The susceptibility of infecting organism, is evaluated in vitro but ¢¢ in vivo ~) factors alter this susceptibility : importance of inoculum, pH, metabolic enzyme (Betalactamase ). C) - Site o f infection : Pharmacokinetic allows an evaluation of the theoritical tissuiar penetration but local conditions such as inflammation, pH, deleterious cation may influence the antibiotic availability. D) - Host factors : Antibiotic use need to take into consideration age (new born, infant, older...) pregnancy, renal and for hepatic function, so that specific states = granulopenic, allergic patients. E) - Others non medical considerations are able to influence the antibiotic choice = cost, information. In fact, Emergency of poor condition o f the patient may need an empiric therapy with a broad spectrum coverage. Except of conventionnal rule of synergistic antimicrobial agents combinations, monotherapy is first used. The only constant factor of choice is to get an objective successful outcome and the main improvement for the practitioner is the analysis o f failures. Key words : Antibiotics - Clinical use.
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DES ANNONCEURS
. . . . . . . . . . . . . . . . .
BEECHAM
. . . . . . . . . . . . . . . .
AUGMENTIN
..............
BRISTOL
. . . . . . . . . . . . . . . .
ASSURANCE
QUALITI~
III ......
XI
CASSENNE
TAKEDA
CLIN
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FOSFOCINE
..............
XII
. . . . . . . . . . . . . . .
NANBACINE
..............
VIII
MIDY
FOURNIER INSTITUT JOUVEINAL LEDERLE
PASTEUR ........
........
II
PANSPORINE
........
ANTIBIOGRAMME
......
............
•. . . .
PFIZER. PRODUITS
.............
T.A.O
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PIPERILLINE
.............
VIBRAMYCINE ROCHE
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..........
BACTRIM
XV
VI-VII-XVI-XVII XIII-XIV IX -X
............
4~me
de couverture
. . . . . . . . . . . . . . . .
2~me
de couverture de couverture
SPECIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ROVAMYCINE
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3~me
UNILABO
NETROMICINE
............
IV -V
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