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Évaluation de la perfusion myocardique par TEP-TDM
Médecine Nucléaire 35 (2011) 336–343
Conférence
Évaluation de la perfusion myocardique par TEP-TDM Myocardial perfusion imaging using PET/CT V. Dunet, J.-O. Prior * Service de médecine nucléaire, centre hospitalier universitaire Vaudois, rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne, Suisse Reçu le 11 février 2011 ; accepté le 11 février 2011 Disponible sur Internet le 31 mars 2011
Résumé L’étude de la perfusion myocardique par TEP a connu une expansion croissante durant les 30 dernières années. Outre ses performances supérieures à la TEMP pour le diagnostic des lésions artérielles coronaires, la TEP a prouvé sa valeur incrémentale pour la stratification pronostique des patients coronariens. L’accessibilité à la quantification absolue du débit sanguin myocardique et de la réserve de flux myocardique permet une amélioration des performances diagnostiques et constitue un marqueur indépendant de survie sans événement cardiaque. Du niveau épicardique jusqu’au niveau microvasculaire, la TEP autorise l’exploration de l’ensemble de l’arbre artériel coronaire et permet une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques conduisant au développement des lésions athéromateuses. Le couplage récent à la TDM confère à la TEPTDM un atout supplémentaire en alliant information fonctionnelle et information morphologique. L’apport respectif de ces modalités reste néanmoins à déterminer afin d’intégrer au mieux la TEP-TDM dans la prise en charge des patients atteints de cardiopathie. # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : TEP ; Perfusion myocardique ; Ischémie ; Débit sanguin myocardique
Abstract For the past decade, PET and PET/CT have been widely studied for myocardial perfusion imaging. Several studies demonstrated the incremental value of PET for the diagnostic and prognostic assessment of patients with coronary artery disease. Moreover, PET allows for noninvasively quantifying myocardial blood flow and myocardial flow reserve, that both are recognized as surrogate marker of cardiac event free survival. By enabling the exploration of epicardial disease and the microvasculature, PET constitutes a unique tool to study pathophysiogical mechanisms leading to atherosclerosis genesis. The recent emergence of high-tech hybrid machines may even provide further incremental information about coronary function and morphology. By taking the best of each modality, a better assessment of patients with coronary artery disease is expected. # 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: PET; Myocardial perfusion; Ischemia; Myocardial blood flow
1. Introduction La maladie athéromateuse coronaire est la première cause de mortalité au sein des pays industrialisés. Pour cette raison, le développement de techniques d’évaluation diagnostique, pronostique et de suivi a connu une croissance majeure durant les dernières décennies. Parmi elles, la tomographie par émission de positons (TEP) et son couplage à la tomodensi-
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.O. Prior).
tométrie (TDM) a connu une exploitation grandissante. L’emploi de nombreux radiotraceurs autorise son utilisation dans les centres bénéficiant ou non d’une unité de production par cyclotron. En outre, le développement des technologies d’acquisition, notamment de la synchronisation à l’électrocardiogramme et des logiciels de post-traitement des images permet l’évaluation de paramètres fonctionnels d’apport complémentaire aux données brutes de perfusion. Ainsi, la TEP permet l’évaluation de la perfusion myocardique de manière semi-quantitative par l’étude de la distribution du traceur au stress et au repos, des volumes ventriculaires gauches, de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG),
0928-1258/$ – see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mednuc.2011.02.017
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mais également de manière quantitative par l’estimation du débit sanguin myocardique (DSM) en mL/min par gramme au stress, au repos et de la réserve de flux myocardique (RFM) [1– 3]. Outre son apport diagnostique, des études récentes ont montré que l’analyse des données de perfusion myocardique par TEP présentait une valeur pronostique ajoutée [4,5]. Plus récemment, l’avènement des machines hybrides TEP-TDM est susceptible d’améliorer encore la prise en charge des patients en permettant une évaluation complète non invasive du statut coronarien du niveau épicardique jusqu’au niveau microvasculaire [6]. Cet article se propose de revenir sur les apports principaux de l’utilisation de la TEP et de la TEP-TDM dans l’évaluation de la maladie coronarienne athéromateuse. 2. Radiopharmaceutiques Les radiopharmaceutiques émetteurs de positons sont employés depuis les années 1950. Parmi eux, l’eau marquée à l’oxygène-15 (15OH2), l’ammoniac marqué à l’azote-13 (13Nammoniac) et le rubidium-82 (82Rb) sont les trois radiotraceurs qui ont été les plus utilisés dans l’étude de la perfusion myocardique. Alors que l’15OH2 et l’13N-ammoniac nécessitent une production par cyclotron, le 82Rb offre l’opportunité d’une production directement sur site, via l’élution d’un générateur de 82Sr. En raison de leurs caractéristiques biophysiques (Tableau 1), ces trois traceurs offrent des possibilités d’utilisation discrètement différentes. Ainsi, si l’15OH2 autorise la quantification du débit sanguin myocardique via une imagerie paramétrique, décrite dès 1978 par Parker et al. [7], elle ne permet pas d’obtenir stricto sensu la réalisation d’imagerie de distribution ou de captation, contrairement au 13 N-ammoniac et au 82Rb. Les propriétés physicochimiques différentes de ces traceurs sont également à l’origine de différences quant à leur profil de captation par la cellule myocardique (Fig. 1). En effet, la quantification du DSM en utilisant l’15OH2 repose sur la mesure du washout, l’extraction initiale de l’15OH2 étant corrélée linéairement au DSM. Au contraire, alors que la captation du 13N-ammoniac et du 82Rb est proportionnelle au flux absolu pour des faibles valeurs, elle tend à atteindre un plateau pour des débits supérieurs à 2 mL/ min par gramme, notamment avec le 82Rb, entraînant une sousestimation des hauts débits sanguins myocardiques en lecture semi-quantitative, mais qui est corrigée par le modèle d’analyse compartimentale lors de la quantification du DSM [8]. L’énergie initiale du positon émis a également été décrite comme une limitation du 82Rb, son parcours relativement long entraînant une dégradation de la résolution spatiale des images. Enfin, la dosimétrie stress + repos inhérente à leur injection
Fig. 1. Taux d’extraction des principaux traceurs de perfusion émetteurs de b+ comparé au 99mTc-sestamibi. Extraction rate of the main b+-emitting perfusion as compared to 99mTcsestamibi.
présente des différences notables allant de 2,5 mSv pour 2 1100 MBq d’15OH2, 2,4 mSv pour 2 550 MBq de 13Nammoniac et 3,7 mSv pour 2 1500 MBq de 82Rb [9,10]. Si ces radiotraceurs ont fait l’objet de nombreuses études tant pour l’étude qualitative de la perfusion myocardique que pour la quantification du débit sanguin myocardique et de la réserve de flux myocardique, leur utilisation nécessite le recours à des méthodes d’acquisition spécifiques. 3. Protocoles d’acquisition L’étude de la perfusion myocardique par TEP ou TEP-TDM permettant la réalisation d’une quantification du DSM, la plupart des protocoles correspond à une acquisition sur un mode dynamique. Ainsi, l’utilisation d’images successives (frames) de la distribution des radiotraceurs après injection intraveineuse permet l’obtention de courbes temps-activité, données brutes indispensables à l’approche compartimentale dont découle la quantification du DSM et de la RFM. L’étude de la perfusion au stress peut être réalisée au décours d’une épreuve de stress sur bicyclette ergométrique ou pharmacologique avec l’13N-ammoniac. En revanche, la demi-vie courte du 82 Rb et de l’15OH2 nécessite le recours à une épreuve de stress uniquement pharmacologique, directement sous caméra, par administration intraveineuse d’adénosine, de dypiridamole ou de dobutamine, selon les contre-indications propres à chaque substance. Récemment, l’utilisation de nouvelles molécules
Tableau 1 Radiotraceurs principaux pour l’étude de la perfusion myocardique par TEP. Radiotraceur
Période
Ebmax (MeV)
Parcours moyen (mm)
Dose effective (mSv/MBq)
15
2 mins 10 mins 78 secs
1,72 1,19 3,35
1,1 0,7 2,6
0,0023 0,0021 0,0013
OH2 N-ammoniac 82 Rb 13
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agonistes sélectives des récepteurs cardiaques à l’adénosine a montré une réponse hémodynamique similaire associée à une diminution des effets secondaires [11]. L’avènement du mode liste (list mode) autorise la réalisation d’acquisitions à la fois dynamiques et synchronisées à l’électrocardiogramme (ECG). Outre, son apport pour différencier les régions infarcies et les artéfacts d’atténuation, la synchronisation à l’ECG permet l’accès aux valeurs de volumes ventriculaires gauches et de FEVG [12]. Ainsi, l’analyse combinée des images de distribution des traceurs et des images de contractilité myocardique fournit une information complémentaire sur la perfusion et la fonction ventriculaire gauche. L’intégration récente de la TDM au sein de machines hybrides TEP-TDM permet de limiter la présence de défects perfusionnels artéfactuels, via la correction de l’atténuation des photons d’annihilation. Le recours à des protocoles d’acquisition de type low dose limite l’irradiation du patient tout en étant aussi précis que des images de transmission par source externe de 68Ge [13]. Il est, néanmoins, essentiel de vérifier le bon alignement des images TEP et TDM pour éviter toute erreur de correction d’atténuation se traduisant pas l’apparition de défects perfusionnels artéfactuels [14,15]. En intégrant les avancées technologiques, les protocoles d’acquisition TEP puis TEP-TDM conduisent à l’obtention d’images de haute résolution spatiale et temporelle. Leur optimisation permet ainsi d’acquérir des données de perfusion et de fonction myocardique ventriculaire gauche au stress et au repos dans des délais allant d’environ 26 minutes pour le 82Rb à 100 minutes pour l’13N-ammoniac (Fig. 2). 4. Performances pour l’étude de la perfusion myocardique Les différentes études ont montré que la TEP présentait une sensibilité, une spécificité et une précision diagnostique, [()TD$FIG]respectivement, de 90 %, 89 % et 90 % pour le diagnostic
des lésions artérielles coronaires épicardiques en utilisant le Rb (Fig. 3) ou l’13N-ammoniac [16]. Les performances de la TEP sont similaires chez les hommes et les femmes, chez les patients obèses et non obèses et pour le diagnostic de lésion mono ou pluri-tronculaire. Bien qu’à ce jour aucune étude de cohorte n’ait pu évaluer de manière comparative et prospective les performances de la TEP vs. TEMP dans le diagnostic de maladie coronaire chez les mêmes patients, plusieurs études suggèrent des performances supérieures pour la TEP vs. TEMP. Ainsi, pour Bateman et al. [17], toutes lésions confondues, alors que les deux méthodes semblent avoir des sensibilités globales proches (81 % vs 86 % ; NS), la TEP présente une meilleure spécificité (100 % vs 66 % ; p = 0,0008) et précision diagnostique (91 % vs 76 % ; p = 0,002) dans deux groupes de patients appariés pour le sexe, l’indice de masse corporelle et l’étendue et la sévérité des atteintes coronariennes. Pour l’attribution territoriale des lésions coronaires épicardiques, la TEP semble également supérieure en termes de sensibilité, spécificité et précision diagnostique, qu’il s’agisse de lésions touchant 50 ou 70 % du calibre artériel. L’amélioration des performances diagnostiques apportées par la TEP, comparativement à la TEMP, particulièrement concernant les lésions coronaires intermédiaires, se traduit par une diminution supérieure à 50 % du nombre d’angiographies invasives et de pontages aorto-coronariens, permettant une économie de 30 % sans modification de survie à une année [18]. En outre, il a été démontré que la sévérité de l’atteinte perfusionnelle détectée par TEP présentait une valeur prédictive de survie. Les patients ayant une perfusion normale au stress ont un taux d’évènements cardiaques significativement moindre par rapport aux patients ayant une perfusion anormale (1,3 % vs 15,2 % ; p < 0,001), indépendamment du sexe, des facteurs de risque cardiovasculaire courants ou de la présence d’une obésité [19]. La synchronisation de l’acquisition TEP à l’ECG permet l’évaluation de la FEVG et des volumes ventriculaires gauches 82
Fig. 2. Protocoles d’acquisition TEP-TDM pour l’étude de la perfusion myocardique avec l’13N-ammoniac et Acquisition protocols for myocardial perfusion PET/CT with 13N-ammonia and 82Rb.
82
Rb.
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5. Apport de la quantification du débit sanguin myocardique et de la RFM
Fig. 3. Lecture semiquantitative de la perfusion myocardique normale (A) et anormale (B, flèche) au cours d’un examen TEP-TDM cardiaque au 82Rb. S : stress ; R : repos. Semiquantitative reading of normal (A) and abnormal (B, arrow) 82Rb myocardial perfusion study. S: stress; R: rest.
télédiastolique et télésystolique au stress et au repos. Les variations de FEVG au stress sont corrélées au degré de réversibilité de l’atteinte coronaire ischémique [20], au nombre de territoires coronaires atteints et représente une aide diagnostique ; une augmentation 5 % de la FEVG au stress par rapport au repos permettant d’exclure dans 97 % des cas la présence d’une maladie pluritronculaire avec ischémie balancée [21]. Par ailleurs, l’étude de la FEVG par TEP présente une valeur ajoutée pour la classification pronostique des patients coronariens, cela indépendamment des résultats de la perfusion myocardique, que l’on tienne compte de sa valeur au stress [22] ou de la variation entre le stress et le repos [23].
Initialement validée chez l’animal comparativement aux microsphères marquées au 11C ou au 68Ga [24,25], l’utilisation de l’15OH2, de l’13N-ammoniac ou du 82Rb permet la quantification du débit sanguin myocardique au repos, au stress et de la réserve de flux myocardique (Fig. 3 et 4) avec une bonne reproductibilité et répétabilité [26–28]. Elle nécessite le recours à une approche compartimentale tenant compte des différentes propriétés physicochimiques des traceurs et du fonctionnement physiologique et pathologique de l’arbre coronaire et de la cellule myocardique. La diffusion passive intra puis extracellulaire de l’15OH2 nécessite le recours à un modèle uni-compartimental. Au contraire, pour l’13N-ammoniac et le 82Rb, des modèles tri-compartimentaux [29] ou bicompartimentaux [30,31] ont été validés et sont les plus couramment utilisés. Bien que les taux d’extraction du 13Nammoniac et du 82Rb ne soient plus linéaires pour des hauts flux coronaires, l’impact pour la prise en charge des patients coronariens reste limité, concernant des valeurs de flux supérieures à 2 mL/min par gramme. De plus, l’utilisation de modèles compartimentaux validés permet de s’affranchir de cette dépendance qui est incluse dans le modèle. En effet, l’atteinte coronaire athéromateuse est caractérisée par une diminution des débits sanguins myocardiques. La quantification non invasive du DSM et de la RFM par TEPTDM a fait l’objet de nombreuses études tant avec l’15OH2, l’13N-ammoniac ou le 82Rb. Depuis les premiers travaux par Parker et al. [7] initiant la mesure du débit sanguin myocardique par l’15OH2, de nombreuses études se sont attachées à le quantifier, en utilisant également d’autres radiotraceurs. Dans la lignée de Schelbert et al. [32], les études utilisant l’13N-ammoniac ou le 82Rb se sont multipliées, démontrant que la quantification du DSM était corrélée au degré de sténose des artères coronaires [33–36] et permettait une meilleure définition de l’extension des lésions coronaires [37]. L’utilité potentielle de la quantification du DSM dans le diagnostic des lésions tri-tronculaires avec ischémie balancée a été initialement décrite par Parkash et al. [38]. Dans une étude sur 27 patients concernant la détermination de la sévérité des atteintes coronariennes, Hajjiri et al. ont montré la supériorité des mesures absolues du flux myocardique comparativement aux mesures relatives qui, de surcroît, pourraient être obtenues uniquement par une mesure du DSM au stress [39,40]. Plus récemment, il a été rapporté au cours d’une étude prospective que plus de 10 % des patients présentant des images semiquantitatives de perfusion normale présentaient une diminution diffuse du DSM et de la RFM, traduisant la présence d’une atteinte tri-tronculaire ou microvasculaire [41]. En effet, alors que l’étude qualitative de la perfusion permet le diagnostic de lésion coronaire épicardique, la quantification du DSM permet l’exploration de la microvascularisation, inaccessible par coronarographie ou IRM, et qui constitue environ 90 % de l’arbre coronaire [42]. L’existence d’un gradient de perfusion depuis la base jusqu’à l’apex ventriculaire gauche a ainsi pu être mis en évidence par Gould et al. [43]. Une
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Fig. 4. Quantification du débit sanguin myocardique en unités absolues (mL/min/g) au stress (en haut à gauche) et au repos (en bas à gauche), ainsi que de la réserve de flux myocardique MFR (en haut à droite) normaux (A) et anormaux (B, flèche). Il s’agit des mêmes patients que ceux de la Fig. 3. Notez la meilleure visualisation de l’ischémie myocardique (flèche) sur l’imagerie quantitative que sur celle de la Fig. 3. Normal (A) and abnormal (B, arrow) myocardial blood flow quantitation in absolute units (mL/min/) at stress (upper left) and rest (lower left), as well as the corresponding myocardial flow reserve MFR (upper right) for 82Rb myocardial perfusion studies. These are the same patients as in Fig. 3. Note that myocardial ischemia (arrow) is more visible in the quantitative imaging as compared to the semiquantitative one of Fig. 3.
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altération de la microvascularisation myocardique chez des patients avec multiples facteurs de risque cardiovasculaire, mais sans lésion coronaire épicardique angiographiquement significative, a également été démontrée [44]. De nombreuses études utilisant la TEP ont ainsi étudié la dégradation de la microvascularisation et de la fonction endothéliale liée à la présence d’un diabète, d’une hypertension artérielle, de tabagisme ou de déficit hormonal, de même que son amélioration lorsque ces facteurs de risque étaient contrôlés [45–48]. Outre, l’apport quant au mécanisme physiopathologique de genèse des lésions athéromateuses coronaires depuis la fonction endothéliale jusqu’à la formation de lésions épicardiques hémodynamiquement significatives, la quantification de la perfusion myocardique a également montré son intérêt pronostique. Plusieurs études ont démontré que la RFM et la fonction endothéliale constituaient des marqueurs pronostiques indépendants de la survenue d’évènements cardiaques. Herzog et al. [4] ont ainsi montré que des patients ayant une RFM anormale présentaient un taux annuel d’événements cardiaques majeurs (6,3 %/an vs 1,4 %/an ; p < 0,05) et de mort d’origine cardiaque (3,1 %/an vs 0,5 %/an ; p < 0,05) plus élevé à trois ans que ceux ayant une RFM normale. Dans cette étude, la présence d’une RFM anormale était aussi un facteur prédictif indépendant de mort cardiaque à dix ans de suivi. En outre, Tio et al. [5] ont démontré qu’une RFM anormale était un marqueur prédictif de décès d’origine cardiaque plus sensible qu’une FEVG anormale. Plus récemment, Farhad et al. ont décrit que la valeur absolue du DSM au stress permettrait une meilleure stratification des patients à risque d’événements cardiaques majeur, y compris en cas de perfusion myocardique normale [49]. Ainsi, la combinaison des données qualitatives et
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quantitatives permet de mieux évaluer le risque cardiovasculaire des patients coronariens.
6. Apport de l’imagerie hybride 6.1. Score calcique Le développement de machines hybrides TEP-TDM ouvre la porte vers de nouvelles opportunités en couplant une analyse fonctionnelle et morphologique. Le calcul du score calcique est reconnu comme permettant une stratification des patients de risque cardiovasculaire intermédiaire [50]. En effet, il a été démontré que le risque d’évènements coronaires chez des patients présentant un score calcique supérieur à 300 était multiplié par 9,7 comparativement aux patients ayant un score calcique de 0 [51]. En outre, une étude récente [52] a rapporté la valeur pronostique incrémentale du score calcique par rapport aux résultats de la perfusion myocardique, un score supérieur à 1000 conférant un taux annuel d’événements cardiaques significativement augmenté par rapport à un score inférieur à 1000, que la perfusion TEP soit normale (12,3 %/an vs 2,6 %/ an ; p < 0,05) ou qu’elle montre une ischémie (22,1 %/an vs 8,2 %/an ; p < 0,05). Bien qu’il ait été décrit une corrélation négative entre le score calcique et la RFM (r = –0,28 ; p < 0,001), cette relation reste faible et, lorsqu’on ajuste pour l’âge, le genre et les facteurs de risque cardiovasculaire des patients, diminue suggérant des implications physiopathologiques différentes dans le processus athéromateux [53]. L’apport relatif respectif du score calcique par rapport à la quantification du DSM n’est pas connu et serait probablement d’intérêt pour les patients de risque cardiovasculaire intermédiaire.
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Fig. 5. A. Suivi de la perfusion myocardique par TEP au 82Rb couplée à une angiographie TDM chez un patient âgé de 57 ans présentant une ischémie résiduelle (flèche) après pose de stents sur l’artère interventriculaire antérieure et la première diagonale. B. Idem, neuf mois après traitement médicamenteux et disparition des symptômes, et normalisation de la perfusion myocardique. A. Myocardial perfusion follow-up by 82Rb cardiac PET coupled to CTangiography in a 57-year male patient with residual ischemia after stenting of the first diagonal branch and the left anterior descending artery, with residual ischemia (arrow). B. Same patient, but 9 months after medical treatment and symptom regression, with normalization of myocardial blood flow.
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6.2. Angiographie TDM Les avancées réalisées dans l’imagerie TDM permettent désormais la réalisation d’angiographie non invasive avec une haute résolution spatiale. Isolément, cette technique présente une sensibilité, spécificité et précision diagnostique de 94, 77 et 89 % [16]. L’utilisation couplée des données TEP et de l’angiographie TDM est susceptible d’améliorer les performances diagnostiques de ces deux méthodes, ainsi que le suivi après revascularisation (Fig. 5). Ainsi, il a été rapporté que l’utilisation des données anatomiques de la TDM permettait de réattribuer correctement à leur territoire artériel coronaire environ 10 % des segments [54]. À ce jour, aucune étude n’a démontré l’apport de l’angiographie TDM, comparativement ou complémentairement à la quantification myocardique. Il est néanmoins probable que l’information anatomique sur l’état des troncs coronaires épicardiques fournie par la TDM et l’information fonctionnelle sur l’état de la microvascularisation coronaire fournie par la quantification du DSM en TEP puissent constituer une approche intégrative conduisant à un bilan global de l’arbre coronaire en un seul examen. Au delà, le développement d’instruments hybrides TEP/IRM pourrait bénéficier des données fonctionnelles de la TEP et de la haute résolution spatiale de l’IRM, pour une irradiation moindre. L’étude multicentrique nord-américaine « Study of myocardial perfusion and coronary anatomy imaging roles in CAD » (SPARC) destinée à comparer la valeur pronostique et l’utilisation des ressources après un test par TEP, angioTDM ou TEMP [55] a permis d’inclure un échantillon de 3019 patients et devrait permettre avec un suivi jusqu’à deux ans post-inclusion de comprendre l’apport respectif de ces nouvelles technologies afin d’envisager une utilisation optimale en pratique clinique.
6.3. Incidentalomes Si l’utilisation de machines hybrides offre de nouvelles perspectives à l’imagerie cardiaque, elle impose également de rester vigilant sur l’ensemble des données extracardiaques auxquelles elles donnent accès. Ainsi dans une étude récente, Mirpour et al. [56] décrivent la présence d’anomalies extracardiaques chez 16,5 % des patients bénéficiant d’une TEP-TDM cardiaque au 82Rb et environ 2 % de lésions malignes. 7. Conclusion L’utilisation de la TEP-TDM permet un abord qualitatif et quantitatif de la perfusion myocardique, et améliore l’évaluation diagnostique et pronostique des patients ayant, ou à risque de développer une cardiopathie ischémique. L’augmentation de la disponibilité des machines hybrides nécessite un réajustement des pratiques cliniques et l’intégration des données morphologiques et fonctionnelles qu’elles fournissent, pour permettre une optimisation de la prise en charge des patients en bénéficiant dans le futur.
Déclaration d’intérêts Aucun.
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Conférence
Évaluation de la perfusion myocardique par TEP-TDM Myocardial perfusion imaging using PET/CT V. Dunet, J.-O. Prior * Service de médecine nucléaire, centre hospitalier universitaire Vaudois, rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne, Suisse Reçu le 11 février 2011 ; accepté le 11 février 2011 Disponible sur Internet le 31 mars 2011
Résumé L’étude de la perfusion myocardique par TEP a connu une expansion croissante durant les 30 dernières années. Outre ses performances supérieures à la TEMP pour le diagnostic des lésions artérielles coronaires, la TEP a prouvé sa valeur incrémentale pour la stratification pronostique des patients coronariens. L’accessibilité à la quantification absolue du débit sanguin myocardique et de la réserve de flux myocardique permet une amélioration des performances diagnostiques et constitue un marqueur indépendant de survie sans événement cardiaque. Du niveau épicardique jusqu’au niveau microvasculaire, la TEP autorise l’exploration de l’ensemble de l’arbre artériel coronaire et permet une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques conduisant au développement des lésions athéromateuses. Le couplage récent à la TDM confère à la TEPTDM un atout supplémentaire en alliant information fonctionnelle et information morphologique. L’apport respectif de ces modalités reste néanmoins à déterminer afin d’intégrer au mieux la TEP-TDM dans la prise en charge des patients atteints de cardiopathie. # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : TEP ; Perfusion myocardique ; Ischémie ; Débit sanguin myocardique
Abstract For the past decade, PET and PET/CT have been widely studied for myocardial perfusion imaging. Several studies demonstrated the incremental value of PET for the diagnostic and prognostic assessment of patients with coronary artery disease. Moreover, PET allows for noninvasively quantifying myocardial blood flow and myocardial flow reserve, that both are recognized as surrogate marker of cardiac event free survival. By enabling the exploration of epicardial disease and the microvasculature, PET constitutes a unique tool to study pathophysiogical mechanisms leading to atherosclerosis genesis. The recent emergence of high-tech hybrid machines may even provide further incremental information about coronary function and morphology. By taking the best of each modality, a better assessment of patients with coronary artery disease is expected. # 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: PET; Myocardial perfusion; Ischemia; Myocardial blood flow
1. Introduction La maladie athéromateuse coronaire est la première cause de mortalité au sein des pays industrialisés. Pour cette raison, le développement de techniques d’évaluation diagnostique, pronostique et de suivi a connu une croissance majeure durant les dernières décennies. Parmi elles, la tomographie par émission de positons (TEP) et son couplage à la tomodensi-
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.O. Prior).
tométrie (TDM) a connu une exploitation grandissante. L’emploi de nombreux radiotraceurs autorise son utilisation dans les centres bénéficiant ou non d’une unité de production par cyclotron. En outre, le développement des technologies d’acquisition, notamment de la synchronisation à l’électrocardiogramme et des logiciels de post-traitement des images permet l’évaluation de paramètres fonctionnels d’apport complémentaire aux données brutes de perfusion. Ainsi, la TEP permet l’évaluation de la perfusion myocardique de manière semi-quantitative par l’étude de la distribution du traceur au stress et au repos, des volumes ventriculaires gauches, de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG),
0928-1258/$ – see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mednuc.2011.02.017
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mais également de manière quantitative par l’estimation du débit sanguin myocardique (DSM) en mL/min par gramme au stress, au repos et de la réserve de flux myocardique (RFM) [1– 3]. Outre son apport diagnostique, des études récentes ont montré que l’analyse des données de perfusion myocardique par TEP présentait une valeur pronostique ajoutée [4,5]. Plus récemment, l’avènement des machines hybrides TEP-TDM est susceptible d’améliorer encore la prise en charge des patients en permettant une évaluation complète non invasive du statut coronarien du niveau épicardique jusqu’au niveau microvasculaire [6]. Cet article se propose de revenir sur les apports principaux de l’utilisation de la TEP et de la TEP-TDM dans l’évaluation de la maladie coronarienne athéromateuse. 2. Radiopharmaceutiques Les radiopharmaceutiques émetteurs de positons sont employés depuis les années 1950. Parmi eux, l’eau marquée à l’oxygène-15 (15OH2), l’ammoniac marqué à l’azote-13 (13Nammoniac) et le rubidium-82 (82Rb) sont les trois radiotraceurs qui ont été les plus utilisés dans l’étude de la perfusion myocardique. Alors que l’15OH2 et l’13N-ammoniac nécessitent une production par cyclotron, le 82Rb offre l’opportunité d’une production directement sur site, via l’élution d’un générateur de 82Sr. En raison de leurs caractéristiques biophysiques (Tableau 1), ces trois traceurs offrent des possibilités d’utilisation discrètement différentes. Ainsi, si l’15OH2 autorise la quantification du débit sanguin myocardique via une imagerie paramétrique, décrite dès 1978 par Parker et al. [7], elle ne permet pas d’obtenir stricto sensu la réalisation d’imagerie de distribution ou de captation, contrairement au 13 N-ammoniac et au 82Rb. Les propriétés physicochimiques différentes de ces traceurs sont également à l’origine de différences quant à leur profil de captation par la cellule myocardique (Fig. 1). En effet, la quantification du DSM en utilisant l’15OH2 repose sur la mesure du washout, l’extraction initiale de l’15OH2 étant corrélée linéairement au DSM. Au contraire, alors que la captation du 13N-ammoniac et du 82Rb est proportionnelle au flux absolu pour des faibles valeurs, elle tend à atteindre un plateau pour des débits supérieurs à 2 mL/ min par gramme, notamment avec le 82Rb, entraînant une sousestimation des hauts débits sanguins myocardiques en lecture semi-quantitative, mais qui est corrigée par le modèle d’analyse compartimentale lors de la quantification du DSM [8]. L’énergie initiale du positon émis a également été décrite comme une limitation du 82Rb, son parcours relativement long entraînant une dégradation de la résolution spatiale des images. Enfin, la dosimétrie stress + repos inhérente à leur injection
Fig. 1. Taux d’extraction des principaux traceurs de perfusion émetteurs de b+ comparé au 99mTc-sestamibi. Extraction rate of the main b+-emitting perfusion as compared to 99mTcsestamibi.
présente des différences notables allant de 2,5 mSv pour 2 1100 MBq d’15OH2, 2,4 mSv pour 2 550 MBq de 13Nammoniac et 3,7 mSv pour 2 1500 MBq de 82Rb [9,10]. Si ces radiotraceurs ont fait l’objet de nombreuses études tant pour l’étude qualitative de la perfusion myocardique que pour la quantification du débit sanguin myocardique et de la réserve de flux myocardique, leur utilisation nécessite le recours à des méthodes d’acquisition spécifiques. 3. Protocoles d’acquisition L’étude de la perfusion myocardique par TEP ou TEP-TDM permettant la réalisation d’une quantification du DSM, la plupart des protocoles correspond à une acquisition sur un mode dynamique. Ainsi, l’utilisation d’images successives (frames) de la distribution des radiotraceurs après injection intraveineuse permet l’obtention de courbes temps-activité, données brutes indispensables à l’approche compartimentale dont découle la quantification du DSM et de la RFM. L’étude de la perfusion au stress peut être réalisée au décours d’une épreuve de stress sur bicyclette ergométrique ou pharmacologique avec l’13N-ammoniac. En revanche, la demi-vie courte du 82 Rb et de l’15OH2 nécessite le recours à une épreuve de stress uniquement pharmacologique, directement sous caméra, par administration intraveineuse d’adénosine, de dypiridamole ou de dobutamine, selon les contre-indications propres à chaque substance. Récemment, l’utilisation de nouvelles molécules
Tableau 1 Radiotraceurs principaux pour l’étude de la perfusion myocardique par TEP. Radiotraceur
Période
Ebmax (MeV)
Parcours moyen (mm)
Dose effective (mSv/MBq)
15
2 mins 10 mins 78 secs
1,72 1,19 3,35
1,1 0,7 2,6
0,0023 0,0021 0,0013
OH2 N-ammoniac 82 Rb 13
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agonistes sélectives des récepteurs cardiaques à l’adénosine a montré une réponse hémodynamique similaire associée à une diminution des effets secondaires [11]. L’avènement du mode liste (list mode) autorise la réalisation d’acquisitions à la fois dynamiques et synchronisées à l’électrocardiogramme (ECG). Outre, son apport pour différencier les régions infarcies et les artéfacts d’atténuation, la synchronisation à l’ECG permet l’accès aux valeurs de volumes ventriculaires gauches et de FEVG [12]. Ainsi, l’analyse combinée des images de distribution des traceurs et des images de contractilité myocardique fournit une information complémentaire sur la perfusion et la fonction ventriculaire gauche. L’intégration récente de la TDM au sein de machines hybrides TEP-TDM permet de limiter la présence de défects perfusionnels artéfactuels, via la correction de l’atténuation des photons d’annihilation. Le recours à des protocoles d’acquisition de type low dose limite l’irradiation du patient tout en étant aussi précis que des images de transmission par source externe de 68Ge [13]. Il est, néanmoins, essentiel de vérifier le bon alignement des images TEP et TDM pour éviter toute erreur de correction d’atténuation se traduisant pas l’apparition de défects perfusionnels artéfactuels [14,15]. En intégrant les avancées technologiques, les protocoles d’acquisition TEP puis TEP-TDM conduisent à l’obtention d’images de haute résolution spatiale et temporelle. Leur optimisation permet ainsi d’acquérir des données de perfusion et de fonction myocardique ventriculaire gauche au stress et au repos dans des délais allant d’environ 26 minutes pour le 82Rb à 100 minutes pour l’13N-ammoniac (Fig. 2). 4. Performances pour l’étude de la perfusion myocardique Les différentes études ont montré que la TEP présentait une sensibilité, une spécificité et une précision diagnostique, [()TD$FIG]respectivement, de 90 %, 89 % et 90 % pour le diagnostic
des lésions artérielles coronaires épicardiques en utilisant le Rb (Fig. 3) ou l’13N-ammoniac [16]. Les performances de la TEP sont similaires chez les hommes et les femmes, chez les patients obèses et non obèses et pour le diagnostic de lésion mono ou pluri-tronculaire. Bien qu’à ce jour aucune étude de cohorte n’ait pu évaluer de manière comparative et prospective les performances de la TEP vs. TEMP dans le diagnostic de maladie coronaire chez les mêmes patients, plusieurs études suggèrent des performances supérieures pour la TEP vs. TEMP. Ainsi, pour Bateman et al. [17], toutes lésions confondues, alors que les deux méthodes semblent avoir des sensibilités globales proches (81 % vs 86 % ; NS), la TEP présente une meilleure spécificité (100 % vs 66 % ; p = 0,0008) et précision diagnostique (91 % vs 76 % ; p = 0,002) dans deux groupes de patients appariés pour le sexe, l’indice de masse corporelle et l’étendue et la sévérité des atteintes coronariennes. Pour l’attribution territoriale des lésions coronaires épicardiques, la TEP semble également supérieure en termes de sensibilité, spécificité et précision diagnostique, qu’il s’agisse de lésions touchant 50 ou 70 % du calibre artériel. L’amélioration des performances diagnostiques apportées par la TEP, comparativement à la TEMP, particulièrement concernant les lésions coronaires intermédiaires, se traduit par une diminution supérieure à 50 % du nombre d’angiographies invasives et de pontages aorto-coronariens, permettant une économie de 30 % sans modification de survie à une année [18]. En outre, il a été démontré que la sévérité de l’atteinte perfusionnelle détectée par TEP présentait une valeur prédictive de survie. Les patients ayant une perfusion normale au stress ont un taux d’évènements cardiaques significativement moindre par rapport aux patients ayant une perfusion anormale (1,3 % vs 15,2 % ; p < 0,001), indépendamment du sexe, des facteurs de risque cardiovasculaire courants ou de la présence d’une obésité [19]. La synchronisation de l’acquisition TEP à l’ECG permet l’évaluation de la FEVG et des volumes ventriculaires gauches 82
Fig. 2. Protocoles d’acquisition TEP-TDM pour l’étude de la perfusion myocardique avec l’13N-ammoniac et Acquisition protocols for myocardial perfusion PET/CT with 13N-ammonia and 82Rb.
82
Rb.
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5. Apport de la quantification du débit sanguin myocardique et de la RFM
Fig. 3. Lecture semiquantitative de la perfusion myocardique normale (A) et anormale (B, flèche) au cours d’un examen TEP-TDM cardiaque au 82Rb. S : stress ; R : repos. Semiquantitative reading of normal (A) and abnormal (B, arrow) 82Rb myocardial perfusion study. S: stress; R: rest.
télédiastolique et télésystolique au stress et au repos. Les variations de FEVG au stress sont corrélées au degré de réversibilité de l’atteinte coronaire ischémique [20], au nombre de territoires coronaires atteints et représente une aide diagnostique ; une augmentation 5 % de la FEVG au stress par rapport au repos permettant d’exclure dans 97 % des cas la présence d’une maladie pluritronculaire avec ischémie balancée [21]. Par ailleurs, l’étude de la FEVG par TEP présente une valeur ajoutée pour la classification pronostique des patients coronariens, cela indépendamment des résultats de la perfusion myocardique, que l’on tienne compte de sa valeur au stress [22] ou de la variation entre le stress et le repos [23].
Initialement validée chez l’animal comparativement aux microsphères marquées au 11C ou au 68Ga [24,25], l’utilisation de l’15OH2, de l’13N-ammoniac ou du 82Rb permet la quantification du débit sanguin myocardique au repos, au stress et de la réserve de flux myocardique (Fig. 3 et 4) avec une bonne reproductibilité et répétabilité [26–28]. Elle nécessite le recours à une approche compartimentale tenant compte des différentes propriétés physicochimiques des traceurs et du fonctionnement physiologique et pathologique de l’arbre coronaire et de la cellule myocardique. La diffusion passive intra puis extracellulaire de l’15OH2 nécessite le recours à un modèle uni-compartimental. Au contraire, pour l’13N-ammoniac et le 82Rb, des modèles tri-compartimentaux [29] ou bicompartimentaux [30,31] ont été validés et sont les plus couramment utilisés. Bien que les taux d’extraction du 13Nammoniac et du 82Rb ne soient plus linéaires pour des hauts flux coronaires, l’impact pour la prise en charge des patients coronariens reste limité, concernant des valeurs de flux supérieures à 2 mL/min par gramme. De plus, l’utilisation de modèles compartimentaux validés permet de s’affranchir de cette dépendance qui est incluse dans le modèle. En effet, l’atteinte coronaire athéromateuse est caractérisée par une diminution des débits sanguins myocardiques. La quantification non invasive du DSM et de la RFM par TEPTDM a fait l’objet de nombreuses études tant avec l’15OH2, l’13N-ammoniac ou le 82Rb. Depuis les premiers travaux par Parker et al. [7] initiant la mesure du débit sanguin myocardique par l’15OH2, de nombreuses études se sont attachées à le quantifier, en utilisant également d’autres radiotraceurs. Dans la lignée de Schelbert et al. [32], les études utilisant l’13N-ammoniac ou le 82Rb se sont multipliées, démontrant que la quantification du DSM était corrélée au degré de sténose des artères coronaires [33–36] et permettait une meilleure définition de l’extension des lésions coronaires [37]. L’utilité potentielle de la quantification du DSM dans le diagnostic des lésions tri-tronculaires avec ischémie balancée a été initialement décrite par Parkash et al. [38]. Dans une étude sur 27 patients concernant la détermination de la sévérité des atteintes coronariennes, Hajjiri et al. ont montré la supériorité des mesures absolues du flux myocardique comparativement aux mesures relatives qui, de surcroît, pourraient être obtenues uniquement par une mesure du DSM au stress [39,40]. Plus récemment, il a été rapporté au cours d’une étude prospective que plus de 10 % des patients présentant des images semiquantitatives de perfusion normale présentaient une diminution diffuse du DSM et de la RFM, traduisant la présence d’une atteinte tri-tronculaire ou microvasculaire [41]. En effet, alors que l’étude qualitative de la perfusion permet le diagnostic de lésion coronaire épicardique, la quantification du DSM permet l’exploration de la microvascularisation, inaccessible par coronarographie ou IRM, et qui constitue environ 90 % de l’arbre coronaire [42]. L’existence d’un gradient de perfusion depuis la base jusqu’à l’apex ventriculaire gauche a ainsi pu être mis en évidence par Gould et al. [43]. Une
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Fig. 4. Quantification du débit sanguin myocardique en unités absolues (mL/min/g) au stress (en haut à gauche) et au repos (en bas à gauche), ainsi que de la réserve de flux myocardique MFR (en haut à droite) normaux (A) et anormaux (B, flèche). Il s’agit des mêmes patients que ceux de la Fig. 3. Notez la meilleure visualisation de l’ischémie myocardique (flèche) sur l’imagerie quantitative que sur celle de la Fig. 3. Normal (A) and abnormal (B, arrow) myocardial blood flow quantitation in absolute units (mL/min/) at stress (upper left) and rest (lower left), as well as the corresponding myocardial flow reserve MFR (upper right) for 82Rb myocardial perfusion studies. These are the same patients as in Fig. 3. Note that myocardial ischemia (arrow) is more visible in the quantitative imaging as compared to the semiquantitative one of Fig. 3.
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altération de la microvascularisation myocardique chez des patients avec multiples facteurs de risque cardiovasculaire, mais sans lésion coronaire épicardique angiographiquement significative, a également été démontrée [44]. De nombreuses études utilisant la TEP ont ainsi étudié la dégradation de la microvascularisation et de la fonction endothéliale liée à la présence d’un diabète, d’une hypertension artérielle, de tabagisme ou de déficit hormonal, de même que son amélioration lorsque ces facteurs de risque étaient contrôlés [45–48]. Outre, l’apport quant au mécanisme physiopathologique de genèse des lésions athéromateuses coronaires depuis la fonction endothéliale jusqu’à la formation de lésions épicardiques hémodynamiquement significatives, la quantification de la perfusion myocardique a également montré son intérêt pronostique. Plusieurs études ont démontré que la RFM et la fonction endothéliale constituaient des marqueurs pronostiques indépendants de la survenue d’évènements cardiaques. Herzog et al. [4] ont ainsi montré que des patients ayant une RFM anormale présentaient un taux annuel d’événements cardiaques majeurs (6,3 %/an vs 1,4 %/an ; p < 0,05) et de mort d’origine cardiaque (3,1 %/an vs 0,5 %/an ; p < 0,05) plus élevé à trois ans que ceux ayant une RFM normale. Dans cette étude, la présence d’une RFM anormale était aussi un facteur prédictif indépendant de mort cardiaque à dix ans de suivi. En outre, Tio et al. [5] ont démontré qu’une RFM anormale était un marqueur prédictif de décès d’origine cardiaque plus sensible qu’une FEVG anormale. Plus récemment, Farhad et al. ont décrit que la valeur absolue du DSM au stress permettrait une meilleure stratification des patients à risque d’événements cardiaques majeur, y compris en cas de perfusion myocardique normale [49]. Ainsi, la combinaison des données qualitatives et
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quantitatives permet de mieux évaluer le risque cardiovasculaire des patients coronariens.
6. Apport de l’imagerie hybride 6.1. Score calcique Le développement de machines hybrides TEP-TDM ouvre la porte vers de nouvelles opportunités en couplant une analyse fonctionnelle et morphologique. Le calcul du score calcique est reconnu comme permettant une stratification des patients de risque cardiovasculaire intermédiaire [50]. En effet, il a été démontré que le risque d’évènements coronaires chez des patients présentant un score calcique supérieur à 300 était multiplié par 9,7 comparativement aux patients ayant un score calcique de 0 [51]. En outre, une étude récente [52] a rapporté la valeur pronostique incrémentale du score calcique par rapport aux résultats de la perfusion myocardique, un score supérieur à 1000 conférant un taux annuel d’événements cardiaques significativement augmenté par rapport à un score inférieur à 1000, que la perfusion TEP soit normale (12,3 %/an vs 2,6 %/ an ; p < 0,05) ou qu’elle montre une ischémie (22,1 %/an vs 8,2 %/an ; p < 0,05). Bien qu’il ait été décrit une corrélation négative entre le score calcique et la RFM (r = –0,28 ; p < 0,001), cette relation reste faible et, lorsqu’on ajuste pour l’âge, le genre et les facteurs de risque cardiovasculaire des patients, diminue suggérant des implications physiopathologiques différentes dans le processus athéromateux [53]. L’apport relatif respectif du score calcique par rapport à la quantification du DSM n’est pas connu et serait probablement d’intérêt pour les patients de risque cardiovasculaire intermédiaire.
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Fig. 5. A. Suivi de la perfusion myocardique par TEP au 82Rb couplée à une angiographie TDM chez un patient âgé de 57 ans présentant une ischémie résiduelle (flèche) après pose de stents sur l’artère interventriculaire antérieure et la première diagonale. B. Idem, neuf mois après traitement médicamenteux et disparition des symptômes, et normalisation de la perfusion myocardique. A. Myocardial perfusion follow-up by 82Rb cardiac PET coupled to CTangiography in a 57-year male patient with residual ischemia after stenting of the first diagonal branch and the left anterior descending artery, with residual ischemia (arrow). B. Same patient, but 9 months after medical treatment and symptom regression, with normalization of myocardial blood flow.
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6.2. Angiographie TDM Les avancées réalisées dans l’imagerie TDM permettent désormais la réalisation d’angiographie non invasive avec une haute résolution spatiale. Isolément, cette technique présente une sensibilité, spécificité et précision diagnostique de 94, 77 et 89 % [16]. L’utilisation couplée des données TEP et de l’angiographie TDM est susceptible d’améliorer les performances diagnostiques de ces deux méthodes, ainsi que le suivi après revascularisation (Fig. 5). Ainsi, il a été rapporté que l’utilisation des données anatomiques de la TDM permettait de réattribuer correctement à leur territoire artériel coronaire environ 10 % des segments [54]. À ce jour, aucune étude n’a démontré l’apport de l’angiographie TDM, comparativement ou complémentairement à la quantification myocardique. Il est néanmoins probable que l’information anatomique sur l’état des troncs coronaires épicardiques fournie par la TDM et l’information fonctionnelle sur l’état de la microvascularisation coronaire fournie par la quantification du DSM en TEP puissent constituer une approche intégrative conduisant à un bilan global de l’arbre coronaire en un seul examen. Au delà, le développement d’instruments hybrides TEP/IRM pourrait bénéficier des données fonctionnelles de la TEP et de la haute résolution spatiale de l’IRM, pour une irradiation moindre. L’étude multicentrique nord-américaine « Study of myocardial perfusion and coronary anatomy imaging roles in CAD » (SPARC) destinée à comparer la valeur pronostique et l’utilisation des ressources après un test par TEP, angioTDM ou TEMP [55] a permis d’inclure un échantillon de 3019 patients et devrait permettre avec un suivi jusqu’à deux ans post-inclusion de comprendre l’apport respectif de ces nouvelles technologies afin d’envisager une utilisation optimale en pratique clinique.
6.3. Incidentalomes Si l’utilisation de machines hybrides offre de nouvelles perspectives à l’imagerie cardiaque, elle impose également de rester vigilant sur l’ensemble des données extracardiaques auxquelles elles donnent accès. Ainsi dans une étude récente, Mirpour et al. [56] décrivent la présence d’anomalies extracardiaques chez 16,5 % des patients bénéficiant d’une TEP-TDM cardiaque au 82Rb et environ 2 % de lésions malignes. 7. Conclusion L’utilisation de la TEP-TDM permet un abord qualitatif et quantitatif de la perfusion myocardique, et améliore l’évaluation diagnostique et pronostique des patients ayant, ou à risque de développer une cardiopathie ischémique. L’augmentation de la disponibilité des machines hybrides nécessite un réajustement des pratiques cliniques et l’intégration des données morphologiques et fonctionnelles qu’elles fournissent, pour permettre une optimisation de la prise en charge des patients en bénéficiant dans le futur.
Déclaration d’intérêts Aucun.
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