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Évaluation du statut vitaminique dans une population diabétique ambulatoire
Immuno-analyse et biologie spécialisée (2012) 27, 1—6
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
REVUES GÉNÉRALES ET ANALYSES PROSPECTIVES
Évaluation du statut vitaminique dans une population diabétique ambulatoire Assessment of vitamin status in an outpatient diabetic population L. Defourny a,∗, J. Donckier b, J. Jamart c, L. Galanti a a
Laboratoire de chimie médicale, CHU de Mont-Godinne, avenue G.-Thérasse, 1, 5530 Yvoir, Belgique Service de médecine interne et endocrinologie, CHU de Mont-Godinne, Yvoir, Belgique c Unité de support scientifique, CHU de Mont-Godinne, Yvoir, Belgique b
Rec ¸u le 24 octobre 2011 ; accepté le 2 janvier 2012 Disponible sur Internet le 15 f´ evrier 2012
KEYWORDS Diabetes; Vitamin status; Vitamin D; Vitamin B12; Biguanide; Malabsorption
∗
Summary Some vitamin deficiencies are more frequent in diabetes. Among them, the deficit in vitamin D has aroused a particular interest for its possible role in the complications and the pathogenesis of the disease. Other deficiencies as that of the vitamin B12 were put in relation to the treatment by biguanide. Objective. — The goal of this study is to evaluate the concentrations in vitamins D, B12 and B9 in a diabetic outpatients’ clinic and to study the factors influencing the results. Patients and method. — One hundred and fifty-six patients with diabetes were studied and compared to 48 non-diabetic patients. The dosage of vitamin D, B12, B9 and of glucose was performed in all patients, as well as glycated haemoglobin (HbA1c), creatinine and haemoglobin in diabetic patients. Vitamins concentrations were correlated with several parameters including the type of diabetes, its control, age, sex, treatment, haemoglobin and creatinine. Results. — No significant difference in vitamin D, B12 and B9 concentrations was found between diabetic patients and controls. Nevertheless, there was a high percentage of patients severely (< 10 ng/ml) or mildly (10—30 mg/dl) deficient in vitamin D in both groups (92% in diabetic patients and 94% in controls). Within the diabetic population, vitamin D concentrations were lower in secondary diabetes compared to type 1 diabetes and type 2 (P = 0.021 and P = 0.040, respectively). Within the type 2 diabetes, vitamins B12 concentrations were lower in patients treated with biguanide than patients not receiving this treatment. Sex, age, control of diabetes, haemoglobin and creatinine did not significantly correlate with the concentrations of vitamins. Conclusion. — A high rate of vitamin D deficiency has been highlighted in diabetic outpatients as well as in control patients without an influence of age and sex. Lower vitamin D concentrations were observed in secondary diabetes which could be linked with the malabsorption encountered in pancreatic diseases. Within the diabetic population, biguanide therapy given in type 2 diabetic patients may account for lower vitamin B12 concentrations. Lower vitamin B9
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Defourny).
0923-2532/$ – see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.immbio.2012.01.001
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L. Defourny et al. observed in the cardiological group might reflect a relative alimentary insufficiency. A systematic screening for the vitamin status is thus essential in diabetic patients as well in patients with cardiac disease. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
MOTS CLÉS Diabète ; Statut vitaminique ; Vitamine D ; Vitamine B12 ; Biguanide ; Malabsorption
Résumé Le but de cette étude est d’évaluer le statut vitaminique dans une population diabétique ambulatoire et d’investiguer les facteurs influenc ¸ant ce statut. Patients et méthode. — Le bilan en vitamines D, B12 et B9 a été réalisé chez 156 patients diabétiques en ambulatoire et 48 patients non diabétiques du service de cardiologie. Le dosage des vitamines D, B12, B9 et du glucose a été réalisé chez tous les patients, avec de plus celui de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), la créatinine et l’hémoglobine chez les patients diabétiques. L’influence éventuelle du type et de l’équilibre du diabète, de l’âge, du sexe, de la thérapeutique médicamenteuse, du taux d’hémoglobine et de créatinine sur le statut vitaminique a été étudiée. Résultats. — Aucune différence significative en vitamine D, B12 et B9 n’a été mise en évidence chez les patients diabétiques et les témoins. Néanmoins, on observe un pourcentage élevé de patients carencés (< 10 ng/mL) ou en insuffisance (10—30 ng/mL) en vitamine D dans les deux groupes (92 % des patients diabétiques et 94 % des témoins). Au sein de la population diabétique, les concentrations en vitamine D sont plus basses en cas de diabète secondaire par rapport aux diabétiques de type 1 et de type 2 (p = 0,021 et p = 0,040, respectivement). Au sein de la population diabétique de type 2, les concentrations en vitamine B12 sont plus basses chez les patients traités par biguanide par rapport aux patients ne recevant pas ce traitement (p = 0,006). Bien qu’il y ait peu de carences avérées, des valeurs plus basses de vitamine B9 ont été trouvées dans la population témoin par rapport aux diabétiques (p = 0,046). Le sexe, l’âge, l’équilibre du diabète, l’hémoglobine et la créatinine n’ont pas d’influence significative sur les concentrations en vitamines. Conclusion. — Une fréquence élevée de carence en vitamine D a été mise en évidence aussi bien chez les patients diabétiques en consultation ambulatoire que chez les patients témoins sans influence de l’âge et du sexe. La carence en vitamine D observée chez les diabétiques secondaires pourrait être liée aux phénomènes de malabsorption découlant des pathologies pancréatiques responsables de ce type de diabète. La concentration inférieure en vitamine B12 observée chez les patients diabétiques de type 2 pourrait être expliquée par le traitement par biguanides prescrit chez ces patients. Les taux plus faibles de vitamine B9 observés dans la population cardiologique pourraient refléter une insuffisance alimentaire relative dans ce groupe de patients. Une étude systématique du statut vitaminique s’avère donc indispensable aussi bien dans les populations diabétiques que cardiologiques. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction Certaines carences vitaminiques sont plus fréquentes dans le diabète. Parmi celles-ci, le déficit en vitamine D a suscité un intérêt particulier pour son rôle éventuel dans les complications et la pathogénie de la maladie. Des études ont mis en évidence le rôle du déficit en vitamine D dans la pathogénie du diabète : une carence en vitamine D pourrait altérer la fonction des cellules  du pancréas et inhiberait la sécrétion de l’insuline [1]. Une supplémentation en vitamine D retarderait la conversion de l’intolérance glucidique en diabète [2]. Une carence en vitamine D aurait un effet délétère sur les différentes complications du diabète [3]. La vitamine D réduit les pics hyperglycémiques ainsi que la résistance à l’insuline et diminue la pression artérielle systolique chez le diabétique de type 2 [3]. La vitamine D pourrait aussi influencer l’équilibre du diabète. En effet, une relation inverse entre le taux de vitamine D et le taux d’hémoglobine glyquée a été démontrée [4]. D’autres déficits dont celui en vitamine B12 ont été mis en relation avec le traitement par biguanide chez les
diabétiques de type 2. La prise de biguanide diminuerait l’absorption de cette vitamine [5]. L’objectif de cette étude est d’évaluer le statut vitaminique (D, B12, B9) dans une population diabétique de consultation et de tenter d’identifier les facteurs pouvant influencer ce statut vitaminique.
Patients et méthode Patients Cent-cinquante-six patients diabétiques ambulatoires de consultation ont été sélectionnés de manière consécutive sur une période allant de janvier 2008 à décembre 2010 : 20 patients diabétiques de type 1, 121 patients diabétiques de type 2 et 15 patients souffrant de diabète secondaire (12 suite à une pancréatite chronique, deux après une pancréatectomie et un diabète médicamenteux après traitement à la cortisone). Ils ont été comparés à 48 patients non diabétiques sélectionnés parmi les patients hospitalisés dans le service de cardiologie sur base d’une glycémie à jeun
Statut vitaminique et diabète inférieure à 126 mg/dL et des données cliniques permettant d’exclure un diabète.
3 Tableau 1 Concentrations en vitamines D, B12 et B9 dans la population diabétique et témoin (cardiologique). Patients
Méthode
Dosage des vitamines Les différentes vitamines ont été dosées par chimiluminescence. Le dosage des vitamines D est réalisé sur un appareil Liaison® (Diasorin) avec les réactifs 25 OH Vitamine D TOTAL (réf. 310600, Diasorin) et le témoin 25 OH Vitamine D TOTAL (réf. 310601, Diasorin). Les valeurs normales de la vitamine D sont comprises entre 4,8 et 52,8 ng/mL. Les valeurs comprises entre 10 et 30 ng/mL sont estimées insuffisantes et les patients qui ont des résultats inférieurs à 10 ng/mL sont considérés comme carencés. Pour établir ces valeurs normales, Diasorin a mesuré ce paramètre dans une population de 136 sujets normaux. Le dosage des vitamines B12 et B9 est effectué sur un automate Architect i4000® (Abbott) avec les réactifs B12 (réf. 7K61) et Folate (réf. 1P74), les calibrators B12 (réf. 7K61-01) et Folate (réf. 1P74-01) et les témoins B12 (réf. 7K61-10) et Folate (1P74-10) de la société Abbott. Les valeurs normales de la vitamine B12 et de la vitamine B9 ont été établies par Abbott dans une population de 143 et 323 sujets sains et sont de 187—883 pg/mL et 3,1—20,5 ng/mL, respectivement. Dosage du glucose, de la créatinine, de l’HbA1c et de l’hémoglobine La concentration en glucose et créatinine a été mesurée par spectrophotométrie par réflectance sur un appareil Fusion 5.1® (Ortho-Clinical Diagnostics) selon le principe de la glucose oxydase et la méthode enzymatique standardisée Isotope Dilution Mass Spectrometry (IDMS) pour la créatinine, respectivement. Le taux d’hémoglobine a été obtenu par photométrie sur un appareil XE-2100® (Sysmex). L’HbA1c est quantifiée par chromatographie liquide à haute pression sur un appareil Adams A1c HA8160® (Menarini).
Analyse statistique Les concentrations des vitamines sont exprimées en moyenne ± déviation standard et ont été comparées entre les différents groupes par le test de Mann-WhitneyWilcoxon. Le dosage de chaque vitamine a été corrélé par le coefficient de Pearson aux divers paramètres biologiques (glucose, créatinine, hémoglobine et HbA1c) et clinique (âge) et comparé selon le sexe et le type de diabète par le test du Chi2 . L’analyse statistique a utilisé le logiciel SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
Vitamine D (ng/mL) Vitamine B12 (pg/mL) Vitamine B9 (ng/mL)
Diabétiques (n = 156)
Témoins (n = 48)
p
17,6 ± 8,8 468 ± 347 9,4 ± 7,4
15,5 ± 7,6 549 ± 7,8 ± 6,9
0,142 0,730 0,046
Résultats La population diabétique se composait de 62 femmes et de 94 hommes d’un âge moyen de 61,3 ± 12,6 ans. La population témoin comptait 24 femmes et 24 hommes d’âge moyen de 74,5 ± 14,8 ans. Aucune différence significative pour l’âge et le sexe n’a été observée entre les groupes. Les concentrations en vitamines D, B12 et B9 sont détaillées dans le Tableau 1. Les concentrations moyennes en vitamine D mesurées chez les patients diabétiques (17,6 ± 8,8 ng/mL) et chez les témoins (15,5 ± 7,6 ng/mL) sont considérées comme insuffisantes par rapport aux valeurs normales (Fig. 1). Le nombre de patients ayant une concentration en vitamine D inférieure à 30 ng/mL est particulièrement élevé dans les deux groupes : 143 patients diabétiques (soit 92 %) dont 29 sont carencés (< 10 ng/mL) et 48 témoins (soit 94 %) dont 13 sont carencés. Aucune différence significative en vitamine D n’a été mise en évidence entre les patients diabétiques et les témoins. Les concentrations en vitamine D sont plus basses chez les patients souffrant d’un diabète secondaire (13,9 ± 7,9 ng/mL) par rapport aux diabétiques de type 1 (20,4 ± 10,1 ng/mL, p = 0,021) et de type 2 (17,6 ± 8,6 ng/mL, p = 0,040) (Fig. 2). La concentration moyenne en vitamine B12 des sujets diabétiques est de 468 ± 347 pg/dL et de 549 ± 462 pg/mL pour les témoins. Sur base des valeurs normales, 6 % 30 17,6 ± 8,8 15,5 ± 7,6
25
Taux de vitamine D (ng/ml)
Divers paramètres cliniques et biologiques ont été recueillis à partir des dossiers médicaux : type de diabète, âge, sexe, traitement, taux d’hémoglobine, d’hémoglobine glycosylée, de créatinine, de vitamine D, B12 et B9. Les concentrations en vitamines D, B12 et B9 et glucose ont été mesurées chez tous les patients, celles de l’hémoglobine, l’hémoglobine glyquée et de la créatinine chez les patients diabétiques uniquement.
20
15
10
5
0
Diabétiques n = 156
Contrôles n = 48
Figure 1 Taux de vitamine D chez les patients diabétiques et les témoins.
4
L. Defourny et al.
Vitamine B1 2 (pg/ml)
p = 0,006 1 000
900 800 700 600 500 400 300 200 1 00 0
424 ± 341
Biguanide n = 79
523 ± 348
Pas de big ua nide n = 42
Figure 4 Comparaison du taux de vitamine B12 chez les patients diabétiques de type 2 en fonction du traitement.
Figure 2 Comparaison du taux de vitamine D en fonction du type de diabète.
des patients diabétiques et 8 % des témoins présentent une carence en vitamine B12. Aucune différence significative en vitamine B12 n’a été mise en évidence entre les deux groupes. La concentration en vitamine B12 ne diffère pas significativement entre les patients diabétiques de type 1 (560 ± 323 pg/mL), les diabétiques de type 2 (444 ± 350 pg/mL) et les diabétiques secondaires (564 ± 341 pg/mL) (Fig. 3). Au sein de la population diabétique de type 2, les patients traités par biguanide ont des concentrations en vitamine B12 plus basses que les
Figure 3 Comparaison des concentrations en vitamine B12 en fonction du type de diabète.
patients ne recevant pas ce médicament (424 ± 341 pg/mL vs 523 ± 348 pg/mL, p = 0,006) (Fig. 4). La concentration moyenne en vitamine B9 est de 9,4 ± 7,4 ng/mL chez les patients diabétiques et de 7,8 ± 6,9 ng/mL chez les témoins. Sur base des valeurs normales, 7 % des diabétiques et 10,4 % des témoins ont un déficit en vitamine B9. Des concentrations plus élevées en vitamine B9 ont été observées chez les patients diabétiques par rapport aux témoins (p = 0,046). Les concentrations en vitamine B9 ne sont pas significativement différentes entre les trois groupes de populations diabétiques (Fig. 5). L’âge, le taux d’hémoglobine, d’hémoglobine glycosylée et de créatinine n’ont pas d’influence significative sur les concentrations en vitamines (Tableau 2).
Discussion La fréquence de certaines carences vitaminiques chez les patients diabétiques a été rapportée dans la littérature, en particulier celle en vitamine D qui aurait une influence potentiellement néfaste sur l’équilibre du diabète. Le but de cette étude est d’étudier le statut vitaminique dans une population de patients diabétiques non sélectionnée et vue lors d’une consultation de routine et de le comparer à celui d’une population témoin non diabétique.
Figure 5 Comparaison des concentrations en vitamine B9 en fonction du type de diabète.
Statut vitaminique et diabète Tableau 2
Facteurs d’influence du statut vitaminique.
Âge HbA1c Hémoglobine Créatinine
5
Vitamine B12
Vitamine D
Vitamine B9
r = 0,082 p = 0,244 r = 0,065 p = 0,418 r = −0,001 p = 0,991 r = 0,027 p = 0,737
r = −0,104 p = 0120 r = 0,047 p = 0,557 r = −0,022 p = 0,785 r = 0,043 p = 0,737
r = −0,048 p = 0,496 r = −0,072 p = 0,373 r = −0,046 p = 0,572 r = −0,055 p = 0,493
La concentration en vitamine D est très basse dans les deux groupes par rapport aux valeurs normales. Les patients souffrant d’un diabète secondaire présentent une concentration en vitamine D plus basse que les autres populations diabétiques. Aucune carence en vitamine B12 n’a été mise en évidence dans les deux groupes. Au sein de la population diabétique de type 2, les patients traités par biguanide ont des taux de vitamine B12 plus bas que les patients ne recevant pas ce traitement. Les concentrations en vitamine B9 chez les diabétiques et les témoins se situent dans les valeurs normales. Les patients diabétiques présentent des concentrations en vitamine B9 légèrement plus élevées que les patients témoins. Quelques autres études ont mis en évidence que la grande majorité des diabétiques a une concentration en vitamine D en dessous de la norme [6—8]. Notre étude confirme donc les résultats précédemment décrits dans la littérature. Cette carence en vitamine D touche aussi bien les diabétiques de type 1 que de type 2 [8—11]. Différents mécanismes expliquant le lien entre une carence en vitamine D et le diabète ont été décrits. La vitamine D jouerait également un rôle dans la régulation de la synthèse de l’insuline [12]. Cependant, notre groupe témoin, issu du service de cardiologie, présente aussi une forte carence en vitamine D. Il a été démontré qu’une carence en vitamine D augmente le risque d’incidents cardiovasculaires. Le calcitriol (1,25OH2 D, métabolite actif de la vitamine D) contrôle le gène de la rénine [13,14]. Des concentrations suffisantes en vitamines D (30—40 ng/mL) sous forme de compléments alimentaires de même qu’une exposition régulière au soleil amélioreraient la sensibilité des cellules à l’insuline [15] et réduiraient considérablement la pression artérielle chez des patients hypertendus. La carence en vitamine D est un problème de santé publique majeur qui ne touche pas uniquement les populations diabétiques et cardiaques. En effet, environ un milliard d’individus à travers le monde présente des concentrations trop faibles en vitamine D. L’importance de cette carence peut être expliquée par plusieurs facteurs dont l’âge, l’exposition au soleil, la répartition géographique, etc. La vitamine D n’est présente naturellement que dans quelques aliments (poissons gras), elle est essentiellement synthétisée par la peau sous l’influence du soleil. Les carences en vitamine D se retrouvent surtout au niveau des pays recevant un faible ensoleillement (le nord de l’Europe par exemple). Cette répartition géographique pourrait expliquer, entre autres, le nombre élevé de diabètes et de pathologies cardiovasculaires rencontrés dans nos pays [16,17].
Nous avons mis en évidence des taux plus faibles de vitamine D chez les patients souffrant d’un diabète secondaire par rapport aux autres populations diabétiques. Cela pourrait être attribué au syndrome de maldigestion qu’entraîne une pancréatectomie ou une pathologie chronique touchant le pancréas. Des études sont encore nécessaires pour démontrer la relation entre ce type de pathologies entraînant un diabète secondaire et un déficit en vitamine D. Le pourcentage de patients diabétiques de type 2 traités par metformine qui sont carencés en vitamine B12 est de 8,9 %, ce qui confirme les études précédentes montrant une influence négative du traitement par biguanide sur la concentration de cette vitamine [18,19]. Différents mécanismes expliquent cette carence. D’une part, les biguanides provoquent un syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses, or c’est la vitamine B12 libre qui est biologiquement active [19,20]. D’autre part, les biguanides peuvent provoquer des diarrhées qui ne permettraient pas au complexe vitaminique d’être absorbé et pourraient aussi léser les membranes cellulaires digestives où se situe le récepteur du complexe facteur intrinsèquevitamine B12. Une étude a montré que les manifestations cliniques de la carence en vitamine B12 suite à un traitement par biguanide sont en général modérées : asthénie et polyneuropathie. On ne retrouverait qu’exceptionnellement des complications sévères (anémie de Biermer, manifestations neuropsychiatriques, etc.) [18]. Par ailleurs, dans notre série, nous n’avons trouvé aucune anémie chez les patients recevant de la metformine. Des observations ont montré que l’administration par voie orale de vitamine B12 était efficace tout en poursuivant le traitement par biguanide. Des aliments riches en vitamine B12 sont recommandés (foie, rognons, thon, moules, sardines, saumon, etc.) [21]. Bien qu’aucune carence en vitamine B9 n’ait été mise en évidence dans notre étude, nous avons obtenu des concentrations inférieures chez nos témoins par rapport aux diabétiques. Des carences en vitamine B9 entraînant une hyperhomocystéinémie ont été décrites dans les populations cardiologiques, celles-ci pourraient contribuer au risque cardiovasculaire [22]. Il n’est donc a priori pas étonnant de retrouver des concentrations en vitamine B9 plus basses chez les témoins bien que l’hyperhomocystéinémie n’ait pas été étudiée de fac ¸on spécifique dans cette population. D’autres études sont certainement requises pour évaluer cette éventualité et ses répercussions. Pour palier une éventuelle carence en vitamine B9, des suppléments oraux peuvent être administrés avec de bons résultats. Il est
6 aussi recommandé de manger des aliments riches en acide folique (foie, jaune d’œuf, épinards, noix, etc.) [23]. Cette étude confirme donc la forte prévalence de carence vitaminique chez les patients diabétiques mais aussi les patients témoins et démontre ainsi l’importance d’investiguer le statut vitaminique de tout patient adulte.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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KEYWORDS Diabetes; Vitamin status; Vitamin D; Vitamin B12; Biguanide; Malabsorption
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Summary Some vitamin deficiencies are more frequent in diabetes. Among them, the deficit in vitamin D has aroused a particular interest for its possible role in the complications and the pathogenesis of the disease. Other deficiencies as that of the vitamin B12 were put in relation to the treatment by biguanide. Objective. — The goal of this study is to evaluate the concentrations in vitamins D, B12 and B9 in a diabetic outpatients’ clinic and to study the factors influencing the results. Patients and method. — One hundred and fifty-six patients with diabetes were studied and compared to 48 non-diabetic patients. The dosage of vitamin D, B12, B9 and of glucose was performed in all patients, as well as glycated haemoglobin (HbA1c), creatinine and haemoglobin in diabetic patients. Vitamins concentrations were correlated with several parameters including the type of diabetes, its control, age, sex, treatment, haemoglobin and creatinine. Results. — No significant difference in vitamin D, B12 and B9 concentrations was found between diabetic patients and controls. Nevertheless, there was a high percentage of patients severely (< 10 ng/ml) or mildly (10—30 mg/dl) deficient in vitamin D in both groups (92% in diabetic patients and 94% in controls). Within the diabetic population, vitamin D concentrations were lower in secondary diabetes compared to type 1 diabetes and type 2 (P = 0.021 and P = 0.040, respectively). Within the type 2 diabetes, vitamins B12 concentrations were lower in patients treated with biguanide than patients not receiving this treatment. Sex, age, control of diabetes, haemoglobin and creatinine did not significantly correlate with the concentrations of vitamins. Conclusion. — A high rate of vitamin D deficiency has been highlighted in diabetic outpatients as well as in control patients without an influence of age and sex. Lower vitamin D concentrations were observed in secondary diabetes which could be linked with the malabsorption encountered in pancreatic diseases. Within the diabetic population, biguanide therapy given in type 2 diabetic patients may account for lower vitamin B12 concentrations. Lower vitamin B9
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Defourny).
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L. Defourny et al. observed in the cardiological group might reflect a relative alimentary insufficiency. A systematic screening for the vitamin status is thus essential in diabetic patients as well in patients with cardiac disease. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
MOTS CLÉS Diabète ; Statut vitaminique ; Vitamine D ; Vitamine B12 ; Biguanide ; Malabsorption
Résumé Le but de cette étude est d’évaluer le statut vitaminique dans une population diabétique ambulatoire et d’investiguer les facteurs influenc ¸ant ce statut. Patients et méthode. — Le bilan en vitamines D, B12 et B9 a été réalisé chez 156 patients diabétiques en ambulatoire et 48 patients non diabétiques du service de cardiologie. Le dosage des vitamines D, B12, B9 et du glucose a été réalisé chez tous les patients, avec de plus celui de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), la créatinine et l’hémoglobine chez les patients diabétiques. L’influence éventuelle du type et de l’équilibre du diabète, de l’âge, du sexe, de la thérapeutique médicamenteuse, du taux d’hémoglobine et de créatinine sur le statut vitaminique a été étudiée. Résultats. — Aucune différence significative en vitamine D, B12 et B9 n’a été mise en évidence chez les patients diabétiques et les témoins. Néanmoins, on observe un pourcentage élevé de patients carencés (< 10 ng/mL) ou en insuffisance (10—30 ng/mL) en vitamine D dans les deux groupes (92 % des patients diabétiques et 94 % des témoins). Au sein de la population diabétique, les concentrations en vitamine D sont plus basses en cas de diabète secondaire par rapport aux diabétiques de type 1 et de type 2 (p = 0,021 et p = 0,040, respectivement). Au sein de la population diabétique de type 2, les concentrations en vitamine B12 sont plus basses chez les patients traités par biguanide par rapport aux patients ne recevant pas ce traitement (p = 0,006). Bien qu’il y ait peu de carences avérées, des valeurs plus basses de vitamine B9 ont été trouvées dans la population témoin par rapport aux diabétiques (p = 0,046). Le sexe, l’âge, l’équilibre du diabète, l’hémoglobine et la créatinine n’ont pas d’influence significative sur les concentrations en vitamines. Conclusion. — Une fréquence élevée de carence en vitamine D a été mise en évidence aussi bien chez les patients diabétiques en consultation ambulatoire que chez les patients témoins sans influence de l’âge et du sexe. La carence en vitamine D observée chez les diabétiques secondaires pourrait être liée aux phénomènes de malabsorption découlant des pathologies pancréatiques responsables de ce type de diabète. La concentration inférieure en vitamine B12 observée chez les patients diabétiques de type 2 pourrait être expliquée par le traitement par biguanides prescrit chez ces patients. Les taux plus faibles de vitamine B9 observés dans la population cardiologique pourraient refléter une insuffisance alimentaire relative dans ce groupe de patients. Une étude systématique du statut vitaminique s’avère donc indispensable aussi bien dans les populations diabétiques que cardiologiques. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction Certaines carences vitaminiques sont plus fréquentes dans le diabète. Parmi celles-ci, le déficit en vitamine D a suscité un intérêt particulier pour son rôle éventuel dans les complications et la pathogénie de la maladie. Des études ont mis en évidence le rôle du déficit en vitamine D dans la pathogénie du diabète : une carence en vitamine D pourrait altérer la fonction des cellules  du pancréas et inhiberait la sécrétion de l’insuline [1]. Une supplémentation en vitamine D retarderait la conversion de l’intolérance glucidique en diabète [2]. Une carence en vitamine D aurait un effet délétère sur les différentes complications du diabète [3]. La vitamine D réduit les pics hyperglycémiques ainsi que la résistance à l’insuline et diminue la pression artérielle systolique chez le diabétique de type 2 [3]. La vitamine D pourrait aussi influencer l’équilibre du diabète. En effet, une relation inverse entre le taux de vitamine D et le taux d’hémoglobine glyquée a été démontrée [4]. D’autres déficits dont celui en vitamine B12 ont été mis en relation avec le traitement par biguanide chez les
diabétiques de type 2. La prise de biguanide diminuerait l’absorption de cette vitamine [5]. L’objectif de cette étude est d’évaluer le statut vitaminique (D, B12, B9) dans une population diabétique de consultation et de tenter d’identifier les facteurs pouvant influencer ce statut vitaminique.
Patients et méthode Patients Cent-cinquante-six patients diabétiques ambulatoires de consultation ont été sélectionnés de manière consécutive sur une période allant de janvier 2008 à décembre 2010 : 20 patients diabétiques de type 1, 121 patients diabétiques de type 2 et 15 patients souffrant de diabète secondaire (12 suite à une pancréatite chronique, deux après une pancréatectomie et un diabète médicamenteux après traitement à la cortisone). Ils ont été comparés à 48 patients non diabétiques sélectionnés parmi les patients hospitalisés dans le service de cardiologie sur base d’une glycémie à jeun
Statut vitaminique et diabète inférieure à 126 mg/dL et des données cliniques permettant d’exclure un diabète.
3 Tableau 1 Concentrations en vitamines D, B12 et B9 dans la population diabétique et témoin (cardiologique). Patients
Méthode
Dosage des vitamines Les différentes vitamines ont été dosées par chimiluminescence. Le dosage des vitamines D est réalisé sur un appareil Liaison® (Diasorin) avec les réactifs 25 OH Vitamine D TOTAL (réf. 310600, Diasorin) et le témoin 25 OH Vitamine D TOTAL (réf. 310601, Diasorin). Les valeurs normales de la vitamine D sont comprises entre 4,8 et 52,8 ng/mL. Les valeurs comprises entre 10 et 30 ng/mL sont estimées insuffisantes et les patients qui ont des résultats inférieurs à 10 ng/mL sont considérés comme carencés. Pour établir ces valeurs normales, Diasorin a mesuré ce paramètre dans une population de 136 sujets normaux. Le dosage des vitamines B12 et B9 est effectué sur un automate Architect i4000® (Abbott) avec les réactifs B12 (réf. 7K61) et Folate (réf. 1P74), les calibrators B12 (réf. 7K61-01) et Folate (réf. 1P74-01) et les témoins B12 (réf. 7K61-10) et Folate (1P74-10) de la société Abbott. Les valeurs normales de la vitamine B12 et de la vitamine B9 ont été établies par Abbott dans une population de 143 et 323 sujets sains et sont de 187—883 pg/mL et 3,1—20,5 ng/mL, respectivement. Dosage du glucose, de la créatinine, de l’HbA1c et de l’hémoglobine La concentration en glucose et créatinine a été mesurée par spectrophotométrie par réflectance sur un appareil Fusion 5.1® (Ortho-Clinical Diagnostics) selon le principe de la glucose oxydase et la méthode enzymatique standardisée Isotope Dilution Mass Spectrometry (IDMS) pour la créatinine, respectivement. Le taux d’hémoglobine a été obtenu par photométrie sur un appareil XE-2100® (Sysmex). L’HbA1c est quantifiée par chromatographie liquide à haute pression sur un appareil Adams A1c HA8160® (Menarini).
Analyse statistique Les concentrations des vitamines sont exprimées en moyenne ± déviation standard et ont été comparées entre les différents groupes par le test de Mann-WhitneyWilcoxon. Le dosage de chaque vitamine a été corrélé par le coefficient de Pearson aux divers paramètres biologiques (glucose, créatinine, hémoglobine et HbA1c) et clinique (âge) et comparé selon le sexe et le type de diabète par le test du Chi2 . L’analyse statistique a utilisé le logiciel SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
Vitamine D (ng/mL) Vitamine B12 (pg/mL) Vitamine B9 (ng/mL)
Diabétiques (n = 156)
Témoins (n = 48)
p
17,6 ± 8,8 468 ± 347 9,4 ± 7,4
15,5 ± 7,6 549 ± 7,8 ± 6,9
0,142 0,730 0,046
Résultats La population diabétique se composait de 62 femmes et de 94 hommes d’un âge moyen de 61,3 ± 12,6 ans. La population témoin comptait 24 femmes et 24 hommes d’âge moyen de 74,5 ± 14,8 ans. Aucune différence significative pour l’âge et le sexe n’a été observée entre les groupes. Les concentrations en vitamines D, B12 et B9 sont détaillées dans le Tableau 1. Les concentrations moyennes en vitamine D mesurées chez les patients diabétiques (17,6 ± 8,8 ng/mL) et chez les témoins (15,5 ± 7,6 ng/mL) sont considérées comme insuffisantes par rapport aux valeurs normales (Fig. 1). Le nombre de patients ayant une concentration en vitamine D inférieure à 30 ng/mL est particulièrement élevé dans les deux groupes : 143 patients diabétiques (soit 92 %) dont 29 sont carencés (< 10 ng/mL) et 48 témoins (soit 94 %) dont 13 sont carencés. Aucune différence significative en vitamine D n’a été mise en évidence entre les patients diabétiques et les témoins. Les concentrations en vitamine D sont plus basses chez les patients souffrant d’un diabète secondaire (13,9 ± 7,9 ng/mL) par rapport aux diabétiques de type 1 (20,4 ± 10,1 ng/mL, p = 0,021) et de type 2 (17,6 ± 8,6 ng/mL, p = 0,040) (Fig. 2). La concentration moyenne en vitamine B12 des sujets diabétiques est de 468 ± 347 pg/dL et de 549 ± 462 pg/mL pour les témoins. Sur base des valeurs normales, 6 % 30 17,6 ± 8,8 15,5 ± 7,6
25
Taux de vitamine D (ng/ml)
Divers paramètres cliniques et biologiques ont été recueillis à partir des dossiers médicaux : type de diabète, âge, sexe, traitement, taux d’hémoglobine, d’hémoglobine glycosylée, de créatinine, de vitamine D, B12 et B9. Les concentrations en vitamines D, B12 et B9 et glucose ont été mesurées chez tous les patients, celles de l’hémoglobine, l’hémoglobine glyquée et de la créatinine chez les patients diabétiques uniquement.
20
15
10
5
0
Diabétiques n = 156
Contrôles n = 48
Figure 1 Taux de vitamine D chez les patients diabétiques et les témoins.
4
L. Defourny et al.
Vitamine B1 2 (pg/ml)
p = 0,006 1 000
900 800 700 600 500 400 300 200 1 00 0
424 ± 341
Biguanide n = 79
523 ± 348
Pas de big ua nide n = 42
Figure 4 Comparaison du taux de vitamine B12 chez les patients diabétiques de type 2 en fonction du traitement.
Figure 2 Comparaison du taux de vitamine D en fonction du type de diabète.
des patients diabétiques et 8 % des témoins présentent une carence en vitamine B12. Aucune différence significative en vitamine B12 n’a été mise en évidence entre les deux groupes. La concentration en vitamine B12 ne diffère pas significativement entre les patients diabétiques de type 1 (560 ± 323 pg/mL), les diabétiques de type 2 (444 ± 350 pg/mL) et les diabétiques secondaires (564 ± 341 pg/mL) (Fig. 3). Au sein de la population diabétique de type 2, les patients traités par biguanide ont des concentrations en vitamine B12 plus basses que les
Figure 3 Comparaison des concentrations en vitamine B12 en fonction du type de diabète.
patients ne recevant pas ce médicament (424 ± 341 pg/mL vs 523 ± 348 pg/mL, p = 0,006) (Fig. 4). La concentration moyenne en vitamine B9 est de 9,4 ± 7,4 ng/mL chez les patients diabétiques et de 7,8 ± 6,9 ng/mL chez les témoins. Sur base des valeurs normales, 7 % des diabétiques et 10,4 % des témoins ont un déficit en vitamine B9. Des concentrations plus élevées en vitamine B9 ont été observées chez les patients diabétiques par rapport aux témoins (p = 0,046). Les concentrations en vitamine B9 ne sont pas significativement différentes entre les trois groupes de populations diabétiques (Fig. 5). L’âge, le taux d’hémoglobine, d’hémoglobine glycosylée et de créatinine n’ont pas d’influence significative sur les concentrations en vitamines (Tableau 2).
Discussion La fréquence de certaines carences vitaminiques chez les patients diabétiques a été rapportée dans la littérature, en particulier celle en vitamine D qui aurait une influence potentiellement néfaste sur l’équilibre du diabète. Le but de cette étude est d’étudier le statut vitaminique dans une population de patients diabétiques non sélectionnée et vue lors d’une consultation de routine et de le comparer à celui d’une population témoin non diabétique.
Figure 5 Comparaison des concentrations en vitamine B9 en fonction du type de diabète.
Statut vitaminique et diabète Tableau 2
Facteurs d’influence du statut vitaminique.
Âge HbA1c Hémoglobine Créatinine
5
Vitamine B12
Vitamine D
Vitamine B9
r = 0,082 p = 0,244 r = 0,065 p = 0,418 r = −0,001 p = 0,991 r = 0,027 p = 0,737
r = −0,104 p = 0120 r = 0,047 p = 0,557 r = −0,022 p = 0,785 r = 0,043 p = 0,737
r = −0,048 p = 0,496 r = −0,072 p = 0,373 r = −0,046 p = 0,572 r = −0,055 p = 0,493
La concentration en vitamine D est très basse dans les deux groupes par rapport aux valeurs normales. Les patients souffrant d’un diabète secondaire présentent une concentration en vitamine D plus basse que les autres populations diabétiques. Aucune carence en vitamine B12 n’a été mise en évidence dans les deux groupes. Au sein de la population diabétique de type 2, les patients traités par biguanide ont des taux de vitamine B12 plus bas que les patients ne recevant pas ce traitement. Les concentrations en vitamine B9 chez les diabétiques et les témoins se situent dans les valeurs normales. Les patients diabétiques présentent des concentrations en vitamine B9 légèrement plus élevées que les patients témoins. Quelques autres études ont mis en évidence que la grande majorité des diabétiques a une concentration en vitamine D en dessous de la norme [6—8]. Notre étude confirme donc les résultats précédemment décrits dans la littérature. Cette carence en vitamine D touche aussi bien les diabétiques de type 1 que de type 2 [8—11]. Différents mécanismes expliquant le lien entre une carence en vitamine D et le diabète ont été décrits. La vitamine D jouerait également un rôle dans la régulation de la synthèse de l’insuline [12]. Cependant, notre groupe témoin, issu du service de cardiologie, présente aussi une forte carence en vitamine D. Il a été démontré qu’une carence en vitamine D augmente le risque d’incidents cardiovasculaires. Le calcitriol (1,25OH2 D, métabolite actif de la vitamine D) contrôle le gène de la rénine [13,14]. Des concentrations suffisantes en vitamines D (30—40 ng/mL) sous forme de compléments alimentaires de même qu’une exposition régulière au soleil amélioreraient la sensibilité des cellules à l’insuline [15] et réduiraient considérablement la pression artérielle chez des patients hypertendus. La carence en vitamine D est un problème de santé publique majeur qui ne touche pas uniquement les populations diabétiques et cardiaques. En effet, environ un milliard d’individus à travers le monde présente des concentrations trop faibles en vitamine D. L’importance de cette carence peut être expliquée par plusieurs facteurs dont l’âge, l’exposition au soleil, la répartition géographique, etc. La vitamine D n’est présente naturellement que dans quelques aliments (poissons gras), elle est essentiellement synthétisée par la peau sous l’influence du soleil. Les carences en vitamine D se retrouvent surtout au niveau des pays recevant un faible ensoleillement (le nord de l’Europe par exemple). Cette répartition géographique pourrait expliquer, entre autres, le nombre élevé de diabètes et de pathologies cardiovasculaires rencontrés dans nos pays [16,17].
Nous avons mis en évidence des taux plus faibles de vitamine D chez les patients souffrant d’un diabète secondaire par rapport aux autres populations diabétiques. Cela pourrait être attribué au syndrome de maldigestion qu’entraîne une pancréatectomie ou une pathologie chronique touchant le pancréas. Des études sont encore nécessaires pour démontrer la relation entre ce type de pathologies entraînant un diabète secondaire et un déficit en vitamine D. Le pourcentage de patients diabétiques de type 2 traités par metformine qui sont carencés en vitamine B12 est de 8,9 %, ce qui confirme les études précédentes montrant une influence négative du traitement par biguanide sur la concentration de cette vitamine [18,19]. Différents mécanismes expliquent cette carence. D’une part, les biguanides provoquent un syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses, or c’est la vitamine B12 libre qui est biologiquement active [19,20]. D’autre part, les biguanides peuvent provoquer des diarrhées qui ne permettraient pas au complexe vitaminique d’être absorbé et pourraient aussi léser les membranes cellulaires digestives où se situe le récepteur du complexe facteur intrinsèquevitamine B12. Une étude a montré que les manifestations cliniques de la carence en vitamine B12 suite à un traitement par biguanide sont en général modérées : asthénie et polyneuropathie. On ne retrouverait qu’exceptionnellement des complications sévères (anémie de Biermer, manifestations neuropsychiatriques, etc.) [18]. Par ailleurs, dans notre série, nous n’avons trouvé aucune anémie chez les patients recevant de la metformine. Des observations ont montré que l’administration par voie orale de vitamine B12 était efficace tout en poursuivant le traitement par biguanide. Des aliments riches en vitamine B12 sont recommandés (foie, rognons, thon, moules, sardines, saumon, etc.) [21]. Bien qu’aucune carence en vitamine B9 n’ait été mise en évidence dans notre étude, nous avons obtenu des concentrations inférieures chez nos témoins par rapport aux diabétiques. Des carences en vitamine B9 entraînant une hyperhomocystéinémie ont été décrites dans les populations cardiologiques, celles-ci pourraient contribuer au risque cardiovasculaire [22]. Il n’est donc a priori pas étonnant de retrouver des concentrations en vitamine B9 plus basses chez les témoins bien que l’hyperhomocystéinémie n’ait pas été étudiée de fac ¸on spécifique dans cette population. D’autres études sont certainement requises pour évaluer cette éventualité et ses répercussions. Pour palier une éventuelle carence en vitamine B9, des suppléments oraux peuvent être administrés avec de bons résultats. Il est
6 aussi recommandé de manger des aliments riches en acide folique (foie, jaune d’œuf, épinards, noix, etc.) [23]. Cette étude confirme donc la forte prévalence de carence vitaminique chez les patients diabétiques mais aussi les patients témoins et démontre ainsi l’importance d’investiguer le statut vitaminique de tout patient adulte.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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