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Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
Article
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes Streptococcus pyogenes pathogenic factors Ph. Bidet1,2,*, S. Bonacorsi1,2 1Université Paris-Diderot, PRES Sorbonne-Paris-Cité, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France 2Service de microbiologie, hôpital Robert-Debré (AP-HP), 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France
Résumé Le pouvoir pathogène du streptocoque ß-hémolytique du groupe A (SGA) est particulièrement vaste, allant des infections bénignes, comme l’angine ou l’impétigo, à des pathologies poststreptococciques potentiellement invalidantes, et jusqu’aux infections invasives sévères, comme la fasciite nécrosante ou le redoutable syndrome de choc toxique streptococcique. Cette variété d’expressions cliniques, souvent radicalement différentes chez des individus infectés par une même souche, résulte d’une interaction complexe entre les facteurs de pathogénicité de la bactérie, le mode d’infestation et le système immunitaire de l’hôte. Les progrès en génomique comparative ont permis de mieux comprendre comment, au terme de cette confrontation, le SGA s’adapte à la pression du système immunitaire, soit de manière pacifique, en diminuant l’expression de certains facteurs de pathogénicité pour aboutir à un portage asymptomatique, ou au contraire en les surexprimant de manière démesurée, avec pour conséquence les formes les plus sévères d’infection invasives. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
*Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (Ph. Bidet).
S54 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2014;21:s54-s61
Summary The pathogenicity of ß-hemolytic group A streptococcus (GAS) is particularly diverse, ranging from mild infections, such as pharyngitis or impetigo, to potentially debilitating poststreptococcal diseases, and up to severe invasive infections such as necrotizing fasciitis or the dreaded streptococcal toxic shock syndrome. This variety of clinical expressions, often radically different in individuals infected with the same strain, results from a complex interaction between the bacterial virulence factors, the mode of infection and the immune system of the host. Advances in comparative genomics have led to a better understanding of how, following this confrontation, GAS adapts to the immune system’s pressure, either peacefully by reducing the expression of certain virulence factors to achieve an asymptomatic carriage, or on the contrary, by overexpressing them disproportionately, resulting in the most severe forms of invasive infection. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
1. Pathogénicité de Streptococcus pyogenes
en est la forme la plus redoutable lorsqu’il s’accompagne d’une cardite avec atteinte des valves cardiaques. S’il a quasiment disparu d’Europe occidentale et d’Amérique du Nord (i : < 0,5/100 000), il
Le streptocoque ß-hémolytique du groupe A (SGA), qui correspond
reste la première cause d’insuffisance cardiaque dans les pays en
à l’espèce Streptococcus pyogenes, est un pathogène strictement
voie de développement [3]. Historiquement, le RAA était associé à
humain dont l’éventail des interactions avec l’hôte est très large.
des atteintes neurologiques responsables de la chorée de Syden-
En effet, pour une même souche infectant plusieurs individus,
ham mais, récemment, d’autres troubles neuropsychiatriques ont
les signes cliniques peuvent aller du simple portage pharyngé
été potentiellement reliés aux pathologies post-streptococciques,
asymptomatique jusqu’à des infections aiguës sévères rapidement
regroupées sous l’acronyme « PANDAS » [4]. La glomérulonéphrite
mortelles. Les pathologies associées au SGA sont classiquement
aiguë (GNA), qui associe classiquement une hématurie à un syn-
divisées en trois catégories.
drome œdémateux avec hypertension artérielle, est beaucoup plus fréquente que le RAA (i : ≈ 6/100 000) mais est habituellement
1.1. Infections bénignes
d’évolution bénigne [1,5]. Alors que les infections bénignes, en particulier l’angine, sont majo-
La plus fréquente des infections bénignes (ou noninvasives) à SGA
ritairement des infections pédiatriques, les infections invasives, hors
est l’angine avec une incidence annuelle (i) évaluée à environ
infection du post-partum, touchent plutôt l’adulte âgé. Cependant,
15 000/100 000 enfants dans la population pédiatrique des pays
l’enfant est aussi exposé aux infections invasives sévères, notam-
développés [1]. Elle peut s’accompagner d’un rash cutané dont la
ment avant l’âge de 5 ans (i : 5,7/100 000), avec une prédominance
forme typique est la scarlatine. Les autres infections bénignes
d’atteintes ostéo-articulaires et pleuro-pulmonaires [2].
incluent les infections cutanéo-muqueuses (impétigo, anite, vulvite,
Devant le large éventail des pathologies liées au SGA, une question
balano-posthite, tourniole, lymphadénopathies cervicales, abcès
a préoccupé des générations de microbiologistes : dans quelle
cutanés bénins…) et les autres infections de la sphère ORL (otite
mesure chaque aspect clinique peut-il être associé à un facteur
souvent avec otorrhée, sinusite, rhinopharyngite croûteuse ou
bactérien particulier ?
hémorragique).
Les premiers travaux, initiés dès les années 1920 par R. Lancefield et les époux Dick, ont porté sur le sérotypage et la sécrétion de la
1.2. Infections invasives
« toxine érythrogène » de la scarlatine [6-7]. Depuis, les avancées dans le domaine de la génétique (mutagenèse, séquençage de
Les infections invasives à SGA (IISGA) sont rares (i : 3,1/100 000)
génomes) ont considérablement accru nos connaissances sur les
mais particulièrement sévères (mortalité : 14 %) [2]. Elles peu-
facteurs de pathogénicité de cette bactérie aux multiples visages.
vent résulter d’une extension du foyer infectieux par contiguïté
Nous pouvons donc maintenant dresser un tableau assez précis de
(infections pleuro-pulmonaires), d’une bactériémie avec formation
sa structure et de son interaction avec les épithéliums et le système
d’un foyer secondaire (infections ostéo-articulaires) ou de l’ense-
immunitaire humain.
mencement d’une effraction cutanée (plaie ou lésion de varicelle) conduisant à la pénétration du germe dans les tissus sous-cutanés (dermohypodermite). La dermohypodermite peut s’accompagner
2. Structure du SGA
d’une nécrose (DHN) et d’une atteinte des fascias musculaires (d’où la qualification de « bactérie mangeuse de chair »). L’infection
Nous débuterons notre étude du SGA par une plongée au cœur de
du post-partum ou « fièvre puerpérale » est une forme sévère
la bactérie. Au microscope optique, le SGA se présente sous la forme
d’endométrite qui engage le pronostic vital de la mère alors que
de cocci à Gram positif groupés en chaînettes, à l’instar de n’importe
le nouveau-né est le plus souvent indemne. Quel que soit le type
quel streptocoque ou entérocoque (famille des Streptococcaceae).
d’infection invasive, la complication la plus redoutable est le syn-
Isolons l’un de ces cocci et coupons-le en deux, afin d’en visualiser
drome du choc toxique streptococcique (SCTS) associé à un taux de
les différentes structures présentées sur la figure 1 [8-9].
mortalité élevé (43 %) [2].
Partant du cytoplasme, au centre, nous franchissons la membrane cytoplasmique et pénétrons dans la paroi, composée d’un réseau
1.3. Pathologies post-streptococciques
épais de peptidoglycane, qui est la cible des β-lactamines (pénicillines, céphalosporines et carbapénèmes). Juste au-dessus, nous trouvons
Les infections post-streptococciques non suppuratives sont liées à
une structure propre aux Streptococcaceae : le polyoside C. C’est la
des réactions immunitaires survenant dans les semaines qui suivent
variation antigénique de ce polymère de sucres qui est à la base de
l’infection proprement dite. Le rhumatisme articulaire aigu (RAA)
la classification des sérogroupes des streptocoques β-hémolytiques S55
Ph. Bidet et al.
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4 - Piège à ADN (NET) DNase
Polynucléaire
5-
Phagocytose
Protéine M Capsule (Acide hyaluronique) Polyoside C (Groupe A)
SLO
TDR du SGA
3 - Cytolyse SLS
SGA
Peptidoglycane β -lactamines
Cytoplasme C5a
ScpA SpeB
IL-8
ScpC Protéines F
2 - Facteurs chimiotactiques
6Peptides antimicrobiens
SIC
Fibronectine Intégrine 1 - Adhésion +/- internalisation
Cellule épithéliale Figure 1. Représentation schématique du streptocoque β-hémolytique du groupe A (SGA) et de son interaction avec l’environnement. Les différentes structures de la bactérie (soulignées) sont indiquées de l’intérieur vers l’extérieur : cytoplasme (entouré de la membrane cytoplasmique à double feuillet phospholipidique), peptidoglycane (paroi) qui est la cible des antibiotiques de la famille des β-lactamines (pénicillines, céphalosporines), polyoside C du groupe A détecté par le test de diagnostic rapide (TDR) du SGA, capsule composée d’acide hyaluronique. Ces différentes couches sont traversées par la protéine M qui est à la base du sérotypage des SGA. Les facteurs de virulence de la bactérie (également soulignés) sont classés par mécanisme. 1 Adhésion et internalisation : protéines F (PrtF1, PrtF2, FbaA) et protéine M qui se fixent sur les intégrines à la surface des cellules épithéliales par l’intermédiaire de la fibronectine ; 2 Destruction des facteurs chimiotactiques des polynucléaires neutrophiles (PNN) (C5a et IL-8) : protéases ScpA et ScpC. 3 Cytolyse des polynucléaires (et autres cellules de l’hôte) : streptolysines O (SLO) et S (SLS). 4 Destruction des pièges à ADN (NET) des polynucléaires : DNase (streptodornase). 5 Inhibition de l’opsonisation et de la phagocytose : capsule et protéine M. 6 Inactivation de peptides antimicrobiens (LL-37) : protéase SpeB et protéine SIC (streptococcal inhibitor of complement).
(groupes A à V) décrite par R. Lancefield. Les TDR des angines
à la région N-terminale hypervariable exposée à la face externe de
streptococciques identifient spécifiquement le sérogroupe A du
la bactérie. Les méthodes immunologiques classiques permettent
polyoside C. Les autres streptocoques β-hémolytiques qui sont plus
de différencier environ 80 sérotypes différents au sein des SGA mais
rarement responsables d’angines (groupes C et G) ne sont donc
elles sont actuellement remplacées par le séquençage du gène emm
pas détectés par ce test. Au-dessus du polyoside C, nous trouvons
codant la protéine M, pour lequel plus de 200 génotypes ont été
une capsule faite d’acide hyaluronique qui tapisse la surface de la
décrits [10]. Pour les sérotypes les plus fréquents, il existe une cor-
bactérie et joue un rôle majeur dans sa capacité à échapper à la
respondance directe entre sérotype M et génotype emm : ainsi, le
phagocytose.
sérotype M3 correspond au génotype emm 3 pour lequel plusieurs
Ces différentes couches sont traversées par plusieurs structures
variantes génotypiques peuvent exister (emm 3.0, 3.1, 3.2, etc.). Le
fibrillaires impliquées dans l’adhésion dont l’une est un facteur clé
caractère immunogène de la protéine M en fait une cible vaccinale
de la pathogénicité des SGA : la protéine M.
de choix et plusieurs candidats vaccins sont actuellement en développement [11]. Outre son rôle dans l’immunité protectrice, la protéine M est directement impliquée dans la pathogenèse du SGA
3. Protéine M
à plusieurs étapes (Fig. 1) : l’adhésion aux épithéliums, la résistance à la phagocytose (par inhibition de l’opsonisation) et le RAA. On sait
La protéine M joue un rôle central dans l’étude de la diversité
depuis longtemps que tous les sérotypes ne sont pas pourvoyeurs de
des SGA et de leur pathogénicité. Elle fut identifiée dès 1927 par
RAA et que l’on peut identifier des sérotypes dit « rhumatogènes »
R. Lancefield qui démontra qu’elle était à la base de l’immunité
(M3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27, 29 et certaines souches M1). La physio-
acquise spécifique de souche [7]. Cette immunité spécifique est liée
pathologie du RAA est classiquement décrite comme une réaction
S56
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
auto-immune liée à des épitopes de la région variable (située juste
5. Facteurs de diffusion tissulaire
en dessous de celle responsable de l’immunité spécifique) croisant avec la myosine et les tissus articulaires. Cette théorie du « mimé-
Comme le staphylocoque doré, le SGA produit un nombre important
tisme antigénique » a cependant été remise en cause par des
d’exo-enzymes capables de détruire le tissu conjonctif et les cellules
études récentes qui décrivent la formation d’un néo-antigène lié à
ou d’interférer avec la coagulation, favorisant ainsi l’invasion tissulaire
la fixation de la région variable des protéines M « rhumatogènes »
et l’infection systémique. Les streptolysines S (SLS) et O (SLO) sont des
sur la région CB3 du collagène de type IV. Le néo-antigène ainsi
toxines cytolytiques formant des pores dans les cellules eucaryotes
créé entraîne la sécrétion d’anticorps auto-immuns anticollagène.
et responsables du caractère β-hémolytique de ce streptocoque sur
Leur fixation au niveau des tissus cardiaques, articulaires, cérébraux
gélose au sang. Ces toxines sont notamment impliquées dans la lyse
et cutanés provoque des réactions inflammatoires (cardite, arthrite,
des PNN (Fig. 1). La SLO est aussi capable de provoquer la formation de
chorée…) qui évoluent vers une guérison sans séquelles, sauf pour
complexes plaquettes-PNN, favorisant ainsi la survenue d’ischémies.
les atteintes des valves cardiaques [12].
La streptokinase est un activateur du plasminogène dont l’activité
La protéine M étant à la fois un marqueur épidémiologique et un
fibrinolytique favorise la dégradation de la matrice extra-cellulaire et
facteur de virulence polyvalent, beaucoup d’études ont cherché
des réseaux de fibrine produits par l’hôte pour confiner l’infection [19].
à établir une corrélation entre des sérotypes M particuliers et la
D’autres facteurs bactériens contribuent à la dégradation du tissu
survenue d’une infection invasive [2,13-16]. Les résultats de ces
conjonctif : la hyaluronidase ainsi que la protéase multifonctionnelle
études sont disparates mais, quelle que soit leur conclusion, toutes
SpeB (initialement prise pour une exotoxine pyrogénique) qui, d’une
retrouvent une grande variété de sérotypes M au sein des souches
part, est capable de cliver la fibronectine et la vitronectine et, d’autre
responsables d’infections invasives. Certaines ne montrent aucune
part, en activant les métalloprotéases humaines (MMP) entraîne la
association particulière alors que d’autres retrouvent une surre-
dégradation du collagène. Le SGA produit également une DNase dont
présentation du sérotype M1 dans les infections invasives ou bien
le rôle principal est de le libérer des « filets » à ADN (NET) produits
la prédominance de certains sérotypes dans des sites particuliers
par les PNN afin de piéger les bactéries dans de véritables « toiles
(comme le sérotype M28 dans les fièvres puerpérales), ou encore
d’araignée » moléculaires (Fig. 1).
associent certains sérotypes (M1 et M3) avec une évolution plus
Ces exo-enzymes étant communes à l’ensemble des souches, la
sévère de l’infection [2,13-17]. Musser et al. ont étudié plus parti-
recherche des anticorps produits contre certaines d’entre elles
culièrement les souches M1 responsables d’infections invasives
(antistreptolysine O : ASLO, antistreptodornase : ASDOR, antistrep-
dans 13 pays différents et montré que la plupart de ces souches
tokinase : ASK) permet d’établir un diagnostic sérologique rétros-
appartenaient à un clone unique de diffusion mondiale [18].
pectif d’infection à SGA, notamment en cas de suspicion de RAA ou de GNA [3,5,8]. La réponse immunitaire contre la protéase SpeB semble quant à elle jouer un rôle important dans la physiopatho-
4. Facteurs d’adhésion
logie de la GNA, où l’on retrouve des dépôts de complexes immuns (immunoglobulines G – complément C3 – SpeB) dans les glomé-
Outre la protéine M, d’autres facteurs bactériens, comme l’acide
rules lésés au niveau des dépôts extramembraneux (humps) [20].
lipoteichoïque (LTA), la capsule, des structures piliaires (antigène T) et un ensemble de protéines de surface, dénommées protéines F, sont impliqués dans l’adhésion aux cellules épithéliales [7-9]. Les protéines F (PrtF1, PrtF2, FbaA) et la protéine M se lient à la
6. Facteurs d’échappement au système immunitaire
fibronectine, un constituant de la matrice extra-cellulaire qui sert d’ancrage aux cellules épithéliales, grâce aux intégrines exprimées
Que ce soit au stade de l’angine, de l’invasion tissulaire ou bien de
à leur surface (Fig. 1). Le SGA détourne donc à son profit un
l’infection systémique, le SGA est exposé en permanence à l’action
mécanisme physiologique d’adhésion cellulaire. Cette adhésion est
du système immunitaire.
accompagnée de la formation de biofilm et parfois suivie d’une
Au niveau de la peau et des muqueuses, la principale menace est
internalisation dans la cellule épithéliale, mettant ainsi la bactérie à
constituée par les peptides antimicrobiens, produits tant par les cel-
l’abri du système immunitaire et des antibiotiques. D’autres facteurs
lules épithéliales que par les leucocytes. Le SGA a développé plusieurs
d’adhésion (SlaA chez M3, AspA chez M28…) spécifiques de clones
facteurs capables de le protéger contre cette menace. Le premier est la
sont régulièrement découverts, lors des séquençages des génomes
cystéine protéase SpeB, présente chez quasiment toutes les souches
bactériens. Cette diversité des facteurs d’adhésion est supposée
de SGA, dont nous avons déjà parlé au chapitre précédent. Cette
jouer un rôle important dans le tropisme tissulaire des différents
protéase aux multiples substrats est également capable de cliver la
clones de SGA et dans leur capacité à être internalisés [19].
cathélicidine LL-37, un peptide antimicrobien abondamment produit à S57
Ph. Bidet et al.
Archives de Pédiatrie 2014;21:s54-s61
la surface des épithéliums en réponse à l’infection [9]. Un autre facteur
Un autre moyen d’échapper à la phagocytose est d’empêcher le
d’inactivation des peptides antimicrobiens, dénommé streptococcal
recrutement des PNN au niveau du foyer infectieux. Pour ce faire, le
inhibitor of complement (SIC) à cause de son activité anticomplément
SGA sécrète les protéases ScpC (également dénommée spyCEP) et
sérique, est doté d’un plus large spectre d’action (LL-37 et α-défensines).
ScpA qui détruisent deux des principaux facteurs chimiotactiques :
Il n’est cependant retrouvé que chez les souches du clone invasif de
l’interleukine IL8, produite par les cellules épithéliales et les PNN
sérotype M1 décrit par Musser et al. [18]. Par leur action protectrice
activés, et la fraction du complément C5a qui résulte de l’activation
contre les peptides antimicrobiens, les protéines SpeB et SIC jouent un
du complément à la surface de la bactérie [9]. Le défaut de recru-
rôle important dans la capacité de survie des SGA dans la salive [19].
tement des PNN contribue de manière importante à la diffusion
La plupart des autres facteurs d’échappement au système immu-
intra-tissulaire du SGA et à la survenue de nécroses tissulaires.
nitaire ont un rôle antiphagocytaire (Fig. 1). Outre la lyse directe des phagocytes par les streptolysines et la destruction des pièges
7. Toxines superantigéniques
à ADN par la streptodornase, le SGA bénéficie de la protection de surface que lui procurent la protéine M et la capsule. La protéine M se lie à plusieurs facteurs de l’hôte régulant l’action du complé-
La complication la plus redoutable de l’infection à SGA est le choc
ment (facteur H et C4BP) et fixe également le fragment Fc des
toxinique ou SCTS. Sa physiopathologie est principalement liée à la
immunoglobulines G (IgG). Ces interactions inhibent la fixation
sécrétion de toxines superantigéniques. Les « super-antigènes »
des facteurs d’opsonisation (C3b, IgG) à la surface de la bactérie
sont des molécules capables de former un lien entre le récepteur
et donc sa reconnaissance par les cellules phagocytaires [9]. La
d’un lymphocyte T (TCR) et le complexe majeur d’histocompatibilité
capsule, surtout lorsqu’elle est produite en abondance (souches
(CMH ou HLA) de classe II d’une cellule présentatrice d’antigène
muqueuses hypercapsulées et hautement virulentes), masque les
(macrophage, monocyte…), sans que celui-ci ne présente aucun
récepteurs des phagocytes et contribue à la survie des SGA dans les
antigène microbien à sa surface (Fig. 2). Lors d’une infection, n’est
PNN [9,21]. Enfin, la protéase SpeB contribue également à la lutte
activé que le seul lymphocyte T dont le TCR a spécifiquement
contre l’opsonisation en dégradant le facteur C3b et les IgG.
reconnu l’antigène étranger présenté par le CMH II du phagocyte.
A-Reconnaissance de l’antigène spécifique → Activation clonale Cellule présentatrice d’Ag α
Lymphocyte T activé Vβ Inflammation localisée spécifique
Cytokines β CMH II Phagocytose & lyse
Ag x
Vα TCR x
B-Pontages non spécifiques (superantigène) → Activation polyclonale des lymphocytes T SGA
superAg α
β CMH II
Vβ
Libération massive de cytokines
Vα TCR x
α
Vβ
β CMH II
Vα TCR x
Inflammation systémique, rash / choc
α
Vβ
β CMH II
Vα TCR x
Figure 2. Comparaison de l’activation des lymphocytes T par un antigène (A) et par une toxine superantigénique (B). A- Reconnaissance spécifique d’un antigène (Ag) présenté par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH II) au récepteur du lymphocyte T (TCR) correspondant. Cette reconnaissance spécifique conduit à une activation clonale du lymphocyte T et à une production locale de cytokines proinflammatoires, entraînant une inflammation ciblée au site infectieux. B- Fixation de toxines superantigéniques (superAg) sécrétées par le SGA sur les CMH II, entraînant la formation de pontages non spécifiques avec les TCR. Il en résulte une activation polyclonale désordonnée de l’ensemble des lymphocytes T, conduisant à une sécrétion massive de cytokines proinflammatoires entraînant un rash et, éventuellement, un choc en cas d’infection à SGA disséminée.
S58
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
Dans le cas où des superantigènes sont produits par la bactérie,
Il est aussi possible que certaines souches produisent in vivo plus
tous les lymphocytes T sont activés de manière anarchique, sans
de toxines que d’autres. Limiter le niveau de production de toxines
reconnaissance spécifique. Il en résulte une sécrétion massive et
par la bactérie est maintenant un des objectifs majeurs de la prise
incontrôlée de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-2,
en charge du SCTS. La démonstration que les antibiotiques dont le
INFγ) [8]. L’intérêt pour la bactérie est de désorganiser le système
mécanisme d’action se situe sur le ribosome permettent de réduire
immunitaire pour le rendre inefficace. Lorsque le foyer infectieux
considérablement la production de toxine SpeA, par rapport aux
est limité aux amygdales (angine), la quantité de toxines supe-
β-lactamines seules, a remis au goût du jour l’utilisation de la
rantigéniques produites est modérée et leur diffusion systémique
clindamycine dans le traitement des infections invasives à SGA [25].
n’entraîne qu’une fièvre éruptive bénigne dont la forme classique est la scarlatine. Par contre, lorsque le foyer infectieux est étendu (infection invasive) ou en cas de bactériémie, la production massive de toxines est responsable du choc et des défaillances multiviscérales associées au SCTS. Les toxines superantigéniques du SGA sont souvent désignées par
8. Régulation de l’expression des gènes de virulence au cours des différents stades de l’infection
l’acronyme « SPE » pour Streptococcal pyrogenic exotoxin. La toute
Les études les plus récentes sur la physiopathologie des infections à
première toxine, dénommée « toxine érythrogène » puis SpeA,
SGA ont mis en évidence le rôle majeur que jouent les systèmes de
fut identifiée en 1924 par le test cutané de G. et G. Dick, et l’on
régulation des gènes bactériens dans la transition entre infection
démontra plus tard qu’elle pouvait être transférée d’une souche
bénigne, infection invasive et portage asymptomatique. Ces sys-
à une autre par un bactériophage (T12) transformant [6]. Depuis
tèmes de régulation permettent à la bactérie de « sentir » l’environ-
cette lointaine époque, la famille des toxines superantigéniques
nement auquel elle est exposée et d’activer, en réponse, les gènes de
s’est agrandit et l’on dénombre actuellement 11 toxines (SpeC,
virulence les plus adaptés. Ainsi, il a été montré que l’expression de
SpeG à SpeM, SmeZ et Ssa) dont certaines (SmeZ, SpeG) sont pré-
la protéine d’adhésion F1 était augmentée dans un environnement
sentes chez quasiment toutes les souches, si bien qu’en pratique
riche en oxygène, comme à la surface de l’épithélium pharyngé ou
on peut dire qu’il n’existe pas de SGA dénué de toxine [6]. Com-
cutané [8]. Au contraire, lorsque la concentration en O2 diminue et
ment alors expliquer que toute infection à SGA ne s’accompagne
que celle en CO2 augmente, condition pouvant correspondre, par
pas obligatoirement de signes toxiniques ? On sait que certains
exemple, à la pénétration du SGA dans les tissus sous-cutanés, une
clones de SGA sont plus particulièrement associés aux épidémies
protéine régulatrice (Mga) est activée, qui va favoriser la production
de scarlatine. Mais d’une région du monde à une autre, ces clones
de gènes de virulence ayant une action antiphagocytaire, comme la
ne sont pas les mêmes. Ainsi, en Europe, les épidémies sont sou-
protéine M ou la C5a-peptidase (ScpA) [8]. En comparant le génome
vent liées à des souches de sérotype M3 porteuses de la classique
de souches de sérotype M3 isolées chez des porteurs sains à d’autres
toxine SpeA, alors qu’en Chine, celles décrites sont associées au
responsables d’infections invasives, Beres et al. ont retrouvé chez
sérotype M12 porteur de la toxine SpeC [13,22]. Ces différences
les souches de portage des mutations situées soit dans le gène du
pourraient être liées à un terrain immunitaire ou génétique
régulateur Mga, soit dans le gène de la protéine M. Dans les deux
différent. Les toxines superantigéniques sont immunogènes,
cas, les souches de portage présentaient un défaut d’expression de
comme les époux Dick l’avaient démontré avec leur test cutané.
la protéine M et une perte de virulence dans un modèle d’infection
Ils avaient même proposé un vaccin antiscarlatine, qui fut aban-
chez la souris [26]. La protéine M étant à la fois un facteur de
donné avec l’arrivée des antibiotiques. Cette immunité acquise
virulence et une cible importante de l’immunité acquise, on peut
explique probablement la relative rareté des cas de scarlatines
donc penser qu’en se découvrant de cet attribut, le SGA essaie de
récidivantes et est à la base de l’utilisation des IgG polyvalentes
se fondre dans la flore oropharyngée non pathogène et d’établir un
proposée par certains auteurs dans le traitement du choc toxi-
modus vivendi pacifique avec le système immunitaire de l’hôte.
nique [23]. Mais la susceptibilité génétique semble être aussi un
Une seconde étude, portant cette fois sur des souches de séro-
facteur déterminant. Dans une étude portant sur l’activation des
type M1 responsables d’angine ou isolées de bactériémies, a révélé
lymphocytes T en présence de toxines superantigéniques, Kotb
le rôle central d’un autre système de régulation dans le passage de
et al. ont montré que l’intensité de la réponse variait considé-
l’infection bénigne à l’infection invasive [21]. En étudiant le niveau
rablement selon le groupe HLA de l’individu testé [24]. Nous ne
d’expression des gènes de virulence (transcriptome) de ces souches,
sommes donc pas tous égaux devant les toxines du SGA et l’on
les chercheurs on d’abord montré qu’il différait fondamentalement
doit considérer qu’il existe en quelque sorte des couples (hôte
entre les deux groupes de souches classées selon leur origine clinique.
[HLA]-toxine) qui favorisent l’évolution vers un choc toxinique,
Les souches d’origine pharyngée produisaient plus de protéase SpeB,
lors d’une infection invasive.
tandis que celles isolées de bactériémies produisaient plus de toxine S59
Ph. Bidet et al.
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superantigénique SpeA, d’exo-enzymes (streptolysine O, strepto-
la transition entre portage, infection locale et infection systémique,
kinase, streptodornase) et de facteurs antiphagocytaires (capsule,
les facteurs qui favorisent cette transition chez un individu plutôt
protéases ScpA et ScpC). L’inoculation intradermique des souches
que chez un autre ne sont pas encore bien compris. Les études
pharyngées à des souris entraînait une mort moins rapide que celle
portant sur l’activation des lymphocytes T montrent l’importance
des souches invasives, mais les SGA récupérés dans les rates des
du groupe HLA dans la réponse aux toxines superantigéniques
animaux infectés présentaient un profil d’expression de gènes de
et pointent le rôle probablement majeur des facteurs d’hôte dans
virulence identique à celui des souches de bactériémies humaines,
l’évolution de la maladie vers une infection invasive sévère.
comme si une transformation s’était produite in vivo au cours de l’infection systémique. Ces souches « transformées » chez l’animal donnaient en culture des colonies muqueuses (caractère associé à
Liens d’intérêts
une surproduction de la capsule) et résistaient mieux que la souche pharyngée d’origine à la phagocytose par les PNN, tout comme les
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts relatif à cet
souches isolées de bactériémies humaines. Le séquençage complet
article.
du génome de ces souches retrouvait à chaque fois, chez les souches invasives et chez les souches transformées, des mutations dans le système de régulation CovS/R. Ce système de régulation, composé d’un « senseur » (CovS) qui capte divers signaux de l’environnement
Références
(peptide antimicrobien LL-37, concentration en magnésium…) et d’un
[1]
répresseur de gènes (CovR), permet une activation sélective des gènes de virulence les mieux adaptés à la situation de la bactérie : soit
[2]
l’activation de facteurs de colonisation/diffusion tissulaire (comme SpeB), soit l’activation des gènes impliqués dans la lutte contre la phagocytose (comme la capsule). Cette étude montre que chez les souches isolées au niveau du pharynx, le régulateur est fonctionnel,
[3] [4]
conduisant à une activation des gènes de « colonisation » et une répression des gènes d’« hypervirulence » en l’absence de phagocytes. Mais lors de l’invasion tissulaire, des mutants du régulateur peuvent être sélectionnés par le système immunitaire et l’organisme se retrouve confronté à une « bactérie folle » surexprimant de manière incontrôlée ses gènes de virulence.
[5] [6] [7]
L’infection invasive n’est donc pas une spécialisation ou une « niche écologique » propre à un clone de SGA qui aurait été sélectionné en ce sens, mais elle résulte plutôt d’un accident de parcours lié à une anomalie génétique aussi fâcheuse pour la bactérie que pour son
[8] [9]
hôte exclusif dont le décès lui ôtera toute chance de se propager. [10]
9. Conclusion Au terme de cette revue des facteurs de pathogénicité du SGA, il apparaît qu’ils sont nombreux, parfois redondants, et souvent dotés
[11]
[12]
de plusieurs mécanismes d’action qui leur permettent d’agir aux différentes étapes de l’infection (adhésion, invasion, échappement
[13]
immunitaire, SCTS). Il apparaît également que, même si l’on note dans les études épidémiologiques une surreprésentation de certains
[14]
clones dans les différents types d’infections, pratiquement tous les SGA sont équipés pour donner aussi bien une pharyngite qu’une infection invasive. Si les études les plus récentes permettent de mieux comprendre le rôle central des systèmes de régulation dans S60
[15]
Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, et al. The global burden of group A streptococcal diseases. Lancet Infect Dis 2005;5:68594. Lepoutre A, Doloy A, Bidet P, et al. Epidemiology of invasive Streptococcus pyogenes infections in France in 2007. J Clin Microbiol 2011;49:4094-100. Olivier C. Rheumatic fever-is it still a problem? J Antimicrob Chemother 2000;45(Suppl):13-21. Mell LK, Davis RL, Owens D. Association between streptococcal infection and obsessive-compulsive disorder, Tourette’s syndrome, and tic disorder. Pediatrics 2005;116:56-60. Garnier A, Peuchmaur M, Deschênes G. Glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse. Nephrol Ther 2009;5:97-101. Fraser JD, Proft T. The bacterial superantigen and superantigenlike proteins. Immunol Rev 2008;225:226-43. Metzgar D, Zampolli A. The M protein of group A Streptococcus is a key virulence factor and a clinically relevant strain identification marker. Virulence 2011;2:402-12. Bisno AL, Brito MO, Collins CM. Molecular basis of group A streptococcal virulence. Lancet Infect Dis 2003;3:191-200. Nizet V. Understanding how leading bacterial pathogens subvert innate immunity to reveal novel therapeutic targets. J Allergy Clin Immunol 2007;120:13-22. McMillan DJ, Dreze PA, Vu T, et al. Updated model of group A Streptococcus M proteins based on a comprehensive worldwide study. Clin Microbiol Infect 2013;19:E222-9. Dale JB, Penfound TA, Tamboura B, et al. Potential coverage of a multivalent M protein-based group A streptococcal vaccine. Vaccine 2013;31:1576-81. Tandon R, Sharma M, Chandrashekhar Y, et al. Revisiting the pathogenesis of rheumatic fever and carditis. Nat Rev Cardiol 2013;10:171-7. Colman G, Tanna A, Efstratiou A, et al. The serotypes of Streptococcus pyogenes present in Britain during 1980-1990 and their association with disease. J Med Microbiol 1993;39:165-78. Luca-Harari B, Darenberg J, Neal S, et al. Clinical and microbiological characteristics of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. J Clin Microbiol 2009;47:1155-65. Plainvert C, Doloy A, Loubinoux J, et al. Invasive group A streptococcal infections in adults, France (2006-2010). Clin Microbiol Infect 2012;18:702-10.
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
[16] Schmitz FJ, Beyer A, Charpentier E, et al. Toxin-gene profile heterogeneity among endemic invasive European group A streptococcal isolates. J Infect Dis 2003;188:1578-86. [17] O’Brien KL, Beall B, Barrett NL, et al. Epidemiology of invasive group A Streptococcus disease in the United States, 1995-1999. Clin Infect Dis 2002;35:268-76. [18] Musser JM,Kapur V,Szeto J,et al. Genetic diversity and relationships among Streptococcus pyogenes strains expressing serotype M1 protein: recent intercontinental spread of a subclone causing episodes of invasive disease. Infect Immun 1995;63:994-1003. [19] Olsen RJ, Shelburne SA, Musser JM. Molecular mechanisms underlying group A streptococcal pathogenesis. Cell Microbiol 2009;11:1-12. [20] Rodriguez-Iturbe B, Batsford S. Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens von Pirquet. Kidney Int 2007;71:1094-104. [21] Sumby P, Whitney AR, Graviss EA, et al Genome-wide analysis of group A streptococci reveals a mutation that modulates global phenotype and disease specificity. PLoS Pathog 2006;2:e5.
[22] Chen M, Yao W, Wang X, et al. Outbreak of scarlet fever associated with emm 12 type group A Streptococcus in 2011 in Shanghai, China. Pediatr Infect Dis J 2012;31:e158-62. [23] Norrby-Teglund A, Kaul R, Low DE, et al. Evidence for the presence of streptococcal-superantigen-neutralizing antibodies in normal polyspecific immunoglobulin G. Infect Immun 1996;64:5395-8. [24] Kotb M, Norrby-Teglund A, McGeer A, et al. An immunogenetic and molecular basis for differences in outcomes of invasive group A streptococcal infections. Nat Med 2002;8:1398-404. [25] Coyle EA, Cha R, Rybak MJ. Influences of linezolid, penicillin, and clindamycin, alone and in combination, on streptococcal pyrogenic exotoxin A release. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1752-5. [26] Beres SB, Richter EW, Nagiec MJ, et al. Molecular genetic anatomy of inter- and intraserotype variation in the human bacterial pathogen group A Streptococcus. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:7059-64.
S61
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes Streptococcus pyogenes pathogenic factors Ph. Bidet1,2,*, S. Bonacorsi1,2 1Université Paris-Diderot, PRES Sorbonne-Paris-Cité, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France 2Service de microbiologie, hôpital Robert-Debré (AP-HP), 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France
Résumé Le pouvoir pathogène du streptocoque ß-hémolytique du groupe A (SGA) est particulièrement vaste, allant des infections bénignes, comme l’angine ou l’impétigo, à des pathologies poststreptococciques potentiellement invalidantes, et jusqu’aux infections invasives sévères, comme la fasciite nécrosante ou le redoutable syndrome de choc toxique streptococcique. Cette variété d’expressions cliniques, souvent radicalement différentes chez des individus infectés par une même souche, résulte d’une interaction complexe entre les facteurs de pathogénicité de la bactérie, le mode d’infestation et le système immunitaire de l’hôte. Les progrès en génomique comparative ont permis de mieux comprendre comment, au terme de cette confrontation, le SGA s’adapte à la pression du système immunitaire, soit de manière pacifique, en diminuant l’expression de certains facteurs de pathogénicité pour aboutir à un portage asymptomatique, ou au contraire en les surexprimant de manière démesurée, avec pour conséquence les formes les plus sévères d’infection invasives. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
*Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (Ph. Bidet).
S54 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2014;21:s54-s61
Summary The pathogenicity of ß-hemolytic group A streptococcus (GAS) is particularly diverse, ranging from mild infections, such as pharyngitis or impetigo, to potentially debilitating poststreptococcal diseases, and up to severe invasive infections such as necrotizing fasciitis or the dreaded streptococcal toxic shock syndrome. This variety of clinical expressions, often radically different in individuals infected with the same strain, results from a complex interaction between the bacterial virulence factors, the mode of infection and the immune system of the host. Advances in comparative genomics have led to a better understanding of how, following this confrontation, GAS adapts to the immune system’s pressure, either peacefully by reducing the expression of certain virulence factors to achieve an asymptomatic carriage, or on the contrary, by overexpressing them disproportionately, resulting in the most severe forms of invasive infection. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
1. Pathogénicité de Streptococcus pyogenes
en est la forme la plus redoutable lorsqu’il s’accompagne d’une cardite avec atteinte des valves cardiaques. S’il a quasiment disparu d’Europe occidentale et d’Amérique du Nord (i : < 0,5/100 000), il
Le streptocoque ß-hémolytique du groupe A (SGA), qui correspond
reste la première cause d’insuffisance cardiaque dans les pays en
à l’espèce Streptococcus pyogenes, est un pathogène strictement
voie de développement [3]. Historiquement, le RAA était associé à
humain dont l’éventail des interactions avec l’hôte est très large.
des atteintes neurologiques responsables de la chorée de Syden-
En effet, pour une même souche infectant plusieurs individus,
ham mais, récemment, d’autres troubles neuropsychiatriques ont
les signes cliniques peuvent aller du simple portage pharyngé
été potentiellement reliés aux pathologies post-streptococciques,
asymptomatique jusqu’à des infections aiguës sévères rapidement
regroupées sous l’acronyme « PANDAS » [4]. La glomérulonéphrite
mortelles. Les pathologies associées au SGA sont classiquement
aiguë (GNA), qui associe classiquement une hématurie à un syn-
divisées en trois catégories.
drome œdémateux avec hypertension artérielle, est beaucoup plus fréquente que le RAA (i : ≈ 6/100 000) mais est habituellement
1.1. Infections bénignes
d’évolution bénigne [1,5]. Alors que les infections bénignes, en particulier l’angine, sont majo-
La plus fréquente des infections bénignes (ou noninvasives) à SGA
ritairement des infections pédiatriques, les infections invasives, hors
est l’angine avec une incidence annuelle (i) évaluée à environ
infection du post-partum, touchent plutôt l’adulte âgé. Cependant,
15 000/100 000 enfants dans la population pédiatrique des pays
l’enfant est aussi exposé aux infections invasives sévères, notam-
développés [1]. Elle peut s’accompagner d’un rash cutané dont la
ment avant l’âge de 5 ans (i : 5,7/100 000), avec une prédominance
forme typique est la scarlatine. Les autres infections bénignes
d’atteintes ostéo-articulaires et pleuro-pulmonaires [2].
incluent les infections cutanéo-muqueuses (impétigo, anite, vulvite,
Devant le large éventail des pathologies liées au SGA, une question
balano-posthite, tourniole, lymphadénopathies cervicales, abcès
a préoccupé des générations de microbiologistes : dans quelle
cutanés bénins…) et les autres infections de la sphère ORL (otite
mesure chaque aspect clinique peut-il être associé à un facteur
souvent avec otorrhée, sinusite, rhinopharyngite croûteuse ou
bactérien particulier ?
hémorragique).
Les premiers travaux, initiés dès les années 1920 par R. Lancefield et les époux Dick, ont porté sur le sérotypage et la sécrétion de la
1.2. Infections invasives
« toxine érythrogène » de la scarlatine [6-7]. Depuis, les avancées dans le domaine de la génétique (mutagenèse, séquençage de
Les infections invasives à SGA (IISGA) sont rares (i : 3,1/100 000)
génomes) ont considérablement accru nos connaissances sur les
mais particulièrement sévères (mortalité : 14 %) [2]. Elles peu-
facteurs de pathogénicité de cette bactérie aux multiples visages.
vent résulter d’une extension du foyer infectieux par contiguïté
Nous pouvons donc maintenant dresser un tableau assez précis de
(infections pleuro-pulmonaires), d’une bactériémie avec formation
sa structure et de son interaction avec les épithéliums et le système
d’un foyer secondaire (infections ostéo-articulaires) ou de l’ense-
immunitaire humain.
mencement d’une effraction cutanée (plaie ou lésion de varicelle) conduisant à la pénétration du germe dans les tissus sous-cutanés (dermohypodermite). La dermohypodermite peut s’accompagner
2. Structure du SGA
d’une nécrose (DHN) et d’une atteinte des fascias musculaires (d’où la qualification de « bactérie mangeuse de chair »). L’infection
Nous débuterons notre étude du SGA par une plongée au cœur de
du post-partum ou « fièvre puerpérale » est une forme sévère
la bactérie. Au microscope optique, le SGA se présente sous la forme
d’endométrite qui engage le pronostic vital de la mère alors que
de cocci à Gram positif groupés en chaînettes, à l’instar de n’importe
le nouveau-né est le plus souvent indemne. Quel que soit le type
quel streptocoque ou entérocoque (famille des Streptococcaceae).
d’infection invasive, la complication la plus redoutable est le syn-
Isolons l’un de ces cocci et coupons-le en deux, afin d’en visualiser
drome du choc toxique streptococcique (SCTS) associé à un taux de
les différentes structures présentées sur la figure 1 [8-9].
mortalité élevé (43 %) [2].
Partant du cytoplasme, au centre, nous franchissons la membrane cytoplasmique et pénétrons dans la paroi, composée d’un réseau
1.3. Pathologies post-streptococciques
épais de peptidoglycane, qui est la cible des β-lactamines (pénicillines, céphalosporines et carbapénèmes). Juste au-dessus, nous trouvons
Les infections post-streptococciques non suppuratives sont liées à
une structure propre aux Streptococcaceae : le polyoside C. C’est la
des réactions immunitaires survenant dans les semaines qui suivent
variation antigénique de ce polymère de sucres qui est à la base de
l’infection proprement dite. Le rhumatisme articulaire aigu (RAA)
la classification des sérogroupes des streptocoques β-hémolytiques S55
Ph. Bidet et al.
Archives de Pédiatrie 2014;21:s54-s61
4 - Piège à ADN (NET) DNase
Polynucléaire
5-
Phagocytose
Protéine M Capsule (Acide hyaluronique) Polyoside C (Groupe A)
SLO
TDR du SGA
3 - Cytolyse SLS
SGA
Peptidoglycane β -lactamines
Cytoplasme C5a
ScpA SpeB
IL-8
ScpC Protéines F
2 - Facteurs chimiotactiques
6Peptides antimicrobiens
SIC
Fibronectine Intégrine 1 - Adhésion +/- internalisation
Cellule épithéliale Figure 1. Représentation schématique du streptocoque β-hémolytique du groupe A (SGA) et de son interaction avec l’environnement. Les différentes structures de la bactérie (soulignées) sont indiquées de l’intérieur vers l’extérieur : cytoplasme (entouré de la membrane cytoplasmique à double feuillet phospholipidique), peptidoglycane (paroi) qui est la cible des antibiotiques de la famille des β-lactamines (pénicillines, céphalosporines), polyoside C du groupe A détecté par le test de diagnostic rapide (TDR) du SGA, capsule composée d’acide hyaluronique. Ces différentes couches sont traversées par la protéine M qui est à la base du sérotypage des SGA. Les facteurs de virulence de la bactérie (également soulignés) sont classés par mécanisme. 1 Adhésion et internalisation : protéines F (PrtF1, PrtF2, FbaA) et protéine M qui se fixent sur les intégrines à la surface des cellules épithéliales par l’intermédiaire de la fibronectine ; 2 Destruction des facteurs chimiotactiques des polynucléaires neutrophiles (PNN) (C5a et IL-8) : protéases ScpA et ScpC. 3 Cytolyse des polynucléaires (et autres cellules de l’hôte) : streptolysines O (SLO) et S (SLS). 4 Destruction des pièges à ADN (NET) des polynucléaires : DNase (streptodornase). 5 Inhibition de l’opsonisation et de la phagocytose : capsule et protéine M. 6 Inactivation de peptides antimicrobiens (LL-37) : protéase SpeB et protéine SIC (streptococcal inhibitor of complement).
(groupes A à V) décrite par R. Lancefield. Les TDR des angines
à la région N-terminale hypervariable exposée à la face externe de
streptococciques identifient spécifiquement le sérogroupe A du
la bactérie. Les méthodes immunologiques classiques permettent
polyoside C. Les autres streptocoques β-hémolytiques qui sont plus
de différencier environ 80 sérotypes différents au sein des SGA mais
rarement responsables d’angines (groupes C et G) ne sont donc
elles sont actuellement remplacées par le séquençage du gène emm
pas détectés par ce test. Au-dessus du polyoside C, nous trouvons
codant la protéine M, pour lequel plus de 200 génotypes ont été
une capsule faite d’acide hyaluronique qui tapisse la surface de la
décrits [10]. Pour les sérotypes les plus fréquents, il existe une cor-
bactérie et joue un rôle majeur dans sa capacité à échapper à la
respondance directe entre sérotype M et génotype emm : ainsi, le
phagocytose.
sérotype M3 correspond au génotype emm 3 pour lequel plusieurs
Ces différentes couches sont traversées par plusieurs structures
variantes génotypiques peuvent exister (emm 3.0, 3.1, 3.2, etc.). Le
fibrillaires impliquées dans l’adhésion dont l’une est un facteur clé
caractère immunogène de la protéine M en fait une cible vaccinale
de la pathogénicité des SGA : la protéine M.
de choix et plusieurs candidats vaccins sont actuellement en développement [11]. Outre son rôle dans l’immunité protectrice, la protéine M est directement impliquée dans la pathogenèse du SGA
3. Protéine M
à plusieurs étapes (Fig. 1) : l’adhésion aux épithéliums, la résistance à la phagocytose (par inhibition de l’opsonisation) et le RAA. On sait
La protéine M joue un rôle central dans l’étude de la diversité
depuis longtemps que tous les sérotypes ne sont pas pourvoyeurs de
des SGA et de leur pathogénicité. Elle fut identifiée dès 1927 par
RAA et que l’on peut identifier des sérotypes dit « rhumatogènes »
R. Lancefield qui démontra qu’elle était à la base de l’immunité
(M3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27, 29 et certaines souches M1). La physio-
acquise spécifique de souche [7]. Cette immunité spécifique est liée
pathologie du RAA est classiquement décrite comme une réaction
S56
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
auto-immune liée à des épitopes de la région variable (située juste
5. Facteurs de diffusion tissulaire
en dessous de celle responsable de l’immunité spécifique) croisant avec la myosine et les tissus articulaires. Cette théorie du « mimé-
Comme le staphylocoque doré, le SGA produit un nombre important
tisme antigénique » a cependant été remise en cause par des
d’exo-enzymes capables de détruire le tissu conjonctif et les cellules
études récentes qui décrivent la formation d’un néo-antigène lié à
ou d’interférer avec la coagulation, favorisant ainsi l’invasion tissulaire
la fixation de la région variable des protéines M « rhumatogènes »
et l’infection systémique. Les streptolysines S (SLS) et O (SLO) sont des
sur la région CB3 du collagène de type IV. Le néo-antigène ainsi
toxines cytolytiques formant des pores dans les cellules eucaryotes
créé entraîne la sécrétion d’anticorps auto-immuns anticollagène.
et responsables du caractère β-hémolytique de ce streptocoque sur
Leur fixation au niveau des tissus cardiaques, articulaires, cérébraux
gélose au sang. Ces toxines sont notamment impliquées dans la lyse
et cutanés provoque des réactions inflammatoires (cardite, arthrite,
des PNN (Fig. 1). La SLO est aussi capable de provoquer la formation de
chorée…) qui évoluent vers une guérison sans séquelles, sauf pour
complexes plaquettes-PNN, favorisant ainsi la survenue d’ischémies.
les atteintes des valves cardiaques [12].
La streptokinase est un activateur du plasminogène dont l’activité
La protéine M étant à la fois un marqueur épidémiologique et un
fibrinolytique favorise la dégradation de la matrice extra-cellulaire et
facteur de virulence polyvalent, beaucoup d’études ont cherché
des réseaux de fibrine produits par l’hôte pour confiner l’infection [19].
à établir une corrélation entre des sérotypes M particuliers et la
D’autres facteurs bactériens contribuent à la dégradation du tissu
survenue d’une infection invasive [2,13-16]. Les résultats de ces
conjonctif : la hyaluronidase ainsi que la protéase multifonctionnelle
études sont disparates mais, quelle que soit leur conclusion, toutes
SpeB (initialement prise pour une exotoxine pyrogénique) qui, d’une
retrouvent une grande variété de sérotypes M au sein des souches
part, est capable de cliver la fibronectine et la vitronectine et, d’autre
responsables d’infections invasives. Certaines ne montrent aucune
part, en activant les métalloprotéases humaines (MMP) entraîne la
association particulière alors que d’autres retrouvent une surre-
dégradation du collagène. Le SGA produit également une DNase dont
présentation du sérotype M1 dans les infections invasives ou bien
le rôle principal est de le libérer des « filets » à ADN (NET) produits
la prédominance de certains sérotypes dans des sites particuliers
par les PNN afin de piéger les bactéries dans de véritables « toiles
(comme le sérotype M28 dans les fièvres puerpérales), ou encore
d’araignée » moléculaires (Fig. 1).
associent certains sérotypes (M1 et M3) avec une évolution plus
Ces exo-enzymes étant communes à l’ensemble des souches, la
sévère de l’infection [2,13-17]. Musser et al. ont étudié plus parti-
recherche des anticorps produits contre certaines d’entre elles
culièrement les souches M1 responsables d’infections invasives
(antistreptolysine O : ASLO, antistreptodornase : ASDOR, antistrep-
dans 13 pays différents et montré que la plupart de ces souches
tokinase : ASK) permet d’établir un diagnostic sérologique rétros-
appartenaient à un clone unique de diffusion mondiale [18].
pectif d’infection à SGA, notamment en cas de suspicion de RAA ou de GNA [3,5,8]. La réponse immunitaire contre la protéase SpeB semble quant à elle jouer un rôle important dans la physiopatho-
4. Facteurs d’adhésion
logie de la GNA, où l’on retrouve des dépôts de complexes immuns (immunoglobulines G – complément C3 – SpeB) dans les glomé-
Outre la protéine M, d’autres facteurs bactériens, comme l’acide
rules lésés au niveau des dépôts extramembraneux (humps) [20].
lipoteichoïque (LTA), la capsule, des structures piliaires (antigène T) et un ensemble de protéines de surface, dénommées protéines F, sont impliqués dans l’adhésion aux cellules épithéliales [7-9]. Les protéines F (PrtF1, PrtF2, FbaA) et la protéine M se lient à la
6. Facteurs d’échappement au système immunitaire
fibronectine, un constituant de la matrice extra-cellulaire qui sert d’ancrage aux cellules épithéliales, grâce aux intégrines exprimées
Que ce soit au stade de l’angine, de l’invasion tissulaire ou bien de
à leur surface (Fig. 1). Le SGA détourne donc à son profit un
l’infection systémique, le SGA est exposé en permanence à l’action
mécanisme physiologique d’adhésion cellulaire. Cette adhésion est
du système immunitaire.
accompagnée de la formation de biofilm et parfois suivie d’une
Au niveau de la peau et des muqueuses, la principale menace est
internalisation dans la cellule épithéliale, mettant ainsi la bactérie à
constituée par les peptides antimicrobiens, produits tant par les cel-
l’abri du système immunitaire et des antibiotiques. D’autres facteurs
lules épithéliales que par les leucocytes. Le SGA a développé plusieurs
d’adhésion (SlaA chez M3, AspA chez M28…) spécifiques de clones
facteurs capables de le protéger contre cette menace. Le premier est la
sont régulièrement découverts, lors des séquençages des génomes
cystéine protéase SpeB, présente chez quasiment toutes les souches
bactériens. Cette diversité des facteurs d’adhésion est supposée
de SGA, dont nous avons déjà parlé au chapitre précédent. Cette
jouer un rôle important dans le tropisme tissulaire des différents
protéase aux multiples substrats est également capable de cliver la
clones de SGA et dans leur capacité à être internalisés [19].
cathélicidine LL-37, un peptide antimicrobien abondamment produit à S57
Ph. Bidet et al.
Archives de Pédiatrie 2014;21:s54-s61
la surface des épithéliums en réponse à l’infection [9]. Un autre facteur
Un autre moyen d’échapper à la phagocytose est d’empêcher le
d’inactivation des peptides antimicrobiens, dénommé streptococcal
recrutement des PNN au niveau du foyer infectieux. Pour ce faire, le
inhibitor of complement (SIC) à cause de son activité anticomplément
SGA sécrète les protéases ScpC (également dénommée spyCEP) et
sérique, est doté d’un plus large spectre d’action (LL-37 et α-défensines).
ScpA qui détruisent deux des principaux facteurs chimiotactiques :
Il n’est cependant retrouvé que chez les souches du clone invasif de
l’interleukine IL8, produite par les cellules épithéliales et les PNN
sérotype M1 décrit par Musser et al. [18]. Par leur action protectrice
activés, et la fraction du complément C5a qui résulte de l’activation
contre les peptides antimicrobiens, les protéines SpeB et SIC jouent un
du complément à la surface de la bactérie [9]. Le défaut de recru-
rôle important dans la capacité de survie des SGA dans la salive [19].
tement des PNN contribue de manière importante à la diffusion
La plupart des autres facteurs d’échappement au système immu-
intra-tissulaire du SGA et à la survenue de nécroses tissulaires.
nitaire ont un rôle antiphagocytaire (Fig. 1). Outre la lyse directe des phagocytes par les streptolysines et la destruction des pièges
7. Toxines superantigéniques
à ADN par la streptodornase, le SGA bénéficie de la protection de surface que lui procurent la protéine M et la capsule. La protéine M se lie à plusieurs facteurs de l’hôte régulant l’action du complé-
La complication la plus redoutable de l’infection à SGA est le choc
ment (facteur H et C4BP) et fixe également le fragment Fc des
toxinique ou SCTS. Sa physiopathologie est principalement liée à la
immunoglobulines G (IgG). Ces interactions inhibent la fixation
sécrétion de toxines superantigéniques. Les « super-antigènes »
des facteurs d’opsonisation (C3b, IgG) à la surface de la bactérie
sont des molécules capables de former un lien entre le récepteur
et donc sa reconnaissance par les cellules phagocytaires [9]. La
d’un lymphocyte T (TCR) et le complexe majeur d’histocompatibilité
capsule, surtout lorsqu’elle est produite en abondance (souches
(CMH ou HLA) de classe II d’une cellule présentatrice d’antigène
muqueuses hypercapsulées et hautement virulentes), masque les
(macrophage, monocyte…), sans que celui-ci ne présente aucun
récepteurs des phagocytes et contribue à la survie des SGA dans les
antigène microbien à sa surface (Fig. 2). Lors d’une infection, n’est
PNN [9,21]. Enfin, la protéase SpeB contribue également à la lutte
activé que le seul lymphocyte T dont le TCR a spécifiquement
contre l’opsonisation en dégradant le facteur C3b et les IgG.
reconnu l’antigène étranger présenté par le CMH II du phagocyte.
A-Reconnaissance de l’antigène spécifique → Activation clonale Cellule présentatrice d’Ag α
Lymphocyte T activé Vβ Inflammation localisée spécifique
Cytokines β CMH II Phagocytose & lyse
Ag x
Vα TCR x
B-Pontages non spécifiques (superantigène) → Activation polyclonale des lymphocytes T SGA
superAg α
β CMH II
Vβ
Libération massive de cytokines
Vα TCR x
α
Vβ
β CMH II
Vα TCR x
Inflammation systémique, rash / choc
α
Vβ
β CMH II
Vα TCR x
Figure 2. Comparaison de l’activation des lymphocytes T par un antigène (A) et par une toxine superantigénique (B). A- Reconnaissance spécifique d’un antigène (Ag) présenté par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH II) au récepteur du lymphocyte T (TCR) correspondant. Cette reconnaissance spécifique conduit à une activation clonale du lymphocyte T et à une production locale de cytokines proinflammatoires, entraînant une inflammation ciblée au site infectieux. B- Fixation de toxines superantigéniques (superAg) sécrétées par le SGA sur les CMH II, entraînant la formation de pontages non spécifiques avec les TCR. Il en résulte une activation polyclonale désordonnée de l’ensemble des lymphocytes T, conduisant à une sécrétion massive de cytokines proinflammatoires entraînant un rash et, éventuellement, un choc en cas d’infection à SGA disséminée.
S58
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
Dans le cas où des superantigènes sont produits par la bactérie,
Il est aussi possible que certaines souches produisent in vivo plus
tous les lymphocytes T sont activés de manière anarchique, sans
de toxines que d’autres. Limiter le niveau de production de toxines
reconnaissance spécifique. Il en résulte une sécrétion massive et
par la bactérie est maintenant un des objectifs majeurs de la prise
incontrôlée de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-2,
en charge du SCTS. La démonstration que les antibiotiques dont le
INFγ) [8]. L’intérêt pour la bactérie est de désorganiser le système
mécanisme d’action se situe sur le ribosome permettent de réduire
immunitaire pour le rendre inefficace. Lorsque le foyer infectieux
considérablement la production de toxine SpeA, par rapport aux
est limité aux amygdales (angine), la quantité de toxines supe-
β-lactamines seules, a remis au goût du jour l’utilisation de la
rantigéniques produites est modérée et leur diffusion systémique
clindamycine dans le traitement des infections invasives à SGA [25].
n’entraîne qu’une fièvre éruptive bénigne dont la forme classique est la scarlatine. Par contre, lorsque le foyer infectieux est étendu (infection invasive) ou en cas de bactériémie, la production massive de toxines est responsable du choc et des défaillances multiviscérales associées au SCTS. Les toxines superantigéniques du SGA sont souvent désignées par
8. Régulation de l’expression des gènes de virulence au cours des différents stades de l’infection
l’acronyme « SPE » pour Streptococcal pyrogenic exotoxin. La toute
Les études les plus récentes sur la physiopathologie des infections à
première toxine, dénommée « toxine érythrogène » puis SpeA,
SGA ont mis en évidence le rôle majeur que jouent les systèmes de
fut identifiée en 1924 par le test cutané de G. et G. Dick, et l’on
régulation des gènes bactériens dans la transition entre infection
démontra plus tard qu’elle pouvait être transférée d’une souche
bénigne, infection invasive et portage asymptomatique. Ces sys-
à une autre par un bactériophage (T12) transformant [6]. Depuis
tèmes de régulation permettent à la bactérie de « sentir » l’environ-
cette lointaine époque, la famille des toxines superantigéniques
nement auquel elle est exposée et d’activer, en réponse, les gènes de
s’est agrandit et l’on dénombre actuellement 11 toxines (SpeC,
virulence les plus adaptés. Ainsi, il a été montré que l’expression de
SpeG à SpeM, SmeZ et Ssa) dont certaines (SmeZ, SpeG) sont pré-
la protéine d’adhésion F1 était augmentée dans un environnement
sentes chez quasiment toutes les souches, si bien qu’en pratique
riche en oxygène, comme à la surface de l’épithélium pharyngé ou
on peut dire qu’il n’existe pas de SGA dénué de toxine [6]. Com-
cutané [8]. Au contraire, lorsque la concentration en O2 diminue et
ment alors expliquer que toute infection à SGA ne s’accompagne
que celle en CO2 augmente, condition pouvant correspondre, par
pas obligatoirement de signes toxiniques ? On sait que certains
exemple, à la pénétration du SGA dans les tissus sous-cutanés, une
clones de SGA sont plus particulièrement associés aux épidémies
protéine régulatrice (Mga) est activée, qui va favoriser la production
de scarlatine. Mais d’une région du monde à une autre, ces clones
de gènes de virulence ayant une action antiphagocytaire, comme la
ne sont pas les mêmes. Ainsi, en Europe, les épidémies sont sou-
protéine M ou la C5a-peptidase (ScpA) [8]. En comparant le génome
vent liées à des souches de sérotype M3 porteuses de la classique
de souches de sérotype M3 isolées chez des porteurs sains à d’autres
toxine SpeA, alors qu’en Chine, celles décrites sont associées au
responsables d’infections invasives, Beres et al. ont retrouvé chez
sérotype M12 porteur de la toxine SpeC [13,22]. Ces différences
les souches de portage des mutations situées soit dans le gène du
pourraient être liées à un terrain immunitaire ou génétique
régulateur Mga, soit dans le gène de la protéine M. Dans les deux
différent. Les toxines superantigéniques sont immunogènes,
cas, les souches de portage présentaient un défaut d’expression de
comme les époux Dick l’avaient démontré avec leur test cutané.
la protéine M et une perte de virulence dans un modèle d’infection
Ils avaient même proposé un vaccin antiscarlatine, qui fut aban-
chez la souris [26]. La protéine M étant à la fois un facteur de
donné avec l’arrivée des antibiotiques. Cette immunité acquise
virulence et une cible importante de l’immunité acquise, on peut
explique probablement la relative rareté des cas de scarlatines
donc penser qu’en se découvrant de cet attribut, le SGA essaie de
récidivantes et est à la base de l’utilisation des IgG polyvalentes
se fondre dans la flore oropharyngée non pathogène et d’établir un
proposée par certains auteurs dans le traitement du choc toxi-
modus vivendi pacifique avec le système immunitaire de l’hôte.
nique [23]. Mais la susceptibilité génétique semble être aussi un
Une seconde étude, portant cette fois sur des souches de séro-
facteur déterminant. Dans une étude portant sur l’activation des
type M1 responsables d’angine ou isolées de bactériémies, a révélé
lymphocytes T en présence de toxines superantigéniques, Kotb
le rôle central d’un autre système de régulation dans le passage de
et al. ont montré que l’intensité de la réponse variait considé-
l’infection bénigne à l’infection invasive [21]. En étudiant le niveau
rablement selon le groupe HLA de l’individu testé [24]. Nous ne
d’expression des gènes de virulence (transcriptome) de ces souches,
sommes donc pas tous égaux devant les toxines du SGA et l’on
les chercheurs on d’abord montré qu’il différait fondamentalement
doit considérer qu’il existe en quelque sorte des couples (hôte
entre les deux groupes de souches classées selon leur origine clinique.
[HLA]-toxine) qui favorisent l’évolution vers un choc toxinique,
Les souches d’origine pharyngée produisaient plus de protéase SpeB,
lors d’une infection invasive.
tandis que celles isolées de bactériémies produisaient plus de toxine S59
Ph. Bidet et al.
Archives de Pédiatrie 2014;21:s54-s61
superantigénique SpeA, d’exo-enzymes (streptolysine O, strepto-
la transition entre portage, infection locale et infection systémique,
kinase, streptodornase) et de facteurs antiphagocytaires (capsule,
les facteurs qui favorisent cette transition chez un individu plutôt
protéases ScpA et ScpC). L’inoculation intradermique des souches
que chez un autre ne sont pas encore bien compris. Les études
pharyngées à des souris entraînait une mort moins rapide que celle
portant sur l’activation des lymphocytes T montrent l’importance
des souches invasives, mais les SGA récupérés dans les rates des
du groupe HLA dans la réponse aux toxines superantigéniques
animaux infectés présentaient un profil d’expression de gènes de
et pointent le rôle probablement majeur des facteurs d’hôte dans
virulence identique à celui des souches de bactériémies humaines,
l’évolution de la maladie vers une infection invasive sévère.
comme si une transformation s’était produite in vivo au cours de l’infection systémique. Ces souches « transformées » chez l’animal donnaient en culture des colonies muqueuses (caractère associé à
Liens d’intérêts
une surproduction de la capsule) et résistaient mieux que la souche pharyngée d’origine à la phagocytose par les PNN, tout comme les
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts relatif à cet
souches isolées de bactériémies humaines. Le séquençage complet
article.
du génome de ces souches retrouvait à chaque fois, chez les souches invasives et chez les souches transformées, des mutations dans le système de régulation CovS/R. Ce système de régulation, composé d’un « senseur » (CovS) qui capte divers signaux de l’environnement
Références
(peptide antimicrobien LL-37, concentration en magnésium…) et d’un
[1]
répresseur de gènes (CovR), permet une activation sélective des gènes de virulence les mieux adaptés à la situation de la bactérie : soit
[2]
l’activation de facteurs de colonisation/diffusion tissulaire (comme SpeB), soit l’activation des gènes impliqués dans la lutte contre la phagocytose (comme la capsule). Cette étude montre que chez les souches isolées au niveau du pharynx, le régulateur est fonctionnel,
[3] [4]
conduisant à une activation des gènes de « colonisation » et une répression des gènes d’« hypervirulence » en l’absence de phagocytes. Mais lors de l’invasion tissulaire, des mutants du régulateur peuvent être sélectionnés par le système immunitaire et l’organisme se retrouve confronté à une « bactérie folle » surexprimant de manière incontrôlée ses gènes de virulence.
[5] [6] [7]
L’infection invasive n’est donc pas une spécialisation ou une « niche écologique » propre à un clone de SGA qui aurait été sélectionné en ce sens, mais elle résulte plutôt d’un accident de parcours lié à une anomalie génétique aussi fâcheuse pour la bactérie que pour son
[8] [9]
hôte exclusif dont le décès lui ôtera toute chance de se propager. [10]
9. Conclusion Au terme de cette revue des facteurs de pathogénicité du SGA, il apparaît qu’ils sont nombreux, parfois redondants, et souvent dotés
[11]
[12]
de plusieurs mécanismes d’action qui leur permettent d’agir aux différentes étapes de l’infection (adhésion, invasion, échappement
[13]
immunitaire, SCTS). Il apparaît également que, même si l’on note dans les études épidémiologiques une surreprésentation de certains
[14]
clones dans les différents types d’infections, pratiquement tous les SGA sont équipés pour donner aussi bien une pharyngite qu’une infection invasive. Si les études les plus récentes permettent de mieux comprendre le rôle central des systèmes de régulation dans S60
[15]
Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, et al. The global burden of group A streptococcal diseases. Lancet Infect Dis 2005;5:68594. Lepoutre A, Doloy A, Bidet P, et al. Epidemiology of invasive Streptococcus pyogenes infections in France in 2007. J Clin Microbiol 2011;49:4094-100. Olivier C. Rheumatic fever-is it still a problem? J Antimicrob Chemother 2000;45(Suppl):13-21. Mell LK, Davis RL, Owens D. Association between streptococcal infection and obsessive-compulsive disorder, Tourette’s syndrome, and tic disorder. Pediatrics 2005;116:56-60. Garnier A, Peuchmaur M, Deschênes G. Glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse. Nephrol Ther 2009;5:97-101. Fraser JD, Proft T. The bacterial superantigen and superantigenlike proteins. Immunol Rev 2008;225:226-43. Metzgar D, Zampolli A. The M protein of group A Streptococcus is a key virulence factor and a clinically relevant strain identification marker. Virulence 2011;2:402-12. Bisno AL, Brito MO, Collins CM. Molecular basis of group A streptococcal virulence. Lancet Infect Dis 2003;3:191-200. Nizet V. Understanding how leading bacterial pathogens subvert innate immunity to reveal novel therapeutic targets. J Allergy Clin Immunol 2007;120:13-22. McMillan DJ, Dreze PA, Vu T, et al. Updated model of group A Streptococcus M proteins based on a comprehensive worldwide study. Clin Microbiol Infect 2013;19:E222-9. Dale JB, Penfound TA, Tamboura B, et al. Potential coverage of a multivalent M protein-based group A streptococcal vaccine. Vaccine 2013;31:1576-81. Tandon R, Sharma M, Chandrashekhar Y, et al. Revisiting the pathogenesis of rheumatic fever and carditis. Nat Rev Cardiol 2013;10:171-7. Colman G, Tanna A, Efstratiou A, et al. The serotypes of Streptococcus pyogenes present in Britain during 1980-1990 and their association with disease. J Med Microbiol 1993;39:165-78. Luca-Harari B, Darenberg J, Neal S, et al. Clinical and microbiological characteristics of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. J Clin Microbiol 2009;47:1155-65. Plainvert C, Doloy A, Loubinoux J, et al. Invasive group A streptococcal infections in adults, France (2006-2010). Clin Microbiol Infect 2012;18:702-10.
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
[16] Schmitz FJ, Beyer A, Charpentier E, et al. Toxin-gene profile heterogeneity among endemic invasive European group A streptococcal isolates. J Infect Dis 2003;188:1578-86. [17] O’Brien KL, Beall B, Barrett NL, et al. Epidemiology of invasive group A Streptococcus disease in the United States, 1995-1999. Clin Infect Dis 2002;35:268-76. [18] Musser JM,Kapur V,Szeto J,et al. Genetic diversity and relationships among Streptococcus pyogenes strains expressing serotype M1 protein: recent intercontinental spread of a subclone causing episodes of invasive disease. Infect Immun 1995;63:994-1003. [19] Olsen RJ, Shelburne SA, Musser JM. Molecular mechanisms underlying group A streptococcal pathogenesis. Cell Microbiol 2009;11:1-12. [20] Rodriguez-Iturbe B, Batsford S. Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens von Pirquet. Kidney Int 2007;71:1094-104. [21] Sumby P, Whitney AR, Graviss EA, et al Genome-wide analysis of group A streptococci reveals a mutation that modulates global phenotype and disease specificity. PLoS Pathog 2006;2:e5.
[22] Chen M, Yao W, Wang X, et al. Outbreak of scarlet fever associated with emm 12 type group A Streptococcus in 2011 in Shanghai, China. Pediatr Infect Dis J 2012;31:e158-62. [23] Norrby-Teglund A, Kaul R, Low DE, et al. Evidence for the presence of streptococcal-superantigen-neutralizing antibodies in normal polyspecific immunoglobulin G. Infect Immun 1996;64:5395-8. [24] Kotb M, Norrby-Teglund A, McGeer A, et al. An immunogenetic and molecular basis for differences in outcomes of invasive group A streptococcal infections. Nat Med 2002;8:1398-404. [25] Coyle EA, Cha R, Rybak MJ. Influences of linezolid, penicillin, and clindamycin, alone and in combination, on streptococcal pyrogenic exotoxin A release. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1752-5. [26] Beres SB, Richter EW, Nagiec MJ, et al. Molecular genetic anatomy of inter- and intraserotype variation in the human bacterial pathogen group A Streptococcus. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:7059-64.
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