Facteurs pronostiques et surveillance du myélome

MISE

AU

POINT

Facteurs pronostiques et surveillance du my@lome j.P. ESCHARD*, B. PIGNON*

R~sum~ La meilleure connaissance des facteurs pronostiques initiaux du my~lorne et la surveillance r~guliEre de la maladie doivent permettre d'optimiser le choix et I'efficacit~ du traitement. Les facteurs pronostiques classiques ont ~t~ codifies en trois stades par Durie et Salmon : ils utilisent le taux et le type du cornposant monoclonal, le taux de I'h~moglobine, la calc~mie, la cr~atinin~mie et I'importance des I~sions osseuses. Cette classification trEs utilis@e souffre cependant de certains inconv~nients : appreciation de la masse tumorale essentiellement sur le taux de gammapathie monoclonale, diflficult~s d'interproration des I~sions osseuses, absence de prise en compte de la cin@tique de la proliferation. De nouveaux pararnEtres de grande valeur pronostique ont ~t~ plus r~cemment mis en ~vidence : b@ta2microglobuline, LHD, interleukine 6, c-r@active prot~ine, albumine s~rique et cin~tique de prolif6ration cellulaire. Leur association permet I'~tablissement de stratifications pronostiques dont la pertinence est au moins aussi grande que celle de la classification de Durie et Salmon. La surveillance des malades par une courbe en fonction du temps, soit de la masse tumorale, soit du taux de la gammapathie monoclonale, permet d'adapter au mieux le traitement. -

-

M o t s - c l ~ s : MYCLOME M U L T I P L E - P R O N O S T I C - SURVEILLANCE. Rev M e d I n t e r n e 1992 ; 13 : 2 7 3 - 2 7 7 .

Depuis quelques ann6es, une am61ioration de la survie des patients atteints d'un my61ome multiple peut @tre esp6r~e grace I'introduction de nouvelles strat6gies th@rapeutiques et de nouvelles drogues, mais aussi en raison d'une meilleure codification des indications th6rapeutiques. La connaissance des facteurs pronostiques initiaux et la surveillance r6guli~re de la maladie doivent permettre d'optim iser le choix et I'efficacit6 d u traitement.

I - FACTEURS

PRONOSTIQUES

A) ParamEtres classiques Ces param~tres sont utilis~s depuis de nombreuse ann~es ; ils ont Et~ codifiOs par Durie et Salmon (1) dans leur classification en trois stades (tableau I). La baisse de I'h~moglobine est un tr~s bon reflet de I'envahissement m(~dullaire (2) ; elle n'est que lentement r~versible contrairement aux leucop6nies et aux thrombop~nies, plus fluctuantes.

Tableau I :

Classification de Durie et ialmon Masse tumorale faible stade I

Masse tumorale interm~diaire stade II

1) H@moglobine > 100 g/I et 2) Calc6miecorrig6e < 3 mmol/I

Masse tumorale forte stade III H@moglobine < 85 g/l ou

Calc@miecorrig~e > 3 mmol/I absenced'un ou de plusieurs crit~res du stade Iet aucun crit@re du stade III

3) os de structurenormale ou 16sionsosseusesmultiples une seule16sionosseuse ou et Tauxd'lg monoclonale 4) Tauxde I'lg monoclonale IgG > 70 g/I IgG < S0g/[ lgA > 50 g/I IgA < 30 g/I BJ> 12 g/24 h BJ< 4 g/24 h Sousclasses: A = Fonctionr6naleprOserv~e(cr@atinin6mie< 160 ~mol/I B = Insuffisancer~nale(cr@atinin~mie> 160 ~mol/I)

* Clinique M6dicale A (PrJ.CI. ETIENNE) ; CHRU de Reims.

Correspondanceet tir6s h part : Pr J.P. ESCHARD; H6pital S@bastopol; 51100 REIMS.T@I.: 26.78.73.21.

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Regule 03-7-1992 Acceptationd6finitivele 26-8-1992

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La calc~mie est un bon t~moin des I~sions osseuses, bien qu'il n'existe pas de parall(~lisme strict entre ces deux param?~tres. Les I~sions osseuses sont class~es en 4 degr~s (tableau II). T a b l e a u II :

Cotation radiologique de Durie et Salmon Cote 0 :

Absence de 16sionosseuse ou ost(~oiyse unique Cote 1 :

Ost~oporose non fracturaire Cote 2 • - - soit ost6oporose avec fractures - - soit deux I~sions ost~olytiques --soit ost~oporose avec fractures ou avec une ou deux i~sions

ost~olytiques Cote 3 :

Au moins trois ]~sions ost~olytiques avec ou sans fracture Le taux de la gammapathie monoclonale intervient aussi, le seuil de mauvais pronostic ~tant variable selon le type d'immunoglobuline : 50 g par l itre pour les IgG, 30 g pour les IgA, 4 g par 24 H pour les chaines I~g~res ; dans ce dernier cas, ]a m~diane de survie est plus courte pour les cha?nes lambda que pour les cha?nes kappa (3). L'alt~ration de la fonction r~nale, en partie r~versible, constitue un facteur de mauvais pronostic eta conduit Durie et Salmon s~parer deux sous-classes en fonction de la cr~atin in~mie : sousclasse A si la cr~atinin~mie est inf~rieure ~ 160 micromol/l et sous-dasse B si elle est sup&ieure ~ I 60 micromol/l. Tous ces ~l~ments perrnettent de classer le my~lome clans l'un des trois stades du Durie et Salmon. Cette classification donne une bonne appreciation du pronostic et notarnent de la survie : les malades atteints d'un my~lome de stade I ont une m~diane de survie de 75 rnois ; elle n'est plus que de 30 mois en cas de stade 3A et de 14,7 rnois pour le stade 3B. Cependant, cette classification peut ~tre discut(~e pour trois raisons principales : elle ~value la massetumorale essentiellement sur le taux de la dysglobuline ; un taux faible, voire inexistant de composant monoclonal en interdit l'utilisation. Par ailleurs, la cotation des l~sions osseuses se heurte ~ des difficult~s d'interpr~tation radiologique : l'affirmation d'une ost(~oporose non fracturaire est difficile sur les seules radiographies standards ; un tassement vertebral, en particulier chez le sujet ~g~, peut 6tre consid(~r~ ~ tort comme d'origine my(~lomateuse et conduire ~ un su rclassement. Enfin, la cin~tique de la proliferation plasmocytaire est n~glig~e. Par ailleurs, l'hypoalbumin~mie et la baisse des gammaglobulines autres que le composant monoclonal sont (~galement des facteurs de pronostic d~favorable, comme l'~ge avanc(~ du malade (3). B) Les nouveaux parami~tres

La majorit~ d'entre eux sont d(~riv~s de donn~es physiopathologiques r~centes. Si certains ne peuvent ~tre d~termin~s que par des centres specialists, la plupart d'entre eux sont d'acc~s facile en routine. Leur association permet une statification

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pronostique des patients dont la pertinence semble aussi bonne que celle de la classification de Durie et Salmon. La b~ta 2 microglobuline (b~ta2 M) est sant doute un des param?~tres d'utilisation le plus facile. Elle est pr~sente ~ la surface de toutes les cellules nucl(~6es ; son taux augmente chez [e sujet ~g~, lors d'insuffisance r~nale et de n(~oplasies, en particulier les syndromes lymphoprolif(~ratifs de type B. Au cours du my~lome, le taux de b~ta2M est ~ la lois le reflet de la masse tumorale et celui de la fonction r~nale (4). II s'agit d'un excellent marqueur pronostique ; lorsque son taux est inf&ieur ~ 6 rag, la m~diane de survie est de 46 mois alors qu'elle n'est plus que de 18 mois s'il est sup~rieur ~ 6 mg (5). Les Lactico Deshydrog~nases totales (LDH), ~labor(~es par les cellules en prolif&ation, sont ~lev~es dans les leucoses et les lymphomes ; leur taux a aussi une valeur pronostique clans le myelome (6) comme le montre Simonsson (7) : la m~diane de survie est de 45 mois si le taux des LHD est normal ou bas, alors qu'elle n'est plusquede 14 mois s'il est ~lev~. L'int~r~t du dosage des LDH paraff surtout important lors de certains my~lomes ~voluant rapidement sans ~l~vation du domposant monoclonal. L'interleukine 6 (IL6) est un facteur de croissance essentiel dans le my~lome ; des taux s&iques (~lev~s sont observes chez les patients pr~sentant un my~lome ~volutif et, paral l&lement, des r~'missions ont ~t(~ document~es avec l'utilisation d'anticorps monoclonaux anti-IL6 (8, 9, I0). Le dosage de cette cytokine n'est cepenclant pas toujours possible en pratique courante. Cette difficult(~ peut ~tre surmont~e en sachant que deux prot~ines de dosage facile sont directement li~es ~ I'lL6 : la C-r~active prot~ine dont la synth~se a pour principal inducteur I'lL6 et l'albumine dont la synth~se est l'inverse r~prim~e par I'lL6. La C-R~active Prot~ine a donc un taux corr~l~ avec I'lL6 ; in vivo l'injection d'anti-IL6 entralne une diminution du taux de CRP (11). Un taux ~lev~ de CRP est un facteur de mauvais pronostic : si la CRP est inf~rieure ~ 6 rag/l, la m~diane de survie est de 46 mois, alors qu'elle n'est plus que de 20 mois lorsque la CRP est sup~rieure ~ 6 mg/l (I 2). Les donn~es histologiques et cytologiques paraissent ~galement avoir une incidence pronostique. La signification du degr~ d'infiltration plasrnocytaire se heurte cependant ~ un manque de reproductibilit~. L'aspect plasmoblastique des 61~ments plasmocytaires a ~t~ reconnu par de nombreux auteurs comme un ~l(~ment de mauvais pronostic (I 3). La cin~tique de la proliferation cellulaire peut ~tre ~valu(~e par le pou rcentage de cellules en phase S (I 4) en utilisant u n index de marquage ou index cin~tique(IC) soit~ la thymidine triti6e soit la Bromodeoxyuridine. Si l'index est ~lev~, la r~ponse ~ la chimioth~rapie est souvent rapide mais habituellement suivie d'une rechute ~ court terme. A l'inverse, lorsque l'index est has, le my~lome est peu ~volutif, souvent en r~mission, et son augmentation peut annoncer une rechute. L'association de l'index cin~tique et du taux de b~ta2 M permet d'~tablir une nouvelle stratification (4) (tableau III). Enfin, la presence de certains ph~notypes lyrnphocytaires (I 5) et en particulier du ph~notype CD 38 (I 6) serait un facteur de mauvais pronostic.

La Revue de M~decine Interne Juillet - A o M

Figure 2

Tableau III :

Stratification du my~lome selon Greipp et Coll. (4) Grade de malignit~

ParamEtres

Survie (mois)

Faible grade

B2 M < 4 mg et IC < 0,4 %

48

Grade interm~diaire

B2 M < 4 mg et IC > 0,4 %

29

Haut grade

B2 M > 4 mg

12

B2 M : B~ta 2 microglobuline IC : Index cin~tique

La valeur pronostique du taux d'interleukine 2 s~rique est moins ~tablie que pour I'interleukine 6 ; elle serait ~fev~e Iors des my(~lomes peu ~volutifs et au contraire basse dans les my~lomes de mauvais pronostic (17). Elle permettrait de rep~rer les patients ayant une survie prolong~e. En pratique, t o u s l e s facteurs pronostiques pr(~cit(~s sont compl(!mentaires. La classification de Durie et Salmon appr~cie globalement le pronostic. Mais les nouveaux param~tres permettent maintenant de d~celer les sous-groupes de malades de pronostic different ; leur association est souvent utile ; c'est le cas de la b6ta2 M e t de la CRP, facteurs ind~pendants et facilement dosables, dont I'~valuation simultan~e est d'un grand intrOr6t (12) : si la CRP et la b~ta2 M sont inf6rieures ~ 6 mg, la m6diane de survie est de 43 mois ; si la CRP ou la b~ta2 M est sup&ieure 6 mg, la m~diane de survie est de 34 mois ; si la CRP et la b~ta2 M sont toutes les deux sup&ieures ~ 6 mg, la m~diane de survie n'est alors plus que de 6 mois. D'autres stratifications pronostiques ont ~t~ propos~es, associant de fa~on variable b~ta2 M, CRP, albumine s&ique et ~ge du malade (18).

A) D~min~ralisation diffuse et ancienne du squelette avec tassements vert~braux multiples chez une malade de 81 ans atteinte d'un my~lome IgG kappa de d~couverte r~cente.

C) La sensibilit~ ~, la chimioth~rapie Quels que soient les facteu rs pronostiques in itiaux, la r@onse au traitement reste un ~l~ment d~terminant du pronostic. Elle est en partie liOe aux facteurs pr(~cit6s mais d(~pend aussi de facteurs intrins~ques au clone plasmocytaire.

II - S U R V E I L L A N C E

DU MYI~LOME

Les facteurs pronostiques pr~cit6s permettent, pour un grand nombre d'entre eux, d'assurer la surveillance du my61ome. Cette surveillance peut par ailleurs utiliser certains param~tres complexes, comme ceux de I'~quation de Durie et Salmon, faisant intervenir le poids, la taille et le volume plasmatique du malade, le taux d ' h ~ m o g l o b i n e , la cr~atinin~mie, la calcOmie, I'~lectrophor~se des prot(~ines s&iques et urinaires, le dosage pond~ral des immuno-globulines et I'importance des I~sions osseuses. De nombreuses (~quipes se limitent maintenant ~a la surveillance du taux de la dysglobuline donnant un aper~:u sans doute plus grossier, mais habituellement suffisant, de 1'6volution de la maladie. Quel que soit le crit~re choisi, masse tumorale calcul~e ou taux de la gammapathie monoclonale, I'~volution peut ~tre

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B) L'imagerie par r~sonance magn~tique nucl~aire permet de d~signer 1'6rage responsable des dorsalgies et de focaliser la radioth~rapie (hyposignal de D8 en s~quence pond~r~e en T1).

Facteurs pronostiques et surveillance du my~lome

275

suivie sur une courbe en fonction du temps (fig 1). La rEalisation d'un point ~ chaque cure permet d'apprEcier au mieux la r@onse au traitement. Lots d'une ~volution favorable, la regression de la masse tumorale ou de la dysglobulin~mie est lente et progressive, jusqu'~ une phase de plateau d~finie par 4 points consEcutifs sans variation du taux de la dysglobuline ; cette Evolution favorable autorise alors ~ interrompre la chimiothErapie sEquentielle pour prendre un relais par I'interfEron alpha en poursuivant la surveillance afin de d~celer une rechute. Dans d'autres cas, la r0ponse est trop rapide et souvent suivie d'une rechute prEcoce. Ailleurs, cette surveillance permet de detecter une rechute aprEs une phase de plateau plus ou moins prolongEe justifiant la rEinstauration d'une polychimiothErapie ou encore de constater une inefficacit6 du traitement invitant alors & changer de protocole th(~rapeutique. Mais cetype de surveillance estquelquefois insuffisant Iorsque la dysglobuline est faible, voire absente ; les nouveaux parametres pronostiques peuvent alors contribuer ~ surveiller le malade. D'autres param?~tres sont en cours d'Evaluation, comme la pyridinoline et la deoxypyridinoline, polypeptides spEcifiques du collagEne apprEciant I'importance de I'ostEolyse (1 9). La densitom~trie osseuse permet un suivi longitudinal du contenu mineral osseux ; celui-ci est souvent bas chez le my~lomateux, etsa stabilisation ou son augmentation pourraient ~tre un 01~ment de bonne rEponse th&apeutique ; quelques Etudes, actuellement en cours, devraient en prEciser I'intEr6t. Enfin, les progrEs de I'imagerie peuvent ~tre d'une aide prEcieuse au diagnostic topographique et au suivi du malade. La scintigraphie osseuse est peu performante dans le my61ome, ne dEcelant pas les lesions ostEolytiques pures (20). En revanche, comme dans les lymphomes, I'imagerie par resonance magn~ti-

Taux de dysglobuline 30 g

~

15g-

Phase de plateau

7g-

A

IT T T T T T T

A

A

A

A

A

A

A

A

T A T ........................... A interferon c(

A : ALEXANIAN : J1 & J4 (tous les 21 jours) Interferon ~ : 3 millions/m2

- - Melphalan 6 mg/m2/j per os - - Prednisone 60 mg/m2/j per os 3 fois/semaine

Figure I :

Exemple de courbe de surveillance d'un my61ome

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J.P. E S C H A R D et coll.

que est trEs contributive et permet, en cas d'ostEopath ie rarEfiante diffuse avec tassements vertEbraux multiples, de d~celer une Eventuelle vertEbre suspecte que I'on pourra biopsier ou irradier (fig. 2 A et B).

CONCLUSION Les facteurs pronostiques du myElome sont regroupEs en diff&entes classifications. La plupart des cliniciens gardent I'habitude d'utiliser celle de Durie et Salmon. II semble pourtant que I'utilisation de 2 ou 3 paramEtres simples apporte les m~mes informations : beta2 microglobuline, C-rEactive protEine et albumine sErique. Toutes les classifications proposEes ont une valeur pronostique qui doit permettre de dEfinir une stratEgie th&apeutique. II faut cependant rester prudent et se garder de r~server les traitements les plus aggressifs aux patients de mauvais pronostic. Enfin, I'efficacit6 et la tolerance des traitements tirent profit d'une surveillance rEguliEre, 'au mieux mat&ialisEe par une courbe de suivi des principaux paramEtres. L'Evaluation des nouveaux traitements commence ~ ~tre affin6e par la stratification pronostique des patients auxquels ils sont proposes.

Summary-- Prognostic factors and monitoring of multiple myeloma. An improved knowledge of the initial prognostic factors of multiple myeloma and regular monitoring of the disease should result in the choice of the most effective treatment. The conventional prognostic factors have been divided into three stages by Durie and Salmon. These stages are based on the proportion and type of the monoclonal component, on haemoglobin, calcium and creatinine blood levels and on the extent of bone lesions. However, this widely used classification has certain disadvantages : the size of the tumoral mass is evaluated mainly from the proportion of monoclonal gammopathy, the bone lesions are difficult to determine and the kinetics of cell proliferation are not taken into account. Parameters with high prognostic value have recently been demonstrated ; they include beta2-microglobulin, LDH, interleukin-6, C-reactive protein, serum albumin and kinetic of cell proliferation. When associated, these data allow to establish prognostic staying that are at least as relevant as those of the Durie-Salmon's classification. Monitoring of patients with multiple myeloma by means of a time-related curve of either the tumoral mass or the amount of monoclonal gammopathy leads to the best possible treatment. K e y - w o r d s :MULTIPLE M Y E L O M A MONITORING.

PROGNOSIS - -

L a Revue de Mddecine Interne Juillet - Aoftt

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