Faits marquants du 4e congrès francophone de chirurgie digestive et hépatobiliaire : synthèse des communications orales et compte-rendu de symposium

Journal de Chirurgie (2009) 146, Suppl. 3, S117-S130

Faits marquants du 4e congrès francophone de chirurgie digestive et hépatobiliaire : synthèse des communications orales et compte-rendu de symposium Key events from the 4th French-speaking congress on digestive and hepatobiliary surgery: synthesis of the oral communications and report of symposium

D. Goerea, C. Marietteb a

Institut de cancérologie Gustave Roussy, 39, rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif, France Service de chirurgie digestive et générale, Hôpital Claude-Huriez, Place de Verdun, 59037 Lille cedex, France

b

MOTS CLÉS Côlon ; Cancer ; Métastases hépatiques ; Chirurgie ; Chimiothérapie ; Stratégie thérapeutique

KEYWORDS Colon; Cancer; Liver metastases; Surgery;

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Résumé Dans ce numéro sont rapportés les principales communications du 4e congrès francophone de chirurgie digestive et hépatobiliaire ainsi que le compte rendu du symposium consacré à la prise en charge du cancer colorectal métastatique à l’ère des thérapies ciblées. Le cancer colorectal est au second rang des cancers en Europe et au troisième rang aux États-Unis des causes de décès par cancer. Chaque année, 36 000 cancers colorectaux sont diagnostiqués dont 50 % avec des métastases viscérales. Parmi ces derniers, 70 % des patients sont porteurs de métastases hépatiques exclusivement. Chez la majorité des patients, les métastases hépatiques sont considérées comme non résécables avec comme seul traitement la chimiothérapie dont les survies à 5 ans sont rares. La résection chirurgicale est le seul traitement à visée curative. Parmi les patients porteurs de métastases hépatiques de cancer colorectaux, 10 à 20 % de ces métastases sont résécables, avec 40 % de survivants à 5 ans. L’objectif de l’intensification des chimiothérapies est de faire passer 15 à 30 % des patients initialement non résécables dans la groupe des patients résécables et ainsi leur permettre des survies prolongées. La stratégie oncochirurgicale est donc fondamentale puisqu’elle permet de faire passer un nombre significatif de patients d’une prise en charge palliative à un traitement avec un espoir de guérison. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Are presented in this issue, the main oral communications presented at the 4th francophone congress on digestive and hepatobiliary surgery and an overview of the symposium that was dedicated to the metastatic colorectal cancer treatment. Colorectal carcinoma is the second leading cause of cancer in Europe and the third cause of cancer death in the United States. Every year in France, 36000 new cases are diagnosed, 50% of them with visceral metastases. Among these metastatis patients, 70% exhibit liver metastases

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Chemotherapy; Therapeutic strategy

D. Goere, C. Mariette

exclusively at time of diagnosis. In most patients, liver metastases are non resectable, with exclusive chemotherapy offering poor survival. Surgery is the only curative treatment. Among patients with liver metastases, 10 to 20% are resectable with 40% of them surviving at 5 years. The aim of the chemotherapy intensification schedules is to allow resection in 15 to 30% of initially non resectable metastatic patients and consequently offering some long term survivals. Regarding metastatic colorectal cancer treatment, confrontation between oncologists and surgeons is essential in order to give the opportunity to a significant number of metastatic patients to access to cure. © 2009 Elsevier Masson. All rights reserved

Introduction L’objet de ce numéro supplément du Journal de Chirurgie est de rapporter les faits marquants du 4e congrès commun SFCD-ACHBT qui s’est déroulé à Disneyland Paris du 4 au 6 décembre 2008. Malgré de nombreuses présentations de qualité, nous nous sommes focalisés par soucis de concision, sur les éléments suivants : • les communications orales marquantes du congrès dans une première partie ; • le compte rendu du symposium sur le traitement du cancer colorectal métastatique sponsorisé par le laboratoire Merck Serono® dans une seconde partie.

Communications orales Colon-rectum Le principe de la pose d’une endoprothèse pour cancers coliques gauches en occlusion est de lever l’obstruction colique et permettre une résection élective à visée curative sans stomie systématique. Une étude prospective randomisée multicentrique, présentée par I. Pirelet (Montpellier, Clermont-Ferrand, Rouen) a cherché à comparer l’endoprothèse colique vs la chirurgie en urgence dans le traitement à visée curative des cancers coliques gauches en occlusion, le but étant de tester l’efficacité de la pose d’une endoprothèse colique dans la réduction du taux de stomies. Étaient comparées deux stratégies thérapeutiques à visée curative : soit l’insertion d’une endoprothèse colique suivie d’une résection colique programmée (groupe P) soit une chirurgie colique en urgence (groupe C). Le critère de jugement principal était la nécessité de réaliser une stomie qu’elle soit temporaire ou définitive. Les autres critères de jugement étaient la mortalité, la morbidité, et la durée globale d’hospitalisation. Huit centres ont participé à l’étude. Parmi les 70 patients incluables, 60 patients étaient retenus dans l’analyse définitive, 30 dans chaque groupe. Les groupes étaient similaires pour l’âge, le sexe, le diamètre du caecum, la durée de l’occlusion, et la localisation tumorale. Concernant le critère de jugement principal, 13 stomies étaient réalisées dans le groupe P et 18 dans le groupe C (p = 0,22). Le nombre nécessaire à traiter (nombre de patients devant avoir une prothèse afin d’éviter une stomie) = 6. Aucune différence statistiquement significative n’était observé pour les autres critères de jugement à l’exception des complications extraabdominales plus fréquentes dans le groupe C (47 % vs 13 %, p = 0,004). 4 patients sont décédés (3 dans le groupe P et 1 dans le groupe C). Enfin, parmi les 30 patients du groupe P,

11 ont été opérés pour une complication ou un échec de l’endoprothèse (13,3 %). Les auteurs concluent que cette étude randomisée ne confirme pas l’efficacité de l’endoprothèse colique pour éviter les stomies dans le traitement à visée curative des cancers coliques gauches en occlusion. L’équipe d’E. Rullier (Q. Denost, Bordeaux) a évalué les résultats fonctionnels à long terme des résections inter-sphinctériennes (RIS) pour cancer du bas rectum et déterminer les critères prédictifs de bon résultat. De 1990 à 2007, parmi 977 patients traités pour cancer du rectum, 196 ont eu une RIS pour des tumeurs situées à moins de 6 cm de la marge anale. Un questionnaire standardisé évaluant la continence anale a été adressé aux patients vivants sans récidive et avec un recul fonctionnel > 1 an. Les variables susceptibles d’influencer le résultat fonctionnel ont été analysées : âge, sexe, BMI, stade, taille et situation tumorale, envahissement du sphincter interne, voie d’abord (laparotomie ou cœlioscopie), type de RIS (partielle ou totale), réservoir colique, hauteur de l’anastomose, sepsis pelvien et radiothérapie néo-adjuvante. Le résultat fonctionnel était considéré comme bon si le score d’incontinence de Wexner était ≤ 10/20. Le taux de réponse au questionnaire était de 81 % (101/125). Le suivi médian était de 51 mois (13-167). La population comprenait 69 H et 32 F d’âge médian 65 ans (30-81). La moitié des patients (n = 48) avaient un bon résultat fonctionnel. Les facteurs prédictifs de bon résultat étaient la distance tumeur-marge anale > 4cm (p = 0,01), la distance tumeur-appareil sphinctérien > 0,5 cm (p = 0,01) et la hauteur de l’anastomose > 2 cm de la marge anale (p = 0,02). Les auteurs concluent que la distance de la tumeur par rapport à l’appareil sphinctérien et la hauteur de l’anastomose conditionnent les résultats fonctionnels après RIS. Les facteurs liés au patient et au traitement n’influencent pas le résultat fonctionnel. La même équipe (A. Rullier, Bordeaux) a étudié l’impact pronostique des différentes classifications de réponse tumorale utilisées dans la littérature dans les cancers du rectum traités par radiochimiothérapie préopératoire. La réponse tumorale est appréciée selon deux types de classification : celles liées au stade ypTNM à savoir le downstaging (ypT0 à T2 et N0) et la réponse complète (ypT0N0) et celles liées à la cellularité tumorale résiduelle (gradings de Mandard (G1 : réponse complète, G2 : rares cellules tumorales, G3 : fibrose > tumeur, G4 : tumeur > fibrose, G5 : pas de réponse), Dworak (inverse de Mandard), Rödel (G0 = 0 ; G1 < 25 % ; G2 = 25-50 % ; G3 > 50 % ; G4 = 100 % masse tumorale détruite) et Ruo (RCR0 = 0 ; RCR1 < 33 % ; RCR2 = 34-66 % ; RCR3 = 67-95 % ; RCR3+ = 96-99 % ; RCR4 = 100 % masse tumorale détruite). L’impact de ces différentes classifications ainsi que de l’âge, sexe, chirurgie, taille tumorale, différenciation tumorale, marge circonférentielle, invasion

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vasculaire, ypT et ypN sur la survie à 5 ans de patients opérés pour cancer du rectum était réalisée par la méthode de Kaplan Meier selon le modèle de Cox. De 1995 à 2004, 292 patients ont eu une résection rectale avec exérèse totale du mésorectum après radiochimiothérapie (45 Gy en 5 semaines et 5FU) pour un adénocarcinome rectal de stade uT3-4 ou N+. Le recul médian était de 63 mois. Les facteurs indépendants de survie étaient le downstaging (OR = 2,03 IC 95 % 1,08-3,83 ; p = 0,029), la marge circonférentielle (OR = 3,07 IC 95 % 1,83-5,15 ; p < 0,001), l’invasion vasculaire (OR = 1,95 IC 95 % 1,26-3,00 ; p = 0,003) et ypN (OR = 2,16 IC 95 % 1,32-3,52 ; p = 0,002). Les autres classifications n’avaient pas d’impact pronostique. La survie des patients avec downstaging était meilleure que celle sans downstaging (85 % versus 55 %). Les auteurs concluent que le downstaging est la seule classification de réponse tumorale influençant la survie des patients avec cancer du rectum traité par radiochimiothérapie. Le downstaging devrait donc être la classification de référence. L’équipe de D Elias (J.-H. Lefevre, Villejuif) a présenté un travail dont le but était de comparer la survie à long terme des patients avec une carcinose péritonéale (CP) d’origine colorectale (CCR) isolée et résécable traités par chimiothérapie systémique à base d’irinotecan et/ou d’oxaliplatine à celle d’un groupe bénéficiant d’une chirurgie de cytoréduction plus chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale (CHIP). Tous les patients avec une CP d’origine colorectale ayant eu une CHIP entre 1998 et 2003 ont été évalués. Ce groupe a été comparé avec une sélection de patients ayant une CP comparable en étendue et résécable mais traités par chimiothérapie palliative au cours de la même période en raison d’une impossibilité d’accès à la CHIP dans leur centre. Quarante huit patients ayant eu une CHIP ont été comparés à 48 patients traités par chimiothérapie seule. Les deux groupes étaient comparables excepté l’âge et le degré de différenciation tumorale du CCR. Il n’y avait pas de différence de chimiothérapie systémique avec une moyenne de 2,3 lignes par patient. Le suivi médian était de 95,7 mois dans le groupe chimiothérapie seule et de 63 mois dans le groupe CHIP. La survie globale à 2 ans et 5 ans était de 81 % et 51 % pour le groupe CHIP et de 65 % et 13 % pour le groupe chimiothérapie seule. La survie médiane était de 23,9 mois dans le groupe standard contre 62,7 mois dans le groupe CHIP (p < 0,05, logrank test). Les auteurs concluent que les patients atteints d’une CP isolée et résécable ont une survie médiane de 24 mois grâce aux chimiothérapies modernes à base d’oxaliplatine, mais seule la chirurgie de cytoréduction avec CHIP est en mesure de donner une médiane de survie de 63 mois avec 51 % de survie à 5 ans.

Foie L’équipe de D. Elias (I. Deshais, Villejuif) a évalué l’impact d’une chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) à base d’oxaliplatine associée à une chimiothérapie (CT) systémique, sur le taux de résection hépatique chez des patients atteints de MH non résécables. En effet, la faisabilité de l’oxaliplatine en intra-artériel hépatique dans le traitement de métastases hépatiques (MH) colorectales non résécables a été démontrée, avec un taux de réponse de 64 %. Entre Mai 1999 et Mai 2007, 87 patients ont été traités par oxaliplatine IAH pour des MH colorectales non résécables, du fait d’un envahissement hépatique majeur dans la plupart des cas (86,2 % des patients). La CIAH était

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réalisée après échec de CT systémique dans 79 % des cas (n = 69). Le nombre médian de cures de CIAH par pt a été de 8 [0-25]. Un problème technique lié au KT est survenu chez 31 pts (36 %), nécessitant un arrêt de la CIAH chez 6. Les autres causes d’interruption de la CIAH étaient soit l’absence de réponse objective (n = 45), soit une toxicité (n = 15). Vingt-trois patients ont été opérés, après un délai médian de 14,7 mois [7,5-41,2] par rapport à la date de diagnostic des MH, et après un nombre médian de cures de CIAH de 9 [4-20]. Parmi ces 23 patients, 21 soit 25,3 % des patients traités, ont eu une résection et/ou destruction par radio-fréquence des MH à visée curative. La mortalité postopératoire était nulle. Une complication est survenue chez 6/23 pts. Après un suivi médian de 75 mois [24-118], la survie globale à 3 ans était de 73 %, et la survie sans progression à 3 ans était de 68 %, significativement supérieures aux taux observés chez les patients non opérés, respectivement 16 % et 14 % (p < 0,0001). Les auteurs concluent que l’administration d’oxaliplatine en intra-artérielle hépatique chez des patients atteints de MH colorectales non résécables, le plus souvent réfractaires aux chimiothérapies conventionnelles, a permis de proposer un traitement chirurgical à visée curative chez 25 % des patients, et d’obtenir ainsi une survie satisfaisante. L’efficacité des chimiothérapies et des techniques d’hypertrophie hépatique a permis le développement des gestes extensifs pour métastases hépatiques de cancer colorectal (MHCCR). Le but de ce travail, présenté par L. Benhaïm (J. Belghiti, Clichy) a été d’en évaluer les résultats. Parmi 329 hépatectomies pour MHCCR, 45 malades ayant des lésions hépatiques bilobaires nécessitant un geste sur au moins 5 segments ont été sélectionnés. Deux groupes ont été distingués selon qu’il existait ou non un geste d’hypertrophie hépatique (incluant les malades opérés en 2 temps). Parmi les 25 malades (groupe HYPERTROPHIE +, H+) opérés après hypertrophie hépatique, 11 ont eu une embolisation et 14 une ligature portale droite. Huit (30,7 %) n’ont pas été au bout du traitement (progression diffuse de la maladie, n = 7 et complication d’embolisation portale, n = 1). Le groupe opéré d’emblée (HYPERTROPHIE -, H-) comprenait 19 malades. La comparaison des 2 groupes H+ et H- montre que le nombre médian de cycles de chimiothérapies (respectivement 9,5 vs 11,5), de MHCCR (8 vs 7), de segments réséqués (5 vs 4) et le taux de résection R0 (64,7 vs 68,7 %) étaient similaires, ainsi que la mortalité (5 vs 5 %) et la morbidité (44 vs 48 %) post opératoires. La comparaison des malades opérés dans les 2 groupes (17 dans H+ vs 19 dans H-) montre une survie globale similaire (84,3 vs 81,4 %) mais une survie actuarielle sans récidive à 1 et 3 ans meilleure dans le groupe H+ (respectivement 33,84 et 9,14 % à 1 an et 16,92 % et 0 % à 3 ans). En intention de traiter, les survies globales actuarielles à 1 et 3 ans étaient similaires dans les 2 groupes (respectivement 84,3 vs 81,4 % et 33,7 vs 30,8 %). Les patients ayant moins de 2 segments indemnes de tumeur en préopératoire ont tous récidivé avant 8 mois quel que soit le groupe. Les auteurs concluent que les résections extensives pour MHCCR ont une morbidité acceptable. L’induction d’une hypertrophie préopératoire ne semble pas augmenter le risque de récidive. En revanche, les patients ayant moins de 2 segments indemnes de tumeur en préopératoire sont à haut risque de récidive. L’objectif de l’étude présentée par R. Adam (Villejuif) était de déterminer la faisabilité, les risques et le bénéfice à long terme de l’hépatectomie en 2 temps comme stratégie programmée, destinée à augmenter la résécabilité des métastases hépatiques de cancer colorectal (MHCCR).

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De 1992 à 2007, à partir d’une cohorte de 262 patients ayant des MHCCR initialement non résécables, 59 patients (23 %) ont été programmés pour une hépatectomie en 2 temps. Les patients étaient éligibles quand l’exérèse complète des métastases ne pouvait être faite par une seule résection, même combinée à une embolisation portale ou à une radiofréquence. L’hépatectomie en 2 temps s’est révélée faisable chez 41 des 59 patients (69 %). Dix huit patients n’ont pu avoir la seconde hépatectomie (progression tumorale (n = 17) ou altération de l’état général (n = 1). Les 41 patients traités complètement avaient un nombre moyen de 9.1 métastases et un diamètre maximal moyen de 48.5 mm. Une chimiothérapie a été administrée avant (95 %), entre (78 %), ou après (78 %) les deux hépatectomies. Le délai moyen entre les 2 résections était de 4.2 mois avec 78 % des patients traités en premier par une hépatectomie partielle gauche couplée à une embolisation portale droite et dans 20 % des cas, une exérèse synchrone de la tumeur primitive. La mortalité postopératoire a été de 0 % et 7 % après la première et la seconde hépatectomie, Le taux de complications était plus élevé (59 % vs 20 % respectivement, p < 0,001). La survie à 5 ans était de 31 % en intention de traiter. Elle était de 60 % et 42 % à 3 et 5 ans chez les patients ayant eu les 2 hépatectomies. La survie sans récidive était respectivement de 26 % et 13 %. L’existence de plus de 5 métastases, d’une localisation extrahépatique et la non réalisation d’une chimiothérapie après la dernière hépatectomie étaient indépendamment associés à une moins bonne survie. Les auteurs concluent que l’hépatectomie en 2 temps permet une survie à 5 ans de 42 % chez des patients sélectionnés ayant des MHCCR bilobaires, non résécables par d’autres moyens et autrement promis à un très mauvais pronostic.

Pancréas L’équipe de A. Sauvanet et J. Belghiti (L. Maggiori, Clichy) ont comparé les suites opératoires de la duodénopancréatectomie céphalique (DPC) avec anastomose pancréatico-jéjunale (APJ) par invagination du moignon pancréatique dans le jéjunum (technique de Peng) et de la DPC avec APJ classique. Entre Juillet 2006 et Juin 2008, 135 malades ont eu une DPC dont 46 avec reconstruction par APJ. Parmi eux, 22 patients ont eu une APJ avec invagination du moignon selon Peng pour pathologie maligne (n = 16) ou bénigne (n = 6). Ces malades ont été appariés manuellement sur l’âge, l’indice de masse corporelle, le score ASA, le diagnostic (bénin ou malin), le diamètre du canal de Wirsung (< ou = 3 mm ou > 3 mm) et la consistance du pancréas (normale ou dure) à 22 malades ayant eu une APJ termino-latérale « classique ». Les deux groupes étaient comparables sur les critères d’appariement. La mortalité (0 % après technique de Peng versus 5 %, p = 0,31) et la morbidité majeure (50 % vs 41 %, p = 0,5) ne différaient pas entre les deux groupes. Le taux de fistule pancréatique, définie par un taux d’amylase dans le liquide de drainage supérieur à trois fois le taux sérique à partir du troisième jour postopératoire, était équivalent dans les deux groupes (36 % après technique de Peng vs 32 %, p = 0,75) mais le délai de fermeture des fistules pancréatiques après technique de Peng était plus long (en moyenne 39 j vs 13 j, p = 0,03). Après technique de Peng, il y a eu significativement plus de complications hémorragiques sur l’APJ (18 % vs 0 %, p = 0,04). Les auteurs concluent qu’après DPC, la technique d’APJ avec invagination du moignon pancréatique dans le jéjunum

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ne semble pas réduire le taux de fistule pancréatique ; à l’inverse, elle est associée à des fistules pancréatiques d’évolution plus longue et davantage de complications hémorragiques que la technique classique d’APJ. L’envahissement de la lame rétroporte (LRP) au niveau de l’AMS diminue la survie par 2 des patients résécables. Le but de ce travail, présenté par D. Fuks (JM. Regimbeau, Amiens), était de déterminer des facteurs prédictifs scannographiques de marge de résection R1 au niveau de la LRP. Les dossiers des patients opérés entre 2002 et 2008 pour un adénocarcinome céphalique résécable prouvé histologiquement ont été analysés rétrospectivement. Les ampullomes, les TIPMP et que les patients pour lesquels il n’existait pas de scanner préopératoire, accessibles sur console (reconstruction vasculaire dans tous les plans, post-traitement MIP) étaient exclus. Nous avons cherché à déterminer des facteurs de risque d’envahissement R1 de la LRP artérielle (taille, localisation de la tumeur, envahissement ganglionnaire, distance tumeur-AMS et infiltration de la graisse péri-AMS). Les scanners étaient lus par 2 radiologues en aveugle du statut R0-R1 de la LRP. Tous les patients étaient opérés d’une DPC selon les mêmes modalités (même opérateur, marquage de la LRP, encre de Chine). Vingt trois patients avaient un scanner analysable. Il y avait 15 hommes et 8 femmes (âge médian 56 ± 10 ans). La taille médiane de la tumeur était 23 ± 9mm. Le centre de la tumeur était localisé dans la partie duodénale du crochet (n = 10), dans la partie duodénale de la tête (n = 6) et dans la partie vasculaire de la tête (n = 1). La distance moyenne entre la tumeur et l’AMS était de 9,8 mm. Il y avait rétrospectivement une infiltration de la graisse autour de l’AMS chez 5 (22 %) patients. Il existait un envahissement ganglionnaire radiologique chez 15 (65 %) patients. Six (26 %) patients avaient un envahissement R1 de la LRP à l’examen anatomopathologique. Aucun facteur n’a pu être identifié comme prédictif de l’envahissement R1 de la LRP (infiltration de la graisse péri-AMS et le caractère R1 à ce niveau de la résection p = 0,81). Les auteurs concluent que le scanner ne semble pas pouvoir prédire l’envahissement microscopique de la LRP avant DPC pour adénocarcinome. Cette étude valide donc le concept de « chirurgie première ».

Œsophage-estomac L’équipe de C. Mariette et JP. Triboulet (N. Briez, Lille) a comparé la morbidité pulmonaire à 30 jours des patients opérés d’une œsophagectomie deux voies (Lewis Santy) pour cancer cœlio-assistée (gastrolyse coelio, groupe C) vs voie ouverte standard (groupe O). En effet, la morbidité de l’œsophagectomie pour cancer reste élevée, en particulier du fait des complications pulmonaires. L’essor de la coelioscopie est essentiellement fondé sur la perspective d’une moindre morbidité postopératoire par diminution de l’agression liée à la voie d’abord. De Janvier 2002 à Juin 2008, 331 œsophagectomies pour cancer ont été réalisées. La technique de gastrolyse coelio a été introduite progressivement depuis 2005 pour des patients non sélectionnés. Dans cette étude prospective comparative, 67 patients consécutifs du groupe C ont été appariés à 183 patients témoins du groupe O selon les critères d’âge, de sexe, de localisation et de stade tumoral, de type histologique, de score ASA, de dénutrition et d’administration d’une radiochimiothérapie néoadjuvante. Les deux groupes étaient comparables sur les critères d’appariement retenus. Les taux de mortalité et de morbidité globale postopératoires étaient de 2,4 % et 41,2 %, respectivement. Le

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taux de conversion était de 1,6 % (n = 4). Les complications pulmonaires étaient significativement moins fréquentes dans le groupe C (16,4 % vs 34,4 %, p = 0,006) et avec moins de complications pulmonaires majeures (14,9 % vs 30,0 %, p = 0,016). En comparant les groupes C et O, il n’existait pas de différence en terme de mortalité (1,5 % vs 2,7 %), de morbidité globale (38,8 % vs 42,0 %), de fistule anastomotique (5,9 % vs 3,8 %), de réintervention (6,0 % vs 8,7 %), de dilatation de plastie (5,9 % vs 2,2 %), ni de complication septique (13,4 % vs 18,6 %). Les auteurs concluent qu’il s’agit de la plus importante étude comparative prospective montrant une diminution de l’incidence et de la gravité des complications pulmonaires grâce à l’approche mini-invasive dans le cancer de l’œsophage. Les résultats carcinologiques au long court devront être validés. Les stratégies de radiochimiothérapie (RCT) exclusive et de RCT néo-adjuvante sont deux options de traitement à visée curative du cancer de l’œsophage. Le but de ce travail, présenté par M. Messager (C. Mariette et J.-P. Triboulet, Lille) était de comparer les survies des patients en réponse complète après RCT exclusive (groupe RCTE) versus après RCT suivie de chirurgie (groupe RCTC). De 1995 à 2007, parmi 1176 patients traités pour cancer de l’œsophage, une étude cas témoins a été réalisée à partir de 55 patients du groupe RCTE appariés à 111 patients témoins du groupe RCTC selon les critères d’âge, de sexe, de localisation et de stade tumoral, de score ASA, de type histologique et de dénutrition. La réponse à la RCT était évaluée par fibroscopie + biopsies et tomodensitométrie dans le groupe RCTE et l’anatomopathologie sur la tumeur primitive dans le groupe RCTC. Les deux groupes étaient comparables avec, dans les groupes RCTE et RCTC respectivement, un âge moyen de 59 vs 57 ans, un taux de carcinomes épidermoïdes de 87 % vs 91 %, un score ASA 2 ou 3 de 65 % vs 76 %, une localisation tumorale au tiers moyen ou inférieur de l’œsophage dans 71 % vs 77 % des cas et une tumeur avancée dans 64 % vs 60 % des cas. Les délais moyens d’apparition de la récidive étaient respectivement de 10 vs 18 mois (p = 0,012). Les médianes et taux de survie à 5 ans étaient respectivement de 25 vs 61 mois et 19 % vs 50 % (p = 0,001). Les auteurs concluent que la survie des patients en réponse complète est meilleure après RCT suivie de chirurgie qu’après RCT exclusive. Il convient donc d’opérer si possible ces patients, pour un meilleur contrôle locorégional de la maladie mais surtout parce que l’évaluation de la réponse complète morphologique apparaît ineffective.

Obésité La gastroplastie par pose d’anneau ajustable (annulaire) pour obésité morbide (OB) est classiquement réalisée en hospitalisation conventionnelle. L’OB a longtemps été une contre indication à la chirurgie ambulatoire (CA). Le but de ce travail, présenté par T. Chanu (C. Vons et G. Champault, Bondy) a été d’évaluer la faisabilité et les résultats de la gastroplastie annulaire pour OB en CA. Des patients ayant une OB (IMC > 40), répondant aux critères validés pour justifier d’une chirurgie bariatrique, et à ceux, actuels, de la CA, ont été sélectionnés pour une CA dans 2 établissements publics universitaires (AB et JVR). Suivant un protocole de prise en charge validé par l’équipe, ils étaient opérés le matin de leur arrivée et sortaient le soir même, avant 19 h 30, après vérification des critères habituels pour la « mise à la rue » après CA, et après qu’ils aient bu. Ils

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étaient contactés par téléphone le lendemain, et vus en consultation par le chirurgien ou la diététicienne, 8 jours plus tard. Vingt patients (5 patients à AB en un an, puis 15 à JVR en 9 mois) ont eu une gastroplastie annulaire en CA : 15 femmes et 5 hommes, d’âge moyen 30 ± 10 ans, d’IMC moyen 41,5 ± 2,8. Ces patients représentaient 100 % à AB et 21,3 % à JVR des patients ayant eu au cours de la même période cette intervention. A JVR, la proportion de gastroplasties réalisées en CA a augmenté progressivement (de 14,3 % à 75 %). L’intervention, réalisée au bloc opératoire en première position, a duré en moyenne 108 ± 4 min, le temps passé en salle de réveil a été de 188 ± 60 min, et pour finir dans l’unité de CA de 44 ± 108 min. Les patients ont quitté l’hôpital en moyenne à 18 h 24 ± 54 min. Il n’y a eu, après leur sortie, aucune consultation ni aucune admission non programmée. Il n’y a eu aucune complication. Les patients interrogés étaient pour 100 % satisfaits et conseilleraient ce type de prise en charge à un autre patient. Les auteurs concluent qu’il s’agit de la première série de gastroplasties par pose d’anneau ajustable pour OB réalisées en CA en France. Les résultats montrent la faisabilité et la fiabilité de cet acte en CA chez des patients obèses sélectionnés. La lithiase vésiculaire est favorisée à la fois par l’obésité et l’amaigrissement rapide. Sa prise en charge au cours de la chirurgie bariatrique reste cependant controversée. L’objectif de cette étude présentée par D. Koriche (F. Pattou, Lille) était de documenter l’histoire naturelle de la lithiase vésiculaire au long cours (5 ans) après mise en place d’un anneau gastrique. Entre janvier 1997 et décembre 2002, 143 patients (83 % F, 48 ± 6 kg/m2) devant bénéficier d’un anneau gastrique par laparoscopie ont été inclus dans cette étude prospective. Un examen clinique, une échographie vésiculaire et des dosages biologiques (TGO, TGP, bilirubine, cholestérol, TG, glycémie et insulinémie à jeun) étaient prévus avant l’intervention, puis après 1 an et 5 ans de suivi. Aucun traitement prophylactique de la lithiase n’était proposé. À 5 ans, 141 (98 %) patients étaient toujours suivis et avaient perdu 45 ± 28 % d’excès de poids. Parmi eux, 139 (97 %) et 124 (87 %) ont bénéficié de l’échographie de contrôle après 1 et 5 ans, respectivement. Avant l’intervention 25 patients avaient déjà été cholécystectomisés. Parmi les 102 patients alithiasiques avant la chirurgie, 20 ont développé une lithiase, le plus souvent (80 %) durant la première année, et dans 5 cas ont été secondairement opérés. Parmi les 16 patients (11 %) porteurs d’une lithiase asymptomatique avant l’intervention, 7 (43 %) sont devenus symptomatiques et ont été cholécystectomisés secondairement. Aucun facteur prédictif de survenue ou de complication des lithiases n’a été mis en évidence. En conclusion les résultats démontrent la fréquence élevée de l’apparition d’une lithiase après anneau gastrique et de l’aggravation des lithiases préexistantes. Cette étude suggère l’intérêt : 1) de l’échographie systématique avant anneau gastrique ; 2) d’un traitement préventif durant la première année en l’absence de lithiase ; et 3) de la cholécystectomie prophylactique en cas de lithiase même asymptomatique.

Paroi L’équipe de J.-M. Regimbeau (F. Dumont, Amiens) a analysé les facteurs prédictifs de fermeture aponévrotique primitive sans tension des éventrations ou hernies avec perte du droit de domicile en appliquant une nouvelle méthode de volumétrie intra-péritonéale. Sur une étude prospective

S122

observationnelle de cohorte en intention de traiter conduite entre 2004 et 2008, 30 patients présentaient une hernie ou éventration avec perte du droit de domicile. Treize patients étaient exclus de l’étude (8 contre indications chirurgicales, 5 volumétries non réalisables). Les 17 patients inclus étaient divisés en deux groupes : groupe A : patient avec fermeture aponévrotique primitive sans tension et sans syndrome compartimental (SC) post-opératoire ; groupe B : patient avec syndrome SC ou artifice peropératoire diminuant la tension sur la suture aponévrotique (réduction volumique par résection omentale et/ou digestive, absence de suture aponévrotique, aponévroplastie). L’âge médian des patients (13 F/4 H) était de 61 ans (43-82). L’index de masse corporelle médian (IMC) était de 38 (22-47). Il y avait 2 hernies et 15 éventrations. Le volume médian de l’éventration (VE) et de la cavité abdominal (VA) étaient respectivement de 2374 cc (517-4802) et 9558 cc (4785-21782). Le ratio médian volume de l’éventration sur volume de la cavité péritonéal (VE/VP) était de 16,3 % ± 10,4 (4,4-34). La largeur, la hauteur et la surface médiane de l’éventration étaient respectivement de 11,3 cm ± 4,7 (4,5-19), 13,4 cm ± 7,8 (4,5-19) et 165,4cm2 ± 101 (19-304). Quinze patients (88 %) étaient préparés par pneumoperitoine thérapeutique progressif (PTP). En analyse univariée l’IMC et le ratio VE/VP étaient des facteurs prédictifs de fermeture aponévrotique sans tension. En analyse multivariée seul un ratio VE/Vp <20 % apparaissait significatif. En cas de ratio inférieur à 20 %, 89 % des patients avaient une fermeture primitive aponévrotique sans tension contre 12.5 % des patients en cas de ratio supérieur à 20 %. Les auteurs concluent qu’un ratio VE/Vp < 20 % est prédictif de fermeture aponévrotique sans tension des hernies ou éventrations.

Autres Une étude prospective présentée par A. Brouquet (B. Nordlinger, Boulogne) a cherché à déterminer l’incidence, les facteurs de risque, et les conséquences d’un syndrome confusionnel postopératoire chez des malades âgés de plus 75 ans opérés d’une chirurgie abdominale. Cette étude a été menée sur 2 ans. Les critères d’inclusion étaient : un âge ≥ ; 75 ans, une chirurgie abdominale majeure élective (cholécystectomie non inclue), et une absence de confusion préopératoire (score gériatrique MMSE > 10/30). Tous les malades avaient une consultation gériatrique préopératoire évaluant à l’aide de 5 scores les capacités cognitives (score MMSE), l’autonomie physique (scores ADL, IADL, et TGUG) et l’existence d’une dépression (score mini GDS). En postopératoire, les malades était revu par le gériatre à J4 ou à la demande en cas de syndrome confusionnel défini par un score de confusion CAM > 2/4. Cent dix huit malades âgés en moyenne de 81 ± 4 ans ont été inclus. Soixante seize avaient une résection colorectale, 12 une chirurgie pancréatique, 7 une hépatectomie et 23 une résection œsogastrique. Vingt huit (24 %) ont eu un syndrome confusionnel postopératoire réversible dans tous les cas à 1 mois. En analyse multivariée, les facteurs de risque de confusion étaient un score ASA 3-4 (p = 0,02), une autonomie motrice réduite (score TGUG > 20s) (p = 0,009) et une analgésie à base de tramadol (p = 0,0009). La morbidité était de 43 % chez les 28 confus et de 33 % chez les 90 autres (NS). 4/28 confus et 3/90 non confus sont décédés en postopératoire (p = 0,054). La durée moyenne d’hospitalisation était de 19 ± 11 jours chez les confus et de 13 ± 8 jours chez les autres (p = 0,01). Une convalescence

D. Goere, C. Mariette

en institution était nécessaire chez 15/24 confus et 28/87 non confus (p = 0,007). Les auteurs concluent qu’en cas de chirurgie abdominale chez les malades de plus 75 ans : 1) une évaluation gériatrique préopératoire est recommandée en cas de score ASA > 2, ou d’une autonomie réduite ; 2) une analgésie à base de tramadol est à éviter ; 3) un syndrome confusionnel postopératoire n’est pas un signe de complication intra-abdominale mais prolonge la durée d’hospitalisation. Une étude prospective randomisée présentée par E. Futier (équipe d’anesthésie, J.-E. Bazin, et de chirurgie, J. Chipponi de Clermont-Ferrand) a évalué l’influence de deux stratégies de remplissage vasculaire sur l’incidence des dysfonctions d’organes postopératoires en chirurgie abdominale. Les dysfonctions d’organes postopératoires affectent sévèrement le pronostic des patients en chirurgie abdominale. Quelques études récentes suggèrent qu’une limitation du remplissage vasculaire périopératoire permettrait une réduction de la morbidité postopératoire. Toutefois, aucune étude n’a évalué l’influence de telles stratégies de remplissage vasculaire dans une logique d’optimisation du statut circulatoire des patients. En raison du risque d’hypovolémie, élément clé de la perfusion tissulaire, nous souhaitions comparer deux stratégies de remplissage vasculaire (libérale ou restrictive) sur la survenue de dysfonctions d’organes postopératoires. Dans cette étude prospective et randomisée, 70 patients bénéficiant d’une chirurgie abdominale majeure, ont été soumis à un apport libéral (groupe L, 12 ml/kg/h, n = 34) ou restrictif (groupe R, 6 ml/kg/h, n = 36) de cristalloïdes. Dans les 2 groupes, la correction des hypovolémies, guidée par doppler œsophagien, était assurée par bolus de colloïdes (HEA 130/0,4). Les complications postopératoires étaient enregistrées dans les 2 groupes. Par rapport au groupe L, l’apport total de fluides était significativement plus faible dans le groupe R (12,2 ± 0,9 vs 7,7 ± 1,5 ml/kg/h, p < 10-4). Les hypovolémies étaient augmentées dans le groupe R (p < 0,01). Les complications postopératoires (abcès et fistules anastomotiques, sepsis et insuffisance respiratoire) étaient également augmentées dans le groupe R (p < 0,05). La conclusion des auteurs est que, bien que promues par certains travaux récents, en exposant aux risques d’hypovolémies, fréquentes et insidieuses, les stratégies restrictives de remplissage vasculaire sont susceptibles d’altération de la perfusion tissulaire et de dysfonctions d’organes postopératoires. Dès lors, l’application en routine de telles stratégies semble devoir être envisagée avec prudence.

Traitement du cancer colorectal métastatique à l’ère des thérapies ciblées Seront développés dans ce chapitre les principaux thèmes abordés au cours du symposium organisé par le laboratoire Merck Serono® (d’après les communications de messieurs René Adam (Villejuif), Philippe Rougier (Boulogne) et Karim Boudjema (Rennes)). Les intervenants ont centré leur discussion sur les métastases hépatiques (MH), site métastatique préférentiel du cancer colorectal (CCR), puisque 50 % des patients atteints d’un CCR auront une extension à distance localisée au foie. De plus, lors de ces 2 dernières décennies, le traitement médico-chirurgical et le pronostic des patients atteints de MHCCR ont été bouleversés, du fait des progrès des chimiothérapies, des progrès techniques de l’imagerie, de la chirurgie et de l’anesthésie. Avec les années 2000, l’arrivée de nouvelles molécules les thérapies ciblées - dont

Faits marquants du 4e congrès francophone de chirurgie digestive et hépatobiliaire

le cetuximab - modifient encore les schémas thérapeutiques et le pronostic des patients porteurs de MHCCR.

Principes d’actions du cetuximab Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique homme souris qui se lie spécifiquement au domaine extra-cellulaire du récepteur du facteur de croissance épidermique humaine (EGFR). Il est composé de la région Fv d’un anticorps murin anti-EGFR et des régions constantes IgG1 humaines (chaînes lourdes et kappa). Il est produit par culture cellulaire d’un myélome murin. Le cetuximab se lie spécifiquement avec le récepteur de l’EGFR (HER1 ou c-ErbB-1) qui est présent à la fois sur les cellules normales et tumorales et inhibe la liaison du facteur de croissance EGF et du TGF-α (Fig. 1). Le blocage du récepteur entraîne la non-activation des kinases associées au récepteur, une inhibition de la croissance cellulaire, une induction de l’apoptose, une diminution des métallo-protéinases de la matrice extracellulaire et une diminution de la vascularisation. Une des principales voies de signalisation intracellulaires après blocage du récepteur EGF est la voie RAS, dont l’intégrité est donc nécessaire pour obtenir une action anti-EGF avec l’administration de cetuximab.

Le Cetuximab permet-il d’optimiser l’efficacité de la chimiothérapie ? La chirurgie reste le seul traitement curateur des métastases hépatiques d’origine colorectale (MHCCR), permettant

dimérisation ⇒ Activation ⇒ IC TK phosphorylation

S123

actuellement d’obtenir une survie à 5 ans de l’ordre de 40 % [1-4]. Cependant seuls 15 à 20 % des patients porteurs de MH sont accessibles à une chirurgie d’exérèse d’emblée. Ainsi la majorité des patients atteints de MH reçoivent une chimiothérapie palliative. Celle-ci a permis d’augmenter progressivement la survie médiane de 10-12 mois avec le 5-FU, à 15-20 mois avec les schémas Folfiri, ou Folfox6, pour atteindre 24 mois avec une trithérapie Folfoxiri [5-6] et même 25 mois grâce à l’association Folfiri + cetuximab. Les résultats, tant en termes de survie qu’en termes de réponse tumorale, de l’administration concomitante des thérapies ciblées aux schémas conventionnels de chimiothérapie ont été rapportés récemment.

Thérapies ciblés + chimiothérapie systémique « conventionnelle » Bevacizumab + Irinotécan / Bevacizumab + Oxaliplatine Les thérapies ciblées, initialement le bevacizumab, ont permis d’augmenter les survies globales et sans progression. Ainsi, Hurwitz et al ont rapporté en 2004 [7] les résultats d’un essai randomisé comparant une chimiothérapie à base d’Irinotecan et 5-FU (IFL) avec ou sans bevacizumab en 1re ligne et en situation palliative ; la survie médiane était augmentée dans le bras IFL + bevacizumab (20,3 mois versus 15,6 mois, p < 0,001) et la survie sans progression était elle aussi augmentée de façon significative, passant de 6,2 mois à 10,6 mois avec le bevacizumab (p < 0,0001).

R R RAS RAF SOS K K PI3-K pY pY GRB2 MEK

pY

PTEN

AKT

TKp => activation des voies intracellulaires

STAT MAPK

Transcription du gène Progression du cycle cellulaire P P

ADN Jun

cycline D1

myc

Cycline D1

Fos Myc

prolifération// maturation

invasion/ mé métastases survie/anti-apoptose -

Figure 1.

Principes d’actions du cetuximab.

angiogénèse

S124

D. Goere, C. Mariette

Dans un autre essai, l’adjonction du bevacizumab à l’oxaliplatine (Folfox ou Capox) ne permettait pas d’augmenter de façon significative la survie globale (21,2 mois versus 19,9 sans bevacizumab, p = 0,0769), cependant, la survie sans progression était améliorée passant de 8 mois sans bevacizumab à 9,4 mois avec (p = 0,023) mais de façon plus modeste qu’avec le schéma IFL, sans que l’on ait d’explication [8].

Cetuximab + Irinotécan/Cetuximab + Oxaliplatine L’efficacité du cetuximab (sans association à une chimiothérapie) en comparaison aux « meilleurs » soins de confort (BSC) a été rapportée en 2007 par Jonker et al. [9], avec une augmentation significative de la survie globale (6,1 mois versus 4,6 mois, p = 0,0046). Les résultats de l’essai de phase III randomisée CRYSTAL (10) comparant Folfiri (n = 609) à Folfiri + cetuximab (n = 608) en traitement de 1re ligne de CCR métastatiques ont été présentés lors de l’ASCO 2007 ; l’étude était positive pour le critère de jugement principal qui était la survie sans progression. Ainsi, la survie médiane sans progression était de 8 mois pour les patients traités par Folfiri seul versus 8,9 mois pour les patients traités par Folfiri + cetuximab (p = 0,036). Les courbes de survie sans progression se séparaient plus nettement, avec une survie à 1 an de 34 % versus 23 % dans le groupe contrôle. Concernant les critères secondaires et notamment les taux de réponse, ceux-ci étaient aussi augmentés par l’administration de cetuximab, avec un taux de réponse partielle passant de 38,7 % à 46,9 % (p = 0,005). Lors du congrès de l’ASCO 2007, les résultats de l’essai OPUS, un essai de phase II randomisé, multicentrique, comparant un traitement par Folfox4 ± cetuximab chez 337 patients, ont confirmé l’efficacité du cetuximab, avec un taux de réponse partielle de 44,4 % versus 35,1 % avec du Folfox4 seul mais la différence n’était pas significative (p = 0,064) [11]. De nouvelles possibilités thérapeutiques intégrant ces thérapies ciblées, sont donc en cours d’évaluation et de nombreuses combinaisons de traitement s’offrent aux oncologues. Il convient maintenant de définir des schémas thérapeutiques tenant compte de l’évolution, du stade, de l’agressivité, de la chimiosensibilité de la maladie et du patient en recherchant des facteurs prédictifs de réponse aux traitements afin de sélectionner des patients répondeurs et d’autres non répondeurs.

Chez tous les malades ? Différents facteurs prédictifs de la réponse au cetuximab ont été étudiés et de nombreux autres font l’objet de travaux de recherche. Certains facteurs sont liés à la maladie, d’autres aux effets du traitement, d’autres à des marqueurs immunohistochimiques ou génétiques tel que le nombre de copies de gène EGFR dont le nombre serait corrélé à la réponse au cetuximab [12], tel que le gène PTEN (un anti-oncogène) dont la perte d’expression entraînerait une inhibition de la réponse au cetuximab [13]. Parmi ces facteurs prédictifs, l’exemple le plus démonstratif qui a modifié la prescription du cetuximab est le Statut KRAS.

Facteurs liés à la maladie L’atteinte d’un seul site métastatique tel que le foie serait un facteur prédictif de réponse objective au cetuximab, en comparaison aux patients porteurs de plusieurs sites métastatiques. Ainsi, les patients atteints uniquement de MH issus de l’étude CRYSTAL avaient une médiane de survie sans progression supérieure aux autres patients, elle était de 11,4 mois pour le bras Folfiri + cetuximab (n = 122) versus 9,2 mois pour le bras Folfiri seul (n = 124), p = 0,023 [10].

Facteurs liés au traitement L’un des effets secondaires du cetuximab est le rash cutané, dont l’intensité pourrait refléter l’efficacité du traitement. Ainsi, en analyse de sous-groupes des patients de l’essai CRYSTAL, il existait une différence de survie sans progression entre les patients sans ou avec peu de réaction cutanée (n = 244), ceux ayant une réaction grade 2 n = 243) et ceux ayant une réaction grade 3 (n = 112), la médiane de survie sans progression étant respectivement de 5,4 mois, 9,4 et 11,3 mois [10]. Ces données ont été confirmées dans l’essai OPUS.

Facteurs génétiques Le principal facteur prédictif de réponse au cetuximab concerne le Statut KRAS, c’est à dire la présence ou non d’une mutation de l’oncogène KRAS. Une mutation de

Tableau 1. La réponse au traitement était très rare lorsque KRAS était muté : résultats de 6 études rétrospectives. Références

Schéma de l’essai

Nombre de patients (muté : wild-type)

Réponse objective % Muté

Wild-type

Lièvre et al. JCO 2008

Cetuximab ± CT à base d’irinotecan

114 (36:78)

0

43,6

Benvenuti et al. Cancer Res 2007

Panitumumab ou cetuximab ou cetuximab + CT

48 (16:32)

6

31

De Roock et al. Ann Oncol 2008

Cetuximab ± irinotecan

113 (46:67)

0

40

Finocchiaro et al. ASCO 2007

Cetuximab ± CT

81 (32:49)

6

27

Di Fiore et al. Br J Cancer 2007

Cetuximab ± CT

59 (16:43)

0

28

Khambata-Ford et al. JCO 2007

Cetuximab

80 (30:50)

0

10

Faits marquants du 4e congrès francophone de chirurgie digestive et hépatobiliaire

S125

l’oncogène est présente chez 35 à 40 % des patients atteints de CCR. Cette mutation, généralement au niveau du codon 12, survient tôt dans l’oncogénèse colorectale. Elle est présente sur la tumeur primitive et sur les métastases, et peut donc être recherchée par techniques moléculaires sur des blocs de tumeurs datant de plusieurs années. Dans 6 études rétrospectives, la réponse au traitement était très rare lorsque KRAS était muté (Tableau 1). Récemment, le rôle du Statut KRAS sur la survie a été démontré [14]. Dans ce travail, la recherche de la mutation KRAS a été effectuée sur 394 échantillons tumoraux issus des 572 patients inclus dans l’essai de phase 3 (CO.17 NCIC CTG) rapporté en 2007 par Jonker et al. La mutation était présente chez 42 % des patients (n = 164) et absente chez 58 % (n = 230). Lorsque la mutation KRAS était présente, la médiane de survie globale était de 4,5 mois chez les patients recevant du cetuximab, et de 4,6 mois chez les patients du bras soins de support (Fig. 2). En revanche, en l’absence de mutation KRAS, la médiane de survie globale était de 9,5 mois dans le bras cetuximab versus 4,8 mois dans le groupe soins de support (Fig. 3), avec respectivement, une survie globale à 1 an de 28,3 % et de 20,1 % (p < 0,001). Le rôle du Statut KRAS était confirmé en analyse multi variée. Une différence significative de survie sans progression était aussi constatée en fonction du Statut KRAS, la médiane passant de 1,8 mois chez les patients mutés à 3,7 mois chez les patients non

mutés. Ce travail a aussi confirmé l’influence du Statut KRAS sur la réponse au traitement : chez les patients KRAS non mutés, le taux de réponse était de 12,8 %, alors que chez les patients KRAS mutés, il était de 1,2 %. Les résultats concernant l’influence du Statut KRAS sur la survie, issus d’une analyse rétrospective des données du vaste essai CRYSTAL ont été présentés à l’ASCO 2008 [15]. Ainsi, la recherche de la mutation KRAS effectuée sur 540 échantillons tumoraux a objectivé une mutation KRAS chez 35,6 % des patients (n = 192). Chez les patients non mutés, la survie sans progression à 1 an était de 43 % dans le bras Folfiri + cetuximab versus 25 % dans le bras Folfiri (p = 0,017) (Fig. 4). Alors que chez les patients mutés, la médiane de survie sans progression ne différait pas de façon significative entre les 2 bras de traitement (7,6 mois versus 8,1 mois, p = 0,47). Au sein des patients traités par cetuximab, la médiane de survie sans progression était significativement augmentée chez les patients non mutés (9,9 mois versus 8,7 mois, p = 0,017). Concernant le taux de réponse et la survie globale selon le Statut KRAS, les résultats ont été récemment présentés à l’ESMO : une réponse objective était constatée chez 59 % des patients KRAS non mutés, traités avec Folfiri + cetuximab vs 43 % pour ceux recevant le Foltiri (p = 0,003) et une réponse était observée chez 77 % des patients non mutés avec MH [16] et la survie globale médiane est de 24,9 mois dans le bras Cetuximab + Folfiri versus 21 mois dans le bras Folfiri,

Figure 2. Survie globale chez les patients traités par Cetuximab versus soins de confort chez les patients KRAS muté [14].

Figure 3. Survie globale chez les patients traités par Cetuximab versus soins de confort chez les patients KRAS sauvage [14].

Figure 4.

Résultats de l’essai CRYSTAL – Progression free-survival (PFS) en fonction du Statut KRAS. HR = Hazard Ratio.

S126

D. Goere, C. Mariette

Tableau 2. Taux de réponse au cetuximab en fonction du Statut KRAS. ITT

RR (%) mPFS (mois) HR

KRAS wild-type

KRAS muté

Folfiri (n = 599)

Cetuximab + Folfiri (n = 599)

Folfiri (n = 176)

Cetuximab + Folfiri (n = 172)

Folfiri (n = 87)

Cetuximab + FOLFIRI (n = 105)

39 p = 0,0038* 8,0

47

43 p = 0,0025* 8,7

59

40 p = 0,46* 8,1

36

8,9

9,9

0,85

0,68

1,07

p = 0,048

p = 0,017

p = 0,75

7,6

* test de Cochrane-Ma,tel-Haenszel (CMH) ; ITT = intention de traiter ; mPFS = median progression free survival ; HR = Hazard ratio.

79 % 77%

Figure 5.

Taux de réponse au cetuximab en fonction du statut KRAS.

p = 0,22). Ainsi, la survie globale médiane franchit la barre symbolique des deux ans. Les résultats concernant l’efficacité du cetuximab en fonction du Statut KRAS sont résumés dans le tableau 2. Un travail similaire évaluant l’influence du Statut KRAS a aussi été réalisé à partir d’échantillons tumoraux issus de patients inclus dans essai OPUS. Là aussi, le taux de réponse (passant de 37 à 61 %) et la survie sans progression étaient augmentés chez les patients non mutés. Enfin, plus récemment, les résultats de l’analyse intermédiaire d’un essai de phase II randomisé multicentrique (CELIM), dans lequel ont été inclus 111 patients atteints de MH non résécables (raison technique ou plus de 4 MH), ont été rapportés en Septembre 2008 au congrès de l’ESMO [17]. Cinquante six patients étaient traités par Folfox6 + cetuximab et comparés à 55 patients traités par Folfiri + cetuximab. Les résultats disponibles chez 81 patients, confirmaient des taux de réponse supérieurs chez les patients KRAS non mutés, atteignant 85,4 %. En conclusion, toutes les données concordent et ont

conduits à une validation de la prescription du cetuximab chez les patients non porteurs d’une mutation KRAS.

La résécabilité est-elle augmentée ? L’association des thérapies ciblées aux chimiothérapies « classiques » permet donc d’augmenter les taux de réponse et d’améliorer les survies globale et sans progression. Mais, permettent-elles d’augmenter la résécabilité des MH difficilement ou non résécables d’emblée ? En effet, la résection des MH est le seul traitement curatif et permet d’obtenir une survie globale à 5 ans de 30 à 60 %. Il a été récemment démontré que ce bénéfice persistait chez les patients ayant des MH initialement non résécables, devenues accessibles à une chirurgie après chimiothérapie [18-20]. Parmi les 80 à 90 % de patients initialement non résécables, 15 à 30 % deviennent accessibles à une chirurgie d’exérèse après chimiothérapie, et obtiennent des survies prolongées de 33 % à 5 ans, 23 % à 10 ans.

Faits marquants du 4e congrès francophone de chirurgie digestive et hépatobiliaire

Par conséquent, la résécabilité représente un nouvel « end point » dans la stratégie thérapeutique. Or, la résécabilité est en partie corrélée au taux de réponse à la chimiothérapie [21]. Ainsi, les thérapies ciblées, en augmentant le taux de réponse, pourraient permettre d’augmenter la résécabilité. Parmi les patients inclus dans l’essai CRYSTAL, pour les patients ayant des MH isolées, le taux de résection hépatique était doublé dans le bras traité par Folfiri + cetuximab par rapport au taux de résection dans le bras traité par Folfiri seul, passant de 4,5 % à 9,8 %. Concernant la cohorte entière de patients (non sélectionnés), le taux de résection R0 passait de 1,5 % à 4,3 % dans le bras traité par cetuximab (p = 0,0034). Dans l’essai OPUS, le taux de résection hépatique R0 parmi les patients ayant des MH isolées, était aussi augmenté par l’association de cetuximab au Folfox4 et passait de 2,4 % à 9,8 % [22]. En 2007, l’équipe de Paul Brousse a publié les résultats de résections hépatiques chez des patients ayant des MH initialement non résécables et traités par cetuximab après échec d’un traitement par chimiothérapie à base d’irinotécan ou d’oxaliplatine [23]. Parmi 133 patients traités à Paul Brousse, une résection hépatique à visée curative était réalisée chez 9 patients (7 %) après un traitement d’une durée médiane de 6 mois associant cetuximab et irinotecan ou oxaliplatine. Il s’agit du premier travail démontrant les possibilités de résections secondaires grâce à l’administration de cetuximab chez des patients non résécables après traitement par Folfox ou Folfiri. En conclusion, la résécabilité des MH apparaît donc augmentée par l’association du cetuximab aux chimiothérapies

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conventionnelles surtout chez les patients porteurs de métastases uniquement localisées au foie et elle est fortement corrélée à la réponse au traitement.

La perspective de résécabilité potentielle change-t-elle la chimiothérapie de 1re intention ? Ainsi faut-il modifier la chimiothérapie et administrer d’emblée une thérapie ciblée, chez les patients atteints de MH difficilement ou non résécables et KRAS sauvage, dans le but d’augmenter les taux de réponse, donc la résécabilité et donc la survie ? Les premiers résultats de l’essai CELIM sont plus qu’encourageants, puisque parmi 81 patients atteints de MH non résécables (raison technique ou plus de 4 MH) et traités en 1re ligne par Folfox6 + cetuximab versus Folfiri + cetuximab, 34 patients ont été opérés à visée curative, soit 43 %, et la résection était microscopiquement complète (R0) chez 29 patients (34 %) [17]. Ces taux de résécabilité secondaires étaient identiques quelque soit la cause de la non-résécabilité initiale : raison technique ou plus de 4 MH (Fig. 6). Ainsi la résécabilité des MH apparaît 2 à 3 fois plus importante lorsque le cetuximab est administré en 1re ligne, du fait de taux de réponse élevé, dépassant 70 %. Le bénéfice apporté par le cetuximab est observé en association avec l’oxaliplatine ou avec l’irinotécan, de façon plus importante chez les patients KRAS non mutés, dont la maladie est localisée uniquement au foie. Ainsi, chez un patient KRAS non muté, porteur de MH non résécables, sans lésion extrahépatique, une association chimiothérapie + cetuximab est une option raisonnable.

Résections à visée curative Y a-t-il une toxicité sur le foie et un impact sur les complications post opératoires ?

FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI

Significant +118%

43% 34%

R0 resection rate (%)

(Ro)

CRYSTAL

CELIM (+ FOLFIRI/ FOLFOX)

Figure 6. Taux de résections après traitement par chimiothérapie + cetuximab chez des patients initialment non résécables.

La question se pose de l’impact de ces traitements (et notamment du cetuximab) sur le parenchyme hépatique et sur la morbi-mortalité de la chirurgie hépatique. Les effets des chimiothérapies « conventionnelles » sur le parenchyme ont été étudiés ces dernières années. Ainsi, des lésions hépatiques spécifiques, dépendantes du type de chimiothérapie, de la durée d’administration ont été décrites depuis les années 2000 [24-37]. Il s’agit de lésions vasculaires par atteinte de la microcirculation entrainant initialement une dilatation sinusoïdale, puis une obstruction sinusoïdale (SOS), puis une fibrose extensive avec apparition d’une hyperplasie nodulaire régénérative [27]. Ces lésions sont rapportées à l’administration d’oxaliplatine [26]. Elles peuvent entraîner une modification de la perfusion portale intra-hépatique occasionnant une hypertension portale. A côté des lésions vasculaires, la survenue d’une stéatose et d’une stéato-hépatite ont été décrites par Vauthey et al. [28] et rapportées à l’administration d’irinotecan. Concernant l’effet des thérapies ciblées sur le parenchyme hépatique, peu de données sont disponibles et aucune lésion spécifique n’a été décrite [38-39]. Récemment lors du congrès SFCD-ACHBT 2008, l’équipe de Strasbourg a rapporté les résultats d’un travail comparant l’analyse histologique du foie non tumoral chez des patients traités soit par chimiothérapie, soit par chimiothérapie + cetuximab : aucune lésion hépatique n’était rapportée à l’administration préopératoire de cetuximab.

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Figure 7.

D. Goere, C. Mariette

Survie globale de patients opérés de MHCCR, issus de « livermetsurvey.org ».

L’impact des chimiothérapies conventionnelles sur les complications post-opératoires a aussi été étudié. Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients atteints de stéato-hépatite après traitement par irinotecan [28], et chez les patients traités pendant plus de 6 mois avant la chirurgie [33]. Une augmentation du taux de complications a aussi été rapportée mais qui dépend étroitement de la durée de la chimiothérapie pré-opératoire [31,33]. Aucune complication postopératoire spécifique au cetuximab n’a été décrite. Ces résultats nous conduisent à utiliser d’emblée une chimiothérapie active, avec les meilleurs taux de réponse, pour diminuer la durée du traitement préopératoire, et ainsi diminuer les risques de survenue de lésions hépatiques et de complications post-opératoires. Le choix du traitement en 1re ligne est donc primordial et doit être discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire en présence d’oncologues, de chirurgiens et de radiologues. L’évolution des métastases hépatiques, la réponse au traitement doivent être régulièrement évaluées lors de ces réunions, afin de décider du bon « timing » pour proposer un geste chirurgical. Il ne faut pas attendre la « disparition » des MH sur les examens morphologiques sous chimiothérapie et il ne faut pas « surtraiter » les patients, ou arriver à un échappement à la chimiothérapie. L’indication chirurgicale tient compte de nombreux paramètres : • le patient : état général, statut OMS ? • la maladie tumorale : lésions extra-hépatiques, chimiosensibilité des MH ; • les MH : résection R0 possible, pourcentage de foie restant estimé ? • le parenchyme hépatique non tumoral : lésions chimioinduites ?

Y a-t-il de réelles perspectives de guérison ? La concertation pluridisciplinaire est donc indispensable pour poser l’indication opératoire. Comme nous l’avons vu, seule la résection chirurgicale offre une possibilité de guérison aux patients atteints de MH, et par conséquent la résécabilité des MHCCR est devenue un des « end-point » des traitements préopératoires. Ainsi, une survie globale à 5 ans de 45 % est rapportée pour 3379 patients inscrits dans le registre « livermetsurvey » (www.livermetsurvey. org) et de 30 % pour 709 patients opérés de MH initialement non résécables (Fig. 7). Cependant, les récidives surviennent fréquemment, dans 73 à 80 % des cas après résection, avec une médiane de survie sans récidive de 14 à 20 mois [40-44]. Ces récidives sont accessibles à une nouvelle chirurgie hépatique ou à une résection extra-hépatique dans 33 à 55 % des cas [45-46]. Grâce à cette « agressivité » médico-chirurgicale, des survies prolongées et des guérisons sont observées. Ainsi, l’équipe de Paul Brousse a défini la guérison comme une survie sans récidive de plus de 5 ans après la dernière intervention chirurgicale d’exérèse de métastases. Parmi 184 patients initialement non résécables, opérés de leur MH, 24 patients (16 %) étaient guéris à 5 ans dont 12 patients à plus de 10 ans. Des critères prédictifs de guérison ont pu être définis : une seule ligne de chimiothérapie, taille maximale de MH < 30 mm au diagnostic, nombre MH ≤ 3 et une réponse histologique complète. La guérison est donc possible, et doit « pousser » les oncologues et les chirurgiens à traiter de façon agressive les patients non résécables. L’impact des thérapies ciblées sur la survenue des récidives hépatiques et ou extra-hépatiques et sur l’obtention d’une guérison n’est pas connu.

Faits marquants du 4e congrès francophone de chirurgie digestive et hépatobiliaire

Conflits d’intérêt : D. Goere : aucun conflit d’intérêts. C. Mariette : Essais cliniques en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (MerckSerono). Essais cliniques en qualité de co-investigateur principal, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Merck-Serono). Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par l’entreprise) (Merck-Serono).

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