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Fer et érythropoïèse
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Symposiums / Transfusion Clinique et Biologique 20 (2013) 261–284
S03-2
Fer et érythropoïèse Z. Karim Inserm U773, centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon, Paris, France Adresse e-mail : [email protected] L’activité érythropoïétique de la moelle osseuse joue un rôle important dans le contrôle de l’homéostasie du fer. En effet une grande quantité de fer (20–30 mg) est nécessaire à la production journalière de 200 milliards de nouveaux globules rouges. L’acquisition du fer par les précurseurs érythropoïétiques de la moelle osseuse nécessite l’expression du récepteur de la transferrine de type 1 (TfR1, ou CD71). Le second récepteur TfR2, dont l’expression est limitée au foie et aux érythroblastes ne semble pas jouer un rôle dans la captation du fer mais paraît interagir avec le récepteur à l’érythropoïétine (Epo) et stimuler sa voie de signalisation. Une fois dans l’endosome, le fer est libéré de la transferrine puis il est réduit grâce à une ferri-reductase endosomal, 6-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3 (Steap3) qui catalyse la réduction du Fe(III) en Fe(II), permettant ensuite au fer de sortir de l’endosome via le co-transporteur Divalent Metal Transporter 1 (DMT1). Une fois dans le cytosol, la majorité du fer est adressée à la mitochondrie pour participer à la synthèse d’hème et à l’assemblage des centres Fe-S. La synthèse d’hème dans les cellules érythroïdes nécessite l’activation d’une cascade de réactions enzymatiques permettant la production de plusieurs porphyrines et l’incorporation en étape finale d’un atome FeII dans la dernière molécule ; la protoporphyrine IX (PPIX) qui donne naissance à la molécule d’hème. Le récepteur TfR1 et la protéine ALA-S2, la forme érythroïde de la première enzyme de synthèse d’hème sont sous le contrôle étroit du système Iron Regulatory Element/Iron Responsive Proteins (IRE/IRPs). En condition de carence en fer, les IRPs vont se fixer sur l’IRE présent dans la région 5 non codante de l’ARNm ALAS2 et réprimer sa traduction alors que la fixation des IRPs sur la région 3 non codante de l’ARNm TfR1 va le stabiliser. Ce système, dans les carences en fer sévères, permet en partie d’éviter l’excès d’accumulation de PPIX sous forme de Zn-PPIX. La mesure de la Zn-PPIX érythrocytaire est ainsi un index fiable de la carence en fer. Comme le fer, l’excès d’hème est toxique pour les cellules. Les érythroblastes peuvent se défendre contre l’accumulation de d’hème en activant l’hème oxygenase ou en exportant l’hème probablement grâce à la protéine FLVCR, un exporteur d’hème, exprimé surtout au stade pro-érythroblaste, à un stade où la synthèse de globine n’est pas encore activée. Le bilan du fer (absorption et recyclage du fer héminique par les macrophages) est principalement contrôlé par l’hepcidine plasmatique dont l’expression est elle-même fortement régulée par l’activité érythropoïétique de la moelle osseuse. Ainsi, toute situation qui stimule l’érythropoïèse réprime complètement la synthèse d’hepcidine, qu’il s’agisse de saignements, d’hémolyse, de dysérythropoïèse, d’hypoxie, ou tout simplement d’injection d’érythropoïétine. Cette répression s’exerce malgré la présence d’une inflammation ou d’une surcharge en fer. Elle explique la situation paradoxale connue sous le nom de iron-loading anemia, dans laquelle une dyserythropoïèse comme dans la thalassémie intermédiaire ou les syndromes myélodysplasiques, s’accompagne d’une surcharge en fer en dehors de toute transfusion. Le mécanisme de cette répression de l’expression de l’hepcidine n’est pas encore connu avec précision. Il a été proposé que le facteur GDF15 (Growth Differentiation Factor 15), produit par les érythroblastes aux stades de maturation tardive et augmenté dans le plasma des patients atteints d’une dysérythropoïèse, est responsable de la répression de l’hepcidine. Cependant, la génération d’un modèle invalidé pour le gène qui code pour ce facteur a infirmé cette hypothèse. Le mécanisme qui contrôle l’hepcidine en fonction des variations des taux d’Epo reste encore inconnu. http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2013.04.042
S03-3
Quantification de la surcharge en fer par IRM O. Ernst CHRU de Lille, Lille, France Adresse e-mail : [email protected] En cas de surcharge en fer post-transfusionnelle, la ferritinémie, la concentration hépatique et la concentration myocardique reflètent différents compartiments de
stockage. Il est donc important de surveiller ces trois paramètres pour commencer ou adapter au mieux un traitement chélateur. Un excès de fer dans les tissus induit en IRM une importante baisse du signal du fait d’un raccourcissement de la constante de temps T2*. Il est donc possible de mesurer cette baisse de signal afin de diagnostiquer et de quantifier une surcharge en fer. Le foie a été le premier organe où la mesure de la concentration en fer a été réalisée en IRM. Dans plusieurs études, la baisse du signal hépatique a été comparée à la concertation hépatique en fer mesuré sur biopsie. Il est donc possible d’obtenir la concentration hépatique en fer. La mesure peut se faire de fac¸on simple par comparaison du signal du foie et des muscles sur tous les appareils IRM 1.5T selon une technique librement disponibles sur deux sites Internet (http://www.radio.univ-rennes1.fr/Sources/FR/HemoCalc15.htmlhttp://oernst. f5lvg.free.fr/liver/fer/fer.html). Une méthode payante plus précise basée sur l’acquisition de cartes de T2* et l’étalonnage sur des fantômes a été ensuite mise au point (St Pierre TG et al., Blood 2005;105(2):855–61). En pathologie cardiaque, du fait de l’impossibilité de réaliser des biopsies myocardiques, seul le calcul du T2* est possible. Toute surcharge en fer se traduit par une diminution du T2* en dessous de 20 ms. La mesure peut se faire en routine clinique sur des appareils standards (Ernst O et al., Diagnostic and Interventional Imaging, sous presse). En conclusion, l’IRM permet durant le même examen de mesurer de fac¸on non invasive la concentration hépatique en fer et la mesure du T2* cardiaque qui reflète sa concentration en fer. En respectant des règles de procédure précises, ces mesures peuvent se faire tout appareil clinique 1,5T. http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2013.04.043
S03-4
Hémochromatose HFE : influence d’une alimentation riche en fer sur le temps de traitement par saignées des patients C282Y/C282Y P. Saliou a,∗ , G. Le Gac a , M.-C. Mérour b , C. Berquier b , A.-Y. Mercier b , B. Chanu b , C. Férec c , V. Scotet d a CHRU de Brest, Brest, France b Établissement fran¸ cais du Sang-Bretagne, Brest, France c EFS/Inserm/UBO, Brest, France d Inserm/EFS/UBO, Brest, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Saliou) Introduction.– De nombreux facteurs génétiques et environnementaux sont connus pour aggraver la surcharge en fer des patients atteints d’hémochromatose HFE. L’objectif était d’étudier le rôle de l’alimentation dans la surcharge en fer des patients C282Y homozygotes. Méthode.– L’étude concerne les patients homozygotes C282Y inclus en protocole de saignée à l’EFS de Brest entre le 1er janvier 2004 et le 31 décembre 2010. Nous avons étudié l’influence d’une alimentation riche en fer sur le degré de surcharge en fer des patients en tenant compte des facteurs environnementaux connus pour jouer un rôle. Résultats.– L’étude incluait 286 patients. Les patients ayant une alimentation riche en fer (n = 74) et l’autre groupe (n = 148) présentaient une proportion d’hommes comparables (58,1 % vs 53,4 %, p = NS) et des âges moyens au diagnostic proches (48,3 vs 50,3 ans, p = NS). Les proportions de patients en surpoids ne différaient pas entre les groupes (41,4 % vs 43,6 % p = NS) et celles de buveurs excessifs d’alcool étaient également comparables (10,8 % vs 11,0 % p = NS). Bien que le coefficient de saturation de la transferrine médian fût comparable entre les deux groupes (82,0 % vs 83,0 % p = NS), les patients consommant une alimentation riche en fer présentaient un degré de surcharge en fer plus important : taux de ferritine plus élevé (749,5 vs 530,5 p = 0,06) et quantité de fer soustraite plus importante (3,78 vs 3,10 g, p = 0,02). Le rôle de l’alimentation était confirmé par l’analyse de régression linéaire multivariée. Conclusion.– Cette étude montre pour la première fois le rôle d’une alimentation riche en fer sur le degré de surcharge en fer des patients C282Y/C282Y. http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2013.04.044
Symposiums / Transfusion Clinique et Biologique 20 (2013) 261–284
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Fer et érythropoïèse Z. Karim Inserm U773, centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon, Paris, France Adresse e-mail : [email protected] L’activité érythropoïétique de la moelle osseuse joue un rôle important dans le contrôle de l’homéostasie du fer. En effet une grande quantité de fer (20–30 mg) est nécessaire à la production journalière de 200 milliards de nouveaux globules rouges. L’acquisition du fer par les précurseurs érythropoïétiques de la moelle osseuse nécessite l’expression du récepteur de la transferrine de type 1 (TfR1, ou CD71). Le second récepteur TfR2, dont l’expression est limitée au foie et aux érythroblastes ne semble pas jouer un rôle dans la captation du fer mais paraît interagir avec le récepteur à l’érythropoïétine (Epo) et stimuler sa voie de signalisation. Une fois dans l’endosome, le fer est libéré de la transferrine puis il est réduit grâce à une ferri-reductase endosomal, 6-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3 (Steap3) qui catalyse la réduction du Fe(III) en Fe(II), permettant ensuite au fer de sortir de l’endosome via le co-transporteur Divalent Metal Transporter 1 (DMT1). Une fois dans le cytosol, la majorité du fer est adressée à la mitochondrie pour participer à la synthèse d’hème et à l’assemblage des centres Fe-S. La synthèse d’hème dans les cellules érythroïdes nécessite l’activation d’une cascade de réactions enzymatiques permettant la production de plusieurs porphyrines et l’incorporation en étape finale d’un atome FeII dans la dernière molécule ; la protoporphyrine IX (PPIX) qui donne naissance à la molécule d’hème. Le récepteur TfR1 et la protéine ALA-S2, la forme érythroïde de la première enzyme de synthèse d’hème sont sous le contrôle étroit du système Iron Regulatory Element/Iron Responsive Proteins (IRE/IRPs). En condition de carence en fer, les IRPs vont se fixer sur l’IRE présent dans la région 5 non codante de l’ARNm ALAS2 et réprimer sa traduction alors que la fixation des IRPs sur la région 3 non codante de l’ARNm TfR1 va le stabiliser. Ce système, dans les carences en fer sévères, permet en partie d’éviter l’excès d’accumulation de PPIX sous forme de Zn-PPIX. La mesure de la Zn-PPIX érythrocytaire est ainsi un index fiable de la carence en fer. Comme le fer, l’excès d’hème est toxique pour les cellules. Les érythroblastes peuvent se défendre contre l’accumulation de d’hème en activant l’hème oxygenase ou en exportant l’hème probablement grâce à la protéine FLVCR, un exporteur d’hème, exprimé surtout au stade pro-érythroblaste, à un stade où la synthèse de globine n’est pas encore activée. Le bilan du fer (absorption et recyclage du fer héminique par les macrophages) est principalement contrôlé par l’hepcidine plasmatique dont l’expression est elle-même fortement régulée par l’activité érythropoïétique de la moelle osseuse. Ainsi, toute situation qui stimule l’érythropoïèse réprime complètement la synthèse d’hepcidine, qu’il s’agisse de saignements, d’hémolyse, de dysérythropoïèse, d’hypoxie, ou tout simplement d’injection d’érythropoïétine. Cette répression s’exerce malgré la présence d’une inflammation ou d’une surcharge en fer. Elle explique la situation paradoxale connue sous le nom de iron-loading anemia, dans laquelle une dyserythropoïèse comme dans la thalassémie intermédiaire ou les syndromes myélodysplasiques, s’accompagne d’une surcharge en fer en dehors de toute transfusion. Le mécanisme de cette répression de l’expression de l’hepcidine n’est pas encore connu avec précision. Il a été proposé que le facteur GDF15 (Growth Differentiation Factor 15), produit par les érythroblastes aux stades de maturation tardive et augmenté dans le plasma des patients atteints d’une dysérythropoïèse, est responsable de la répression de l’hepcidine. Cependant, la génération d’un modèle invalidé pour le gène qui code pour ce facteur a infirmé cette hypothèse. Le mécanisme qui contrôle l’hepcidine en fonction des variations des taux d’Epo reste encore inconnu. http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2013.04.042
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Quantification de la surcharge en fer par IRM O. Ernst CHRU de Lille, Lille, France Adresse e-mail : [email protected] En cas de surcharge en fer post-transfusionnelle, la ferritinémie, la concentration hépatique et la concentration myocardique reflètent différents compartiments de
stockage. Il est donc important de surveiller ces trois paramètres pour commencer ou adapter au mieux un traitement chélateur. Un excès de fer dans les tissus induit en IRM une importante baisse du signal du fait d’un raccourcissement de la constante de temps T2*. Il est donc possible de mesurer cette baisse de signal afin de diagnostiquer et de quantifier une surcharge en fer. Le foie a été le premier organe où la mesure de la concentration en fer a été réalisée en IRM. Dans plusieurs études, la baisse du signal hépatique a été comparée à la concertation hépatique en fer mesuré sur biopsie. Il est donc possible d’obtenir la concentration hépatique en fer. La mesure peut se faire de fac¸on simple par comparaison du signal du foie et des muscles sur tous les appareils IRM 1.5T selon une technique librement disponibles sur deux sites Internet (http://www.radio.univ-rennes1.fr/Sources/FR/HemoCalc15.htmlhttp://oernst. f5lvg.free.fr/liver/fer/fer.html). Une méthode payante plus précise basée sur l’acquisition de cartes de T2* et l’étalonnage sur des fantômes a été ensuite mise au point (St Pierre TG et al., Blood 2005;105(2):855–61). En pathologie cardiaque, du fait de l’impossibilité de réaliser des biopsies myocardiques, seul le calcul du T2* est possible. Toute surcharge en fer se traduit par une diminution du T2* en dessous de 20 ms. La mesure peut se faire en routine clinique sur des appareils standards (Ernst O et al., Diagnostic and Interventional Imaging, sous presse). En conclusion, l’IRM permet durant le même examen de mesurer de fac¸on non invasive la concentration hépatique en fer et la mesure du T2* cardiaque qui reflète sa concentration en fer. En respectant des règles de procédure précises, ces mesures peuvent se faire tout appareil clinique 1,5T. http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2013.04.043
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Hémochromatose HFE : influence d’une alimentation riche en fer sur le temps de traitement par saignées des patients C282Y/C282Y P. Saliou a,∗ , G. Le Gac a , M.-C. Mérour b , C. Berquier b , A.-Y. Mercier b , B. Chanu b , C. Férec c , V. Scotet d a CHRU de Brest, Brest, France b Établissement fran¸ cais du Sang-Bretagne, Brest, France c EFS/Inserm/UBO, Brest, France d Inserm/EFS/UBO, Brest, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Saliou) Introduction.– De nombreux facteurs génétiques et environnementaux sont connus pour aggraver la surcharge en fer des patients atteints d’hémochromatose HFE. L’objectif était d’étudier le rôle de l’alimentation dans la surcharge en fer des patients C282Y homozygotes. Méthode.– L’étude concerne les patients homozygotes C282Y inclus en protocole de saignée à l’EFS de Brest entre le 1er janvier 2004 et le 31 décembre 2010. Nous avons étudié l’influence d’une alimentation riche en fer sur le degré de surcharge en fer des patients en tenant compte des facteurs environnementaux connus pour jouer un rôle. Résultats.– L’étude incluait 286 patients. Les patients ayant une alimentation riche en fer (n = 74) et l’autre groupe (n = 148) présentaient une proportion d’hommes comparables (58,1 % vs 53,4 %, p = NS) et des âges moyens au diagnostic proches (48,3 vs 50,3 ans, p = NS). Les proportions de patients en surpoids ne différaient pas entre les groupes (41,4 % vs 43,6 % p = NS) et celles de buveurs excessifs d’alcool étaient également comparables (10,8 % vs 11,0 % p = NS). Bien que le coefficient de saturation de la transferrine médian fût comparable entre les deux groupes (82,0 % vs 83,0 % p = NS), les patients consommant une alimentation riche en fer présentaient un degré de surcharge en fer plus important : taux de ferritine plus élevé (749,5 vs 530,5 p = 0,06) et quantité de fer soustraite plus importante (3,78 vs 3,10 g, p = 0,02). Le rôle de l’alimentation était confirmé par l’analyse de régression linéaire multivariée. Conclusion.– Cette étude montre pour la première fois le rôle d’une alimentation riche en fer sur le degré de surcharge en fer des patients C282Y/C282Y. http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2013.04.044