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Fer et prédisposition aux infections
Article
Fer et prédisposition aux infections Iron and susceptibility to infections Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
L. de Pontual Service de pédiatrie, hôpital Jean-Verdier, AP-HP, université Paris 13, Bondy, France
Résumé Le fer est un nutriment essentiel aussi bien pour assurer un bon fonctionnement des cellules du système immunitaire que pour contribuer à la croissance et la virulence des micro-organismes. Si la carence martiale augmente la susceptibilité aux infections, notamment celles dues aux micro-organismes intracellulaires, les situations de surcharge en fer comme l’hémochromatose peuvent au contraire augmenter la virulence de certains germes. La synthèse d’hepcidine est augmentée lors de la phase aiguë de l’inflammation, entraînant ainsi une diminution de l’absorption intestinale de fer et sa captation par les macrophages. Il s’agit d’un mécanisme de défense de l’enfant ayant pour but de limiter l’avidité du fer pour les micro-organismes extra-cellulaires. À l’inverse le fer affecte le fonctionnement de la réponse innée en diminuant la production d’IFN-γ et de NF-kB par les macrophages. Au total, la carence en fer favorise la survenue de certaines infections, mais l’excès de fer peut altérer la réponse des cellules du système immunitaire. © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract Iron is essential for proper functioning of the host immune system as well as an essential nutrient for growth of various pathogens. Iron deficiency increases infection susceptibility, specially those due to intracellular pathogens. At the opposite, excess iron stores could increase the virulence of some pathogens. Hepcidin synthesis is increased during the acute inflammation phase; leading to decreased iron intestinal absorption and retention of the metal within macrophages. This is considered to result from a defense mechanism of the child to limit the availability of iron for extracellular pathogens. On the other hand, iron affect innate immune responses by influencing IFN-γ or NF-kB pathways in macrophages. Consequently, iron enhances host resistance to intracellular pathogens but excess iron may alter immune system. © 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
La question du fer dans la prédisposition aux infections est abordée
Le rôle du fer dans la prédisposition aux infections est débattu
études in vivo chez l’animal et chez l’homme.
par des études cliniques chez l’homme, des études in vitro et des
depuis longtemps. Il est admis que le statut martial de l’hôte pourrait avoir une influence dans la prédisposition aux infections et qu’à l’inverse certaines infections et phénomènes inflammatoires pourraient avoir des conséquences sur l’homéostasie du fer. La régulation du métabolisme du fer et ses interactions avec la réponse immunitaire commencent à être mieux comprises. Cependant les applications pratiques de ces connaissances restent encore limitées.
2. Études cliniques chez l’homme 2.1 Études observationnelles Ces études, souvent anciennes, ont amené des résultats parfois surprenants. Elles sont difficiles à interpréter car le déficit en fer n’est en général pas isolé mais associé à d’autres carences nutritionnelles
Correspondance Adresse e-mail : [email protected] (L. de Pontual).
induisant des effets confondants. Les conclusions sont souvent différentes dans les pays d’endémie palustre par rapport aux autres.
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Fer et prédisposition aux infections
Certaines études ont montré que l’anémie était un facteur péjoratif
ries. Le fer est important pour la prolifération cellulaire de l’hôte (en
dans le pronostic des infections bactériennes sévères [1]. Cependant
particulier pour les cellules du système immunitaire). Il est essentiel
ceci ne démontre pas un lien de causalité, les anémies étant souvent
à la survie des pathogènes et une partie des mécanismes de défense
d’origine multifactorielle. Valdimarsson et al. ont montré que les
de l’hôte vise à empêcher la captation du fer par les bactéries. Les
patients atteints de candidose chronique étaient souvent carencés
principales études in vitro ont porté sur des mesures de la croissance
en fer [2]. Dans une autre étude, les complications infectieuses
de micro-organismes dans des conditions de métabolisme martial
postopératoires semblaient plus fréquentes chez les patients ayant
différentes. L’augmentation de l’expression de la ferroportine diminue
un taux de ferritine faible [3].
la croissance de Salmonella typhimurium alors qu’une augmentation de la concentration d’hepcidine a un effet inverse [7]. Ces données
2.2 Études interventionnelles
ont été confirmées avec d’autres micro-organismes : Mycobacterium
Les études cliniques interventionnelles consistant à évaluer l’effet
pneumophila [8]. In vitro, la transferrine et la lactoferrine inhibent
d’une supplémentation en fer sur la survenue d’infections sont
la croissance bactérienne. L’activation des macrophages, que ce soit
peu nombreuses et le plus souvent sans groupe témoin. Dans les
par une infection bactérienne ou suite à une production d’interferon
pays développés, peu d’études ont évalué l’intérêt d’une supplé-
γ, entraîne une augmentation de production de ferroportine [9].
mentation en fer dans la réduction du nombre ou de la gravité
L’expression d’hepcidine par les macrophages, induite par les liposac-
des infections. Une supplémentation en fer permet à elle seule la
charides, peut avoir un effet inverse [10]. La croissance des bactéries
guérison de candidoses chroniques chez des patients carencés. De
intracellulaires (en particulier intramacrophagiques) semble donc
même, un traitement par fer semble efficace dans la prévention de
en partie modulée par la ferroportine. La sidérocaline (lipocaline 2)
récidives d’infections cutanées à Staphylocoque aureus mais sans
est une protéine secrétée qui a des fonctions antibactériennes par
groupe témoin [1]. Dans les pays en voie de développement, il a été
privation en fer [11]. Elle est exprimée par les macrophages, les neu-
démontré qu’un traitement martial pouvait au contraire entraîner
trophiles et les cellules endothéliales et surexprimée par des stimuli
une exacerbation de certaines infections telles que le paludisme.
infectieux ou inflammatoires. Sa structure est très proche de celle de
Dans ces pays, la morbidité infectieuse, due principalement aux
l’entérobactine, une protéine bactérienne de faible poids moléculaire
infections respiratoires, est plus importante en cas d’alimentation
qui fonctionne comme un « piège à fer » et un facteur de virulence
par formules infantiles (avec ou sans supplémentation en fer) que
bactérien [12]. La séquestration du fer par l’entérobactine constitue
l’allaitement maternel montrant ainsi que l’hygiène alimentaire
un mécanisme important de rétention du fer par les bactéries. La
reste un facteur plus prégnant que la carence en fer [4].
lipocaline 2 inhibe la croissance bactérienne. Les souris déficientes
tuberculosis, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, et Legionella
en lipocaline 2 sont prédisposées aux infections par Escherichia coli
2.3 Études d’associations de polymorphismes génétiques
et Klebsiella pneumoniae [13]. Illustrant le rôle de la lipocaline 2 dans
Plus récemment, des études d’associations ont porté sur des gènes
entérobactines ne pouvant être inhibées par la lipocaline [14].
codants pour des protéines impliquées dans le métabolisme du
La lipocaline peut se fixer à d’autres sidérophores tels que les
fer. Le gène Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 1
carboxymycobactines produits par Mycobacterium tuberculosis et a
(NRAMP1) code pour un transporteur du fer. Des polymorphismes de
un rôle de protection contre les infections à mycobactéries [14]. Les
ce gène prédisposent à la tuberculose et à la lèpre chez l’homme [5].
concentrations sériques de lipocaline 2 sont plus faibles dans les
la défense antibactérienne, certaines bactéries telles que Salmonella ont développé des mécanismes d’échappement en produisant des
populations originaires d’Afrique subsaharienne ce qui est en rapport
3. Études in vitro
avec un risque accru d’infection à Mycobacterium tuberculosis [16]. L’interaction avec le fer des pathogènes est différente en fonction de leur caractère intra- ou extracellulaire. La protéine macrophagique
Le fer est un cofacteur de nombreux processus biologiques essentiels
NRAMP1 a un rôle dans l’interaction intracellulaire du fer en fixant
pour beaucoup de micro-organismes [6]. Aussi bien les déficits
la membrane du micro-organisme. Par ailleurs il existe une suscep-
que les excès de fer peuvent compromettre certaines fonctions
tibilité différente aux infections par des bactéries intracellulaires en
cellulaires, la virulence ainsi que la relation avec l’hôte de nombreux
fonction du statut martial. À l’opposé, la prolifération de Plasmodium
pathogènes. Il existe une réelle compétition entre l’hôte et les bacté-
falciparum pourrait être ralentie en cas de carence martiale.
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4. Études in vivo
i) une diminution de l’activité myélopéroxydasique des polynu-
4.1 Études chez l’animal
ii) une réduction de nombre de lymphocytes T par atrophie thy-
cléaires neutrophiles et de leur fonction phagocytaire ; mique ;
Les études expérimentales chez l’animal montrent que la carence
iii) une altération de la fonction des lymphocytes T (altération des
en fer est responsable d’une altération réversible de la fonction
tests de prolifération lymphocytaires en présence d’antigènes) ;
immunitaire. Les résultats obtenus chez des animaux carencés
iv) une altération de l’activité des cellules Natural Killer (NK).
en fer ne sont pas univoques. Sur un modèle de pyélonéphrites
Il faut cependant bien préciser que les défauts de l’immunité
aiguës à Proteus mirabilis chez le rat, Hart et al. ont montré que la
cellulaire restent minimes et sans aucune commune mesure avec
sévérité de l’infection était proportionnelle au niveau de la carence
ceux des déficits immunitaires héréditaires. L’immunité humorale
martiale [17]. Baggs et al. ont mis en évidence un déficit sévère
ne semble pas touchée. Par ailleurs, le système immunitaire est
de défense contre des infections invasives à Salmonella typhi chez
capable de priver de fer certains micro-organismes, ce qui constitue
le rat carencé en fer [18] alors que Puschmann et al. ont observé
un moyen de défense [24]. Le transporteur NRAMP1 extrait le fer
l’inverse [19]. Harvey et al. ont montré que les souris carencées en
des phagosomes bactériens [25]. Il faut rappeler que les globules
fer étaient prédisposées à des infections plus graves par Plasmodium
rouges altérés sont détruits par les macrophages et le système
chabaudi [20]. Au total, ces études montrent que l’effet de la carence
réticulo-endothélial.
martiale dépend du micro-organisme. La carence en fer semble
Les anomalies héréditaires du métabolisme du fer peuvent contri-
protéger des infections par des micro-organismes intracellulaires
buer à une prédisposition aux infections constituant un modèle
et favoriser celles à organismes extracellulaires. Plusieurs études
intéressant [23]. L’anomalie la plus commune du métabolisme du
réalisées avec des modèles animaux ont montré la capacité de
fer est l’hémochromatose de type 1. L’absence de protéine HFE
NRAMP1 à diminuer la teneur en fer des phagosomes influençant la
fonctionnelle (protéine de surface hépatocytaire) entraîne un
survie et la croissance des micro-organismes intracellulaires incluant
déficit en hepcidine et une forte expression de ferroportine par
Mycobacterium bovis, Salmonella typhimurium et Leishmania dono-
les macrophages et les cellules endothéliales de l’intestin [21].
vani. Les souris transgéniques ayant une altération de l’expression
Les patients atteints d’hémochromatose sont plus vulnérables
macrophagique de la ferroportine présentent des infections graves
à certaines infections, en particulier aux abcès hépatiques à
à Salmonella typhimurium. Les souris invalidées à l’état homozygote
Yersinia enterocolitica [26]. Les monocytes de ces patients ont
pour le gène HFE, homologue du gène responsable de l’hémochro-
une production diminuée de TNFα en réponse aux lipopolysac-
matose héréditaire, ont un déficit en hepcidine, une forte expression
charides [27]. L’hémochromatose de type 4, particulièrement
de ferroportine par les macrophages et les cellules endothéliales
commune en Afrique, est due à des mutations dominantes du
de l’intestin [21]. On aurait pu penser que ces souris fussent plus
gène Ferroportine (FPN). Les patients mutés ont un risque accru
résistantes aux infections. En réalité c’est l’inverse en raison d’une
de tuberculose [28].
diminution de la réponse inflammatoire locale. Suite à une infection par Salmonella typhimurium, les macrophages péritonéaux de ces souris ont une concentration en fer diminuée et produisent moins de Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα) et d’interleukine 6 (IL-6) que
5. Conclusion
les témoins [22]. Au total, la ferroportine peut influencer la suscepti-
Le statut martial de l’hôte a une influence certaine sur ses capacités
bilité aux infections par deux mécanismes différents : un effet direct
de défense comme sur celles des micro-organismes. Cependant
sur la croissance bactérienne par privation en fer et un effet indirect
aussi bien les études observationnelles que les études interven-
par diminution de la réponse inflammatoire locale.
tionnelles ne sont pas très convaincantes. Les données sont pour l’instant insuffisantes pour recommander un traitement martial
4.2 Études chez l’homme
dans l’unique objectif de réduire le risque d’infection chez l’enfant.
Un défaut du métabolisme du fer pourrait être responsable d’une
survenue de certaines infections sur ce terrain.
Il reste cependant probable qu’une carence martiale favorise la
altération réversible des fonctions immunitaires contribuant à une prédisposition aux infections [23]. Les effets de la carence en fer semblent porter aussi bien sur l’immunité humorale que cellulaire. Les principaux effets observés sont :
Liens d’intérêts L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en relation avec cet article..
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Références [1] Oppenheimer S. Iron and infection: narrative review of a major iron supplementation study in Papua New Guinea undertaken by the Department of Tropical Paediatrics, Liverpool School of Tropical Medicine, 1979-1983, its aftermath and the continuing relevance of its results. Paediatr Int Child Health 2012;32:S21-9. [2] Valdimarsson H, Higgs JM, Wells RS, Yamamura M, Hobbs JR, Holt PJ. Immune abnormalities associated with chronic mucocutaneous candidiasis. Cell Immunol 1973;6:348-61. [3] Harju E, Lindberg H. Lack of iron stores in patients with diseases of the gastrointestinal tract. Surg Gynecol Obstet 1985;161:362-6. [4] Heresi G, Pizarro F, Olivares M, Cayazzo M, Hertrampf E, Walter T, et al. Effect of supplementation with an iron-fortified milk on incidence of diarrhea and respiratory infection in urbanresident infants. Scand J Infect Dis 1995;27:385-9. [5] Johnson EE, Wessling-Resnick M. Iron metabolism and the innate immune response to infection. Microbes Infect 2012;14:207-16. [6] Beard JL. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning. J Nutr 2001;131:568S-79. [7] Chlosta S, Fishman DS, Harrington L, Johnson EE, Knutson MD, Wessling-Resnick M, et al. The iron efflux protein ferroportin regulates the intracellular growth of Salmonella enterica. Infect Immun 2006;74:3065-7. [8] Olakanmi O, Schlesinger LS, Britigan BE. Hereditary hemochromatosis results in decreased iron acquisition and growth by Mycobacterium tuberculosis within human macrophages. J Leukoc Biol 2007;81:195-204. [9] Paradkar PN, De Domenico I, Durchfort N, Zohn I, Kaplan J, Ward DM. Iron depletion limits intracellular bacterial growth in macrophages. Blood 2008;112:866-74. [10] Theurl I, Theurl M, Seifert M, Mair S, Nairz M, Rumpold H, et al. Autocrine formation of hepcidin induces iron retention in human monocytes. Blood 2008;111:2392-9. [11] Clifton MC, Corrent C, Strong RK. Siderocalins: siderophorebinding proteins of the innate immune system. Biometals 2009;22:557-64. [12] Goetz DH, Holmes MA, Borregaard N, Bluhm ME, Raymond KN, Strong RK. The neutrophil lipocalin NGAL is a bacteriostatic agent that interferes with siderophore-mediated iron acquisition. Mol Cell 2002;10:1033-43. [13] Chan YR, Liu JS, Pociask DA, Zheng M, Mietzner TA, Berger T, et al. Lipocalin 2 is required for pulmonary host defense against Klebsiella infection. J Immunol 2009;182:4947-56. [14] Fischbach MA, Lin H, Zhou L, Yu Y, Abergel RJ, Liu DR, et al. The pathogen-associated iroA gene cluster mediates bacterial evasion of lipocalin 2. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:16502-7. [15] Holmes MA, Paulsene W, Jide X, Ratledge C, Strong RK. Siderocalin (Lcn 2) also binds carboxymycobactins, potentially defending against mycobacterial infections through iron sequestration. Structure 2005;13:29-41. [16] Martineau AR, Newton SM, Wilkinson KA, Kampmann B, Hall BM, Nawroly N, et al. Neutrophil-mediated innate immune resistance to mycobacteria. J Clin Invest 2007;117:1988-94. [17] Hart RC, Kadis S, Chapman WL Jr. Nutritional iron status and susceptibility to Proteus mirabilis pyelonephritis in the rat. Can J Microbiol 1982;28:713-7.
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Annexe 1 : Membres du groupe de travail de la Société française de pédiatrie • Dr Jean-Pierre Chouraqui, Gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatriques, centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne, Suisse. • Pr Christophe Dupont, Explorations fonctionnelles digestives, hôpital Necker-Enfants malades, Paris. • Pr Alexandre Lapillonne, Pédiatrie et réanimation néonatales, hôpital Necker-Enfants malades, Paris. • Pr Jean-Pierre Olives, Gastroentérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital des Enfants, Toulouse. • Pr Loïc de Pontual, Pédiatrie, hôpital Jean-Verdier, Bondy. • Dr Isabelle Thuret, Onco-hématologie pédiatrique, CHU Timone enfants, Marseille. • Pr Patrick Tounian (coordinateur), Nutrition et gastroentérologie pédiatriques, hôpital Trousseau, Paris. • Pr Louis Vallée, Neuropédiatrie, hôpital Roger-Salengro, Lille. • Dr Sophie Vaulont, Institut Cochin, Paris.
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Résumé Le fer est un nutriment essentiel aussi bien pour assurer un bon fonctionnement des cellules du système immunitaire que pour contribuer à la croissance et la virulence des micro-organismes. Si la carence martiale augmente la susceptibilité aux infections, notamment celles dues aux micro-organismes intracellulaires, les situations de surcharge en fer comme l’hémochromatose peuvent au contraire augmenter la virulence de certains germes. La synthèse d’hepcidine est augmentée lors de la phase aiguë de l’inflammation, entraînant ainsi une diminution de l’absorption intestinale de fer et sa captation par les macrophages. Il s’agit d’un mécanisme de défense de l’enfant ayant pour but de limiter l’avidité du fer pour les micro-organismes extra-cellulaires. À l’inverse le fer affecte le fonctionnement de la réponse innée en diminuant la production d’IFN-γ et de NF-kB par les macrophages. Au total, la carence en fer favorise la survenue de certaines infections, mais l’excès de fer peut altérer la réponse des cellules du système immunitaire. © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract Iron is essential for proper functioning of the host immune system as well as an essential nutrient for growth of various pathogens. Iron deficiency increases infection susceptibility, specially those due to intracellular pathogens. At the opposite, excess iron stores could increase the virulence of some pathogens. Hepcidin synthesis is increased during the acute inflammation phase; leading to decreased iron intestinal absorption and retention of the metal within macrophages. This is considered to result from a defense mechanism of the child to limit the availability of iron for extracellular pathogens. On the other hand, iron affect innate immune responses by influencing IFN-γ or NF-kB pathways in macrophages. Consequently, iron enhances host resistance to intracellular pathogens but excess iron may alter immune system. © 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
La question du fer dans la prédisposition aux infections est abordée
Le rôle du fer dans la prédisposition aux infections est débattu
études in vivo chez l’animal et chez l’homme.
par des études cliniques chez l’homme, des études in vitro et des
depuis longtemps. Il est admis que le statut martial de l’hôte pourrait avoir une influence dans la prédisposition aux infections et qu’à l’inverse certaines infections et phénomènes inflammatoires pourraient avoir des conséquences sur l’homéostasie du fer. La régulation du métabolisme du fer et ses interactions avec la réponse immunitaire commencent à être mieux comprises. Cependant les applications pratiques de ces connaissances restent encore limitées.
2. Études cliniques chez l’homme 2.1 Études observationnelles Ces études, souvent anciennes, ont amené des résultats parfois surprenants. Elles sont difficiles à interpréter car le déficit en fer n’est en général pas isolé mais associé à d’autres carences nutritionnelles
Correspondance Adresse e-mail : [email protected] (L. de Pontual).
induisant des effets confondants. Les conclusions sont souvent différentes dans les pays d’endémie palustre par rapport aux autres.
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Fer et prédisposition aux infections
Certaines études ont montré que l’anémie était un facteur péjoratif
ries. Le fer est important pour la prolifération cellulaire de l’hôte (en
dans le pronostic des infections bactériennes sévères [1]. Cependant
particulier pour les cellules du système immunitaire). Il est essentiel
ceci ne démontre pas un lien de causalité, les anémies étant souvent
à la survie des pathogènes et une partie des mécanismes de défense
d’origine multifactorielle. Valdimarsson et al. ont montré que les
de l’hôte vise à empêcher la captation du fer par les bactéries. Les
patients atteints de candidose chronique étaient souvent carencés
principales études in vitro ont porté sur des mesures de la croissance
en fer [2]. Dans une autre étude, les complications infectieuses
de micro-organismes dans des conditions de métabolisme martial
postopératoires semblaient plus fréquentes chez les patients ayant
différentes. L’augmentation de l’expression de la ferroportine diminue
un taux de ferritine faible [3].
la croissance de Salmonella typhimurium alors qu’une augmentation de la concentration d’hepcidine a un effet inverse [7]. Ces données
2.2 Études interventionnelles
ont été confirmées avec d’autres micro-organismes : Mycobacterium
Les études cliniques interventionnelles consistant à évaluer l’effet
pneumophila [8]. In vitro, la transferrine et la lactoferrine inhibent
d’une supplémentation en fer sur la survenue d’infections sont
la croissance bactérienne. L’activation des macrophages, que ce soit
peu nombreuses et le plus souvent sans groupe témoin. Dans les
par une infection bactérienne ou suite à une production d’interferon
pays développés, peu d’études ont évalué l’intérêt d’une supplé-
γ, entraîne une augmentation de production de ferroportine [9].
mentation en fer dans la réduction du nombre ou de la gravité
L’expression d’hepcidine par les macrophages, induite par les liposac-
des infections. Une supplémentation en fer permet à elle seule la
charides, peut avoir un effet inverse [10]. La croissance des bactéries
guérison de candidoses chroniques chez des patients carencés. De
intracellulaires (en particulier intramacrophagiques) semble donc
même, un traitement par fer semble efficace dans la prévention de
en partie modulée par la ferroportine. La sidérocaline (lipocaline 2)
récidives d’infections cutanées à Staphylocoque aureus mais sans
est une protéine secrétée qui a des fonctions antibactériennes par
groupe témoin [1]. Dans les pays en voie de développement, il a été
privation en fer [11]. Elle est exprimée par les macrophages, les neu-
démontré qu’un traitement martial pouvait au contraire entraîner
trophiles et les cellules endothéliales et surexprimée par des stimuli
une exacerbation de certaines infections telles que le paludisme.
infectieux ou inflammatoires. Sa structure est très proche de celle de
Dans ces pays, la morbidité infectieuse, due principalement aux
l’entérobactine, une protéine bactérienne de faible poids moléculaire
infections respiratoires, est plus importante en cas d’alimentation
qui fonctionne comme un « piège à fer » et un facteur de virulence
par formules infantiles (avec ou sans supplémentation en fer) que
bactérien [12]. La séquestration du fer par l’entérobactine constitue
l’allaitement maternel montrant ainsi que l’hygiène alimentaire
un mécanisme important de rétention du fer par les bactéries. La
reste un facteur plus prégnant que la carence en fer [4].
lipocaline 2 inhibe la croissance bactérienne. Les souris déficientes
tuberculosis, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, et Legionella
en lipocaline 2 sont prédisposées aux infections par Escherichia coli
2.3 Études d’associations de polymorphismes génétiques
et Klebsiella pneumoniae [13]. Illustrant le rôle de la lipocaline 2 dans
Plus récemment, des études d’associations ont porté sur des gènes
entérobactines ne pouvant être inhibées par la lipocaline [14].
codants pour des protéines impliquées dans le métabolisme du
La lipocaline peut se fixer à d’autres sidérophores tels que les
fer. Le gène Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 1
carboxymycobactines produits par Mycobacterium tuberculosis et a
(NRAMP1) code pour un transporteur du fer. Des polymorphismes de
un rôle de protection contre les infections à mycobactéries [14]. Les
ce gène prédisposent à la tuberculose et à la lèpre chez l’homme [5].
concentrations sériques de lipocaline 2 sont plus faibles dans les
la défense antibactérienne, certaines bactéries telles que Salmonella ont développé des mécanismes d’échappement en produisant des
populations originaires d’Afrique subsaharienne ce qui est en rapport
3. Études in vitro
avec un risque accru d’infection à Mycobacterium tuberculosis [16]. L’interaction avec le fer des pathogènes est différente en fonction de leur caractère intra- ou extracellulaire. La protéine macrophagique
Le fer est un cofacteur de nombreux processus biologiques essentiels
NRAMP1 a un rôle dans l’interaction intracellulaire du fer en fixant
pour beaucoup de micro-organismes [6]. Aussi bien les déficits
la membrane du micro-organisme. Par ailleurs il existe une suscep-
que les excès de fer peuvent compromettre certaines fonctions
tibilité différente aux infections par des bactéries intracellulaires en
cellulaires, la virulence ainsi que la relation avec l’hôte de nombreux
fonction du statut martial. À l’opposé, la prolifération de Plasmodium
pathogènes. Il existe une réelle compétition entre l’hôte et les bacté-
falciparum pourrait être ralentie en cas de carence martiale.
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Archives de Pédiatrie 2017;24:5S14-5S17
4. Études in vivo
i) une diminution de l’activité myélopéroxydasique des polynu-
4.1 Études chez l’animal
ii) une réduction de nombre de lymphocytes T par atrophie thy-
cléaires neutrophiles et de leur fonction phagocytaire ; mique ;
Les études expérimentales chez l’animal montrent que la carence
iii) une altération de la fonction des lymphocytes T (altération des
en fer est responsable d’une altération réversible de la fonction
tests de prolifération lymphocytaires en présence d’antigènes) ;
immunitaire. Les résultats obtenus chez des animaux carencés
iv) une altération de l’activité des cellules Natural Killer (NK).
en fer ne sont pas univoques. Sur un modèle de pyélonéphrites
Il faut cependant bien préciser que les défauts de l’immunité
aiguës à Proteus mirabilis chez le rat, Hart et al. ont montré que la
cellulaire restent minimes et sans aucune commune mesure avec
sévérité de l’infection était proportionnelle au niveau de la carence
ceux des déficits immunitaires héréditaires. L’immunité humorale
martiale [17]. Baggs et al. ont mis en évidence un déficit sévère
ne semble pas touchée. Par ailleurs, le système immunitaire est
de défense contre des infections invasives à Salmonella typhi chez
capable de priver de fer certains micro-organismes, ce qui constitue
le rat carencé en fer [18] alors que Puschmann et al. ont observé
un moyen de défense [24]. Le transporteur NRAMP1 extrait le fer
l’inverse [19]. Harvey et al. ont montré que les souris carencées en
des phagosomes bactériens [25]. Il faut rappeler que les globules
fer étaient prédisposées à des infections plus graves par Plasmodium
rouges altérés sont détruits par les macrophages et le système
chabaudi [20]. Au total, ces études montrent que l’effet de la carence
réticulo-endothélial.
martiale dépend du micro-organisme. La carence en fer semble
Les anomalies héréditaires du métabolisme du fer peuvent contri-
protéger des infections par des micro-organismes intracellulaires
buer à une prédisposition aux infections constituant un modèle
et favoriser celles à organismes extracellulaires. Plusieurs études
intéressant [23]. L’anomalie la plus commune du métabolisme du
réalisées avec des modèles animaux ont montré la capacité de
fer est l’hémochromatose de type 1. L’absence de protéine HFE
NRAMP1 à diminuer la teneur en fer des phagosomes influençant la
fonctionnelle (protéine de surface hépatocytaire) entraîne un
survie et la croissance des micro-organismes intracellulaires incluant
déficit en hepcidine et une forte expression de ferroportine par
Mycobacterium bovis, Salmonella typhimurium et Leishmania dono-
les macrophages et les cellules endothéliales de l’intestin [21].
vani. Les souris transgéniques ayant une altération de l’expression
Les patients atteints d’hémochromatose sont plus vulnérables
macrophagique de la ferroportine présentent des infections graves
à certaines infections, en particulier aux abcès hépatiques à
à Salmonella typhimurium. Les souris invalidées à l’état homozygote
Yersinia enterocolitica [26]. Les monocytes de ces patients ont
pour le gène HFE, homologue du gène responsable de l’hémochro-
une production diminuée de TNFα en réponse aux lipopolysac-
matose héréditaire, ont un déficit en hepcidine, une forte expression
charides [27]. L’hémochromatose de type 4, particulièrement
de ferroportine par les macrophages et les cellules endothéliales
commune en Afrique, est due à des mutations dominantes du
de l’intestin [21]. On aurait pu penser que ces souris fussent plus
gène Ferroportine (FPN). Les patients mutés ont un risque accru
résistantes aux infections. En réalité c’est l’inverse en raison d’une
de tuberculose [28].
diminution de la réponse inflammatoire locale. Suite à une infection par Salmonella typhimurium, les macrophages péritonéaux de ces souris ont une concentration en fer diminuée et produisent moins de Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα) et d’interleukine 6 (IL-6) que
5. Conclusion
les témoins [22]. Au total, la ferroportine peut influencer la suscepti-
Le statut martial de l’hôte a une influence certaine sur ses capacités
bilité aux infections par deux mécanismes différents : un effet direct
de défense comme sur celles des micro-organismes. Cependant
sur la croissance bactérienne par privation en fer et un effet indirect
aussi bien les études observationnelles que les études interven-
par diminution de la réponse inflammatoire locale.
tionnelles ne sont pas très convaincantes. Les données sont pour l’instant insuffisantes pour recommander un traitement martial
4.2 Études chez l’homme
dans l’unique objectif de réduire le risque d’infection chez l’enfant.
Un défaut du métabolisme du fer pourrait être responsable d’une
survenue de certaines infections sur ce terrain.
Il reste cependant probable qu’une carence martiale favorise la
altération réversible des fonctions immunitaires contribuant à une prédisposition aux infections [23]. Les effets de la carence en fer semblent porter aussi bien sur l’immunité humorale que cellulaire. Les principaux effets observés sont :
Liens d’intérêts L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en relation avec cet article..
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Fer et prédisposition aux infections
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Annexe 1 : Membres du groupe de travail de la Société française de pédiatrie • Dr Jean-Pierre Chouraqui, Gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatriques, centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne, Suisse. • Pr Christophe Dupont, Explorations fonctionnelles digestives, hôpital Necker-Enfants malades, Paris. • Pr Alexandre Lapillonne, Pédiatrie et réanimation néonatales, hôpital Necker-Enfants malades, Paris. • Pr Jean-Pierre Olives, Gastroentérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital des Enfants, Toulouse. • Pr Loïc de Pontual, Pédiatrie, hôpital Jean-Verdier, Bondy. • Dr Isabelle Thuret, Onco-hématologie pédiatrique, CHU Timone enfants, Marseille. • Pr Patrick Tounian (coordinateur), Nutrition et gastroentérologie pédiatriques, hôpital Trousseau, Paris. • Pr Louis Vallée, Neuropédiatrie, hôpital Roger-Salengro, Lille. • Dr Sophie Vaulont, Institut Cochin, Paris.
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