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Fibrose postopératoire : aspects physiopathologiques et perspectives thérapeutiques
Chirurgie de la main 27 (2008) 256–265
Mise au point
Fibrose postopératoire : aspects physiopathologiques et perspectives thérapeutiques§ Post-operative fibrosis: Pathophysiological aspects and therapeutical perspectives S. Delanian Service oncologie-radiothérapie, hôpital Saint-Louis, AP–HP, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010, Paris, France
Résumé La fibrose postopératoire (FPO) est une rare séquelle localisée, classiquement irréversible, de la chirurgie dans de nombreux tissus et organes. Ce processus fibrotique pourrait-il à ce jour être réduit après une intervention médicamenteuse ? Une synthèse des aspects statiques et dynamiques du processus fibrotique sont décrits dans les aspects cliniques, histopathologiques et les régulations cellulaires et moléculaires. Schématiquement, sont décrits une phase préfibrotique inflammatoire chronique, une phase fibreuse constituée cellulaire, puis une phase de densification-remodelage matriciel. Les rôles respectifs et l’évolution au cours du temps, des protagonistes principaux tels que le myofibroblaste, la matrice extracellulaire et les facteurs de croissance (TGFb1) sont précisés. La compréhension de ces mécanismes de la FPO semble permettre de proposer à ce jour une attitude pragmatique dérivée des connaissances thérapeutiques du domaine radio-induit : des anti-inflammatoires dans les poussées en phase préfibrotique, l’association de pentoxifylline–tocophérol (PE) en phase fibreuse constituée ou le pentoclo (PE–clodronate) en phase de fibronécrose évoluée. Des études randomisées sont nécessaires pour valider les résultats préliminaires de ces essais de phase II. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Postoperative fibrosis (POF) is a rare, localized, and irreversible delayed effect of surgery, described in numerous tissues and organs. Is this fibrotic process amenable to therapeutic intervention? A synthesis of various clinical and histopathological aspects, and of cellular and molecular process regulation is described. In summary, there exists a prefibrotic chronic inflammatory phase, a constituted and cellular phase, and lastly a matricial densification and remodelling phase. The respective phases and the roles played over time by the main protagonists, namely myofibroblasts, extracellular matrix and growth factor (TGFb1) are clarified. Understanding the mechanism of POF leads logically to treatments derived from our knowledge of the treatment of radiation-induced fibrosis: anti-inflammatory drugs help in the prefibrotic phase, pentoxifylline– tocopherol combination (PE) in the organized fibrotic phase, and pentoclo (PE–clodronate) in the late fibronecrotic phase. Randomized trials are necessary to validate the preliminary results of phase II trials. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Fibrose postopératoire ; Pentoxifylline ; Tocophérol ; Clodronate Keywords: Postoperative fibrosis; Pentoxifylline; Tocopherol; Clodronate
1. Introduction § Conférence présentée au GEM, Société française de la chirurgie de la main, Paris, le 13 décembre 2007. Adresse e-mail : [email protected].
Tout traitement local de l’arsenal thérapeutique médical, à type de chirurgie, radiothérapie, brûlure ou injection chimique locale, possède un effet majoritaire curatif, fonctionnel ou
1297-3203/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.main.2008.09.003
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esthétique, qui emporte la décision médicale, et une action possible minoritaire (< 5 %) à type de trouble de la cicatrisation du tissu sain (a priori non pathologique) inclus dans le volume traité. La fibrose postopératoire (FPO) est par définition un processus cicatriciel lié à une réaction excessive, le plus souvent simple témoin de l’acte chirurgical initiateur, et exceptionnellement une séquelle pathologique symptomatique. La FPO est considérée a priori comme négligeable en regard de la menace immédiate que représente la pathologie à opérer. Elle est une complication occasionnelle, différée et irréversible, de quelques mois à quelques années après une intervention chirurgicale, pouvant grever le pronostic fonctionnel de certains patients. Si la description des lésions de FPO est très ancienne, la compréhension de leur physiopathologie a bénéficié d’avancées récentes en biologie cellulaire et moléculaire : la fibrose est un processus dynamique, évolutif et quelquefois autoentretenu, qui se caractérise par une activation cellulaire chronique et un remodelage matriciel constant de mieux en mieux compris. Un espoir de thérapie spécifique est apparu à la suite d’essais cliniques et expérimentaux récents orientés sur cette pathologie fibrotique, notamment après radiothérapie. 2. Description 2.1. Symptomatologie clinique L’expression de la FPO est variable, décrite en fonction des méthodes d’investigation choisies : mesure clinique, imagerie, histologie, étude de biologie cellulaire ou moléculaire. Cependant, les correspondances sont inconstantes, des lésions histologiques ou radiologiques incontestables pouvant être observées, alors que l’examen clinique est quasi normal et inversement. Les lésions de FPO sont par définition limitées au volume opéré, avec un aspect clinique polymorphe allant de l’absence d’anomalie observable, dans la majorité des cas, à des complications rétractiles sévères exceptionnelles. Plus que le volume de la fibrose locale, ce sont la densité, la contraction et la compression de la FPO qui sont à l’origine de la symptomatologie en relation avec la zone cicatricielle et son halo péricicatriciel et des possibles signes d’aval. Lorsque l’atteinte est cutanéomusculaire, la FPO peut s’exprimer par un volume opéré simplement induré avec des signes cliniques modérés – fréquents – transitoires à type de douleur, induration et raideur locale. Lorsque la FPO superficielle est évoluée sous forme de sclérose rétractile compressive (avec retentissement d’aval), cela se traduit par des symptômes potentiellement graves – exceptionnels – irréversibles, menaçant le pronostic fonctionnel, voire vital de ces patients : un lymphœdème d’un membre ; une neuropathie périphérique après chirurgie discale ; une contracture pierreuse rétractile des muscles abdominaux après liposuccion ou de tendons (main ou pied) ; une compression trachéale.
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Lors d’une atteinte profonde, le processus fibrotique évolué peut se traduire par un syndrome occlusif du grêle sur bride péritonéale, de sténose urétérale avec urétérohydronéphrose. . . 2.2. Sévérité : variations individuelles de la tolérance des tissus sains 2.2.1. Facteurs traitement-dépendants La FPO est soumise à des facteurs traitement-dépendants. L’impact de la chirurgie en tant que « facteur local » profibrogène est lié à : l’importance du volume total opéré ; la fréquence des interventions chirurgicales dans un même site (reprise chirurgicale) ; la minutie dans l’hémostase et son corollaire ; la présence et le volume d’un hématome ; la survenue et la sévérité d’une infection locale abcédée et drainée. Les soins immédiats de kinésithérapie peuvent limiter en partie la survenue de FPO, tandis qu’un étirement ou une traction excessive secondaire peut l’aggraver. Une radiothérapie oncologique postopératoire et, à un moindre degré, préopératoire majore dans tous les cas le risque profibrogène en volume traité [1]. Enfin, la FPO peut être majorée par des médicaments profibrogènes ou réduite par des substances médicamenteuses anti-inflammatoires à effet antifibrosant mineur, telless que corticoïdes ou colchicine. 2.2.2. Facteurs patients-dépendants La FPO est soumise à des facteurs patient-dépendants ou facteurs systémiques : le statut physiologique tel l’âge avancé ; l’abondance du tissu adipeux ; une pathologie vasculaire telle qu’une hypertension artérielle ancienne ou instable ; un diabète déséquilibré ; une pathologie du tissu conjonctif préexistante (sclérodermie ou autre collagénose) [1]. 2.3. Imagerie – explorations complémentaires L’enregistrement des signes cliniques est complété par l’archivage de photographies ou de mesures centimétriques (circonférence d’un membre, planimétrie). L’échographie peut mesurer l’épaisseur d’une fibrose superficielle, mais sa caractérisation des tissus est médiocre, tandis que les radiographies standard ou tomodensitométriques peuvent objectiver une augmentation localisée de la densité du tissu étudié. Mais c’est l’imagerie par résonance magnétique (IRM) qui est la méthode de choix pour l’exploration des parties molles, douée d’un excellent contraste spontané des tissus, déterminé par leur composition biochimique, permettant des mesures performantes du tissu fibreux et une détection des modifications de sa vascularisation.
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2.4. Histoire naturelle – évolution clinique L’évolution clinique spontanée d’un processus fibrotique est progressive non continue, avec des paliers d’aggravation sur quelques mois, aboutissant après plusieurs années à une séquelle irréversible [1,2]. On peut schématiquement décrire trois périodes : une phase initiale préfibrotique de constitution, se déroulant dans les mois suivant l’acte chirurgical, asymptomatique ou avec des signes d’inflammation chronique aspécifique localisés à type d’œdème, rougeur, douleur ; une phase de séquelle fibreuse organisée, où les signes d’inflammation locale ont disparu, et les tissus sous-jacents sont épaissis, indurés, compressifs ; une phase tardive de fibroatrophie, où la tuméfaction conjonctive fait place à une atrophie rétractile de consistance pierreuse.
plan. L’inflammation est toujours caractérisée par une perméabilité vasculaire accrue qui associe extravasation de protéines sériques et formation d’œdème tandis que les fragments de dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) attirent localement les cellules conjonctives, épithéliales et sanguines. Lors de la phase fibreuse constituée, le tissu fibreux, ou fibrose active, est essentiellement composé par une densité élevée de myofibroblastes hyperprolifératifs et une hypersécrétion de la MEC. La cellule endothéliale reste présente pendant les phénomènes de néovascularisation lors de l’extension de la fibrose. Enfin, la densification du tissu fibreux s’établit par remodelages successifs de la MEC déposée, avec perturbation de l’équilibre délicat synthèse–dégradation matricielle, et amplifié par les facteurs de croissance. Séquestrés dans la MEC, ces facteurs sont relargués dans un second temps, permettant une stimulation locale persistante et une augmentation de sa densité et stabilité [4]. 3. Physiopathologie
2.5. Aspects histopathologiques et évolutifs en cascade Le processus de cicatrisation habituel après une agression locale est à ce jour bien décrit [3]. Il est le terme d’un processus évolutif aigu qui se déroule sur quelques jours en quatre phases successives : une phase initiale inflammatoire marquée par des phénomènes vasculaires avec une vasodilatation, un œdème, une diapédèse (mastocytes, polynucléaires, macrophages, lymphocytes) ; une phase granulomateuse caractérisée par un chimiotactisme leucocytaire pour la détersion locale ; une phase de bourgeon charnu à l’origine du tissu de granulation fibroblastique et des néovaisseaux grâce aux cellules endothéliales et myofibroblastiques ; la phase de cicatrisation proprement dite avec remodelage et réorientation de la trame collagénique associés à une réépithélialisation. En cas de cicatrisation défectueuse, le passage du processus à la chronicité peut s’installer par excès (fibrogénèse) ou par défaut (nécrose). Les aspects histologiques de la FPO varient alors de l’inflammation à la sclérose, en fonction de la structure du tissu et de la phase évolutive de l’affection à prédominance cellulaire, matricielle ou mixte (Tableau 1). La phase initiale préfibrotique est caractérisée par une inflammation chronique aspécifique, où la cellule endothéliale joue un rôle de premier
L’existence d’un cercle vicieux avec remodelage permanent du tissu fibreux, traduisant un déséquilibre dans la prolifération fibroblastique ainsi qu’entre synthèse et dégradation de la MEC, apparaît en contradiction avec la perception clinique de fixité et d’irréversibilité de la fibrose tissulaire [5]. Or cette vision dynamique permet d’envisager une possible intervention thérapeutique sur la fibrose constituée et ainsi sur ses conséquences cliniques [1]. 3.1. Aspects cellulaires et matriciels : les protagonistes Physiologiquement, le « fibroblaste », cellule clée du tissu conjonctif, présente une différenciation cellulaire du fibrocyte quiescent au « myofibroblaste » [6,7]. Cette cellule sécrétoire élabore les constituants de la MEC (collagène) et les enzymes de dégradation (collagénases), assurant ainsi son renouvellement, et sécrète des facteurs de croissance des communications intercellulaires (Fig. 1). Sous l’effet de divers stimuli, le fibroblaste se transforme en cellule hyperactive, le myofibroblaste, douée de propriétés contractiles, sécrétoires et macrophagiques, la rendant proche de la cellule musculaire lisse. Dans la cicatrisation d’une plaie, le phénotype myofibroblastique est temporaire : les myofibroblastes disparaissent après comblement de la plaie par mort cellulaire apoptotique. Lors de la constitution du processus fibrotique, les myofibroblastes demeurent présents dans les phases tardives de fibrose avec une prolifération et une sécrétion matricielle accrues.
Tableau 1 Principales phases histologiques en cascade d’un processus fibrotique au cours du temps. Phases
Préfibrotique Fibrotique Fibroatrophie-nécrose
Aspects Vasculaire
Fibroblastique
Matriciel
Inflammation chronique Cellule endotheliale (+++) A-V shunt Ischémie
(+/)
(+/)
Myofibroblaste (+++) fibrocyte (+)
MEC (+) à (++) MEC (+++)
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En situation physiologique, les ROS sont des acteurs clés de la différenciation et la prolifération cellulaire et de la réaction inflammatoire [11]. En situation pathologique, un excès de ces radicaux est impliqué : en milieu extracellulaire dans la dégradation de la MEC, le chimiotactisme leucocytaire, la phagocytose et l’activation fibroblastique ; en milieu intracellulaire dans l’activation de gènes et protéines de la réponse au stress pouvant déclencher la réparation de l’ADN, l’arrêt du cycle cellulaire ou la sécrétion de facteurs de croissance tels que TNF ou IL1 ; au niveau membranaire, dans les phénomènes de peroxydation lipidique [12]. Fig. 1. Fibrogenèse : acteurs biologiques et déséquilibres cellulaires, matriciels et de communication intercellulaire.
À l’inverse, le devenir habituel des « fibrocytes » est leur vieillissement progressif avec une réduction de la sécrétion matricielle et une prolifération ralentie. La mort cellulaire se produit alors par nécrose et élimination macrophagique. Le destin probable du fibrocyte au cours du processus fibrotique semble être une sénescence accélérée suivie d’une mort cellulaire prématurée. L’accumulation de « MEC » dans la FPO peut être liée à une synthèse accrue de collagènes, de fibronectine, d’acide hyaluronique et de glycosaminoglycanes, ou une diminution des enzymes de dégradation matricielle (collagénases) parallèlement à une augmentation des inhibiteurs des métalloprotéinases (tissue inhibitor of metallo-proteinases [TIMP]). Le turn-over du collagène physiologique obéit à un équilibre entre synthèse et dégradation, une dérégulation quelconque rencontrée dans la fibrose entraînant alors un dépôt excessif de MEC. 3.2. Aspects physicochimiques et moléculaires L’interaction d’une agression de quelconque origine avec les tissus vivants génère directement et de façon fugace des espèces radicalaires libres oxygénés (ROS) à l’origine d’un foyer inflammatoire. Lors d’une cicatrisation normale, les activations cellulaires et moléculaires alors induites cessent dès que le comblement tissulaire est assuré en quelques jours, parallèlement à l’envoi de signaux « stop » qui provoquent la disparition des myofibroblastes et des cellules inflammatoires. Lors de l’exsudation sérique secondaire, polynucléaires et macrophages stimulés par contact avec les produits de dégradation du collagène peuvent libérer d’autres vagues de ROS et créer un foyer inflammatoire chronique où l’homéostasie est rompue [8]. Le processus fibrotique est caractérisé par ces activations cellulaires autoentretenues où le rétrocontrôle n’existe plus du fait de l’activation persistante, elle-même liée à la production permanente de facteurs de croissance, par l’intermédiaire probable de ROS. Tout stress oxydatif ultérieur, pouvant accentuer la production de ROS, contribue à l’extension et la densification de la fibrose [9,10].
Le processus fibrotique peut être modulé au niveau du chimiotactisme, de la prolifération fibroblastique ou de la sécrétion matricielle. Les facteurs de croissance impliqués exercent un rôle majeur dans la formation et le maintien du processus fibrotique, en particulier le TGFb [13]. Le TGFb1 exerce trois fonctions physiologiques majeures [14] : l’inhibition de la prolifération des cellules épithéliales, endothéliales et l’induction d’apoptose ; l’homéostasie de la MEC par stimulation de la synthèse des composants par activation myofibroblastique et inhibition des collagénases et par contrôle des intégrines dans les interactions cellule–matrice ; l’action sur le processus inflammatoire selon la concentration locale en TGFb1 et du microenvironnement interactif avec initiation du chimiotactisme des processus précoces de l’inflammation ou à l’opposé action anti-inflammatoire différée sur des cellules activées (macrophages) ou action immunosuppresseur. Le TGFb1, chef d’orchestre des grands processus pathologiques, dont le processus fibrotique, est le principal responsable de l’initiation, du développement et de l’entretien des fibroses, comme l’athérosclérose, les pathologies fibreuse rénales, hépatiques ou pulmonaires, la fibrose radio-induite (FRI). . . Lors de l’inflammation aiguë, le TGFb sécrété par les plaquettes peut initier une cascade d’évènements, dont le recrutement et l’activation de macrophages qui sécrètent à leur tour des facteurs chimiotactiques et mitogènes pour les fibroblastes. En phase d’extension puis de chronicité de la fibrose, le TGFb circulant et le TGFb synthétisé par les myofibroblastes eux-mêmes contribuent à l’autoentretien du processus fibrotique. 4. Intervention thérapeutique Une meilleure compréhension physiopathologique du processus fibrotique permet à ce jour une stratégie thérapeutique « antifibrosante » [15], avec application potentielle à la FPO [16]. Dans cette revue, une approche mécanistique « multicible » pragmatique de la fibrose (Fig. 2) a été privilégiée au détriment
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Fig. 2. Principaux acteurs de la fibrose et possible intervention thérapeutique via la voie des traitements antioxydants.
d’approches « ciblées » encore expérimentales telles que les inhibiteurs de TIMP, les oligonucléotides antisens du collagène, les anticorps monoclonaux anti-TGFb [17] ou les oligonucléotides antisens du TGFb, les anticorps antiadhésion intercellulaire [18] ou les agents antiangiogéniques et, plus récemment, les cellules souches. Il est impératif, par ailleurs, d’éviter tout amalgame ou extrapolation abusive à l’homme des résultats obtenus chez l’animal ou in vitro. En effet, de nombreuses molécules avec des effets prometteurs sur fibroblaste ou collagène, in vitro ou in vivo, n’ont eu aucun effet ou ont été toxiques lors de leur administration chez l’homme. 4.1. Suppression des facteurs d’aggravation 4.1.1. Contrôler les stimuli initiateurs de fibrose Contrôler les stimuli initiateurs de fibrose est clairement la meilleure voie pour prévenir le développement ou l’aggravation (extension, contraction) d’une FPO : contrôler l’équilibre d’un diabète ou d’une hypertension artérielle labile ; éviter tout traumatisme localisé surajouté (nouvelle biopsie, chirurgies multiples) ; prévenir et traiter tout foyer infectieux chronique ou hémorragique local pour traquer un éventuel hématome postopératoire. 4.1.2. Contrôler l’inflammation aiguë Les anti-inflammatoires ont de tous temps été utilisés dans le traitement du processus fibrotique. Corticoïdes ou antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) [19] ont un intérêt en
phase initiale préfibrotique pour diminuer les signes inflammatoires subaigus. Ils sont prescrits en priorité pour circonscrire le volume et la densité du tissu fibreux en voie de constitution. 4.2. Intervention sur une fibrose constituée 4.2.1. Stratégie anti-inflammatoire 4.2.1.1. La corticothérapie. La corticothérapie est la plus ancienne thérapeutique utilisée dans la fibrose permettant d’en juguler les poussées : fibrose pulmonaire idiopathique ou rétropéritonéale, sclérodermie, fibrose pulmonaire à la bléomycine, les effets tardifs de la radiothérapie, avec un effet rebond possible à l’arrêt du traitement. In vitro, les stéroïdes inhibent le recrutement des macrophages et des polynucléaires et la synthèse du collagène et des leucotriènes. Bien que corticoïdes et AINS soient utilisés quotidiennement pour leurs propriétés anti-inflammatoires, aucune régression n’a été démontrée à ce jour sur le noyau de fibrose constituée. 4.2.1.2. L’interféron (IFN). L’IFN présente un intérêt démontré en association dans la fibrose parenchymateuse en dépit d’effets secondaires majeurs : 12 mois d’IFNa combiné à la ribavine dans la fibrose posthépatite C [20] ; 12 mois d’IFNg1 combiné à la prednisolone dans la fibrose pulmonaire idiopathique [21]. L’imiquimod (crème), inducteur local d’IFN, mériterait d’être testé en application locale dans la FPO superficielle. Enfin,
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certains immunosuppresseurs peuvent ralentir la progression du processus fibrotique en clinique, mais présentent des effets secondaires souvent dissuasifs au long cours : la D-pénicillamine dans la sclérodermie [22], la colchicine dans la cirrhose hépatique ou dans la fibrose interstitielle pulmonaire idiopathique [23], rendant ces molécules impropres à la prescription dans la FPO. 4.2.2. Stratégie vasculaire 4.2.2.1. Pentoxifylline (PTX). La PTX, dérivé de la méthylxantine proche de la caféine, est utilisée en pathologie vasculaire dans la claudication intermittente. In vivo et in vitro, de nombreuses études ont montré que la PTX possède quatre propriétés majeures : l’augmentation de la viscosité et du flux sanguin ; l’inhibition de la coagulation (agrégation plaquettaire) ; la limitation de la cicatrisation (fibroblastes, collagènes) et du TNFa ; la réduction des réactions immunologiques et inflammatoires et des propriétés antioxydantes. Les fortes concentrations de PTX, déduites des études in vitro, sont hautement toxiques chez l’homme. La PTX est disponible, bien tolérée et potentiellement utile dans la FRI [24], mais non testée dans la FPO. 4.2.2.2. Oxygénothérapie hyperbare (OHB). L’OHB peut contribuer à diminuer un œdème tissulaire et stimuler l’angiogénèse, la prolifération fibroblastique et la synthèse de collagène dans des tissus hypoxiques, ce qui paradoxalement peut stimuler les éléments constitutifs cellulaires et matriciels d’une fibrose [25]. L’intérêt de l’OHB dans le traitement d’une fibrose constituée n’a pas été démontré, alors que la littérature est « encombrée » de petits essais cliniques assez mal définis sur des complications radio-induites. Son intérêt dans la FPO n’est pas décrit. 4.2.2.3. Autres traitements vasculaires. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (captopril) antihypertenseurs pourraient avoir un rôle dans la réduction d’une FRI [26]. L’intérêt des statines a été discuté récemment dans la cicatrisation : la pravastatine possède des propriétés antifibrotiques in vitro ; cependant, dans un essai clinique, l’utilisation des statines a été associée à une augmentation significative des complications locales hémorragiques postopératoires. Enfin, des publications anecdotiques ont suggéré un intérêt bénéfique de l’héparine dans la fibrose. 4.2.3. Stratégie antioxydante 4.2.3.1. Superoxide dismutase (SOD). Les SOD sont des enzymes cellulaires endogènes de catalyse (ROS en peroxyde d’hydrogène et oxygène). La SOD Cu/Zn bovine, développée dans les années 1980 sous forme liposomale (LipSOD1) dans les maladies de Crohn, de Kawasaki, polyarthrite rhumatoïde et sclérodermie, a été la première substance capable de faire régresser une FRI chez deux patients avec
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fibronécrose abdominopelvienne sévère [27]. Dans un essai de phase II (42 FRI), Delanian et al. montraient que la LipSOD1 permettait une régression de 60 % en surface en deux mois [28]. Une étude expérimentale analogue montrait une régression FRI de 75 % en surface chez les porcs traités versus témoins, avec une normalisation objective des tissus à l’anatomopathologie post-mortem [29]. In vitro dans des cultures de fibroblastes de FRI humaine et de porc, la LipSOD1 réduisait l’hyperexpression du TGFb1, du TIMP, et permettait une réversion phénotypique des myofibroblastes activés en fibroblastes normaux. Si la SOD a permis de montrer pour la première fois que le processus fibreux radioinduit était réversible, aucune forme de SOD n’est utilisable à ce jour. 4.2.3.2. L’alpha-tocophérol (vitamine E). La vitamine E est utilisée à ce jour dans la réduction d’une hypercholestérolémie modérée. L’alpha-tocophérol endogène bloque les ROS générés par un stress oxydatif qui n’ont pas été inhibés par les enzymes intracellulaires (propriétés antioxydantes) et protège les membranes cellulaires de la peroxydation lipidique. La vitamine E peut aussi inhiber la protein kinase C (PKC), l’agrégation plaquettaire et les radicaux NO dans les cellules. Son innocuité au long cours est actuellement débattue [30,31]. La vitamine E (700 mg/j) a pu contribuer à réduire une FRI superficielle de 20 % en surface chez 53 patientes, ce qui n’a pas été confirmé dans un essai randomisé ultérieur à six mois [32]. Son intérêt dans la FPO n’est pas décrit. 4.2.3.3. Association PTX–vitamine E (PE). En 1998, Delanian et al. rapportaient la régression majeure d’une FRI cervicothoracique symptomatique après 18 mois de traitement PE [33]. Dans l’essai clinique de phase II suivant, l’administration de PTX 800 mg/j et de vitamine E 1000 UI/j à des patients présentant des FRI superficielles après cancer du sein ou ORL réduisait la surface de 50 % à six mois et 66 % à 12 mois [34] ; ce qui a été confirmé dans un essai randomisé avec une régression significative à six mois de 60 % groupe PE versus 40 % groupe placebo [32]. Un traitement PE à long terme (plus de deux ans) était bénéfique dans la régression en surface de FRI sévères (Fig. 3), de type exponentiel avec une réponse maximale de deux-tiers à deux ans, stabilisée à trois et quatre ans, mais avec un risque d’effet rebond si le traitement est arrêté avant 12 mois [35]. Dans le modèle expérimental, une diminution de 70 % du volume de la FRI était démontrée à six mois chez les porcs traités PE versus placebo, avec une normalisation tissulaire à l’anatomopathologie post-mortem [36]. Enfin, l’association PE est utilisée depuis peu avec intérêt dans la régression de fibroses postopératoires (Delanian. Communication personnelle, 2008) : initialement suggérée chez une patiente qui présentait une FRI mammaire et FPO lombaire associées puis confirmée dans des cas de fibrose épidurale après discectomie [37], ou des cas isolés de FPO du poignet (Fig. 4) ou FPO pariétale des grands droits. . .
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4.3.1. Stratégie anti-inflammatoire 4.3.1.1. Les anti-inflammatoires. La prescription prolongée d’anti-inflammatoires stéroidïens ou d’AINS joue un rôle majeur dans l’accessibilité des antibiotiques dans des tissus nécrosés fibreux, sièges d’un foyer infectieux chronique, ou comme anti-œdémateux en diminuant le volume de tissu lésé. 4.3.1.2. Les biphosphonates. Les biphosphonates ont une action majeure sur l’inflammation chronique par une action d’inhibition macrophagique, qui permettrait de réduire l’aggravation d’une fibrose [15] : in vivo, inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique (macrophage osseux) ; in vivo, inhibition de l’hypersensibilité du tissu de granulation dans l’inflammation chronique ; in vitro, inhibition de la prolifération fibroblastique. Par ailleurs, à l’inverse des biphosphonates de nouvelle génération (zolédronate), le clodronate a une action directe sur la stimulation des ostéoblastes sans effet antiangiogénique. En clinique, le clodronate bloque la diffusion de métastases osseuses mais aussi de métastases viscérales, avec une excellente tolérance. Enfin, le clodronate à 30 mg/kg par jour a pu diminuer chez un patient l’envahissement fibreux de la moelle osseuse (myélofibrose), permettant une normalisation progressive de la numération sanguine après échec d’un traitement par interféron et androgène [38]. Le clodronate pourrait alors être potentiellement utile dans le processus fibrotique évolué ? 4.4. Stratégie vasculaire
Fig. 3. Fibrose superficielle de la paume de la main gauche après irradiation accidentelle (192Ir) chez un travailleur de 33 ans : aggravation spontanée sur quatre ans avec rétraction algique (a) juin 1999 en consultation initiale, (b) mai 2001 après deux ans d’association pentoxifylline–tocopherol (PE), (c) après cinq ans de PE (stop traitement).
4.3. Intervention dans la fibrose évoluée et la fibronécrose La prise en charge médicale du processus fibrotique évolué est complexe : tous les acteurs cellulaires, moléculaires et matriciels du processus de réparation sont présents, mais leur part respective est si perturbée que la cicatrisation en devient souvent impossible. Peu d’études rendent compte d’un effet antifibrosant significatif à ce stade, a fortiori dans la FPO.
4.4.1.1. Oxyge`ne hyperbare Dans divers essais randomisés, l’OHB s’est avérée efficace dans la cicatrisation des plaies du pied chez le diabétique, des ulcères variqueux des membres inférieurs ou après brûlure thermique aiguë [39]. L’OHB proposée dans les complications fibronécrotiques de la radiothérapie semble utile dans la réduction des troubles hémorragiques vésicaux et rectaux [40,41]. Cependant, un essai randomisé récent dans l’ORN mandibulaire n’a montré aucun effet bénéfique de l’OHB, en dépit de sa capacité à lutter contre l’infection chronique [42]. 4.4.1.2. PTX La PTX à 1200 mg/j sur six mois chez des patients avec fibronécrose radio-induite des « tissus mous » (buccale, vaginale, cutanée) a permis une accélération de la cicatrisation en neuf semaines versus 30 semaines sans traitement chez des patients équivalents [43]. 4.4.2. Stratégie antioxydante 4.4.2.1. Association PTX–vitamine E. L’association PTX– vitamine E (PE) est un traitement efficace de la fibronécrose modérée. Un cas de nécrose cutanée sévère radio-induite après cancer du sein a cicatrisé en 18 mois de traitement PE [44],
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Fig. 4. Fibrose du poignet droit avec ténosynovite apparue six mois après une chirurgie de kyste synovial (janvier 2007) chez une femme de 32 ans : algie permanente (EVA 3–7/10) malgré les anti-inflammatoires et FPO à l’IRM gadolinium en mai 2007 frontal (a) et transversal (a0 ). Amélioration clinique (EVA < 1/10), après six mois de traitement PE et trois mois pentoclo, et régression majeure de la FPO sur l’IRM de juin 2008 frontal (b) et transversal (b0 ).
confirmé par notre expérience chez des patients souffrant d’ulcérations thoraciques torpides et étendues avec fistulisation, améliorées puis cicatrisées par PE (Delanian, Paris, décembre 2007, résultats non publiés). De même, chez six jeunes femmes irradiées dans l’enfance pour cancer abdominopelvien et présentant une fibroatrophie utérine, 12 mois d’association PE a permis l’amélioration significative des paramètres utérins (épaisseur de l’endomètre et du myomètre) [45,46]. Enfin, l’association PE a permis d’obtenir : dans l’ostéoradionécrose (ORN) extériorisée modérée après cancer ORL : une réduction de 84 % de la surface d’os exposé à six mois [47] ; dans les complications pelviennes radio-induites : une réduction significative de la symptomatologie [48]. 4.4.3. Stratégie mixte 4.4.3.1. Association PTX–vitamine E–clodronate (ou pentoclo). Delanian et Lefaix ont proposé l’association pentoclo dans le traitement de la fibronécrose évoluée radio-induite, en
associant PE–clodronate intermittent (1600 mg/j, cinq jours par semaine) et cortisone pulsée (prednisone 20 mg/j, deux jours par semaine) avec une bonne tolérance [15]. Le rationnel était d’utiliser l’effet antifibrotique continu de PE et d’y adjoindre l’effet de lutte contre l’inflammation chronique et l’action macrophagique du clodronate, alternée avec l’effet de lutte contre l’inflammation aiguë par une faible dose de corticoïdes pulsée de rappel. Le pentoclo est utilisé depuis dans le cadre d’essais de phases II avec des résultats intermédiaires prometteurs : l’ORN extériorisée, dont 15 ORN sternales après irradiation mammaire [49], et 50 mandibulaires évoluées après irradiation ORL [50] et une centaine de neuropathies radio-induites des membres [51]. Enfin, dans la FPO, le pentoclo semble permettre dans la fibrose épidurale symptomatique une réponse antalgique significative, durable et plus rapidement obtenue qu’avec l’association PE, grâce semble-t-il à l’effet boost du clodronate (Fig. 5) : l’essai de phase II est en cours avec plus de 300 patients inclus à ce jour (Delanian. Communication personnelle, 2008).
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par des mesures préventives adaptées et d’agir sur les protagonistes du processus fibreux par un traitement dont l’aboutissement pourrait être une réversion du tissu fibrotique en un tissu d’aspect normal. Ces produits, bien que proposés hors autorisation de mise sur le marché (AMM), comme la PTX et le tocophérol, sont peu onéreux, efficaces et peu toxiques, tandis que le clodronate reste à usage plus restrictif jusqu’à un niveau de preuve plus élevé. Conflits d’intérêt Aucun. Références
Fig. 5. Fibrose épidurale L5–S1 gauche symptomatique à distance d’une discectomie L5–S1 : lombosciatalgie gauche d’aggravation progressive et intense (EVA > 7/10) avec FPO autour de la racine S1 gauche à l’IRM en (a) février 2002, puis en (b) février 2005 ; c : régression majeure clinique (EVA < 1/10) et radiologique (IRM de décembre 2007) après deux ans de traitement pentoclo.
5. Conclusion Les mécanismes mis en jeu, dans un processus fibrotique postopératoire, reposent essentiellement sur l’hypothèse d’un cercle vicieux après rupture de plusieurs équilibres. Ce processus implique une prolifération persistante de myofibroblastes, la présence d’un infiltrat inflammatoire, la sécrétion excessive d’une MEC, la séquestration dans la matrice, puis le relargage de substances biologiquement actives qui amplifient le processus. La connaissance de la physiopathologie du processus fibrotique en général, et de la FPO en particulier, semble permettre aujourd’hui de réduire l’incidence des complications
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Mise au point
Fibrose postopératoire : aspects physiopathologiques et perspectives thérapeutiques§ Post-operative fibrosis: Pathophysiological aspects and therapeutical perspectives S. Delanian Service oncologie-radiothérapie, hôpital Saint-Louis, AP–HP, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010, Paris, France
Résumé La fibrose postopératoire (FPO) est une rare séquelle localisée, classiquement irréversible, de la chirurgie dans de nombreux tissus et organes. Ce processus fibrotique pourrait-il à ce jour être réduit après une intervention médicamenteuse ? Une synthèse des aspects statiques et dynamiques du processus fibrotique sont décrits dans les aspects cliniques, histopathologiques et les régulations cellulaires et moléculaires. Schématiquement, sont décrits une phase préfibrotique inflammatoire chronique, une phase fibreuse constituée cellulaire, puis une phase de densification-remodelage matriciel. Les rôles respectifs et l’évolution au cours du temps, des protagonistes principaux tels que le myofibroblaste, la matrice extracellulaire et les facteurs de croissance (TGFb1) sont précisés. La compréhension de ces mécanismes de la FPO semble permettre de proposer à ce jour une attitude pragmatique dérivée des connaissances thérapeutiques du domaine radio-induit : des anti-inflammatoires dans les poussées en phase préfibrotique, l’association de pentoxifylline–tocophérol (PE) en phase fibreuse constituée ou le pentoclo (PE–clodronate) en phase de fibronécrose évoluée. Des études randomisées sont nécessaires pour valider les résultats préliminaires de ces essais de phase II. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Postoperative fibrosis (POF) is a rare, localized, and irreversible delayed effect of surgery, described in numerous tissues and organs. Is this fibrotic process amenable to therapeutic intervention? A synthesis of various clinical and histopathological aspects, and of cellular and molecular process regulation is described. In summary, there exists a prefibrotic chronic inflammatory phase, a constituted and cellular phase, and lastly a matricial densification and remodelling phase. The respective phases and the roles played over time by the main protagonists, namely myofibroblasts, extracellular matrix and growth factor (TGFb1) are clarified. Understanding the mechanism of POF leads logically to treatments derived from our knowledge of the treatment of radiation-induced fibrosis: anti-inflammatory drugs help in the prefibrotic phase, pentoxifylline– tocopherol combination (PE) in the organized fibrotic phase, and pentoclo (PE–clodronate) in the late fibronecrotic phase. Randomized trials are necessary to validate the preliminary results of phase II trials. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Fibrose postopératoire ; Pentoxifylline ; Tocophérol ; Clodronate Keywords: Postoperative fibrosis; Pentoxifylline; Tocopherol; Clodronate
1. Introduction § Conférence présentée au GEM, Société française de la chirurgie de la main, Paris, le 13 décembre 2007. Adresse e-mail : [email protected].
Tout traitement local de l’arsenal thérapeutique médical, à type de chirurgie, radiothérapie, brûlure ou injection chimique locale, possède un effet majoritaire curatif, fonctionnel ou
1297-3203/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.main.2008.09.003
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esthétique, qui emporte la décision médicale, et une action possible minoritaire (< 5 %) à type de trouble de la cicatrisation du tissu sain (a priori non pathologique) inclus dans le volume traité. La fibrose postopératoire (FPO) est par définition un processus cicatriciel lié à une réaction excessive, le plus souvent simple témoin de l’acte chirurgical initiateur, et exceptionnellement une séquelle pathologique symptomatique. La FPO est considérée a priori comme négligeable en regard de la menace immédiate que représente la pathologie à opérer. Elle est une complication occasionnelle, différée et irréversible, de quelques mois à quelques années après une intervention chirurgicale, pouvant grever le pronostic fonctionnel de certains patients. Si la description des lésions de FPO est très ancienne, la compréhension de leur physiopathologie a bénéficié d’avancées récentes en biologie cellulaire et moléculaire : la fibrose est un processus dynamique, évolutif et quelquefois autoentretenu, qui se caractérise par une activation cellulaire chronique et un remodelage matriciel constant de mieux en mieux compris. Un espoir de thérapie spécifique est apparu à la suite d’essais cliniques et expérimentaux récents orientés sur cette pathologie fibrotique, notamment après radiothérapie. 2. Description 2.1. Symptomatologie clinique L’expression de la FPO est variable, décrite en fonction des méthodes d’investigation choisies : mesure clinique, imagerie, histologie, étude de biologie cellulaire ou moléculaire. Cependant, les correspondances sont inconstantes, des lésions histologiques ou radiologiques incontestables pouvant être observées, alors que l’examen clinique est quasi normal et inversement. Les lésions de FPO sont par définition limitées au volume opéré, avec un aspect clinique polymorphe allant de l’absence d’anomalie observable, dans la majorité des cas, à des complications rétractiles sévères exceptionnelles. Plus que le volume de la fibrose locale, ce sont la densité, la contraction et la compression de la FPO qui sont à l’origine de la symptomatologie en relation avec la zone cicatricielle et son halo péricicatriciel et des possibles signes d’aval. Lorsque l’atteinte est cutanéomusculaire, la FPO peut s’exprimer par un volume opéré simplement induré avec des signes cliniques modérés – fréquents – transitoires à type de douleur, induration et raideur locale. Lorsque la FPO superficielle est évoluée sous forme de sclérose rétractile compressive (avec retentissement d’aval), cela se traduit par des symptômes potentiellement graves – exceptionnels – irréversibles, menaçant le pronostic fonctionnel, voire vital de ces patients : un lymphœdème d’un membre ; une neuropathie périphérique après chirurgie discale ; une contracture pierreuse rétractile des muscles abdominaux après liposuccion ou de tendons (main ou pied) ; une compression trachéale.
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Lors d’une atteinte profonde, le processus fibrotique évolué peut se traduire par un syndrome occlusif du grêle sur bride péritonéale, de sténose urétérale avec urétérohydronéphrose. . . 2.2. Sévérité : variations individuelles de la tolérance des tissus sains 2.2.1. Facteurs traitement-dépendants La FPO est soumise à des facteurs traitement-dépendants. L’impact de la chirurgie en tant que « facteur local » profibrogène est lié à : l’importance du volume total opéré ; la fréquence des interventions chirurgicales dans un même site (reprise chirurgicale) ; la minutie dans l’hémostase et son corollaire ; la présence et le volume d’un hématome ; la survenue et la sévérité d’une infection locale abcédée et drainée. Les soins immédiats de kinésithérapie peuvent limiter en partie la survenue de FPO, tandis qu’un étirement ou une traction excessive secondaire peut l’aggraver. Une radiothérapie oncologique postopératoire et, à un moindre degré, préopératoire majore dans tous les cas le risque profibrogène en volume traité [1]. Enfin, la FPO peut être majorée par des médicaments profibrogènes ou réduite par des substances médicamenteuses anti-inflammatoires à effet antifibrosant mineur, telless que corticoïdes ou colchicine. 2.2.2. Facteurs patients-dépendants La FPO est soumise à des facteurs patient-dépendants ou facteurs systémiques : le statut physiologique tel l’âge avancé ; l’abondance du tissu adipeux ; une pathologie vasculaire telle qu’une hypertension artérielle ancienne ou instable ; un diabète déséquilibré ; une pathologie du tissu conjonctif préexistante (sclérodermie ou autre collagénose) [1]. 2.3. Imagerie – explorations complémentaires L’enregistrement des signes cliniques est complété par l’archivage de photographies ou de mesures centimétriques (circonférence d’un membre, planimétrie). L’échographie peut mesurer l’épaisseur d’une fibrose superficielle, mais sa caractérisation des tissus est médiocre, tandis que les radiographies standard ou tomodensitométriques peuvent objectiver une augmentation localisée de la densité du tissu étudié. Mais c’est l’imagerie par résonance magnétique (IRM) qui est la méthode de choix pour l’exploration des parties molles, douée d’un excellent contraste spontané des tissus, déterminé par leur composition biochimique, permettant des mesures performantes du tissu fibreux et une détection des modifications de sa vascularisation.
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2.4. Histoire naturelle – évolution clinique L’évolution clinique spontanée d’un processus fibrotique est progressive non continue, avec des paliers d’aggravation sur quelques mois, aboutissant après plusieurs années à une séquelle irréversible [1,2]. On peut schématiquement décrire trois périodes : une phase initiale préfibrotique de constitution, se déroulant dans les mois suivant l’acte chirurgical, asymptomatique ou avec des signes d’inflammation chronique aspécifique localisés à type d’œdème, rougeur, douleur ; une phase de séquelle fibreuse organisée, où les signes d’inflammation locale ont disparu, et les tissus sous-jacents sont épaissis, indurés, compressifs ; une phase tardive de fibroatrophie, où la tuméfaction conjonctive fait place à une atrophie rétractile de consistance pierreuse.
plan. L’inflammation est toujours caractérisée par une perméabilité vasculaire accrue qui associe extravasation de protéines sériques et formation d’œdème tandis que les fragments de dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) attirent localement les cellules conjonctives, épithéliales et sanguines. Lors de la phase fibreuse constituée, le tissu fibreux, ou fibrose active, est essentiellement composé par une densité élevée de myofibroblastes hyperprolifératifs et une hypersécrétion de la MEC. La cellule endothéliale reste présente pendant les phénomènes de néovascularisation lors de l’extension de la fibrose. Enfin, la densification du tissu fibreux s’établit par remodelages successifs de la MEC déposée, avec perturbation de l’équilibre délicat synthèse–dégradation matricielle, et amplifié par les facteurs de croissance. Séquestrés dans la MEC, ces facteurs sont relargués dans un second temps, permettant une stimulation locale persistante et une augmentation de sa densité et stabilité [4]. 3. Physiopathologie
2.5. Aspects histopathologiques et évolutifs en cascade Le processus de cicatrisation habituel après une agression locale est à ce jour bien décrit [3]. Il est le terme d’un processus évolutif aigu qui se déroule sur quelques jours en quatre phases successives : une phase initiale inflammatoire marquée par des phénomènes vasculaires avec une vasodilatation, un œdème, une diapédèse (mastocytes, polynucléaires, macrophages, lymphocytes) ; une phase granulomateuse caractérisée par un chimiotactisme leucocytaire pour la détersion locale ; une phase de bourgeon charnu à l’origine du tissu de granulation fibroblastique et des néovaisseaux grâce aux cellules endothéliales et myofibroblastiques ; la phase de cicatrisation proprement dite avec remodelage et réorientation de la trame collagénique associés à une réépithélialisation. En cas de cicatrisation défectueuse, le passage du processus à la chronicité peut s’installer par excès (fibrogénèse) ou par défaut (nécrose). Les aspects histologiques de la FPO varient alors de l’inflammation à la sclérose, en fonction de la structure du tissu et de la phase évolutive de l’affection à prédominance cellulaire, matricielle ou mixte (Tableau 1). La phase initiale préfibrotique est caractérisée par une inflammation chronique aspécifique, où la cellule endothéliale joue un rôle de premier
L’existence d’un cercle vicieux avec remodelage permanent du tissu fibreux, traduisant un déséquilibre dans la prolifération fibroblastique ainsi qu’entre synthèse et dégradation de la MEC, apparaît en contradiction avec la perception clinique de fixité et d’irréversibilité de la fibrose tissulaire [5]. Or cette vision dynamique permet d’envisager une possible intervention thérapeutique sur la fibrose constituée et ainsi sur ses conséquences cliniques [1]. 3.1. Aspects cellulaires et matriciels : les protagonistes Physiologiquement, le « fibroblaste », cellule clée du tissu conjonctif, présente une différenciation cellulaire du fibrocyte quiescent au « myofibroblaste » [6,7]. Cette cellule sécrétoire élabore les constituants de la MEC (collagène) et les enzymes de dégradation (collagénases), assurant ainsi son renouvellement, et sécrète des facteurs de croissance des communications intercellulaires (Fig. 1). Sous l’effet de divers stimuli, le fibroblaste se transforme en cellule hyperactive, le myofibroblaste, douée de propriétés contractiles, sécrétoires et macrophagiques, la rendant proche de la cellule musculaire lisse. Dans la cicatrisation d’une plaie, le phénotype myofibroblastique est temporaire : les myofibroblastes disparaissent après comblement de la plaie par mort cellulaire apoptotique. Lors de la constitution du processus fibrotique, les myofibroblastes demeurent présents dans les phases tardives de fibrose avec une prolifération et une sécrétion matricielle accrues.
Tableau 1 Principales phases histologiques en cascade d’un processus fibrotique au cours du temps. Phases
Préfibrotique Fibrotique Fibroatrophie-nécrose
Aspects Vasculaire
Fibroblastique
Matriciel
Inflammation chronique Cellule endotheliale (+++) A-V shunt Ischémie
(+/)
(+/)
Myofibroblaste (+++) fibrocyte (+)
MEC (+) à (++) MEC (+++)
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En situation physiologique, les ROS sont des acteurs clés de la différenciation et la prolifération cellulaire et de la réaction inflammatoire [11]. En situation pathologique, un excès de ces radicaux est impliqué : en milieu extracellulaire dans la dégradation de la MEC, le chimiotactisme leucocytaire, la phagocytose et l’activation fibroblastique ; en milieu intracellulaire dans l’activation de gènes et protéines de la réponse au stress pouvant déclencher la réparation de l’ADN, l’arrêt du cycle cellulaire ou la sécrétion de facteurs de croissance tels que TNF ou IL1 ; au niveau membranaire, dans les phénomènes de peroxydation lipidique [12]. Fig. 1. Fibrogenèse : acteurs biologiques et déséquilibres cellulaires, matriciels et de communication intercellulaire.
À l’inverse, le devenir habituel des « fibrocytes » est leur vieillissement progressif avec une réduction de la sécrétion matricielle et une prolifération ralentie. La mort cellulaire se produit alors par nécrose et élimination macrophagique. Le destin probable du fibrocyte au cours du processus fibrotique semble être une sénescence accélérée suivie d’une mort cellulaire prématurée. L’accumulation de « MEC » dans la FPO peut être liée à une synthèse accrue de collagènes, de fibronectine, d’acide hyaluronique et de glycosaminoglycanes, ou une diminution des enzymes de dégradation matricielle (collagénases) parallèlement à une augmentation des inhibiteurs des métalloprotéinases (tissue inhibitor of metallo-proteinases [TIMP]). Le turn-over du collagène physiologique obéit à un équilibre entre synthèse et dégradation, une dérégulation quelconque rencontrée dans la fibrose entraînant alors un dépôt excessif de MEC. 3.2. Aspects physicochimiques et moléculaires L’interaction d’une agression de quelconque origine avec les tissus vivants génère directement et de façon fugace des espèces radicalaires libres oxygénés (ROS) à l’origine d’un foyer inflammatoire. Lors d’une cicatrisation normale, les activations cellulaires et moléculaires alors induites cessent dès que le comblement tissulaire est assuré en quelques jours, parallèlement à l’envoi de signaux « stop » qui provoquent la disparition des myofibroblastes et des cellules inflammatoires. Lors de l’exsudation sérique secondaire, polynucléaires et macrophages stimulés par contact avec les produits de dégradation du collagène peuvent libérer d’autres vagues de ROS et créer un foyer inflammatoire chronique où l’homéostasie est rompue [8]. Le processus fibrotique est caractérisé par ces activations cellulaires autoentretenues où le rétrocontrôle n’existe plus du fait de l’activation persistante, elle-même liée à la production permanente de facteurs de croissance, par l’intermédiaire probable de ROS. Tout stress oxydatif ultérieur, pouvant accentuer la production de ROS, contribue à l’extension et la densification de la fibrose [9,10].
Le processus fibrotique peut être modulé au niveau du chimiotactisme, de la prolifération fibroblastique ou de la sécrétion matricielle. Les facteurs de croissance impliqués exercent un rôle majeur dans la formation et le maintien du processus fibrotique, en particulier le TGFb [13]. Le TGFb1 exerce trois fonctions physiologiques majeures [14] : l’inhibition de la prolifération des cellules épithéliales, endothéliales et l’induction d’apoptose ; l’homéostasie de la MEC par stimulation de la synthèse des composants par activation myofibroblastique et inhibition des collagénases et par contrôle des intégrines dans les interactions cellule–matrice ; l’action sur le processus inflammatoire selon la concentration locale en TGFb1 et du microenvironnement interactif avec initiation du chimiotactisme des processus précoces de l’inflammation ou à l’opposé action anti-inflammatoire différée sur des cellules activées (macrophages) ou action immunosuppresseur. Le TGFb1, chef d’orchestre des grands processus pathologiques, dont le processus fibrotique, est le principal responsable de l’initiation, du développement et de l’entretien des fibroses, comme l’athérosclérose, les pathologies fibreuse rénales, hépatiques ou pulmonaires, la fibrose radio-induite (FRI). . . Lors de l’inflammation aiguë, le TGFb sécrété par les plaquettes peut initier une cascade d’évènements, dont le recrutement et l’activation de macrophages qui sécrètent à leur tour des facteurs chimiotactiques et mitogènes pour les fibroblastes. En phase d’extension puis de chronicité de la fibrose, le TGFb circulant et le TGFb synthétisé par les myofibroblastes eux-mêmes contribuent à l’autoentretien du processus fibrotique. 4. Intervention thérapeutique Une meilleure compréhension physiopathologique du processus fibrotique permet à ce jour une stratégie thérapeutique « antifibrosante » [15], avec application potentielle à la FPO [16]. Dans cette revue, une approche mécanistique « multicible » pragmatique de la fibrose (Fig. 2) a été privilégiée au détriment
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Fig. 2. Principaux acteurs de la fibrose et possible intervention thérapeutique via la voie des traitements antioxydants.
d’approches « ciblées » encore expérimentales telles que les inhibiteurs de TIMP, les oligonucléotides antisens du collagène, les anticorps monoclonaux anti-TGFb [17] ou les oligonucléotides antisens du TGFb, les anticorps antiadhésion intercellulaire [18] ou les agents antiangiogéniques et, plus récemment, les cellules souches. Il est impératif, par ailleurs, d’éviter tout amalgame ou extrapolation abusive à l’homme des résultats obtenus chez l’animal ou in vitro. En effet, de nombreuses molécules avec des effets prometteurs sur fibroblaste ou collagène, in vitro ou in vivo, n’ont eu aucun effet ou ont été toxiques lors de leur administration chez l’homme. 4.1. Suppression des facteurs d’aggravation 4.1.1. Contrôler les stimuli initiateurs de fibrose Contrôler les stimuli initiateurs de fibrose est clairement la meilleure voie pour prévenir le développement ou l’aggravation (extension, contraction) d’une FPO : contrôler l’équilibre d’un diabète ou d’une hypertension artérielle labile ; éviter tout traumatisme localisé surajouté (nouvelle biopsie, chirurgies multiples) ; prévenir et traiter tout foyer infectieux chronique ou hémorragique local pour traquer un éventuel hématome postopératoire. 4.1.2. Contrôler l’inflammation aiguë Les anti-inflammatoires ont de tous temps été utilisés dans le traitement du processus fibrotique. Corticoïdes ou antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) [19] ont un intérêt en
phase initiale préfibrotique pour diminuer les signes inflammatoires subaigus. Ils sont prescrits en priorité pour circonscrire le volume et la densité du tissu fibreux en voie de constitution. 4.2. Intervention sur une fibrose constituée 4.2.1. Stratégie anti-inflammatoire 4.2.1.1. La corticothérapie. La corticothérapie est la plus ancienne thérapeutique utilisée dans la fibrose permettant d’en juguler les poussées : fibrose pulmonaire idiopathique ou rétropéritonéale, sclérodermie, fibrose pulmonaire à la bléomycine, les effets tardifs de la radiothérapie, avec un effet rebond possible à l’arrêt du traitement. In vitro, les stéroïdes inhibent le recrutement des macrophages et des polynucléaires et la synthèse du collagène et des leucotriènes. Bien que corticoïdes et AINS soient utilisés quotidiennement pour leurs propriétés anti-inflammatoires, aucune régression n’a été démontrée à ce jour sur le noyau de fibrose constituée. 4.2.1.2. L’interféron (IFN). L’IFN présente un intérêt démontré en association dans la fibrose parenchymateuse en dépit d’effets secondaires majeurs : 12 mois d’IFNa combiné à la ribavine dans la fibrose posthépatite C [20] ; 12 mois d’IFNg1 combiné à la prednisolone dans la fibrose pulmonaire idiopathique [21]. L’imiquimod (crème), inducteur local d’IFN, mériterait d’être testé en application locale dans la FPO superficielle. Enfin,
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certains immunosuppresseurs peuvent ralentir la progression du processus fibrotique en clinique, mais présentent des effets secondaires souvent dissuasifs au long cours : la D-pénicillamine dans la sclérodermie [22], la colchicine dans la cirrhose hépatique ou dans la fibrose interstitielle pulmonaire idiopathique [23], rendant ces molécules impropres à la prescription dans la FPO. 4.2.2. Stratégie vasculaire 4.2.2.1. Pentoxifylline (PTX). La PTX, dérivé de la méthylxantine proche de la caféine, est utilisée en pathologie vasculaire dans la claudication intermittente. In vivo et in vitro, de nombreuses études ont montré que la PTX possède quatre propriétés majeures : l’augmentation de la viscosité et du flux sanguin ; l’inhibition de la coagulation (agrégation plaquettaire) ; la limitation de la cicatrisation (fibroblastes, collagènes) et du TNFa ; la réduction des réactions immunologiques et inflammatoires et des propriétés antioxydantes. Les fortes concentrations de PTX, déduites des études in vitro, sont hautement toxiques chez l’homme. La PTX est disponible, bien tolérée et potentiellement utile dans la FRI [24], mais non testée dans la FPO. 4.2.2.2. Oxygénothérapie hyperbare (OHB). L’OHB peut contribuer à diminuer un œdème tissulaire et stimuler l’angiogénèse, la prolifération fibroblastique et la synthèse de collagène dans des tissus hypoxiques, ce qui paradoxalement peut stimuler les éléments constitutifs cellulaires et matriciels d’une fibrose [25]. L’intérêt de l’OHB dans le traitement d’une fibrose constituée n’a pas été démontré, alors que la littérature est « encombrée » de petits essais cliniques assez mal définis sur des complications radio-induites. Son intérêt dans la FPO n’est pas décrit. 4.2.2.3. Autres traitements vasculaires. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (captopril) antihypertenseurs pourraient avoir un rôle dans la réduction d’une FRI [26]. L’intérêt des statines a été discuté récemment dans la cicatrisation : la pravastatine possède des propriétés antifibrotiques in vitro ; cependant, dans un essai clinique, l’utilisation des statines a été associée à une augmentation significative des complications locales hémorragiques postopératoires. Enfin, des publications anecdotiques ont suggéré un intérêt bénéfique de l’héparine dans la fibrose. 4.2.3. Stratégie antioxydante 4.2.3.1. Superoxide dismutase (SOD). Les SOD sont des enzymes cellulaires endogènes de catalyse (ROS en peroxyde d’hydrogène et oxygène). La SOD Cu/Zn bovine, développée dans les années 1980 sous forme liposomale (LipSOD1) dans les maladies de Crohn, de Kawasaki, polyarthrite rhumatoïde et sclérodermie, a été la première substance capable de faire régresser une FRI chez deux patients avec
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fibronécrose abdominopelvienne sévère [27]. Dans un essai de phase II (42 FRI), Delanian et al. montraient que la LipSOD1 permettait une régression de 60 % en surface en deux mois [28]. Une étude expérimentale analogue montrait une régression FRI de 75 % en surface chez les porcs traités versus témoins, avec une normalisation objective des tissus à l’anatomopathologie post-mortem [29]. In vitro dans des cultures de fibroblastes de FRI humaine et de porc, la LipSOD1 réduisait l’hyperexpression du TGFb1, du TIMP, et permettait une réversion phénotypique des myofibroblastes activés en fibroblastes normaux. Si la SOD a permis de montrer pour la première fois que le processus fibreux radioinduit était réversible, aucune forme de SOD n’est utilisable à ce jour. 4.2.3.2. L’alpha-tocophérol (vitamine E). La vitamine E est utilisée à ce jour dans la réduction d’une hypercholestérolémie modérée. L’alpha-tocophérol endogène bloque les ROS générés par un stress oxydatif qui n’ont pas été inhibés par les enzymes intracellulaires (propriétés antioxydantes) et protège les membranes cellulaires de la peroxydation lipidique. La vitamine E peut aussi inhiber la protein kinase C (PKC), l’agrégation plaquettaire et les radicaux NO dans les cellules. Son innocuité au long cours est actuellement débattue [30,31]. La vitamine E (700 mg/j) a pu contribuer à réduire une FRI superficielle de 20 % en surface chez 53 patientes, ce qui n’a pas été confirmé dans un essai randomisé ultérieur à six mois [32]. Son intérêt dans la FPO n’est pas décrit. 4.2.3.3. Association PTX–vitamine E (PE). En 1998, Delanian et al. rapportaient la régression majeure d’une FRI cervicothoracique symptomatique après 18 mois de traitement PE [33]. Dans l’essai clinique de phase II suivant, l’administration de PTX 800 mg/j et de vitamine E 1000 UI/j à des patients présentant des FRI superficielles après cancer du sein ou ORL réduisait la surface de 50 % à six mois et 66 % à 12 mois [34] ; ce qui a été confirmé dans un essai randomisé avec une régression significative à six mois de 60 % groupe PE versus 40 % groupe placebo [32]. Un traitement PE à long terme (plus de deux ans) était bénéfique dans la régression en surface de FRI sévères (Fig. 3), de type exponentiel avec une réponse maximale de deux-tiers à deux ans, stabilisée à trois et quatre ans, mais avec un risque d’effet rebond si le traitement est arrêté avant 12 mois [35]. Dans le modèle expérimental, une diminution de 70 % du volume de la FRI était démontrée à six mois chez les porcs traités PE versus placebo, avec une normalisation tissulaire à l’anatomopathologie post-mortem [36]. Enfin, l’association PE est utilisée depuis peu avec intérêt dans la régression de fibroses postopératoires (Delanian. Communication personnelle, 2008) : initialement suggérée chez une patiente qui présentait une FRI mammaire et FPO lombaire associées puis confirmée dans des cas de fibrose épidurale après discectomie [37], ou des cas isolés de FPO du poignet (Fig. 4) ou FPO pariétale des grands droits. . .
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4.3.1. Stratégie anti-inflammatoire 4.3.1.1. Les anti-inflammatoires. La prescription prolongée d’anti-inflammatoires stéroidïens ou d’AINS joue un rôle majeur dans l’accessibilité des antibiotiques dans des tissus nécrosés fibreux, sièges d’un foyer infectieux chronique, ou comme anti-œdémateux en diminuant le volume de tissu lésé. 4.3.1.2. Les biphosphonates. Les biphosphonates ont une action majeure sur l’inflammation chronique par une action d’inhibition macrophagique, qui permettrait de réduire l’aggravation d’une fibrose [15] : in vivo, inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique (macrophage osseux) ; in vivo, inhibition de l’hypersensibilité du tissu de granulation dans l’inflammation chronique ; in vitro, inhibition de la prolifération fibroblastique. Par ailleurs, à l’inverse des biphosphonates de nouvelle génération (zolédronate), le clodronate a une action directe sur la stimulation des ostéoblastes sans effet antiangiogénique. En clinique, le clodronate bloque la diffusion de métastases osseuses mais aussi de métastases viscérales, avec une excellente tolérance. Enfin, le clodronate à 30 mg/kg par jour a pu diminuer chez un patient l’envahissement fibreux de la moelle osseuse (myélofibrose), permettant une normalisation progressive de la numération sanguine après échec d’un traitement par interféron et androgène [38]. Le clodronate pourrait alors être potentiellement utile dans le processus fibrotique évolué ? 4.4. Stratégie vasculaire
Fig. 3. Fibrose superficielle de la paume de la main gauche après irradiation accidentelle (192Ir) chez un travailleur de 33 ans : aggravation spontanée sur quatre ans avec rétraction algique (a) juin 1999 en consultation initiale, (b) mai 2001 après deux ans d’association pentoxifylline–tocopherol (PE), (c) après cinq ans de PE (stop traitement).
4.3. Intervention dans la fibrose évoluée et la fibronécrose La prise en charge médicale du processus fibrotique évolué est complexe : tous les acteurs cellulaires, moléculaires et matriciels du processus de réparation sont présents, mais leur part respective est si perturbée que la cicatrisation en devient souvent impossible. Peu d’études rendent compte d’un effet antifibrosant significatif à ce stade, a fortiori dans la FPO.
4.4.1.1. Oxyge`ne hyperbare Dans divers essais randomisés, l’OHB s’est avérée efficace dans la cicatrisation des plaies du pied chez le diabétique, des ulcères variqueux des membres inférieurs ou après brûlure thermique aiguë [39]. L’OHB proposée dans les complications fibronécrotiques de la radiothérapie semble utile dans la réduction des troubles hémorragiques vésicaux et rectaux [40,41]. Cependant, un essai randomisé récent dans l’ORN mandibulaire n’a montré aucun effet bénéfique de l’OHB, en dépit de sa capacité à lutter contre l’infection chronique [42]. 4.4.1.2. PTX La PTX à 1200 mg/j sur six mois chez des patients avec fibronécrose radio-induite des « tissus mous » (buccale, vaginale, cutanée) a permis une accélération de la cicatrisation en neuf semaines versus 30 semaines sans traitement chez des patients équivalents [43]. 4.4.2. Stratégie antioxydante 4.4.2.1. Association PTX–vitamine E. L’association PTX– vitamine E (PE) est un traitement efficace de la fibronécrose modérée. Un cas de nécrose cutanée sévère radio-induite après cancer du sein a cicatrisé en 18 mois de traitement PE [44],
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Fig. 4. Fibrose du poignet droit avec ténosynovite apparue six mois après une chirurgie de kyste synovial (janvier 2007) chez une femme de 32 ans : algie permanente (EVA 3–7/10) malgré les anti-inflammatoires et FPO à l’IRM gadolinium en mai 2007 frontal (a) et transversal (a0 ). Amélioration clinique (EVA < 1/10), après six mois de traitement PE et trois mois pentoclo, et régression majeure de la FPO sur l’IRM de juin 2008 frontal (b) et transversal (b0 ).
confirmé par notre expérience chez des patients souffrant d’ulcérations thoraciques torpides et étendues avec fistulisation, améliorées puis cicatrisées par PE (Delanian, Paris, décembre 2007, résultats non publiés). De même, chez six jeunes femmes irradiées dans l’enfance pour cancer abdominopelvien et présentant une fibroatrophie utérine, 12 mois d’association PE a permis l’amélioration significative des paramètres utérins (épaisseur de l’endomètre et du myomètre) [45,46]. Enfin, l’association PE a permis d’obtenir : dans l’ostéoradionécrose (ORN) extériorisée modérée après cancer ORL : une réduction de 84 % de la surface d’os exposé à six mois [47] ; dans les complications pelviennes radio-induites : une réduction significative de la symptomatologie [48]. 4.4.3. Stratégie mixte 4.4.3.1. Association PTX–vitamine E–clodronate (ou pentoclo). Delanian et Lefaix ont proposé l’association pentoclo dans le traitement de la fibronécrose évoluée radio-induite, en
associant PE–clodronate intermittent (1600 mg/j, cinq jours par semaine) et cortisone pulsée (prednisone 20 mg/j, deux jours par semaine) avec une bonne tolérance [15]. Le rationnel était d’utiliser l’effet antifibrotique continu de PE et d’y adjoindre l’effet de lutte contre l’inflammation chronique et l’action macrophagique du clodronate, alternée avec l’effet de lutte contre l’inflammation aiguë par une faible dose de corticoïdes pulsée de rappel. Le pentoclo est utilisé depuis dans le cadre d’essais de phases II avec des résultats intermédiaires prometteurs : l’ORN extériorisée, dont 15 ORN sternales après irradiation mammaire [49], et 50 mandibulaires évoluées après irradiation ORL [50] et une centaine de neuropathies radio-induites des membres [51]. Enfin, dans la FPO, le pentoclo semble permettre dans la fibrose épidurale symptomatique une réponse antalgique significative, durable et plus rapidement obtenue qu’avec l’association PE, grâce semble-t-il à l’effet boost du clodronate (Fig. 5) : l’essai de phase II est en cours avec plus de 300 patients inclus à ce jour (Delanian. Communication personnelle, 2008).
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par des mesures préventives adaptées et d’agir sur les protagonistes du processus fibreux par un traitement dont l’aboutissement pourrait être une réversion du tissu fibrotique en un tissu d’aspect normal. Ces produits, bien que proposés hors autorisation de mise sur le marché (AMM), comme la PTX et le tocophérol, sont peu onéreux, efficaces et peu toxiques, tandis que le clodronate reste à usage plus restrictif jusqu’à un niveau de preuve plus élevé. Conflits d’intérêt Aucun. Références
Fig. 5. Fibrose épidurale L5–S1 gauche symptomatique à distance d’une discectomie L5–S1 : lombosciatalgie gauche d’aggravation progressive et intense (EVA > 7/10) avec FPO autour de la racine S1 gauche à l’IRM en (a) février 2002, puis en (b) février 2005 ; c : régression majeure clinique (EVA < 1/10) et radiologique (IRM de décembre 2007) après deux ans de traitement pentoclo.
5. Conclusion Les mécanismes mis en jeu, dans un processus fibrotique postopératoire, reposent essentiellement sur l’hypothèse d’un cercle vicieux après rupture de plusieurs équilibres. Ce processus implique une prolifération persistante de myofibroblastes, la présence d’un infiltrat inflammatoire, la sécrétion excessive d’une MEC, la séquestration dans la matrice, puis le relargage de substances biologiquement actives qui amplifient le processus. La connaissance de la physiopathologie du processus fibrotique en général, et de la FPO en particulier, semble permettre aujourd’hui de réduire l’incidence des complications
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