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Función cognitiva en pacientes tratados con supresión androgénica: estudio prospectivo y multicéntrico
+Model ACURO-1024; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS
Actas Urol Esp. 2017;xxx(xx):xxx---xxx
Actas Urol´ ogicas Espa˜ nolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Función cognitiva en pacientes tratados con supresión androgénica: estudio prospectivo y multicéntrico J. Morote a,∗ , Á.J. Tabernero b , J.L. Álvarez-Ossorio c , J.P. Ciria d , J.L. Domínguez-Escrig e , F. Vázquez f , J. Angulo g , F.J. López h , R. de La Iglesia i , J. Romero j y Grupo de investigación ANAMEM a
Departamento de Urología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na Departamento de Urología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na c Departamento de Urología, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na d Departamento de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, Espa˜ na e Departamento de Urología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Espa˜ na f Departamento de Urología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, Espa˜ na g Departamento de Urología, Hospital Universitario de Getafe, Madrid, Espa˜ na h Departamento de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca , Murcia, Spain i Departamento de Urología, Hospital Rafael Méndez, Murcia, Espa˜ na j Hospital Universitario Sant Joan d’Alacant, Alicante, Espa˜ na b
Recibido el 10 de febrero de 2017; aceptado el 21 de abril de 2017
PALABRAS CLAVE Análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante; Cáncer de próstata; Supresión androgénica; Función cognitiva
∗
Resumen Objetivo: Evaluar el efecto de supresión androgénica sobre la función cognitiva de pacientes con cáncer de próstata (CP) tras 6 meses de tratamiento con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante. Material y métodos: Estudio prospectivo, observacional, multicéntrico y abierto de pacientes con CP programados para recibir análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante durante ≥ 6 meses. Evaluamos 4 dominios de la función cognitiva antes del tratamiento y tras 6 meses: 1) memoria de trabajo: Escala Wechsler de inteligencia para adultos (WAIS III-dígito); 2) memoria visual: prueba de memoria visual; 3) capacidad vídeo-espacial: juicio de orientación de línea y rotación mental de objetos tridimensionales (rotación-3D); y 4) razonamiento analítico no verbal: WAIS III-MRT. Se consideraron mejorías o empeoramientos significativos cuando existió un cambio fuera del valor definido por el intervalo de confianza del 95% de la valoración basal de cada prueba. Resultados: De los 308 pacientes que completaron el estudio, en 245 (79,6%) no se observaron cambios significativos en ninguna prueba y en 63 pacientes (20,4%) se observaron cambios significativos en una prueba o más. De estos últimos la mayoría presentó un cambio en una
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Morote).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2017.04.007 0210-4806/© 2017 AEU. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Función cognitiva en pacientes tratados con supresión androgénica: estudio prospectivo y multicéntrico. Actas Urol Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2017.04.007
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J. Morote et al. sola prueba, distribuida uniformemente entre mejorías (58 pacientes; 18,8%) y empeoramientos (56; 18,2%). En la mayoría de pacientes (87,8-91,8%) no se observaron cambios significativos en las pruebas individuales respecto a sus niveles basales. El porcentaje de pacientes con cambios significativos (mejoría vs. deterioro, respectivamente) fue: WAIS III-dígito (6,3% vs. 5,9%); memoria visual (5,3% vs. 5,7%); juicio de orientación de línea (5,3% vs. 4,5%); rotación 3 D (4,1% vs. 4,1%); WAIS III-MRT (4,8% vs. 5,8%). Conclusiones: El estado cognitivo de los pacientes con CP no parece verse afectado por 6 meses de tratamiento con análogos de la LH. © 2017 AEU. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Luteinizing hormone-releasing hormone analogues; Prostate cancer; Androgen deprivation therapy; Cognitive function
Cognitive function in patients on androgen suppression: A prospective, multicentric study Abstract Objective: To assess the effect of androgen deprivation therapy (ADT) on cognitive performance (CP) in patients with prostate cancer (PCa) after 6 months of treatment with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogues. Material and methods: Prospective, observational, multicentre, open-label study of patients diagnosed with nonmetastatic or asymptomatic metastatic PCa scheduled to receive LHRH analogues for ≥ 6 months. We assessed four CP domains at baseline and after 6 months of ADT: 1) Working memory: Wechsler Adult Intelligence Scale III (WAIS III) Digit Span Subtest (WAIS III-Digit); 2) Visual memory: ad hoc visual memory test; 3) Visuospatial ability: Judgement of Line Orientation (JLO) and Mental Rotation of Three-Dimensional Objects (3D-Rotation); and 4) Nonverbal analytical reasoning: WAIS III Matrix Reasoning Test (WAIS III-MRT). Changes outside the baseline 95% confidence intervals were considered significant. Results: A total of 308 patients completed the study. Of these, 245 (79.6%) experienced no statistically significant changes on any test and 63 patients (20.4%) experienced significant changes in ≥ 1 test. Of these, most presented a change in only one test, distributed evenly between improvements (58 patients; 18.8%) and worsening (56 patients; 18.2%). For individual tests, most patients (87.8% to 91.8%) had no change from baseline; however, the significant changes (improvement vs. deterioration, respectively) were as follows: WAIS III-Digit (6.3% vs. 5.9%); visual memory (5.3% vs. 5.7%); JLO (5.3% vs. 4.5%); 3D-Rotation (4.1% vs. 4.1%); and WAIS III-MRT (4.8% vs. 5.8%). Conclusions: CP in patients with PCa does not appear to be adversely affected by 6 months of LHRH analogue administration. © 2017 AEU. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción Más de un tercio de todos los hombres diagnosticados de cáncer de próstata (CP) reciben terapia de privación de andrógenos (ADT), por lo general análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)1 . ADT está indicada como terapia sistémica primaria en la enfermedad avanzada y como terapia neoadyuvante, adyuvante o concomitante junto con la radioterapia en CP localizado o localmente avanzado2 . Los beneficios de ADT están bien establecidos, incluyendo una reducción en los niveles de antígeno prostático específico (PSA) y, lo más importante, un aumento en la supervivencia global2 . A pesar de los claros beneficios de los análogos LHRH, estos fármacos no están libres de efectos adversos, la mayoría de los cuales son bien comprendidos3 . Por el contrario, el efecto de la castración sobre la función cognitiva en pacientes con CP ha recibido relativamente poca atención. En consecuencia, el impacto de la ADT en la función cognitiva (FC) sigue siendo poco claro debido a los resultados poco
concluyentes, y a menudo contradictorios, informados hasta la fecha4 . Sin embargo, el interés por este tema ha ido en aumento en los últimos a˜ nos, como lo demuestra el número creciente, pero limitado, de estudios publicados. Desafortunadamente, todos los estudios publicados hasta la fecha han consistido en muestras peque˜ nas (18 a 77 pacientes)5---13 . El mayor estudio prospectivo realizado hasta la fecha10 encontró que la ADT no tuvo un impacto significativo en la función cognitiva, aunque otros estudios han comunicado hallazgos ambiguos, con deterioro en algunas funciones cognitivas, pero mejoría en otras11,14 . Estos resultados altamente heterogéneos e inconsistentes son atribuibles, al menos parcialmente, a la falta de grandes estudios prospectivos. Teniendo en cuenta el gran número de pacientes con CP a los que se prescribe rutinariamente ADT, sería muy valioso determinar si este tratamiento tiene un efecto adverso sobre la FC. En este contexto, el objetivo del estudio multicéntrico aquí presentado fue evaluar prospectivamente los cambios en la FC en una gran cohorte de pacientes con CP durante el tratamiento con análogos de LHRH. Hasta donde sabemos,
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Función cognitiva en pacientes tratados con supresión androgénica este es el estudio prospectivo más grande (> 300 pacientes) de los efectos de la ADT en la FC comunicados hasta la fecha.
Material y métodos Dise˜ no del estudio y participantes Se trata de un estudio prospectivo, observacional, multicéntrico y abierto, aprobado por el comité de ética del Vall d’Hebron Institut de Recerca (Barcelona) código del protocolo: IPS-TRI-2010-02. Todos los datos de los pacientes se mantuvieron estrictamente confidenciales de acuerdo con la Directiva europea 95/46/CE y la Ley espa˜ nola 15/1999. El estudio fue aprobado por las juntas de revisión ética de los hospitales participantes y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Los pacientes de 18 a˜ nos o más con CP histológicamente confirmado, con CP no metastático o asintomático metastático y programado para recibir tratamiento con análogos de LHRH durante ≥ 6 meses fueron seleccionados para su inclusión. Los criterios de exclusión incluyeron tratamiento previo con análogos de LHRH durante los 6 meses anteriores, niveles basales de testosterona < 200 ng/dl, o presencia de una enfermedad neuropsiquiátrica con un trastorno cognitivo asociado. Todos los pacientes recibieron 50 mg/d de bicalutamida 2 semanas antes y después de la primera administración del análogo de LHRH. El primer paciente se inscribió el 17 de diciembre de 2010. El seguimiento del último paciente se completó el 25 de febrero de 2013.
Instrumentos de medición Se utilizaron 5 medidas neuropsicológicas estándar de habilidad visuoespacial, memoria visual y de trabajo y razonamiento analítico no verbal, todas ampliamente utilizadas y con una probada sensibilidad para detectar cambios en la FC, para evaluar la FC en esta muestra de pacientes15 . Los pacientes se evaluaron al inicio y después de 6 meses de tratamiento con análogos de LHRH. Antes del inicio del estudio los urólogos y enfermeras participantes fueron entrenados para administrar las pruebas. La memoria visual se evaluó con una prueba ad hoc de 2 partes en la que se pide a los sujetos que memoricen una serie de objetos y su ubicación en una hoja de papel. La memoria de trabajo se evaluó con la prueba Digit Span de 2 partes (intervalo de dígitos hacia delante y hacia atrás), una subprueba de la Escala Wechsler de inteligencia para adultos (WAIS III-Digit)16 . El juicio de orientación de línea (JOL) de Benton17,18 y la Rotación mental de objetos 3D19 se utilizaron para evaluar la capacidad visuoespacial. El razonamiento analítico no verbal se evaluó con la prueba de razonamiento de matrices WAIS-III (WAIS III-MRT)20,21 .
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se necesitaría un tama˜ no muestral de 385 pacientes para estimar esta proporción con una precisión máxima del 5%, suponiendo que el 50% de los pacientes sufrirían cambios en la FC en al menos una prueba, basándose en hallazgos de estudios publicados previamente5,10 . Los resultados fueron resumidos usando estadísticas descriptivas (número de sujetos, media, desviación estándar [DE], mínimo, máximo) o recuentos de frecuencia (características demográficas y basales). Todos los pacientes que asistieron tanto a la evaluación inicial como a la evaluación a los 6 meses se definieron como la población completa (por protocolo). De estos, los pacientes que completaron el estudio sin mayores desviaciones del protocolo del estudio se definieron como la población por protocolo. Todos los análisis estadísticos se basan en esta población de pacientes, así como en la población de seguridad (definida como todos los pacientes inyectados). Los resultados de las pruebas neuropsicológicas se registraron al inicio y a los 6 meses y se calcularon intervalos de confianza del 95% (IC). Se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson entre las puntuaciones de referencia y de 6 meses para cada prueba, con los correspondientes valores de p. Se registró la proporción de pacientes en cada prueba que presentó un cambio significativo después de 6 meses. La mejoría o empeoramiento en las pruebas se consideró estadísticamente significativa cuando el cambio individual en la puntuación fue superior o inferior al límite superior o inferior de puntuación de cambio de la población de estudio media de IC 95% (esperado en < 5% de los casos) como se define a continuación. valor basal observado + cambio medio de todos los pacientes
±1.64x
[(SD)2situación inicial + SD62 meses)x(1 − r)]
Valor basal observado + cambio medio de todos los pacientes inicio 6 meses DE = desviación estándarr = coeficiente de correlación (inicio frente a puntuaciones de 6 meses). Las puntuaciones por encima del límite de IC superior representan una mejoría estadísticamente significativa. Las puntuaciones por debajo del límite inferior del IC representan un empeoramiento estadísticamente significativo También se calculó el número y porcentaje de pacientes que tuvieron un cambio significativo en una, 2 o 3 o más pruebas cognitivas. Se realizó un análisis de regresión logística multivariable para evaluar el impacto de las siguientes variables en los resultados de cada una de las 5 pruebas neuropsicológicas: edad (≤ 70 vs. > 70 a˜ nos); puntuación de Gleason (≤ 7 vs. > 7); estadificación TNM (enfermedad localizada vs. enfermedad metastásica), radioterapia (sí o no) y prostatectomía radical (sí vs. no). El análisis estadístico se realizó con SAS v. 9.2.
Resultados Análisis estadístico Se calculó el tama˜ no de la muestra para estimar la proporción de pacientes que experimentarían cambios cognitivos en al menos una prueba neuropsicológica desde el inicio hasta 6 meses después del tratamiento. Se calculó que
Un total de 404 pacientes fueron incluidos en el estudio del 17 de diciembre de 2010 al 27 de agosto de 2012. De estos, 20 no recibieron análogos de LHRH y fueron excluidos. Por lo tanto, 384 (95,1%) fueron tratados con análogos de LHRH (principalmente triptorelina [87,0%] o leuprorelina
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J. Morote et al. Pacientes evaluados (n = 404)
Excluidos (n = 20) No recibieron análogos de LHRH
Pacientes tratados con análogos de LHRH (seguridad de la población) (n = 348) Retirados (n = 36) Sin consentimiento (n = 1) Perdidos en el seguimiento (n = 23) Otros (n = 12)
Tratamiento completado (n = 348)
Excluidos (n = 40) Más de una razón posible Evaluaciones faltantes (n = 37) Castrados al inicio (n = 36) Violaciones del margen de tiempo (n = 26) Tratamiento de LHRH anterior al inicio (n = 4) Sin confirmación histológica de cáncer de próstata (n = 2)
Población por protocolo (n = 308)
Figura 1
de los 308 pacientes (79,6%) no presentaron cambios significativos en ninguna de las 5 medidas neuropsicológicas. De los pacientes que experimentaron cambios significativos en la FC, la mayoría se encontraban en una sola prueba, distribuidos uniformemente entre la mejoría (18,8%) y el empeoramiento (18,2%). Un análisis de regresión logística univariable (datos no presentados) reveló que la puntuación Gleason fue la única variable predictiva de empeoramiento significativo en cualquier prueba (pruebas rotación 3 D y WAIS III-MRT). Ninguna de las otras variables del estudio fueron predictivas de empeoramiento.
Discusión Diagrama de flujo del estudio.
Tabla 1 Características basales de la población por protocolo Número de pacientes Edad, a˜ nos < 70, número (%) > 70, número (%) Raza caucásica, número (%) PSA sérico, ng/ml
308 n = 268, 71,2 ± 8,1 (46-100) 115 (42,9) 153 (57,1) 305 (99,0) n = 302, 59,6 ± 386,6 (0,01-6058)
Puntuación de Gleason, número (%) <7 8-10 Faltante
223 (74,8) 75 (25,2) 10
Estadio clínico basal, número (%) Localizado (T1-2 N0 M0) Localmente avanzado (T3-4 N0 M0) Metastásico (T1-4 N0-1 M1) Otra clasificación
198 (64,3) 73 (23,7) 30 (9,7) 7 (2,3)
Tratamiento primario, número (%) Análogos de LHRH Prostatectomía radical Radioterapia Otros
34 82 55 11
(11,0) (26,6) (17,9) (3,6)
LHRH: hormona liberadora de la hormona luteinizante; PSA: antígeno prostático específico. Valores expresados como media + desviación estándar (mínmáx).
[10,7%]). Un total de 308 pacientes completaron el estudio (por protocolo de población) (fig. 1). Los datos demográficos de los pacientes y las características basales de la población de estudio por protocolo se muestran en la tabla 1. La tabla 2 resume los cambios cuantitativos en las pruebas neuropsicológicas y los niveles séricos de PSA durante el período de estudio. Los únicos cambios significativos fueron el PSA sérico. Los cambios cualitativos se muestran en la tabla 3. El número de pruebas cognitivas con mejoría o empeoramiento significativos se muestra en la tabla 4. En total, 245
Este estudio es el mayor estudio prospectivo realizado hasta la fecha para evaluar los cambios en la FC durante un período de 6 meses en pacientes con CP tratados con análogos de LHRH. Nuestro hallazgo principal es que la gran mayoría (≈80%) de los pacientes no presentó cambios significativos en ninguna de las pruebas neuropsicológicas. De los que experimentaron variaciones significativas, en la mayoría de los casos solo una medida se vio afectada, con el cambio igualmente probable que sea positivo o negativo. Estos hallazgos sugieren que 6 meses de análogos de LHRH no afectaron negativamente la FC en estos pacientes. Aunque se han realizado muchos estudios para evaluar otros efectos adversos potenciales de los análogos de LHRH en hombres tratados por CP22,23 , hasta hace relativamente poco tiempo ----a pesar del conocido potencial de las hormonas sexuales para afectar la función cognitiva---- ha habido una escasez de investigación en el impacto potencial de ADT en la función cognitiva en pacientes con CP. Numerosos autores han tratado de abordar esta brecha de conocimiento en los últimos a˜ nos, incluyendo 2 revisiones sistemáticas24,25 y un metaanálisis4 . Sin embargo, la evidencia disponible sigue siendo contradictoria y, por lo tanto, no concluyente. Los estudios realizados hasta la fecha han evaluado los cambios en la FC a lo largo de varios marcos temporales que oscilan entre 3 y 12 meses, más comúnmente 6 meses5,6,14 . Otros autores han comunicado los resultados a los 6 y 12 meses10,12,26 , mientras que otros 2 realizaron estudios transversales7,13 . Para asegurar la máxima consistencia y comparabilidad de nuestros resultados con la literatura existente utilizamos el período de estudio más común (6 meses). En uno de los primeros ensayos aleatorizados para evaluar el efecto de ADT en la FC, Green et al.5,6 encontraron que casi la mitad (48%) de los 50 hombres asignados al azar a tratamiento activo presentaron una disminución clínicamente significativa en una prueba cognitiva o en más de una frente a ninguna disminución en cualquier prueba en el grupo de control, concluyendo que ADT puede estar asociada con deterioro de la memoria, atención y funciones ejecutivas. De acuerdo con nuestros resultados, ninguno de los pacientes en ese estudio tuvo que interrumpir el tratamiento durante el período de estudio debido al deterioro cognitivo. En un estudio caso-control Cherrier et al.11 no observaron cambios significativos en la memoria verbal y espacial, las funciones ejecutivas o el lenguaje, aunque la rotación espacial empeoró, mientras que la
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Tabla 2 Cambios en las mediciones cuantitativas totales en la población por protocolo (n = 308): pruebas neuropsicológicas y PSA sérico desde la línea de base hasta 6 meses de terapia con LHRH Prueba
Línea de base
Después de 6 meses de LHRH
Valor de p
Prueba de amplitud de dígitos WAIS III hacia delante Prueba de amplitud de dígitos WAIS III hacia atrás Memoria visual, parte 1 Memoria visual, parte 2 Juicio de orientación de línea Prueba de razonamiento de matrices WAIS III Rotación mental 3D PSA sérico, ng/ml
3,8 ± 1,5 (0-8) 2,2 ± 1,1 (0-5) 3,3 ± 1,7 (0-6) 13,3 ± 6,4 (0-20) 18,0 ± 7,2 (0-26) 12,4 ± 6,0 (1-26) 4,5 ± 5,6 (0-26) 59,6 ± 386,6 (0,01-6058)
3,8 ± 1,5 (0-8) 2,3 ± 1,2 (0-7) 3,4 ± 1,6 (0-7) 13,0 ± 6,0 (0-20) 17,4 ± 7,3 (0-26) 11,9 ± 5,9 (0-26) 4,6 ± 5,5 (0-20) 6,9 ± 54,8 (0,-698,4)
1,000 1,000 0,467 0,670 0,219 0,080 0,916 0,014
PSA: antígeno prostático específico. Los valores se expresan como media ± desviación estándar (mín-máx) y los valores de p se calcularon con la prueba t de Student.
Tabla 3 Cambios cualitativos en las pruebas neuropsicológicas después de 6 meses de tratamiento con análogos de LHRH; población por protocolo (n = 308) Prueba
Ninguno
Mejoría
Empeoramiento
Faltante
Prueba de amplitud de dígitos WAIS III Memoria visual Juicio de orientación de línea Rotación mental 3 D Prueba de razonamiento de matrices WAIS III
253 267 239 133 264
18 (6,3%) 16 (5,3%) 14 (5,3%) 6 (4,1%) 14 (4,8%)
17 (5,9%) 17 (5,7%) 12 (4,5%) 6 (4,1%) 17 (5,8%)
20 8 43 163 13
(87,8%) (89,0%) (90,2%) (91,7%) (89,5%)
Valores expresados como número y porcentaje (%).
Tabla 4 Porcentaje de pacientes en la población por protocolo (n = 308) con una mejoría significativa o empeoramiento en 0, una, 2 o ≥ 3 pruebas cognitivas Número de pruebas cognitivas con cambio significativo
MejoríaN (%) EmpeoramientoN (%)
0 1 2a ≥3
245 (79,6) 58 (18,8) 5 (1,6) 0
246 (79,9) 56 (18,2) 5 (1,6) 1 (0,3)
Empeoramiento significativo: puntuaciones por debajo del límite del intervalo de confianza (IC) inferior; mejoría significativa: puntuaciones por encima del límite del IC superior; sin cambios significativos: puntuaciones dentro del límite de CI. a Ocho sujetos mostraron mejoría/empeoramiento.
memoria verbal mejoró, llevando a los autores a concluir que 9 meses de ADT pueden tener efectos beneficiosos y adversos, un hallazgo apoyado parcialmente por nuestros propios datos (cerca del 20% de los 5 pacientes mejoraron en una prueba cognitiva o más). Almeida et al.8 no encontraron cambios en las habilidades visuoespaciales, aunque la interrupción del tratamiento se asoció con una mejor función cognitiva. Jenkins et al.9 encontraron que el 67% de los pacientes con alteraciones de la FC experimentaron deterioro en la memoria espacial y en las tareas de capacidad, aunque las diferencias entre los controles y los pacientes no fueron estadísticamente significativas al final del estudio. Alibhai et al.10 realizaron el mayor estudio prospectivo de cohortes coincidentes y compararon concurrentemente 77 pacientes que comenzaron ADT con 2 grupos control de
la misma edad y educación (82 pacientes con CP sin ADT, 82 controles sanos). En los análisis de regresión ajustados, ADT no se asoció con cambios significativos en la velocidad de atención/procesamiento, fluidez verbal, memoria verbal, memoria visual o flexibilidad cognitiva a los 6 o 12 meses. Sin embargo, los pacientes con ADT obtuvieron puntuaciones significativamente peores que los controles en una prueba de memoria inmediata, memoria de trabajo y capacidad visuoespacial a los 12 meses. Sin embargo, este hallazgo no se confirmó en otros análisis estadísticos. Los autores concluyeron que no hubo evidencia consistente de que 12 meses de ADT tenga efectos adversos sobre la función cognitiva en estos pacientes. Recientemente, González et al.12 compararon prospectivamente un grupo de tratamiento con ADT (58 pacientes) con 2 grupos control de la misma edad y educación (84 pacientes con CP con prostatectomía previa pero sin ADT y 88 controles sanos). Los autores no encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y control en las puntuaciones de las pruebas de función cognitiva media, un hallazgo que es consistente con nuestros resultados. Sin embargo, cuando los autores realizaron otro análisis en el que se definió la FC deteriorada como puntuando 1,5 DE por debajo de las normas publicadas en 2 pruebas (o 2 DE por debajo de las normas en una sola prueba), los pacientes tratados con ADT tenían más probabilidades de presentar FC alterada. En cambio, estas conclusiones contrastan con las comunicadas por Alibhai et al. y con nuestros propios datos. González et al. se˜ nalan que estos hallazgos divergentes podrían atribuirse a diferencias en los criterios utilizados para definir el deterioro y en las medidas neuropsicológicas utilizadas para evaluar la FC.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Función cognitiva en pacientes tratados con supresión androgénica: estudio prospectivo y multicéntrico. Actas Urol Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2017.04.007
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J. Morote et al.
Se han realizado varias revisiones4,24,25 para caracterizar mejor el impacto de los análogos de LHRH sobre la función cognitiva en pacientes con CP. En 2008 Nelson et al.25 encontraron que el 47-69% de los hombres en los estudios revisados experimentaron deterioro en un área cognitiva o más (generalmente habilidades visuoespaciales o funcionamiento ejecutivo). Cabe destacar que varios de los estudios revisados encontraron que ADT mejoró las puntuaciones de la memoria verbal. Una revisión más reciente (Jamadar et al., 2012)24 evaluó 11 estudios clínicos, concluyendo que la memoria espacial en particular podría ser sensible a los efectos de la ADT. En nuestro estudio no se midió específicamente la memoria espacial, pero esta área puede merecer mayor atención. Los autores de ambas revisiones mencionadas subrayaron las limitaciones importantes de los estudios revisados: tama˜ nos de muestra peque˜ nos, grupos de control subóptimos e importantes diferencias entre grupos en algunas medidas basales. La mayor y más reciente revisión fue realizada por McGinty et al.4 , quienes realizaron una revisión sistemática con metaanálisis de 14 estudios (417 pacientes) que evaluaron 7 dominios cognitivos diferentes. Los autores concluyeron que la función cognitiva después del inicio de ADT es probable que permanezca en gran parte sin cambios desde el inicio, con la excepción de las habilidades visuomotoras. Aparte de las habilidades visuomotoras (que no evaluamos), nuestros datos son consistentes con los hallazgos descritos por McGinty. A pesar del dise˜ no prospectivo, multiinstitucional de nuestro estudio, tiene varias limitaciones notables. En primer lugar, por razones logísticas, no se utilizó un grupo de control, lo que habría permitido una comparación con los receptores de ADT. En segundo lugar, mientras que el seguimiento (6 meses) fue similar a muchos estudios publicados, un seguimiento más largo sería beneficioso para evaluar el impacto de ADT con el tiempo. En tercer lugar, utilizamos solo una batería limitada de pruebas psicológicas, una de las cuales era una medida no validada de la memoria visual. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones, es importante subrayar que este es el mayor estudio prospectivo realizado hasta la fecha y, como tal, creemos que los hallazgos presentados aquí a˜ naden datos valiosos a la base de conocimiento actual. Los resultados de este estudio, considerados conjuntamente con los datos disponibles ----especialmente las revisiones sistemáticas y el metanálisis4,24,25 ---- sugieren que el impacto de la ADT en la FC es mínimo, particularmente entre los hombres que no reciben más de 6 o 12 meses de tratamiento, que es el caso en la mayoría de los pacientes de riesgo intermedio (clasificación de D’Amico) de CP23 . La mayoría de los estudios, incluido el nuestro, solo han evaluado el impacto de la ADT a los 6 o 12 meses y el impacto del uso a más largo plazo de ADT ----hasta 3 a˜ nos en los hombres con CP de alto riesgo---- es menos comprendido. Algunos autores han sugerido el uso de la administración intermitente de ADT para mitigar los posibles efectos secundarios de ADT, aunque los hallazgos hasta la fecha son ambiguos con respecto a los beneficios de este enfoque27---29 .
Conclusión Los datos comunicados aquí confirman los hallazgos del único metaanálisis comunicado hasta la fecha: los análogos de LHRH no parecen inducir cambios significativos en la FC. Nuestros resultados sugieren que 6 meses de administración de análogos de LHRH probablemente tengan poco o ningún impacto en la FC. Sin embargo, se necesitan estudios controlados a largo plazo para determinar mejor los efectos de estos medicamentos sobre la función cognitiva después de un uso prolongado. La preponderancia de la evidencia actual sugiere que es probable que los cambios en la función cognitiva después de 6 meses de ADT sean mínimos. Sin embargo, los médicos deben informar a los pacientes (y familias) para nas disminuciones ser conscientes de la posibilidad de peque˜ en algunas medidas.
Financiación Como patrocinador del estudio IPSEN PHARMA, S.A sufragó todos los gastos originados por el mismo.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos Queremos agradecer a Bradley Londres por su valiosa asistencia en la edición del manuscrito. Estos servicios fueron financiados por Ipsen Pharma. Los autores desean agradecer a los investigadores del grupo ANAMEM por su participación: Dr. Juan Pablo Sanz --- Hospital de Donostia, San Sebastián; Dr. Adolfo Vergez --- Hospital Torrecárdenas, Almería; Dr. Carlos Llorente --Fundación Hospital Alcorcón, Madrid; Dr. Carlos Olivier --Hospital La Princesa, Madrid; Dra. Almudena Zapatero --- Hospital La Princesa, Madrid; Dra. Ana María Pérez --- Fundación Jiménez Díaz, Madrid; Dr. Manuel Fernández --- Hospital de Henares, Madrid; Dr. Víctor Macías --- Hospital U. de Salamanca, Salamanca; Bernardino Mi˜ nana --- Hospital Morales Meseguer, Murcia; Dr. Carlos Gutiérrez --- Hospital Son Llàtzer, Palma de Mallorca; Dr. Eduardo Solsona --- IVO, Valencia; Dr. Antonio Benedicto --- Hospital La Ribera de Alzira, Valencia; Dr. José Martínez --- Hospital Clínico U. de Valencia, Valencia; Dr. José Luis Gutiérrez --- Hospital Marqués de Valdecilla, Santander; Dr. Josep Campá --- Hospital de Navarra, Pamplona; Dra. Blanca Tirapuer --- Hospital Virgen del Camino, Pamplona; y Dr. Manuel Sánchez --- Hospital Príncipe de Asturias, Madrid.
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Actas Urol Esp. 2017;xxx(xx):xxx---xxx
Actas Urol´ ogicas Espa˜ nolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Función cognitiva en pacientes tratados con supresión androgénica: estudio prospectivo y multicéntrico J. Morote a,∗ , Á.J. Tabernero b , J.L. Álvarez-Ossorio c , J.P. Ciria d , J.L. Domínguez-Escrig e , F. Vázquez f , J. Angulo g , F.J. López h , R. de La Iglesia i , J. Romero j y Grupo de investigación ANAMEM a
Departamento de Urología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na Departamento de Urología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na c Departamento de Urología, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na d Departamento de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, Espa˜ na e Departamento de Urología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Espa˜ na f Departamento de Urología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, Espa˜ na g Departamento de Urología, Hospital Universitario de Getafe, Madrid, Espa˜ na h Departamento de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca , Murcia, Spain i Departamento de Urología, Hospital Rafael Méndez, Murcia, Espa˜ na j Hospital Universitario Sant Joan d’Alacant, Alicante, Espa˜ na b
Recibido el 10 de febrero de 2017; aceptado el 21 de abril de 2017
PALABRAS CLAVE Análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante; Cáncer de próstata; Supresión androgénica; Función cognitiva
∗
Resumen Objetivo: Evaluar el efecto de supresión androgénica sobre la función cognitiva de pacientes con cáncer de próstata (CP) tras 6 meses de tratamiento con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante. Material y métodos: Estudio prospectivo, observacional, multicéntrico y abierto de pacientes con CP programados para recibir análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante durante ≥ 6 meses. Evaluamos 4 dominios de la función cognitiva antes del tratamiento y tras 6 meses: 1) memoria de trabajo: Escala Wechsler de inteligencia para adultos (WAIS III-dígito); 2) memoria visual: prueba de memoria visual; 3) capacidad vídeo-espacial: juicio de orientación de línea y rotación mental de objetos tridimensionales (rotación-3D); y 4) razonamiento analítico no verbal: WAIS III-MRT. Se consideraron mejorías o empeoramientos significativos cuando existió un cambio fuera del valor definido por el intervalo de confianza del 95% de la valoración basal de cada prueba. Resultados: De los 308 pacientes que completaron el estudio, en 245 (79,6%) no se observaron cambios significativos en ninguna prueba y en 63 pacientes (20,4%) se observaron cambios significativos en una prueba o más. De estos últimos la mayoría presentó un cambio en una
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Morote).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2017.04.007 0210-4806/© 2017 AEU. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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J. Morote et al. sola prueba, distribuida uniformemente entre mejorías (58 pacientes; 18,8%) y empeoramientos (56; 18,2%). En la mayoría de pacientes (87,8-91,8%) no se observaron cambios significativos en las pruebas individuales respecto a sus niveles basales. El porcentaje de pacientes con cambios significativos (mejoría vs. deterioro, respectivamente) fue: WAIS III-dígito (6,3% vs. 5,9%); memoria visual (5,3% vs. 5,7%); juicio de orientación de línea (5,3% vs. 4,5%); rotación 3 D (4,1% vs. 4,1%); WAIS III-MRT (4,8% vs. 5,8%). Conclusiones: El estado cognitivo de los pacientes con CP no parece verse afectado por 6 meses de tratamiento con análogos de la LH. © 2017 AEU. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Luteinizing hormone-releasing hormone analogues; Prostate cancer; Androgen deprivation therapy; Cognitive function
Cognitive function in patients on androgen suppression: A prospective, multicentric study Abstract Objective: To assess the effect of androgen deprivation therapy (ADT) on cognitive performance (CP) in patients with prostate cancer (PCa) after 6 months of treatment with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogues. Material and methods: Prospective, observational, multicentre, open-label study of patients diagnosed with nonmetastatic or asymptomatic metastatic PCa scheduled to receive LHRH analogues for ≥ 6 months. We assessed four CP domains at baseline and after 6 months of ADT: 1) Working memory: Wechsler Adult Intelligence Scale III (WAIS III) Digit Span Subtest (WAIS III-Digit); 2) Visual memory: ad hoc visual memory test; 3) Visuospatial ability: Judgement of Line Orientation (JLO) and Mental Rotation of Three-Dimensional Objects (3D-Rotation); and 4) Nonverbal analytical reasoning: WAIS III Matrix Reasoning Test (WAIS III-MRT). Changes outside the baseline 95% confidence intervals were considered significant. Results: A total of 308 patients completed the study. Of these, 245 (79.6%) experienced no statistically significant changes on any test and 63 patients (20.4%) experienced significant changes in ≥ 1 test. Of these, most presented a change in only one test, distributed evenly between improvements (58 patients; 18.8%) and worsening (56 patients; 18.2%). For individual tests, most patients (87.8% to 91.8%) had no change from baseline; however, the significant changes (improvement vs. deterioration, respectively) were as follows: WAIS III-Digit (6.3% vs. 5.9%); visual memory (5.3% vs. 5.7%); JLO (5.3% vs. 4.5%); 3D-Rotation (4.1% vs. 4.1%); and WAIS III-MRT (4.8% vs. 5.8%). Conclusions: CP in patients with PCa does not appear to be adversely affected by 6 months of LHRH analogue administration. © 2017 AEU. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción Más de un tercio de todos los hombres diagnosticados de cáncer de próstata (CP) reciben terapia de privación de andrógenos (ADT), por lo general análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)1 . ADT está indicada como terapia sistémica primaria en la enfermedad avanzada y como terapia neoadyuvante, adyuvante o concomitante junto con la radioterapia en CP localizado o localmente avanzado2 . Los beneficios de ADT están bien establecidos, incluyendo una reducción en los niveles de antígeno prostático específico (PSA) y, lo más importante, un aumento en la supervivencia global2 . A pesar de los claros beneficios de los análogos LHRH, estos fármacos no están libres de efectos adversos, la mayoría de los cuales son bien comprendidos3 . Por el contrario, el efecto de la castración sobre la función cognitiva en pacientes con CP ha recibido relativamente poca atención. En consecuencia, el impacto de la ADT en la función cognitiva (FC) sigue siendo poco claro debido a los resultados poco
concluyentes, y a menudo contradictorios, informados hasta la fecha4 . Sin embargo, el interés por este tema ha ido en aumento en los últimos a˜ nos, como lo demuestra el número creciente, pero limitado, de estudios publicados. Desafortunadamente, todos los estudios publicados hasta la fecha han consistido en muestras peque˜ nas (18 a 77 pacientes)5---13 . El mayor estudio prospectivo realizado hasta la fecha10 encontró que la ADT no tuvo un impacto significativo en la función cognitiva, aunque otros estudios han comunicado hallazgos ambiguos, con deterioro en algunas funciones cognitivas, pero mejoría en otras11,14 . Estos resultados altamente heterogéneos e inconsistentes son atribuibles, al menos parcialmente, a la falta de grandes estudios prospectivos. Teniendo en cuenta el gran número de pacientes con CP a los que se prescribe rutinariamente ADT, sería muy valioso determinar si este tratamiento tiene un efecto adverso sobre la FC. En este contexto, el objetivo del estudio multicéntrico aquí presentado fue evaluar prospectivamente los cambios en la FC en una gran cohorte de pacientes con CP durante el tratamiento con análogos de LHRH. Hasta donde sabemos,
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Función cognitiva en pacientes tratados con supresión androgénica este es el estudio prospectivo más grande (> 300 pacientes) de los efectos de la ADT en la FC comunicados hasta la fecha.
Material y métodos Dise˜ no del estudio y participantes Se trata de un estudio prospectivo, observacional, multicéntrico y abierto, aprobado por el comité de ética del Vall d’Hebron Institut de Recerca (Barcelona) código del protocolo: IPS-TRI-2010-02. Todos los datos de los pacientes se mantuvieron estrictamente confidenciales de acuerdo con la Directiva europea 95/46/CE y la Ley espa˜ nola 15/1999. El estudio fue aprobado por las juntas de revisión ética de los hospitales participantes y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Los pacientes de 18 a˜ nos o más con CP histológicamente confirmado, con CP no metastático o asintomático metastático y programado para recibir tratamiento con análogos de LHRH durante ≥ 6 meses fueron seleccionados para su inclusión. Los criterios de exclusión incluyeron tratamiento previo con análogos de LHRH durante los 6 meses anteriores, niveles basales de testosterona < 200 ng/dl, o presencia de una enfermedad neuropsiquiátrica con un trastorno cognitivo asociado. Todos los pacientes recibieron 50 mg/d de bicalutamida 2 semanas antes y después de la primera administración del análogo de LHRH. El primer paciente se inscribió el 17 de diciembre de 2010. El seguimiento del último paciente se completó el 25 de febrero de 2013.
Instrumentos de medición Se utilizaron 5 medidas neuropsicológicas estándar de habilidad visuoespacial, memoria visual y de trabajo y razonamiento analítico no verbal, todas ampliamente utilizadas y con una probada sensibilidad para detectar cambios en la FC, para evaluar la FC en esta muestra de pacientes15 . Los pacientes se evaluaron al inicio y después de 6 meses de tratamiento con análogos de LHRH. Antes del inicio del estudio los urólogos y enfermeras participantes fueron entrenados para administrar las pruebas. La memoria visual se evaluó con una prueba ad hoc de 2 partes en la que se pide a los sujetos que memoricen una serie de objetos y su ubicación en una hoja de papel. La memoria de trabajo se evaluó con la prueba Digit Span de 2 partes (intervalo de dígitos hacia delante y hacia atrás), una subprueba de la Escala Wechsler de inteligencia para adultos (WAIS III-Digit)16 . El juicio de orientación de línea (JOL) de Benton17,18 y la Rotación mental de objetos 3D19 se utilizaron para evaluar la capacidad visuoespacial. El razonamiento analítico no verbal se evaluó con la prueba de razonamiento de matrices WAIS-III (WAIS III-MRT)20,21 .
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se necesitaría un tama˜ no muestral de 385 pacientes para estimar esta proporción con una precisión máxima del 5%, suponiendo que el 50% de los pacientes sufrirían cambios en la FC en al menos una prueba, basándose en hallazgos de estudios publicados previamente5,10 . Los resultados fueron resumidos usando estadísticas descriptivas (número de sujetos, media, desviación estándar [DE], mínimo, máximo) o recuentos de frecuencia (características demográficas y basales). Todos los pacientes que asistieron tanto a la evaluación inicial como a la evaluación a los 6 meses se definieron como la población completa (por protocolo). De estos, los pacientes que completaron el estudio sin mayores desviaciones del protocolo del estudio se definieron como la población por protocolo. Todos los análisis estadísticos se basan en esta población de pacientes, así como en la población de seguridad (definida como todos los pacientes inyectados). Los resultados de las pruebas neuropsicológicas se registraron al inicio y a los 6 meses y se calcularon intervalos de confianza del 95% (IC). Se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson entre las puntuaciones de referencia y de 6 meses para cada prueba, con los correspondientes valores de p. Se registró la proporción de pacientes en cada prueba que presentó un cambio significativo después de 6 meses. La mejoría o empeoramiento en las pruebas se consideró estadísticamente significativa cuando el cambio individual en la puntuación fue superior o inferior al límite superior o inferior de puntuación de cambio de la población de estudio media de IC 95% (esperado en < 5% de los casos) como se define a continuación. valor basal observado + cambio medio de todos los pacientes
±1.64x
[(SD)2situación inicial + SD62 meses)x(1 − r)]
Valor basal observado + cambio medio de todos los pacientes inicio 6 meses DE = desviación estándarr = coeficiente de correlación (inicio frente a puntuaciones de 6 meses). Las puntuaciones por encima del límite de IC superior representan una mejoría estadísticamente significativa. Las puntuaciones por debajo del límite inferior del IC representan un empeoramiento estadísticamente significativo También se calculó el número y porcentaje de pacientes que tuvieron un cambio significativo en una, 2 o 3 o más pruebas cognitivas. Se realizó un análisis de regresión logística multivariable para evaluar el impacto de las siguientes variables en los resultados de cada una de las 5 pruebas neuropsicológicas: edad (≤ 70 vs. > 70 a˜ nos); puntuación de Gleason (≤ 7 vs. > 7); estadificación TNM (enfermedad localizada vs. enfermedad metastásica), radioterapia (sí o no) y prostatectomía radical (sí vs. no). El análisis estadístico se realizó con SAS v. 9.2.
Resultados Análisis estadístico Se calculó el tama˜ no de la muestra para estimar la proporción de pacientes que experimentarían cambios cognitivos en al menos una prueba neuropsicológica desde el inicio hasta 6 meses después del tratamiento. Se calculó que
Un total de 404 pacientes fueron incluidos en el estudio del 17 de diciembre de 2010 al 27 de agosto de 2012. De estos, 20 no recibieron análogos de LHRH y fueron excluidos. Por lo tanto, 384 (95,1%) fueron tratados con análogos de LHRH (principalmente triptorelina [87,0%] o leuprorelina
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J. Morote et al. Pacientes evaluados (n = 404)
Excluidos (n = 20) No recibieron análogos de LHRH
Pacientes tratados con análogos de LHRH (seguridad de la población) (n = 348) Retirados (n = 36) Sin consentimiento (n = 1) Perdidos en el seguimiento (n = 23) Otros (n = 12)
Tratamiento completado (n = 348)
Excluidos (n = 40) Más de una razón posible Evaluaciones faltantes (n = 37) Castrados al inicio (n = 36) Violaciones del margen de tiempo (n = 26) Tratamiento de LHRH anterior al inicio (n = 4) Sin confirmación histológica de cáncer de próstata (n = 2)
Población por protocolo (n = 308)
Figura 1
de los 308 pacientes (79,6%) no presentaron cambios significativos en ninguna de las 5 medidas neuropsicológicas. De los pacientes que experimentaron cambios significativos en la FC, la mayoría se encontraban en una sola prueba, distribuidos uniformemente entre la mejoría (18,8%) y el empeoramiento (18,2%). Un análisis de regresión logística univariable (datos no presentados) reveló que la puntuación Gleason fue la única variable predictiva de empeoramiento significativo en cualquier prueba (pruebas rotación 3 D y WAIS III-MRT). Ninguna de las otras variables del estudio fueron predictivas de empeoramiento.
Discusión Diagrama de flujo del estudio.
Tabla 1 Características basales de la población por protocolo Número de pacientes Edad, a˜ nos < 70, número (%) > 70, número (%) Raza caucásica, número (%) PSA sérico, ng/ml
308 n = 268, 71,2 ± 8,1 (46-100) 115 (42,9) 153 (57,1) 305 (99,0) n = 302, 59,6 ± 386,6 (0,01-6058)
Puntuación de Gleason, número (%) <7 8-10 Faltante
223 (74,8) 75 (25,2) 10
Estadio clínico basal, número (%) Localizado (T1-2 N0 M0) Localmente avanzado (T3-4 N0 M0) Metastásico (T1-4 N0-1 M1) Otra clasificación
198 (64,3) 73 (23,7) 30 (9,7) 7 (2,3)
Tratamiento primario, número (%) Análogos de LHRH Prostatectomía radical Radioterapia Otros
34 82 55 11
(11,0) (26,6) (17,9) (3,6)
LHRH: hormona liberadora de la hormona luteinizante; PSA: antígeno prostático específico. Valores expresados como media + desviación estándar (mínmáx).
[10,7%]). Un total de 308 pacientes completaron el estudio (por protocolo de población) (fig. 1). Los datos demográficos de los pacientes y las características basales de la población de estudio por protocolo se muestran en la tabla 1. La tabla 2 resume los cambios cuantitativos en las pruebas neuropsicológicas y los niveles séricos de PSA durante el período de estudio. Los únicos cambios significativos fueron el PSA sérico. Los cambios cualitativos se muestran en la tabla 3. El número de pruebas cognitivas con mejoría o empeoramiento significativos se muestra en la tabla 4. En total, 245
Este estudio es el mayor estudio prospectivo realizado hasta la fecha para evaluar los cambios en la FC durante un período de 6 meses en pacientes con CP tratados con análogos de LHRH. Nuestro hallazgo principal es que la gran mayoría (≈80%) de los pacientes no presentó cambios significativos en ninguna de las pruebas neuropsicológicas. De los que experimentaron variaciones significativas, en la mayoría de los casos solo una medida se vio afectada, con el cambio igualmente probable que sea positivo o negativo. Estos hallazgos sugieren que 6 meses de análogos de LHRH no afectaron negativamente la FC en estos pacientes. Aunque se han realizado muchos estudios para evaluar otros efectos adversos potenciales de los análogos de LHRH en hombres tratados por CP22,23 , hasta hace relativamente poco tiempo ----a pesar del conocido potencial de las hormonas sexuales para afectar la función cognitiva---- ha habido una escasez de investigación en el impacto potencial de ADT en la función cognitiva en pacientes con CP. Numerosos autores han tratado de abordar esta brecha de conocimiento en los últimos a˜ nos, incluyendo 2 revisiones sistemáticas24,25 y un metaanálisis4 . Sin embargo, la evidencia disponible sigue siendo contradictoria y, por lo tanto, no concluyente. Los estudios realizados hasta la fecha han evaluado los cambios en la FC a lo largo de varios marcos temporales que oscilan entre 3 y 12 meses, más comúnmente 6 meses5,6,14 . Otros autores han comunicado los resultados a los 6 y 12 meses10,12,26 , mientras que otros 2 realizaron estudios transversales7,13 . Para asegurar la máxima consistencia y comparabilidad de nuestros resultados con la literatura existente utilizamos el período de estudio más común (6 meses). En uno de los primeros ensayos aleatorizados para evaluar el efecto de ADT en la FC, Green et al.5,6 encontraron que casi la mitad (48%) de los 50 hombres asignados al azar a tratamiento activo presentaron una disminución clínicamente significativa en una prueba cognitiva o en más de una frente a ninguna disminución en cualquier prueba en el grupo de control, concluyendo que ADT puede estar asociada con deterioro de la memoria, atención y funciones ejecutivas. De acuerdo con nuestros resultados, ninguno de los pacientes en ese estudio tuvo que interrumpir el tratamiento durante el período de estudio debido al deterioro cognitivo. En un estudio caso-control Cherrier et al.11 no observaron cambios significativos en la memoria verbal y espacial, las funciones ejecutivas o el lenguaje, aunque la rotación espacial empeoró, mientras que la
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Tabla 2 Cambios en las mediciones cuantitativas totales en la población por protocolo (n = 308): pruebas neuropsicológicas y PSA sérico desde la línea de base hasta 6 meses de terapia con LHRH Prueba
Línea de base
Después de 6 meses de LHRH
Valor de p
Prueba de amplitud de dígitos WAIS III hacia delante Prueba de amplitud de dígitos WAIS III hacia atrás Memoria visual, parte 1 Memoria visual, parte 2 Juicio de orientación de línea Prueba de razonamiento de matrices WAIS III Rotación mental 3D PSA sérico, ng/ml
3,8 ± 1,5 (0-8) 2,2 ± 1,1 (0-5) 3,3 ± 1,7 (0-6) 13,3 ± 6,4 (0-20) 18,0 ± 7,2 (0-26) 12,4 ± 6,0 (1-26) 4,5 ± 5,6 (0-26) 59,6 ± 386,6 (0,01-6058)
3,8 ± 1,5 (0-8) 2,3 ± 1,2 (0-7) 3,4 ± 1,6 (0-7) 13,0 ± 6,0 (0-20) 17,4 ± 7,3 (0-26) 11,9 ± 5,9 (0-26) 4,6 ± 5,5 (0-20) 6,9 ± 54,8 (0,-698,4)
1,000 1,000 0,467 0,670 0,219 0,080 0,916 0,014
PSA: antígeno prostático específico. Los valores se expresan como media ± desviación estándar (mín-máx) y los valores de p se calcularon con la prueba t de Student.
Tabla 3 Cambios cualitativos en las pruebas neuropsicológicas después de 6 meses de tratamiento con análogos de LHRH; población por protocolo (n = 308) Prueba
Ninguno
Mejoría
Empeoramiento
Faltante
Prueba de amplitud de dígitos WAIS III Memoria visual Juicio de orientación de línea Rotación mental 3 D Prueba de razonamiento de matrices WAIS III
253 267 239 133 264
18 (6,3%) 16 (5,3%) 14 (5,3%) 6 (4,1%) 14 (4,8%)
17 (5,9%) 17 (5,7%) 12 (4,5%) 6 (4,1%) 17 (5,8%)
20 8 43 163 13
(87,8%) (89,0%) (90,2%) (91,7%) (89,5%)
Valores expresados como número y porcentaje (%).
Tabla 4 Porcentaje de pacientes en la población por protocolo (n = 308) con una mejoría significativa o empeoramiento en 0, una, 2 o ≥ 3 pruebas cognitivas Número de pruebas cognitivas con cambio significativo
MejoríaN (%) EmpeoramientoN (%)
0 1 2a ≥3
245 (79,6) 58 (18,8) 5 (1,6) 0
246 (79,9) 56 (18,2) 5 (1,6) 1 (0,3)
Empeoramiento significativo: puntuaciones por debajo del límite del intervalo de confianza (IC) inferior; mejoría significativa: puntuaciones por encima del límite del IC superior; sin cambios significativos: puntuaciones dentro del límite de CI. a Ocho sujetos mostraron mejoría/empeoramiento.
memoria verbal mejoró, llevando a los autores a concluir que 9 meses de ADT pueden tener efectos beneficiosos y adversos, un hallazgo apoyado parcialmente por nuestros propios datos (cerca del 20% de los 5 pacientes mejoraron en una prueba cognitiva o más). Almeida et al.8 no encontraron cambios en las habilidades visuoespaciales, aunque la interrupción del tratamiento se asoció con una mejor función cognitiva. Jenkins et al.9 encontraron que el 67% de los pacientes con alteraciones de la FC experimentaron deterioro en la memoria espacial y en las tareas de capacidad, aunque las diferencias entre los controles y los pacientes no fueron estadísticamente significativas al final del estudio. Alibhai et al.10 realizaron el mayor estudio prospectivo de cohortes coincidentes y compararon concurrentemente 77 pacientes que comenzaron ADT con 2 grupos control de
la misma edad y educación (82 pacientes con CP sin ADT, 82 controles sanos). En los análisis de regresión ajustados, ADT no se asoció con cambios significativos en la velocidad de atención/procesamiento, fluidez verbal, memoria verbal, memoria visual o flexibilidad cognitiva a los 6 o 12 meses. Sin embargo, los pacientes con ADT obtuvieron puntuaciones significativamente peores que los controles en una prueba de memoria inmediata, memoria de trabajo y capacidad visuoespacial a los 12 meses. Sin embargo, este hallazgo no se confirmó en otros análisis estadísticos. Los autores concluyeron que no hubo evidencia consistente de que 12 meses de ADT tenga efectos adversos sobre la función cognitiva en estos pacientes. Recientemente, González et al.12 compararon prospectivamente un grupo de tratamiento con ADT (58 pacientes) con 2 grupos control de la misma edad y educación (84 pacientes con CP con prostatectomía previa pero sin ADT y 88 controles sanos). Los autores no encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y control en las puntuaciones de las pruebas de función cognitiva media, un hallazgo que es consistente con nuestros resultados. Sin embargo, cuando los autores realizaron otro análisis en el que se definió la FC deteriorada como puntuando 1,5 DE por debajo de las normas publicadas en 2 pruebas (o 2 DE por debajo de las normas en una sola prueba), los pacientes tratados con ADT tenían más probabilidades de presentar FC alterada. En cambio, estas conclusiones contrastan con las comunicadas por Alibhai et al. y con nuestros propios datos. González et al. se˜ nalan que estos hallazgos divergentes podrían atribuirse a diferencias en los criterios utilizados para definir el deterioro y en las medidas neuropsicológicas utilizadas para evaluar la FC.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Función cognitiva en pacientes tratados con supresión androgénica: estudio prospectivo y multicéntrico. Actas Urol Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2017.04.007
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Se han realizado varias revisiones4,24,25 para caracterizar mejor el impacto de los análogos de LHRH sobre la función cognitiva en pacientes con CP. En 2008 Nelson et al.25 encontraron que el 47-69% de los hombres en los estudios revisados experimentaron deterioro en un área cognitiva o más (generalmente habilidades visuoespaciales o funcionamiento ejecutivo). Cabe destacar que varios de los estudios revisados encontraron que ADT mejoró las puntuaciones de la memoria verbal. Una revisión más reciente (Jamadar et al., 2012)24 evaluó 11 estudios clínicos, concluyendo que la memoria espacial en particular podría ser sensible a los efectos de la ADT. En nuestro estudio no se midió específicamente la memoria espacial, pero esta área puede merecer mayor atención. Los autores de ambas revisiones mencionadas subrayaron las limitaciones importantes de los estudios revisados: tama˜ nos de muestra peque˜ nos, grupos de control subóptimos e importantes diferencias entre grupos en algunas medidas basales. La mayor y más reciente revisión fue realizada por McGinty et al.4 , quienes realizaron una revisión sistemática con metaanálisis de 14 estudios (417 pacientes) que evaluaron 7 dominios cognitivos diferentes. Los autores concluyeron que la función cognitiva después del inicio de ADT es probable que permanezca en gran parte sin cambios desde el inicio, con la excepción de las habilidades visuomotoras. Aparte de las habilidades visuomotoras (que no evaluamos), nuestros datos son consistentes con los hallazgos descritos por McGinty. A pesar del dise˜ no prospectivo, multiinstitucional de nuestro estudio, tiene varias limitaciones notables. En primer lugar, por razones logísticas, no se utilizó un grupo de control, lo que habría permitido una comparación con los receptores de ADT. En segundo lugar, mientras que el seguimiento (6 meses) fue similar a muchos estudios publicados, un seguimiento más largo sería beneficioso para evaluar el impacto de ADT con el tiempo. En tercer lugar, utilizamos solo una batería limitada de pruebas psicológicas, una de las cuales era una medida no validada de la memoria visual. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones, es importante subrayar que este es el mayor estudio prospectivo realizado hasta la fecha y, como tal, creemos que los hallazgos presentados aquí a˜ naden datos valiosos a la base de conocimiento actual. Los resultados de este estudio, considerados conjuntamente con los datos disponibles ----especialmente las revisiones sistemáticas y el metanálisis4,24,25 ---- sugieren que el impacto de la ADT en la FC es mínimo, particularmente entre los hombres que no reciben más de 6 o 12 meses de tratamiento, que es el caso en la mayoría de los pacientes de riesgo intermedio (clasificación de D’Amico) de CP23 . La mayoría de los estudios, incluido el nuestro, solo han evaluado el impacto de la ADT a los 6 o 12 meses y el impacto del uso a más largo plazo de ADT ----hasta 3 a˜ nos en los hombres con CP de alto riesgo---- es menos comprendido. Algunos autores han sugerido el uso de la administración intermitente de ADT para mitigar los posibles efectos secundarios de ADT, aunque los hallazgos hasta la fecha son ambiguos con respecto a los beneficios de este enfoque27---29 .
Conclusión Los datos comunicados aquí confirman los hallazgos del único metaanálisis comunicado hasta la fecha: los análogos de LHRH no parecen inducir cambios significativos en la FC. Nuestros resultados sugieren que 6 meses de administración de análogos de LHRH probablemente tengan poco o ningún impacto en la FC. Sin embargo, se necesitan estudios controlados a largo plazo para determinar mejor los efectos de estos medicamentos sobre la función cognitiva después de un uso prolongado. La preponderancia de la evidencia actual sugiere que es probable que los cambios en la función cognitiva después de 6 meses de ADT sean mínimos. Sin embargo, los médicos deben informar a los pacientes (y familias) para nas disminuciones ser conscientes de la posibilidad de peque˜ en algunas medidas.
Financiación Como patrocinador del estudio IPSEN PHARMA, S.A sufragó todos los gastos originados por el mismo.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos Queremos agradecer a Bradley Londres por su valiosa asistencia en la edición del manuscrito. Estos servicios fueron financiados por Ipsen Pharma. Los autores desean agradecer a los investigadores del grupo ANAMEM por su participación: Dr. Juan Pablo Sanz --- Hospital de Donostia, San Sebastián; Dr. Adolfo Vergez --- Hospital Torrecárdenas, Almería; Dr. Carlos Llorente --Fundación Hospital Alcorcón, Madrid; Dr. Carlos Olivier --Hospital La Princesa, Madrid; Dra. Almudena Zapatero --- Hospital La Princesa, Madrid; Dra. Ana María Pérez --- Fundación Jiménez Díaz, Madrid; Dr. Manuel Fernández --- Hospital de Henares, Madrid; Dr. Víctor Macías --- Hospital U. de Salamanca, Salamanca; Bernardino Mi˜ nana --- Hospital Morales Meseguer, Murcia; Dr. Carlos Gutiérrez --- Hospital Son Llàtzer, Palma de Mallorca; Dr. Eduardo Solsona --- IVO, Valencia; Dr. Antonio Benedicto --- Hospital La Ribera de Alzira, Valencia; Dr. José Martínez --- Hospital Clínico U. de Valencia, Valencia; Dr. José Luis Gutiérrez --- Hospital Marqués de Valdecilla, Santander; Dr. Josep Campá --- Hospital de Navarra, Pamplona; Dra. Blanca Tirapuer --- Hospital Virgen del Camino, Pamplona; y Dr. Manuel Sánchez --- Hospital Príncipe de Asturias, Madrid.
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