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Persistencia y medicación concomitante en pacientes con vejiga hiperactiva tratados con antimuscarínicos en atención primaria: estudio de base observacional
Actas Urol Esp. 2016;40(2):96---101
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Persistencia y medicación concomitante en pacientes con vejiga hiperactiva tratados con antimuscarínicos en atención primaria: estudio de base observacional A. Sicras-Mainar a,∗ , R. Navarro-Artieda b , A. Ruiz-Torrejón c , M. Sáez-Zafra d y G. Coll-de Tuero e a
Dirección de Planificación, Badalona Serveis Assistencials S.A., Badalona, Barcelona, Espa˜ na Documentación Médica, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espa˜ na c Dirección de Atención Primaria, ib-Salut , Mallorca, Espa˜ na d GRECS, Universitat de Girona, Girona, Espa˜ na e Unitat de Recerca, IAS, Girona, Espa˜ na b
Recibido el 3 de julio de 2015; aceptado el 11 de septiembre de 2015 Disponible en Internet el 6 de noviembre de 2015
PALABRAS CLAVE Vejiga hiperactiva; Persistencia; Medicación concomitante; Antimuscarínicos
∗
Resumen Objetivo: Evaluar la persistencia terapéutica y su relación con la medicación concomitante en pacientes tratados con fesoterodina frente a tolterodina y solifenacina para el tratamiento de la vejiga hiperactiva en condiciones de práctica médica habitual. Material y métodos: Se efectuó un dise˜ no observacional, multicéntrico, retrospectivo, realizado a partir de registros médicos de pacientes seguidos en atención primaria. Se analizaron los 3 grupos de estudio. La persistencia se definió como el tiempo (meses), sin abandono del tratamiento inicial o sin cambio a otra medicación al menos 30 días después de la prescripción inicial. La medicación concomitante fue: antidepresivos, ansiolíticos/hipnóticos, antibióticos, antisépticos, laxantes y productos-dermatológicos. Se utilizó el programa SPSSWIN versión 17 (significación estadística: p < 0,05). Resultados: Se seleccionaron para el estudio 3.094 pacientes. La media de edad fue de 54,0 a˜ nos y el 62,2% fueron mujeres. Los pacientes tratados con fesoterodina mostraron mayor persistencia al tratamiento (12 meses) en comparación con solifenacina y tolterodina (40,2% frente al 34,7% y 33,6%; p = 0,008), respectivamente. Además, también mostraron un menor uso de medicación concomitante (1,1 frente a 1,2 y 1,2 fármacos; porcentajes: 61,6% frente a 67,1% y 70,1%; p < 0,03). Conclusiones: Los pacientes en tratamiento con fesoterodina frente a solifenacina y tolterodina para la vejiga hiperactiva se asociaron a una mayor persistencia al tratamiento, con una reducción de la medicación concomitante. © 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Sicras-Mainar).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.09.004 0210-4806/© 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Persistencia y medicación concomitante en pacientes con vejiga hiperactiva
KEYWORDS Overactive bladder; Persistence; Concomitant medication; Antimuscarinic agents
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Persistence and concomitant medication in patients with overactive bladder treated with antimuscarinic agents in primary care. An observational baseline study Abstract Objective: To assess therapeutic persistence and its relationship with concomitant medication in patients treated with fesoterodine versus tolterodine and solifenacin for overactive bladder (OAB) in standard clinical practice conditions. Material and methods: An observational, multicentre retrospective study was performed based on medical registries of patients followed-up in primary care (PC). Three study groups were analysed. Persistence was defined as the time (in months) without withdrawing from the initial therapy or without changing to another medication for at least 30 days after the initial prescription. The concomitant medications were antidepressants, anxiolytic/hypnotic agents, antibiotics, antiseptic agents, laxatives and skin products. We employed the SPSSWIN program version 17 (statistical significance, P < .05). Results: We selected 3094 patients for the study. The median age was 54.0 years and 62.2% were women. The patients treated with fesoterodine shown greater treatment persistence (12 months) when compared with those who took solifenacin and tolterodine (40.2% vs. 34.7% and 33.6%, respectively; P = .008). They also showed a lower use of concomitant medication (1.1 vs. 1.2 and 1.2 drugs, respectively; percentages: 61.6% vs. 67.1% and 70.1%, respectively; P < .03). Conclusions: The patients undergoing OAB treatment with fesoterodine, when compared with those taking solifenacin and tolterodine, were associated with greater treatment persistence and a reduced use of concomitant medication. © 2015 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
Material y métodos
La vejiga hiperactiva (VH) se define como un síndrome caracterizado por presentar síntomas de urgencia, con o sin incontinencia de urgencia, y habitualmente acompa˜ nado de frecuencia diurna y nicturia1 . La prevalencia en adultos varía entre un 10-20%, aumenta con la edad y es más frecuente en hombres ancianos2 . El tratamiento farmacológico de la VH tiene como objetivo inhibir las contracciones involuntarias del músculo detrusor de la vejiga, y se basa fundamentalmente en bloquear estos receptores con fármacos antimuscarínicos o anticolinérgicos3 . Algunas evidencias muestran que el tratamiento de la VH se puede asociar a una falta de adherencia terapéutica, repercutiendo en una menor efectividad clínica, y provocando un incremento en el uso de los recursos sanitarios4 . Los estudios disponibles en cuanto a la comparación de antimuscarínicos para el tratamiento de la VH relativos a la persistencia terapéutica son limitados, con una importante variabilidad entre los artículos consultados5---7 , por lo que la realización de este estudio puede ser relevante. Además, existe una creciente necesidad de llevar a cabo estudios representativos de las condiciones clínicas reales en las que se utilizan medicamentos. El objetivo del estudio fue evaluar la persistencia terapéutica y su relación con la medicación concomitante en pacientes tratados con fesoterodina frente a tolterodina y solifenacina (antimuscarínicos) para el tratamiento de la VH en condiciones de práctica médica habitual.
Se efectuó un dise˜ no observacional, multicéntrico, de carácter retrospectivo, realizado a partir de la revisión de los registros médicos (historias clínicas informatizadas) de pacientes seguidos en atención primaria (AP). La población de estudio estuvo formada por pacientes de 2 comunidades autonómas (Catalu˜ na y Baleares) y pertenecientes a 3 localidades (Badalona [Barcelona], Girona y Mallorca, respectivamente). Los 31 centros de AP fueron seleccionados en función de su aceptación y de la calidad de los registros. Se incluyeron en el estudio pacientes que iniciaron un primer tratamiento con antimuscarínicos (fesoterodina, solifenacina o tolterodina) entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de marzo de 2013 (reclutamiento), y que reunieran los siguientes criterios de inclusión: a) edad entre 20-64 a˜ nos; b) que se pudiera garantizar el seguimiento de los pacientes (con independencia de la discontinuación de la medicación); c) estar en el programa de prescripciones para la obtención de las recetas con registro constatado de la dosis, el intervalo y la duración del tratamiento; d) sin exposición previa a estos fármacos en los 12 meses anteriores a la fecha índice; y e) sujetos con diagnóstico de VH que justifique el tratamiento con antimuscarínicos tras fallo de las medidas higiénicodietéticas. Fueron excluidos los sujetos: a) trasladados o desplazados a otros centros; y b) los tratados simultáneamente con 2 a más antimuscarínicos. El seguimiento de los pacientes, a partir de la fecha de inicio del tratamiento, fue de un a˜ no.
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A. Sicras-Mainar et al.
La información farmacológica se obtuvo de los registros procedentes de la dispensación de medicamentos emitida por el CatSalut (sistema informático), y según la Anatomical Therapeutic Chemical Classification System8 . La elección del medicamento a un paciente en concreto fue a criterio del médico (práctica clínica). Se obtuvieron las dosis de los medicamentos administrados: fesoterodina (4 y 8 mg), solifenacina (5 y 10 mg) y tolterodina (2 y 4 mg) y los intervalos de tiempo de su administración durante el periodo de seguimiento. Fesoterodina, solifenacina y tolterodina fueron los únicos antimuscarínicos seleccionados para el estudio debido a que comparten un mecanismo de acción similar y porque son los más prescritos en Espa˜ na. El cumplimiento se definió según los criterios de la Sociedad Internacional de Farmacoeconomía y Resultados en Salud, y se calculó en función de la tasa/ratio de posesión del medicamento (RPM)9 . Esta se evaluó desde la primera a la última prescripción, y representó el número de días de medicación subministrada entre el número de días en tratamiento. Se calculó en función de los comprimidos dispensados según el número de recetas emitidas durante el periodo de seguimiento. La persistencia entre los principios activos se calculó desde la fecha de inicio hasta la fecha de discontinuación. La fecha de discontinuación fue aquella en que el paciente cambia a otro principio activo, se le a˜ nade otro fármaco (combinación) o abandona/interrumpe la medicación (≥ 60 días sin renovar la medicación y ≥ 2 recetas). El aumento/escalado de la dosis se consideró como discontinuación o no persistencia del tratamiento. Además, se obtuvo: a) el uso de absorbentes para la incontinencia urinaria (% de pacientes); y b) la medicación concomitante (antidepresivos, ansiolíticos/hipnóticos, antibióticos y antisépticos para infecciones de orina y/o de piel, laxantes por problemas de estre˜ nimiento y productos dermatológicos). El uso de
Tabla 1
absorbentes y la medicación concomitante se cuantificaron desde la fecha de inicio del tratamiento antimuscarínicos (en uso) hasta finalizar el periodo de seguimiento (en uso o nuevos fármacos). El diagnóstico de VH se obtuvo a partir de las clasificaciones: CIAP-2 (U13) y CIE-9-MC (596.51). Como variable resumen de la comorbilidad general se utilizó: a) el índice de comorbilidad de Charlson10 : como una aproximación a la gravedad del paciente; y b) el índice de casuística individual, obtenido a partir de los Adjusted Clinical Groups (ACG)11 . El aplicativo ACG proporciona las bandas de utilización de recursos (BUR), con lo que cada paciente en función de su morbilidad general quedó agrupado en una de las 5 categorías mutuamente excluyentes (1: usuarios sanos o de morbilidad muy baja, 2: morbilidad baja, 3: morbilidad moderada, 4: morbilidad elevada y 5: morbilidad muy elevada). Se respetó la confidencialidad de los registros (anónimos y disociados) según la Ley Orgánica de Protección de Datos (Ley 15/1999 del 13 de diciembre). El estudio fue clasificado por la Agencia Espa˜ nola del Medicamento y Productos Sanitarios (EPA-OD) y posteriormente fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica del Hospital Universitari Germans Trías y Pujol de Badalona. En el análisis bivariante se utilizaron las pruebas de ANOVA, Chi cuadrado, y comparación de medias para grupos apareados. Los contrastes a posteriori se realizaron mediante la prueba de Scheffé. El tiempo de persistencia al tratamiento se analizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox, corregido por covariables (localización, edad, sexo, tiempo desde el diagnóstico, número de tratamientos concomitantes, comorbilidad [índice de Charlson y BUR] y RPM). Se utilizó el programa SPSSWIN versión 17 (significación estadística: p < 0,05).
Características basales según el uso de antimuscarínicos
Grupos de estudio
Fesoterodina
Solifenacina
Tolterodina
Número de pacientes, %
N = 859 (27,8%)
N = 1.330 (43,0%)
N = 905 (29,3%)
Localidades Badalona Girona Mallorca
18,4% 18,7% 62,9%
13,4%* 13,1%* 73,5%*
17,8% 17,0% 65,2%
Características demográficas Promedio de edad, a˜ nos Sexo (mujeres)
53,4 (9,1) 61,7%
54,5 (9,0)* 62,2%
53,9 (9,5) 62,7%
0,023 0,919
Comorbilidad general Promedio índice de Charlson Promedio de BUR BUR-1 (morbilidad muy baja) BUR-2 (morbilidad baja) BUR-3 (morbilidad moderada) BUR-4 (morbilidad alta) BUR-5 (morbilidad muy alta) Tiempo desde el diagnóstico, a˜ nos
0,8 (1,1) 2,4 (1,3) 31,2% 31,7% 13,5% 12,2% 11,4% 2,0 (1,0)
0,9 (1,2) 2,5 (1,4) 27,8% 35,2% 10,8% 12,8% 13,5% 2,0 (1,1)
0,9 (1,1) 2,5 (1,4) 29,6% 34,4% 11,5% 10,3% 14,3% 1,9 (1,1)
0,559 0,412
p
< 0,001
0,138 0,228
Valores expresados en media (desviación estándar) o porcentaje. BUR: bandas de utilización de recursos; p: significación estadística; RPM: ratio de posesión del medicamento. * p < 0,01 frente a fesoterodina; no se incluyen los resultados estadísticamente no significativos entre las comparaciones por pares.
Persistencia y medicación concomitante en pacientes con vejiga hiperactiva Tabla 2
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Persistencia y medicación concomitante según el uso de antimuscarínicos
Grupos de estudio Número de pacientes, % Persistencia al tratamiento, corregida 6 meses Odds ratio relativa a fesoterodina
Fesoterodina
Solifenacina
Tolterodina
p
N = 859 (27,8%)
N = 1.330 (43,0%)
N = 905 (29,3%)
71,4% ---
67,1% 1,21 (1,04-1,42) p = 0,016 34,7%** 1,16 (1,04-1,30) p = 0,008
64,8%* 1,30 (1,10-1,54) p = 0,002 33,6%* 1,19 (1,05-1,34) p = 0,004
0,011
0,042
a
12 meses Odds ratio relativa a fesoterodina
40,2% ---
Duración del tratamiento, meses Media (DE) Mediana (P25- P75)
8,1 (3,9) 9,0 (5,0-12,0)
7, 8(3, 9) 8,0 (4,0-12,0)
7,7 (3,9) 8,0 (4,0-12,0)
392 (45,6%) 467 (54,4%) --------1,1 (1,1)
----944 (71,0%) 386 (29,0%) ----1,2 (1,2)**
--------284 (31,4%) 621 (68,6%) 1,2 (1,1)**
0,020
327 (38,1%) 277 (32,2%) 155 (18,0%) 62 (7,2%) 29 (3,4%) 9 (1,0%)
438 (32,9%)* 447 (33,6%) 245 (18,4%) 135 (10,2%)* 49 (3,7%) 16 (1,2%)
271 (29,9%)* 335 (37,0%) 171 (18,9%) 95 (10,5%)* 26 (2,9%) 7 (0,8%)
0,035
Grupos de medicación concomitante Antidepresivos Ansiolíticos/hipnóticos Antibióticos/antisépticos Laxantes Dermatológicos
28,4% 33,6% 14,7% 15,5% 12,8%
33,8%** 38,4%* 20,2%** 15,6% 13,5%
35,0%** 40,6%** 17,9% * 14,8% 13,4%
0,006 0,009 0,004 0,859 0,883
Absorbentes para la incontinencia Periodo inicial Periodo final Diferencia p
15,3% 9,2% ---6,1% < 0,001
17,7% 13,0%* ---4,7% < 0,001
17,5% 13,4%* ---4,1% < 0,001
0,283 0,010
Dosis de antimuscarínicos (mg) 4 8 5 10 2 4 Medicación concomitante, promedio Número de medicamentos 0 1 2 3 4 5
0,008
Valores expresados en media (desviación estándar) o porcentaje. BUR: bandas de utilización de recursos; p: significación estadística; P: percentiles 25 y 75 de la distribución. a Regresión de riesgos proporcionales de Cox (corregido por localización, edad, sexo, tiempo desde el diagnóstico, número de tratamientos concomitantes, comorbilidad y ratio de posesión del medicamento). Antimuscarínico de referencia: fesoterodina. *p < 0,05.**p < 0,01 frente a fesoterodina; no se incluyen los resultados estadísticamente no significativos entre las comparaciones por pares.
Resultados De una selección de 490.100 sujetos ≥ 20 a˜ nos asignados y atendidos regularmente en los centros, 4.281 pacientes iniciaron un nuevo tratamiento con antimuscarínicos por VH. Finalmente se seleccionaron para el estudio 3.094 pacientes (tabla 1). La media de edad fue de 54,0 a˜ nos y el 62,2% fueron mujeres. Comparando por las 3 localidades, la carga de morbilidad (2,3 frente a 2,5 y 2,5; p = 0,111), el RPM (88,0% frente al 87,7% y 87,5%; p = 0,886), la persistencia entre los principios activos (37,2% frente al 35,6% y 35,6%; p = 0,792) y
el promedio de medicación concomitante (1,1 frente a 1,2 y 1,2 medicamentos; p = 0,499), respectivamente, fue similar. Los pacientes tratados con fesoterodina en comparación con solifenacina y tolterodina mostraron una mayor persistencia entre los principios activos, tanto en datos descriptivos como corregidos (tabla 2). Cuando se corrigió (ajuste) solo por RPM no se modificaron los resultados obtenidos. Esta circunstancia se manifiesta tanto a los 6, como a los 12 meses de seguimiento (40,2% frente al 34,7% y 33,6%; p = 0,008), respectivamente. Además, también se observó un menor uso de medicación concomitante;
100 61,6% frente a 67,1% y 70,1%; p < 0,03; respectivamente. Esta menor proporción fue a expensas de un menor consumo de antidepresivos (28,4% frente al 33,8% y 35,0%; p = 0,006) ansiolíticos/hipnóticos (33,6% frente al 38,4% y 40,6%; p = 0,009) y antibióticos/antisépticos (14,7% frente al 20,2% y 17,9%; p = 0,004). Otro aspecto relevante es el menor uso de absorbentes para la incontinencia urinaria (periodo final: 9,2% frente al 13,0% y 13,4%; p = 0,010; reducción del 6,1%), respectivamente. Los otros grupos no mostraron diferencias destacables.
Discusión El estudio se ha realizado con una amplia muestra representativa de pacientes, y existe una aceptable comparabilidad inicial en cuanto a las características sociodemográficas y de comorbilidad entre los grupos estudiados, tanto por áreas geográficas (localización) como por el tipo de antimuscarínico. Cabe destacar la existencia de pocos estudios observacionales que detallen la utilización de estos fármacos en condiciones reales, lo que dificulta la comparación de los resultados. El estudio de Balkrishnan12 muestra que el aumento de la adherencia al tratamiento antimuscarínico fue el mayor predictor para la reducción del coste sanitario. A nuestro entender, el aumento de la persistencia y la reducción en la medicación concomitante con fesoterodina es importante desde un punto de vista de eficiencia en la gestión clínica para este colectivo de pacientes (VH). Estas diferencias de fesoterodina frente a tolterodina y solifenacina pueden explicarse por su diferente perfil farmacocinético13 , puesto que presenta una exposición independiente al genotipo CYP2D6, con una mayor probabilidad de ejercer efectos terapéuticos. Nuestros resultados están en consonancia con algunos estudios publicados14,15 . Parece que los resultados, realizados en condiciones de práctica clínica habitual, son consistentes con los de algunos ensayos clínicos, donde se pone de manifiesto que fesoterodina 8 mg es más eficaz que tolterodina ER 4 mg, con reducciones significativas en los episodios de urgencia e incontinencia16,17 . Del mismo modo, ensayos clínicos comparando solifenacina frente a tolterodina evidenciaron su similitud en cuanto a la eficacia del tratamiento sintomático para la VH. Nuestros resultados están en consonancia con algunos estudios observacionales publicados en práctica clínica habitual18---20 . Las posibles limitaciones del estudio inciden en las propias de los estudios retrospectivos, como por ejemplo, el infrarregistro de la enfermedad o la posible variabilidad de los profesionales y de los pacientes al ser un dise˜ no observacional. En este aspecto, la posible inexactitud de la codificación diagnóstica en cuanto al diagnóstico y otras comorbilidades, o bien la falta de alguna variable que pudiera influir en los resultados finales (nivel socioeconómico de los pacientes, exposición al trabajo, evolución de la dosis farmacológica prescrita, tipo de trabajo laboral, etc.), deben considerarse como una limitación del estudio. También es importante considerar que el muestreo de los centros no ha sido aleatorio, sino por conveniencia, y esto puede plantear un sesgo de selección y de información en los resultados; además, la posible relación causa-efecto entre
A. Sicras-Mainar et al. el uso de antimuscarínicos y el uso de la medicación concomitante (efectos adversos/secundarios, novedad, relación médico/paciente, etc.) también deben tenerse en cuenta como limitaciones del estudio. En el estudio el escalado de dosis se interpretó como una discontinuación o no persistencia al tratamiento. Debido a que los pacientes con uso de fesoterodina estaban tratados mayoritariamente con dosis altas del principio activo, mientras que con solifenacina fue con dosis bajas, este aspecto podría relacionarse como una mayor efectividad clínica y, por tanto, una mayor persistencia al tratamiento, por lo que debería considerarse como otra limitación del estudio, aunque es probable que estos potenciales sesgos hayan afectado a los fármacos del estudio por igual. Las perspectivas futuras que nos ofrece este estudio se centran en replicarlo en otras instituciones sanitarias y en promover estrategias de intervención orientadas a fomentar el autocuidado de los pacientes.
Conclusiones Los pacientes en tratamiento con fesoterodina frente a solifenacina y tolterodina para la VH se asociaron a una mayor persistencia al tratamiento, con una reducción de la medicación concomitante. Se necesitarán más estudios que refuercen la consistencia de estos resultados.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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Recibido el 3 de julio de 2015; aceptado el 11 de septiembre de 2015 Disponible en Internet el 6 de noviembre de 2015
PALABRAS CLAVE Vejiga hiperactiva; Persistencia; Medicación concomitante; Antimuscarínicos
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Resumen Objetivo: Evaluar la persistencia terapéutica y su relación con la medicación concomitante en pacientes tratados con fesoterodina frente a tolterodina y solifenacina para el tratamiento de la vejiga hiperactiva en condiciones de práctica médica habitual. Material y métodos: Se efectuó un dise˜ no observacional, multicéntrico, retrospectivo, realizado a partir de registros médicos de pacientes seguidos en atención primaria. Se analizaron los 3 grupos de estudio. La persistencia se definió como el tiempo (meses), sin abandono del tratamiento inicial o sin cambio a otra medicación al menos 30 días después de la prescripción inicial. La medicación concomitante fue: antidepresivos, ansiolíticos/hipnóticos, antibióticos, antisépticos, laxantes y productos-dermatológicos. Se utilizó el programa SPSSWIN versión 17 (significación estadística: p < 0,05). Resultados: Se seleccionaron para el estudio 3.094 pacientes. La media de edad fue de 54,0 a˜ nos y el 62,2% fueron mujeres. Los pacientes tratados con fesoterodina mostraron mayor persistencia al tratamiento (12 meses) en comparación con solifenacina y tolterodina (40,2% frente al 34,7% y 33,6%; p = 0,008), respectivamente. Además, también mostraron un menor uso de medicación concomitante (1,1 frente a 1,2 y 1,2 fármacos; porcentajes: 61,6% frente a 67,1% y 70,1%; p < 0,03). Conclusiones: Los pacientes en tratamiento con fesoterodina frente a solifenacina y tolterodina para la vejiga hiperactiva se asociaron a una mayor persistencia al tratamiento, con una reducción de la medicación concomitante. © 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Sicras-Mainar).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.09.004 0210-4806/© 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Persistencia y medicación concomitante en pacientes con vejiga hiperactiva
KEYWORDS Overactive bladder; Persistence; Concomitant medication; Antimuscarinic agents
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Persistence and concomitant medication in patients with overactive bladder treated with antimuscarinic agents in primary care. An observational baseline study Abstract Objective: To assess therapeutic persistence and its relationship with concomitant medication in patients treated with fesoterodine versus tolterodine and solifenacin for overactive bladder (OAB) in standard clinical practice conditions. Material and methods: An observational, multicentre retrospective study was performed based on medical registries of patients followed-up in primary care (PC). Three study groups were analysed. Persistence was defined as the time (in months) without withdrawing from the initial therapy or without changing to another medication for at least 30 days after the initial prescription. The concomitant medications were antidepressants, anxiolytic/hypnotic agents, antibiotics, antiseptic agents, laxatives and skin products. We employed the SPSSWIN program version 17 (statistical significance, P < .05). Results: We selected 3094 patients for the study. The median age was 54.0 years and 62.2% were women. The patients treated with fesoterodine shown greater treatment persistence (12 months) when compared with those who took solifenacin and tolterodine (40.2% vs. 34.7% and 33.6%, respectively; P = .008). They also showed a lower use of concomitant medication (1.1 vs. 1.2 and 1.2 drugs, respectively; percentages: 61.6% vs. 67.1% and 70.1%, respectively; P < .03). Conclusions: The patients undergoing OAB treatment with fesoterodine, when compared with those taking solifenacin and tolterodine, were associated with greater treatment persistence and a reduced use of concomitant medication. © 2015 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
Material y métodos
La vejiga hiperactiva (VH) se define como un síndrome caracterizado por presentar síntomas de urgencia, con o sin incontinencia de urgencia, y habitualmente acompa˜ nado de frecuencia diurna y nicturia1 . La prevalencia en adultos varía entre un 10-20%, aumenta con la edad y es más frecuente en hombres ancianos2 . El tratamiento farmacológico de la VH tiene como objetivo inhibir las contracciones involuntarias del músculo detrusor de la vejiga, y se basa fundamentalmente en bloquear estos receptores con fármacos antimuscarínicos o anticolinérgicos3 . Algunas evidencias muestran que el tratamiento de la VH se puede asociar a una falta de adherencia terapéutica, repercutiendo en una menor efectividad clínica, y provocando un incremento en el uso de los recursos sanitarios4 . Los estudios disponibles en cuanto a la comparación de antimuscarínicos para el tratamiento de la VH relativos a la persistencia terapéutica son limitados, con una importante variabilidad entre los artículos consultados5---7 , por lo que la realización de este estudio puede ser relevante. Además, existe una creciente necesidad de llevar a cabo estudios representativos de las condiciones clínicas reales en las que se utilizan medicamentos. El objetivo del estudio fue evaluar la persistencia terapéutica y su relación con la medicación concomitante en pacientes tratados con fesoterodina frente a tolterodina y solifenacina (antimuscarínicos) para el tratamiento de la VH en condiciones de práctica médica habitual.
Se efectuó un dise˜ no observacional, multicéntrico, de carácter retrospectivo, realizado a partir de la revisión de los registros médicos (historias clínicas informatizadas) de pacientes seguidos en atención primaria (AP). La población de estudio estuvo formada por pacientes de 2 comunidades autonómas (Catalu˜ na y Baleares) y pertenecientes a 3 localidades (Badalona [Barcelona], Girona y Mallorca, respectivamente). Los 31 centros de AP fueron seleccionados en función de su aceptación y de la calidad de los registros. Se incluyeron en el estudio pacientes que iniciaron un primer tratamiento con antimuscarínicos (fesoterodina, solifenacina o tolterodina) entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de marzo de 2013 (reclutamiento), y que reunieran los siguientes criterios de inclusión: a) edad entre 20-64 a˜ nos; b) que se pudiera garantizar el seguimiento de los pacientes (con independencia de la discontinuación de la medicación); c) estar en el programa de prescripciones para la obtención de las recetas con registro constatado de la dosis, el intervalo y la duración del tratamiento; d) sin exposición previa a estos fármacos en los 12 meses anteriores a la fecha índice; y e) sujetos con diagnóstico de VH que justifique el tratamiento con antimuscarínicos tras fallo de las medidas higiénicodietéticas. Fueron excluidos los sujetos: a) trasladados o desplazados a otros centros; y b) los tratados simultáneamente con 2 a más antimuscarínicos. El seguimiento de los pacientes, a partir de la fecha de inicio del tratamiento, fue de un a˜ no.
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A. Sicras-Mainar et al.
La información farmacológica se obtuvo de los registros procedentes de la dispensación de medicamentos emitida por el CatSalut (sistema informático), y según la Anatomical Therapeutic Chemical Classification System8 . La elección del medicamento a un paciente en concreto fue a criterio del médico (práctica clínica). Se obtuvieron las dosis de los medicamentos administrados: fesoterodina (4 y 8 mg), solifenacina (5 y 10 mg) y tolterodina (2 y 4 mg) y los intervalos de tiempo de su administración durante el periodo de seguimiento. Fesoterodina, solifenacina y tolterodina fueron los únicos antimuscarínicos seleccionados para el estudio debido a que comparten un mecanismo de acción similar y porque son los más prescritos en Espa˜ na. El cumplimiento se definió según los criterios de la Sociedad Internacional de Farmacoeconomía y Resultados en Salud, y se calculó en función de la tasa/ratio de posesión del medicamento (RPM)9 . Esta se evaluó desde la primera a la última prescripción, y representó el número de días de medicación subministrada entre el número de días en tratamiento. Se calculó en función de los comprimidos dispensados según el número de recetas emitidas durante el periodo de seguimiento. La persistencia entre los principios activos se calculó desde la fecha de inicio hasta la fecha de discontinuación. La fecha de discontinuación fue aquella en que el paciente cambia a otro principio activo, se le a˜ nade otro fármaco (combinación) o abandona/interrumpe la medicación (≥ 60 días sin renovar la medicación y ≥ 2 recetas). El aumento/escalado de la dosis se consideró como discontinuación o no persistencia del tratamiento. Además, se obtuvo: a) el uso de absorbentes para la incontinencia urinaria (% de pacientes); y b) la medicación concomitante (antidepresivos, ansiolíticos/hipnóticos, antibióticos y antisépticos para infecciones de orina y/o de piel, laxantes por problemas de estre˜ nimiento y productos dermatológicos). El uso de
Tabla 1
absorbentes y la medicación concomitante se cuantificaron desde la fecha de inicio del tratamiento antimuscarínicos (en uso) hasta finalizar el periodo de seguimiento (en uso o nuevos fármacos). El diagnóstico de VH se obtuvo a partir de las clasificaciones: CIAP-2 (U13) y CIE-9-MC (596.51). Como variable resumen de la comorbilidad general se utilizó: a) el índice de comorbilidad de Charlson10 : como una aproximación a la gravedad del paciente; y b) el índice de casuística individual, obtenido a partir de los Adjusted Clinical Groups (ACG)11 . El aplicativo ACG proporciona las bandas de utilización de recursos (BUR), con lo que cada paciente en función de su morbilidad general quedó agrupado en una de las 5 categorías mutuamente excluyentes (1: usuarios sanos o de morbilidad muy baja, 2: morbilidad baja, 3: morbilidad moderada, 4: morbilidad elevada y 5: morbilidad muy elevada). Se respetó la confidencialidad de los registros (anónimos y disociados) según la Ley Orgánica de Protección de Datos (Ley 15/1999 del 13 de diciembre). El estudio fue clasificado por la Agencia Espa˜ nola del Medicamento y Productos Sanitarios (EPA-OD) y posteriormente fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica del Hospital Universitari Germans Trías y Pujol de Badalona. En el análisis bivariante se utilizaron las pruebas de ANOVA, Chi cuadrado, y comparación de medias para grupos apareados. Los contrastes a posteriori se realizaron mediante la prueba de Scheffé. El tiempo de persistencia al tratamiento se analizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox, corregido por covariables (localización, edad, sexo, tiempo desde el diagnóstico, número de tratamientos concomitantes, comorbilidad [índice de Charlson y BUR] y RPM). Se utilizó el programa SPSSWIN versión 17 (significación estadística: p < 0,05).
Características basales según el uso de antimuscarínicos
Grupos de estudio
Fesoterodina
Solifenacina
Tolterodina
Número de pacientes, %
N = 859 (27,8%)
N = 1.330 (43,0%)
N = 905 (29,3%)
Localidades Badalona Girona Mallorca
18,4% 18,7% 62,9%
13,4%* 13,1%* 73,5%*
17,8% 17,0% 65,2%
Características demográficas Promedio de edad, a˜ nos Sexo (mujeres)
53,4 (9,1) 61,7%
54,5 (9,0)* 62,2%
53,9 (9,5) 62,7%
0,023 0,919
Comorbilidad general Promedio índice de Charlson Promedio de BUR BUR-1 (morbilidad muy baja) BUR-2 (morbilidad baja) BUR-3 (morbilidad moderada) BUR-4 (morbilidad alta) BUR-5 (morbilidad muy alta) Tiempo desde el diagnóstico, a˜ nos
0,8 (1,1) 2,4 (1,3) 31,2% 31,7% 13,5% 12,2% 11,4% 2,0 (1,0)
0,9 (1,2) 2,5 (1,4) 27,8% 35,2% 10,8% 12,8% 13,5% 2,0 (1,1)
0,9 (1,1) 2,5 (1,4) 29,6% 34,4% 11,5% 10,3% 14,3% 1,9 (1,1)
0,559 0,412
p
< 0,001
0,138 0,228
Valores expresados en media (desviación estándar) o porcentaje. BUR: bandas de utilización de recursos; p: significación estadística; RPM: ratio de posesión del medicamento. * p < 0,01 frente a fesoterodina; no se incluyen los resultados estadísticamente no significativos entre las comparaciones por pares.
Persistencia y medicación concomitante en pacientes con vejiga hiperactiva Tabla 2
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Persistencia y medicación concomitante según el uso de antimuscarínicos
Grupos de estudio Número de pacientes, % Persistencia al tratamiento, corregida 6 meses Odds ratio relativa a fesoterodina
Fesoterodina
Solifenacina
Tolterodina
p
N = 859 (27,8%)
N = 1.330 (43,0%)
N = 905 (29,3%)
71,4% ---
67,1% 1,21 (1,04-1,42) p = 0,016 34,7%** 1,16 (1,04-1,30) p = 0,008
64,8%* 1,30 (1,10-1,54) p = 0,002 33,6%* 1,19 (1,05-1,34) p = 0,004
0,011
0,042
a
12 meses Odds ratio relativa a fesoterodina
40,2% ---
Duración del tratamiento, meses Media (DE) Mediana (P25- P75)
8,1 (3,9) 9,0 (5,0-12,0)
7, 8(3, 9) 8,0 (4,0-12,0)
7,7 (3,9) 8,0 (4,0-12,0)
392 (45,6%) 467 (54,4%) --------1,1 (1,1)
----944 (71,0%) 386 (29,0%) ----1,2 (1,2)**
--------284 (31,4%) 621 (68,6%) 1,2 (1,1)**
0,020
327 (38,1%) 277 (32,2%) 155 (18,0%) 62 (7,2%) 29 (3,4%) 9 (1,0%)
438 (32,9%)* 447 (33,6%) 245 (18,4%) 135 (10,2%)* 49 (3,7%) 16 (1,2%)
271 (29,9%)* 335 (37,0%) 171 (18,9%) 95 (10,5%)* 26 (2,9%) 7 (0,8%)
0,035
Grupos de medicación concomitante Antidepresivos Ansiolíticos/hipnóticos Antibióticos/antisépticos Laxantes Dermatológicos
28,4% 33,6% 14,7% 15,5% 12,8%
33,8%** 38,4%* 20,2%** 15,6% 13,5%
35,0%** 40,6%** 17,9% * 14,8% 13,4%
0,006 0,009 0,004 0,859 0,883
Absorbentes para la incontinencia Periodo inicial Periodo final Diferencia p
15,3% 9,2% ---6,1% < 0,001
17,7% 13,0%* ---4,7% < 0,001
17,5% 13,4%* ---4,1% < 0,001
0,283 0,010
Dosis de antimuscarínicos (mg) 4 8 5 10 2 4 Medicación concomitante, promedio Número de medicamentos 0 1 2 3 4 5
0,008
Valores expresados en media (desviación estándar) o porcentaje. BUR: bandas de utilización de recursos; p: significación estadística; P: percentiles 25 y 75 de la distribución. a Regresión de riesgos proporcionales de Cox (corregido por localización, edad, sexo, tiempo desde el diagnóstico, número de tratamientos concomitantes, comorbilidad y ratio de posesión del medicamento). Antimuscarínico de referencia: fesoterodina. *p < 0,05.**p < 0,01 frente a fesoterodina; no se incluyen los resultados estadísticamente no significativos entre las comparaciones por pares.
Resultados De una selección de 490.100 sujetos ≥ 20 a˜ nos asignados y atendidos regularmente en los centros, 4.281 pacientes iniciaron un nuevo tratamiento con antimuscarínicos por VH. Finalmente se seleccionaron para el estudio 3.094 pacientes (tabla 1). La media de edad fue de 54,0 a˜ nos y el 62,2% fueron mujeres. Comparando por las 3 localidades, la carga de morbilidad (2,3 frente a 2,5 y 2,5; p = 0,111), el RPM (88,0% frente al 87,7% y 87,5%; p = 0,886), la persistencia entre los principios activos (37,2% frente al 35,6% y 35,6%; p = 0,792) y
el promedio de medicación concomitante (1,1 frente a 1,2 y 1,2 medicamentos; p = 0,499), respectivamente, fue similar. Los pacientes tratados con fesoterodina en comparación con solifenacina y tolterodina mostraron una mayor persistencia entre los principios activos, tanto en datos descriptivos como corregidos (tabla 2). Cuando se corrigió (ajuste) solo por RPM no se modificaron los resultados obtenidos. Esta circunstancia se manifiesta tanto a los 6, como a los 12 meses de seguimiento (40,2% frente al 34,7% y 33,6%; p = 0,008), respectivamente. Además, también se observó un menor uso de medicación concomitante;
100 61,6% frente a 67,1% y 70,1%; p < 0,03; respectivamente. Esta menor proporción fue a expensas de un menor consumo de antidepresivos (28,4% frente al 33,8% y 35,0%; p = 0,006) ansiolíticos/hipnóticos (33,6% frente al 38,4% y 40,6%; p = 0,009) y antibióticos/antisépticos (14,7% frente al 20,2% y 17,9%; p = 0,004). Otro aspecto relevante es el menor uso de absorbentes para la incontinencia urinaria (periodo final: 9,2% frente al 13,0% y 13,4%; p = 0,010; reducción del 6,1%), respectivamente. Los otros grupos no mostraron diferencias destacables.
Discusión El estudio se ha realizado con una amplia muestra representativa de pacientes, y existe una aceptable comparabilidad inicial en cuanto a las características sociodemográficas y de comorbilidad entre los grupos estudiados, tanto por áreas geográficas (localización) como por el tipo de antimuscarínico. Cabe destacar la existencia de pocos estudios observacionales que detallen la utilización de estos fármacos en condiciones reales, lo que dificulta la comparación de los resultados. El estudio de Balkrishnan12 muestra que el aumento de la adherencia al tratamiento antimuscarínico fue el mayor predictor para la reducción del coste sanitario. A nuestro entender, el aumento de la persistencia y la reducción en la medicación concomitante con fesoterodina es importante desde un punto de vista de eficiencia en la gestión clínica para este colectivo de pacientes (VH). Estas diferencias de fesoterodina frente a tolterodina y solifenacina pueden explicarse por su diferente perfil farmacocinético13 , puesto que presenta una exposición independiente al genotipo CYP2D6, con una mayor probabilidad de ejercer efectos terapéuticos. Nuestros resultados están en consonancia con algunos estudios publicados14,15 . Parece que los resultados, realizados en condiciones de práctica clínica habitual, son consistentes con los de algunos ensayos clínicos, donde se pone de manifiesto que fesoterodina 8 mg es más eficaz que tolterodina ER 4 mg, con reducciones significativas en los episodios de urgencia e incontinencia16,17 . Del mismo modo, ensayos clínicos comparando solifenacina frente a tolterodina evidenciaron su similitud en cuanto a la eficacia del tratamiento sintomático para la VH. Nuestros resultados están en consonancia con algunos estudios observacionales publicados en práctica clínica habitual18---20 . Las posibles limitaciones del estudio inciden en las propias de los estudios retrospectivos, como por ejemplo, el infrarregistro de la enfermedad o la posible variabilidad de los profesionales y de los pacientes al ser un dise˜ no observacional. En este aspecto, la posible inexactitud de la codificación diagnóstica en cuanto al diagnóstico y otras comorbilidades, o bien la falta de alguna variable que pudiera influir en los resultados finales (nivel socioeconómico de los pacientes, exposición al trabajo, evolución de la dosis farmacológica prescrita, tipo de trabajo laboral, etc.), deben considerarse como una limitación del estudio. También es importante considerar que el muestreo de los centros no ha sido aleatorio, sino por conveniencia, y esto puede plantear un sesgo de selección y de información en los resultados; además, la posible relación causa-efecto entre
A. Sicras-Mainar et al. el uso de antimuscarínicos y el uso de la medicación concomitante (efectos adversos/secundarios, novedad, relación médico/paciente, etc.) también deben tenerse en cuenta como limitaciones del estudio. En el estudio el escalado de dosis se interpretó como una discontinuación o no persistencia al tratamiento. Debido a que los pacientes con uso de fesoterodina estaban tratados mayoritariamente con dosis altas del principio activo, mientras que con solifenacina fue con dosis bajas, este aspecto podría relacionarse como una mayor efectividad clínica y, por tanto, una mayor persistencia al tratamiento, por lo que debería considerarse como otra limitación del estudio, aunque es probable que estos potenciales sesgos hayan afectado a los fármacos del estudio por igual. Las perspectivas futuras que nos ofrece este estudio se centran en replicarlo en otras instituciones sanitarias y en promover estrategias de intervención orientadas a fomentar el autocuidado de los pacientes.
Conclusiones Los pacientes en tratamiento con fesoterodina frente a solifenacina y tolterodina para la VH se asociaron a una mayor persistencia al tratamiento, con una reducción de la medicación concomitante. Se necesitarán más estudios que refuercen la consistencia de estos resultados.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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