Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso

G Model MEDCLI-3559; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1–xxx.e8

www.elsevier.es/medicinaclinica

Conferencia de consenso

Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso Valentín García-Gutiérrez a,∗ , Antonio Jiménez-Velasco b , M. Teresa Gómez-Casares c , Fermín Sánchez-Guijo d , Jose Luis López-Sendón e y Juan Luis Steegmann Olmedillas f a

Servicio de Hematología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na Servicio de Hematología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Málaga, Espa˜ na c Servicio de Hematología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas, Espa˜ na d Servicio de Hematología, Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL)-Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na e Servicio de Cardiología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na f Servicio de Hematología, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria (IIS-IP), Madrid, Espa˜ na b

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 23 de noviembre de 2015 Aceptado el 11 de febrero de 2016 On-line el xxx

Introducción y objetivos: Los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) denominados de segunda generación (dasatinib y nilotinib) empleados en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) han demostrado un beneficio frente a imatinib en respuestas alcanzadas y progresiones de la enfermedad. No obstante, estos inhibidores se han relacionado con alguna forma de toxicidad cardiovascular, ocurriendo en su mayor parte en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares (FRCV). El control de los FRCV se debe considerar por tanto imprescindible para un tratamiento adecuado de la LMC. En la actualidad, debido a la falta de recomendaciones en pacientes con LMC, el tratamiento de los FRCV se realiza de forma muy heterogénea. El objetivo de este trabajo es elaborar recomendaciones sobre la prevención y el seguimiento de episodios cardiovasculares (ECV) en pacientes con LMC tratados con ITC. ˜ de Leucemia Mieloide Crónica, junto con expertos en Material y métodos: Expertos del Grupo Espanol riesgo cardiovascular, hemos elaborado, con base en una reunión de consenso, recomendaciones de prevención y seguimiento de ECV en pacientes con LMC tratados con ITC. Resultados: En este documento se muestran las recomendaciones de consenso con respecto a la información necesaria a recoger en la historia clínica, la toma de decisiones terapéuticas, así como el tratamiento y el seguimiento de los FRCV. Conclusiones: El tratamiento con ITC requiere un manejo integral del paciente que deberá realizarse desde un abordaje multidisciplinar, en el que tanto la prevención como el tratamiento de los FRCV es fundamental. ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,

Palabras clave: Leucemia mieloide crónica Tratamiento integral Factores de riesgo cardiovascular Conferencia de consenso

Cardiovascular management of patients with chronic myeloid leukemia from a multidisciplinary perspective, and proposing action protocol by consensus meeting a b s t r a c t Keywords: Chronic myeloid leukemia Comprehensive treatment Cardiovascular risk factors Consensus meeting

Introduction and objectives: The second generation tyrosine kinase inhibitors (TKI, dasatinib and nilotinib) used in chronic myeloid leukemia (CML) treatment have shown a benefit compared to imatinib in responses achieved and disease progression. However, both have been related to some cardiovascular toxicity, being more frequent in patients with cardiovascular risk factors (CVRFs). Nowadays, due to the lack of recommendations for CML patients, CVRF management is carried out heterogeneously. The aim of this work is to develop recommendations on the prevention and monitoring of cardiovascular events (CVD) in patients with CML treated with TKIs.

∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (V. García-Gutiérrez). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.02.022 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,

Cómo citar este artículo: García-Gutiérrez V, et al. Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.02.022

G Model MEDCLI-3559; No. of Pages 8 xxx.e2

ARTICLE IN PRESS V. García-Gutiérrez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1–xxx.e8

Material and methods: Experts from the Spanish Group of Chronic Myeloid Leukemia together with experts in cardiovascular risk have elaborated, after a consensus meeting, recommendations for the prevention and follow-up of CVE in patients with CML treated with TKI. Results: Recommendations regarding the necessary information to be collected on clinical history, treatment decisions, as well as treatment and monitoring of CVRFs are shown in this document. Conclusions: TKI treatment requires comprehensive patient management from a multidisciplinary approach, in which both the prevention and management of CVRFs are essential. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa crónica que se caracteriza a nivel citogenético por la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph), resultado de la t(9;22) (q34;q11). Fruto de esta translocación se produce la formación del gen de fusión BCR-ABL1 y la proteína quimérica BCR-ABL1, la cual ˜ presenta una actividad tirosina cinasa incrementada y desempena un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad1 . La LMC es la primera enfermedad en la que se identificó la alteración genética responsable, y como consecuencia de ello fue igualmente la primera afección en la que se desarrollaron fármacos dirigidos frente a la actividad tirosina cinasa de la proteína BCR-ABL11 . La llegada de los denominados inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) ha cambiado drásticamente el pronóstico de la LMC, ya que inducen respuestas muy profundas, medidas a nivel molecular. Esto se traduce en que la enfermedad ha pasado de ser una entidad con ˜ en pacientes no receptores de una esperanza de vida de 3-4 anos trasplante de progenitores hematopoyéticos, a tener actualmente una similar a la de la población general. A pesar de los excelentes resultados obtenidos con los ITC, su suspensión conlleva la reaparición de la enfermedad, y hoy en día la LMC se considera una dolencia incurable sin la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (estrategia reservada únicamente a pacientes no respondedores a ITC por su alta morbimortalidad), por lo que la recomendación de los expertos es el mantener el tratamiento de por vida. En este nuevo escenario donde podemos asumir que la enfermedad se cronifica, comenzamos a observar cómo un buen número de pacientes con LMC va a fallecer por causas ajenas a su leucemia2 . En la actualidad, la primera causa de muerte en la población occidental son los episodios cardiovasculares (ECV)3 , motivo por el que se recomienda realizar prevención mediante un tratamiento activo de los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) en la población general, lo que implicará en muchos casos un seguimiento multidisciplinar por distintos especialistas4 . ˜ En los últimos anos se ha venido observando cómo pacientes con cáncer y una supervivencia larga podrían tener una mayor incidencia de ECV, favorecido en muchas ocasiones por el tratamiento recibido5 . En este sentido, recientemente se ha descrito la aparición de efectos secundarios denominados «fuera de diana» en relación con el tratamiento con ITC. Uno de los efectos secundarios que ha causado mayor preocupación ha sido el aumento de ECV. De esta forma, el tratamiento con los denominados ITC de segunda generación, nilotinib o dasatinib, se ha relacionado con un incremento en la incidencia de ECV al comparar con imatinib6–8 . Nilotinib parece aumentar la incidencia de arteriopatía periférica obstructiva (APO) y dasatinib se ha relacionado con una mayor incidencia de hipertensión pulmonar (HTP). Parece también que el porcentaje de episodios isquémicos cardiacos aumenta con el uso de nilotinib o dasatinib frente a imatinib. Con un período de segui˜ miento de 5 anos, se observó en el estudio DASISION una incidencia de episodios isquémicos cardiacos del 4% con dasatinib frente al 2% con imatinib, y en el estudio ENESTnd se obtuvo un 3,9% con nilotinib (dosis de 300 mg/12 h) frente a un 1,8% con imatinib. Respecto a

˜ en el estudio ENESTnd y DASISION la APO, su incidencia a los 5 anos fue del 2,5% para nilotinib (dosis de 300 mg/12 h), del 0% para dasatinib y del 1% para imatinib7,8 . Por último, la incidencia de HTP en pacientes tratados con dasatinib parece situarse en cifras inferiores al 1%6 . La mayoría de los ECV observados en pacientes tratados con ITC ocurrieron en aquellos de alto riesgo cardiovascular. Se desconoce aún el mecanismo por el que se favorece la aparición de estos ECV. No obstante, se ha descrito que nilotinib produce un aumento de colesterol y glucemia que podemos presuponer estarían favoreciendo la aparición de algún factor de riesgo cardiovascular; se postula que una adecuada selección de los pacientes y el control estricto de los FRCV reducirían la aparición de dichos episodios6 . Por el contrario, se desconocen los mecanismos por los que dasatinib se asocia a HTP. Dado que los ITC de segunda generación son fármacos más eficaces que imatinib en primera línea (mayor profundidad de la respuesta molecular y menor número de progresiones a fases avanzadas) y son capaces de rescatar a la mitad de los pacientes tras fallo a imatinib, el conocer el riesgo cardiovascular y tratarlo activamente será fundamental para que la eficacia terapéutica no se vea limitada por la comorbilidad vascular2 . ˜ Por estos motivos, el Grupo Espanol de Leucemia Mieloide ˜ Crónica (GELMC) de la Sociedad Espanola de Hematología y Hemoterapia elaboró unas recomendaciones basadas en una perspectiva integral del paciente y focalizadas en la gestión del riesgo cardiovascular, con el objetivo de establecer una serie de pautas fáciles de usar, orientadas a las pruebas diagnósticas necesarias y a las opciones terapéuticas en cuanto a dicha gestión del riesgo cardiovascular. Por tanto, es interesante, cara a establecer pautas de trabajo multidisciplinar, conocer en la práctica clínica qué es lo que habitualmente puede controlar y tratar el hematólogo y qué es aconsejable que sea controlado por un especialista. En este manuscrito se resumirán los resultados de la reunión de consenso que llevaron a cabo miembros del GELMC con un conjunto de especialistas en distintas áreas de riesgo cardiovascular, así como el consenso posterior de todos los miembros del GELMC para establecer recomendaciones de prevención y seguimiento de ECV en pacientes con LMC tratados con ITC desde el punto de vista de la práctica clínica y desde la perspectiva de la consulta del hematólogo. La reunión de consenso presentó dos objetivos clave: uno, evaluar la literatura y la evidencia científicas disponibles para realizar una revisión de las recomendaciones ya existentes del GELMC acerca del tratamiento integral del paciente con LMC, y dos, conocer la opinión de expertos hematólogos sobre la forma adecuada de realizar la prevención y el tratamiento de los FRCV en pacientes con LMC tratados con ITC, estableciendo unos protocolos diagnósticoterapéuticos sencillos para el hematólogo basados en la práctica ˜ La faciclínica habitual y en la realidad de los hospitales espanoles. lidad de implementación es imprescindible en este contexto, dada la novedad del concepto de gestión integral del paciente de LMC y la naturaleza emergente de los protocolos asistenciales en este contexto. Con el objetivo de establecer un consenso en cuanto a pruebas basales y tratamiento apropiado de los pacientes con LMC se

Cómo citar este artículo: García-Gutiérrez V, et al. Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.02.022

G Model MEDCLI-3559; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS V. García-Gutiérrez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1–xxx.e8

Tabla 1 Factores principales de riesgo cardiovascular y objetivos de control FRCV

Objetivos

LDL PA HbA1c Tabaco

Riego moderado < 100 mg/dl (riesgo alto/diabetes < 70 mg/dl) 140/85 mmHg (diabetes y/o proteinuria 130/85 mmHg) ˜ < 7% (> 75 anos: HbA1c 7,5-8%) No fumar nada

recurrió a la metodología de la Conferencia de Consenso para que, mediante la preparación de bibliografía previa y una reunión multidisciplinar que incluyese a los distintos especialistas que pudiesen estar involucrados, y con base en la mejor evidencia científica disponible, se actualizaran las recomendaciones del GELMC. Estos especialistas incluyen hematólogos expertos en el tratamiento de la LMC, así como otros especializados en el tratamiento del riesgo car˜ diovascular, con el apoyo de la Sociedad Espanola de Hematología ˜ y Hemoterapia y la Sociedad Espanola de Cardiología. En una primera fase se realizó una revisión en profundidad del estado del arte del tratamiento integral del paciente con LMC a nivel multidisciplinar y el abordaje de los distintos FRCV incluyendo diferentes especialistas: hematólogos, cardiólogos, endocrinólogos, cirujanos vasculares, internistas y neurólogos. Los coordinadores trabajaron previamente realizando una revisión de la evidencia clínica disponible y prepararon una documentación y unos artículos que sirviesen de base para la reunión nacional, donde se trabajó sobre las recomendaciones ya existentes del GELMC. Para las recomendaciones de prevención primaria y secundaria en población general se recurrió a la evaluación de los niveles de evidencia de las guías europeas de prevención cardiovascular, de diagnóstico y tratamiento de enfermedad arterial periférica, y de HTA4,9,10 . El primer paso es la identificación de los FRCV más relevantes cuyo control es obligado en poblaciones con o sin LMC, con o sin tratamiento anticancerígeno: consumo de tabaco, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y diabetes. Está plenamente demostrado que su control disminuye el riesgo cardiovascular y prolonga la vida tanto en personas sanas como en enfermos que ya tienen enfermedad cardiovascular demostrada3 . No existen estudios suficientes sobre el beneficio de su control en pacientes con LMC, pero es lógico suponer que las recomendaciones deben ser las mismas. En la tabla 1 se resumen los objetivos terapéuticos en los diferentes factores de riesgo (tipo de recomendación i, nivel de evidencia A). Un segundo aspecto es el riesgo relativo. La suma de factores de riesgo multiplica este, y en estos casos es más importante el control de cada uno de ellos. Por último, el riesgo es máximo en personas que ya tienen diagnóstico de enfermedad cardiovascular (infarto o ictus previos, angina de pecho, enfermedad vascular periférica), especialmente si además existe insuficiencia cardiaca. En estos casos, además del control de cada factor de riesgo se necesitan medidas adicionales y la atención de un especialista. Por el contrario, existen factores que están relacionados con la disminución del riesgo cardiovascular. Los más relevantes son el ejercicio físico y una dieta cardiosaludable, en la que no está prohibido nada pero que debe ser baja en grasas de origen animal. La más sencilla es la dieta mediterránea, con pocas grasas animales, más pescado y rica en verduras, aceite de oliva y frutos secos. Para la evaluación de prevención primaria y secundaria en pacientes con cáncer se identificaron los artículos sobre prevención cardiovascular en pacientes con cáncer en general y también en pacientes con enfermedades hematológicas como LMC, realizándose la estrategia de búsqueda que se expone a continuación. Búsqueda en PubMed: «cardioncology» OR («cardiovascular risk factors» AND (cancer OR neoplasms OR leukemia OR hematological

xxx.e3

malignancies or lymphoma) AND (prevention OR risk)); búsqueda en Ovid (Medline, Embase y Biosis): «Cardioncology» OR «Cardiovascular risk» AND «cancer» AND «prevention» OR «Cardiovascular risk» AND «leukemia» AND «prevention». Búsqueda en Incidence & Prevalence Database (IPD) – Epidatabase: «cancer» OR «chronic myeloid leukemia») AND «cardiovascular disease, event, OR risk factor (CVD)». Se encontraron un total de 50 artículos; de ellos, 11 trataban ˜ con cáncer supervivientes (3 de ellos de leucemia aguda sobre ninos linfoblástica), 9 eran específicos de cáncer de mama o cáncer de mama y otros tumores sólidos, en 6 se especificaba directamente la prevención cardiovascular ya fuese mediante control por el médico o por modificación de hábitos de vida relacionado con el papel de la educación o prevención, 4 trataban de aspectos más relacionados con el diagnóstico basal o biomarcadores, y 3 versaban sobre aspectos relacionados con la LMC (2 con aspectos de seguridad de los ITC y uno solo de evaluación cardiológica previa al inicio de tratamiento). Por tanto, hasta donde alcanza nuestra revisión no se han establecido en el momento actual unos protocolos de utilidad para el hematólogo en cuanto a prevención y monitorización de aspectos cardiovasculares específicamente en pacientes con LMC, ni se conoce en la práctica clínica qué controla de modo sistemático el hematólogo y qué es oportuno derivar o consultar al especialista. Un conjunto de 5 expertos del GELMC formularon a todos los miembros de dicho grupo una serie de 51 preguntas basadas en la implementación en la práctica clínica del empleo de la gestión cardiovascular desde la perspectiva del hematólogo con el objetivo de establecer unas recomendaciones y un protocolo de actuación y derivación de la gestión del riesgo cardiovascular del paciente con LMC. Los FRCV (enfermedad cardiovascular conocida, edad, sexo masculino, tabaco, HTA, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, sedentarismo, dieta) son habituales en la población, siendo el principal factor de riesgo haber presentado un ECV previo. El cáncer también se considera un factor de riesgo adicional importante, por lo que se aconseja un seguimiento estrecho a estos pacientes. La suma de factores de riesgo aumenta exponencialmente el riesgo de presentar un ECV. La evaluación de los FRCV clásicos permite realizar una estimación de un suceso mortal cardiovascular en un ˜ conocida como Systematic Coronary Risk Evaluaperíodo de 10 anos tion Project (SCORE). La detección y tratamiento de los FRCV exige una responsabilidad compartida entre el propio paciente y todos los profesionales sanitarios. Los FRCV son fáciles de identificar y se deben tratar de manera adecuada. El tratamiento de los FRCV clásicos se basa en fármacos sencillos que pueden ser administrados por distintos especialistas: estatinas, antiagregantes, betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina (IECA). Recientemente, Rea et al. han demostrado cómo la aplicación de este SCORE en pacientes tratados con nilotinib puede predecir la aparición de ECV11 . La clasificación en 4 grupos de riesgo que hacen las recomendaciones del GELMC es una adaptación simplificada del SCORE4 , lo cual sabemos que es una limitación, pero tienen el objetivo de ser algo sencillo y práctico para el hematólogo, aplicable en su práctica diaria. En la tabla 2 se incluyen las pautas generales de actuación como recomendaciones del GELMC basadas en una clasificación adaptada del riesgo cardiovascular, y en la tabla 3, las recomendaciones básicas de tratamiento farmacológico de los factores de riesgo. Según el resultado del consenso, se considera imprescindible la clasificación de los pacientes, y este SCORE es, para la mayoría de los expertos, de gran utilidad a la hora de identificar a pacientes de alto riesgo. De hecho, la aplicación de la estimación total de riesgo mediante marcadores de riesgos múltiples como el SCORE tiene una clase de recomendación i y un nivel de evidencia C, grado fuerte (sistema GRADE)4 .

Cómo citar este artículo: García-Gutiérrez V, et al. Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.02.022

G Model

ARTICLE IN PRESS

MEDCLI-3559; No. of Pages 8

V. García-Gutiérrez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1–xxx.e8

xxx.e4

Tabla 2 ˜ de Leucemia Mieloide Crónica con el asesoramiento de las diferentes especialidades involucradas Recomendaciones del Grupo Espanol Riesgo CV

Características

Recomendaciones

Bajo

No enfermedad CV previa No factores de riesgo CV mayores (hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo)

Seguir los consejos generales de prevención CV primaria No fumar Ejercicio regular Dieta mediterránea Normalizar el IMC

Intermedio

No enfermedad CV previa

Monitorizar y tratar los factores de riesgo CV o envío del enfermo al especialista correspondiente para control de factores de riesgo CV de acuerdo con las guías clínicas

Presencia de un factor de riesgo CV mayor (hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo)

Test de Edimburgo con un seguimiento cada 6 meses. Si el cuestionario es positivo o existe sospecha de enfermedad CV: enviar al enfermo al especialistaa o realizar ITBb Ante coexistencia de resultado positivo en el test de Edimburgo e ITB patológico: incremento de categoría a riesgo muy alto

Alto

No enfermedad CV previa Presencia de 2 o más factores de riesgo CV (hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo)

Monitorizar y tratar los factores de riesgo CV o envío del enfermo al especialista correspondiente para control de factores de riesgo CV de acuerdo con las guías clínicas Test de Edimburgo con un seguimiento cada 6 meses o enviar al enfermo al especialistaa o realizar ITBb

No se alcanza consenso sobre la inclusión de paciente diabético tipo 2 asintomático Muy alto

˜ Enfermedad CV diagnosticada o diabetes con dano microvascular demostrado (ejemplo: retinopatía, oligoalbuminuria, neuropatía)

Tratamiento de prevención secundaria por especialista de acuerdo con las guías clínicas Tratamiento de la enfermedad CV por especialista de acuerdo con las guías clínicas

ITB patológico

Clasificación del riesgo cardiovascular y monitorización: a En caso de que el test de Edimburgo sea positivo, es recomendable realizar pruebas que descarten arteriopatía periférica. La elección de ellas será a juicio del especialista correspondiente. b ITB en aquellos centros donde sea posible su realización.

Tabla 3 ˜ de Leucemia Mieloide Crónica sobre distintas opciones terapéuticas para el tratamiento de factores de riesgo cardiovascular Recomendaciones del Grupo Espanol Grupo farmacológico

Cuándo

Qué agente

Comentarios

Estatinas

Colesterol elevado

Pravastatina Rosuvastatina Pitavastatina

Muy pocos efectos secundarios Control CK

Inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina

Hipertensión arterial

Enalapril Ramipril Lisinopril

Control de creatinina y K+

Antagonistas de receptores de angiotensina ii

Hipertensión arterial

Candesartán

En caso de tos por inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina Control de creatinina y K+

Betabloqueantes

Hipertensión arterial

Bisoprolol

Evitar BB con efecto periférico Controles de frecuencia cardiaca

Diuréticos

Hipertensión arterial

Tiazidas

Controles de creatinina y K+

Bloqueantes de los canales del calcio

Hipertensión arterial

Verapamilo Diltiazem

Controles de frecuencia cardiaca

Antidiabéticos

Diabetes mellitus

De inicio: metformina

Vigilancia de toxicidad GI

Anticoagulantes/ antiagregantes plaquetarios

Prevención de trombosis

Acenocumarol AAS

Acenocumarol puede utilizarse, pero estrechando el control debido a las interacciones En prevención primaria no es necesario el uso de ningún agente En prevención secundaria puede mantenerse AAS, prestando especial atención a los pacientes en tratamiento con dasatinib o ponatinib en los que podría verse potenciado el efecto antiagregante

Lista no exhaustiva de tratamientos.

En la tabla 4 se incluyen las preguntas que el panel de expertos consideró oportunas en cuanto a la valoración inicial y el grado de recomendación, así como el tratamiento y el seguimiento de los FRCV para establecer el control de estos determinado en las recomendaciones anteriores, así como establecer en la práctica

clínica habitual quién solicita y controla esos factores de riesgo. Las preguntas se realizaron con base en 4 posibles respuestas: 1 = no necesario; 2 = opcional; 3 = recomendable; 4 = imprescindible. A partir de las respuestas a estas preguntas, el grupo de expertos elaboró las conclusiones que pasamos a comentar.

Cómo citar este artículo: García-Gutiérrez V, et al. Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.02.022

G Model

ARTICLE IN PRESS

MEDCLI-3559; No. of Pages 8

V. García-Gutiérrez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1–xxx.e8 Tabla 4 Consenso de valoración inicial, tratamiento y seguimiento de los factores de riesgo cardiovascular Valoración inicial del RCV Datos a recoger en la historia clínica Edad y sexo Tratamientos previos LMC Enfermedad vascular y/o episodios CV previos Factores de riesgo CV Cánceres previos Enfermedades pulmonares crónicas Enfermedad cardiaca por toxicidad farmacológica Tratamientos previos por otros cánceres Mediación CV previa Infecciones respiratorias de repetición Antecedentes familiares de enfermedad vascular prematura Índice de masa corporal Analíticas y pruebas complementarias a solicitar al diagnóstico Solicitar niveles de glucemia Solicitar niveles de colesterol LDL Solicitar un ECG Solicitar estudio de la función renal Medir los niveles de PA Realizar test de Edimburgo Solicitar niveles de hemoglobina glucosilada Solicitar estudio del funcionalismo cardiaco (ECO) Solicitar índice tobillo-brazo especialista Solicitar estudio HTA especialista Realizar índice tobillo-brazo Tratamiento de los FRCV Un riesgo CV muy alto debería determinar la elección inicial del ITC Un riesgo CV alto debería determinar la elección inicial del ITC Hematólogo refiere al especialista para tratamiento inicial diabetes Hematólogo refiere al especialista para tratamiento enfermedad vascular Hematólogo refiere al especialista para deshabituación hábito tabáquico Hematólogo refiere al especialista para tratamiento inicial hipercolesterolemia Hematólogo refiere al especialista para tratamiento inicial HTA Riesgo CV intermedio debería determinar la elección inicial del ITC Riesgo CV bajo debería determinar la elección inicial del ITC Hematólogo realiza el tratamiento de la hipercolesterolemia Hematólogo realiza el tratamiento para enfermedad vascular Hematólogo realiza el tratamiento inicial HTA Hematólogo realiza tratamiento inicial diabetes Hematólogo realiza tratamiento hábito tabáquico Seguimiento de los FRCV Derivar a especialista si HTA no controlada con tratamiento estándar Derivar a especialista/MAP en caso de diabetes no controlada Derivar especialista si hipercolesterolemia no controlada con tratamiento estándar Considerar tabla de tratamientos específicos FRCV en función de las interacciones con ITC Adaptar actitud terapéutica en función del perfil de riesgo CV Riesgo CV alto, especialista decide estrategia de seguimiento Aplicar sistemática clasificación nivel RCV Modificar actitud terapéutica en caso de que empeore perfil de riesgo CV (pase de riesgo medio a alto o muy alto)

Resultados Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible Recomendable Recomendable Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible/ recomendable Recomendable Recomendable Opcional Según protocolo local Opcional Opcional Imprescindible Recomendable/ imprescindible Recomendable Recomendable Recomendable Recomendable Recomendable Recomendable Opcional Opcional Opcional Opcional/no necesario Opcional/no necesario No es necesario Imprescindible Imprescindible

xxx.e5

Tabla 4 (Continuación) Valoración inicial del RCV RCV medio, especialista decide estrategia de seguimiento Modificar monitorización según nivel RCV RCV alto, hematólogo decide conjuntamente con especialista estrategia de seguimiento del riesgo CV RCV bajo, hematólogo decide conjuntamente con especialista estrategia de seguimiento RCV bajo, especialista decide estrategia de seguimiento RCV medio, hematólogo decide conjuntamente con especialista estrategia de seguimiento Modificar actitud terapéutica caso mejore perfil de riesgo CV (pase de riesgo alto o muy alto a medio) RCV bajo, hematólogo decide estrategia de seguimiento RCV medio, hematólogo decide estrategia de seguimiento RCV alto, hematólogo decide estrategia de seguimiento

Resultados Recomendable Recomendable Recomendable Recomendable Recomendable Recomendable Opcional Opcional Opcional Opcional

1. Con respecto a la información a recoger en la historia clínica así como las pruebas necesarias a realizar a la hora de prescribir un ITC, la determinación de FRCV clásicos tales como colesterol, glucosa y cifras de PA, así como el estudio de la función renal y el electrocardiograma deben ser realizados por el hematólogo (imprescindible). La realización del test de Edimburgo es recomendable, mientras que la realización del ITB es opcional, probablemente condicionada por la sintomatología del paciente, el resultado del test de Edimburgo o la disponibilidad del centro. 2. Con respecto a la toma de decisiones terapéuticas, la mayoría de los expertos consultados coinciden en la necesidad de adaptar el tratamiento de los pacientes en función del riesgo cardiovascular, siendo imprescindible en aquellos de muy alto riesgo y recomendable en el resto. Igualmente, los FRCV deben tratarse con independencia del ITC seleccionado. El balance entre eficacia y seguridad también debe ser relevante en el momento de seleccionar un ITC teniendo en cuenta que los de segunda generación inducen mayor número de respuestas y de mayor profundidad, disminuyendo las progresiones, algo fundamental dado el mal pronóstico que presentan los pacientes una vez progresan. 3. En cuanto al tratamiento de los FRCV, la mayoría de los expertos parecen sentirse más cómodos con la derivación al especialista de los FRCV clásicos (recomendable), siendo opcional el tratamiento inicial por el propio hematólogo. En caso de alto riesgo cardiovascular el proceso debería ser realizado por un especialista. 4. Con respecto a la monitorización de los FRCV, independientemente de quién realice el tratamiento inicial, la opinión de los expertos es la de derivar al especialista en caso de no conseguir un control adecuado, ajustando siempre el tratamiento a las posibles interacciones con el ITC pautado (imprescindible). El seguimiento de los FRCV deberá ser realizado de forma conjunta por el hematólogo y el especialista (recomendable).

Imprescindible Imprescindible Imprescindible Imprescindible Recomendable Recomendable

En la tabla 5 se detalla el alineamiento de las presentes recomendaciones para una gestión cardiovascular del paciente con LMC con las directrices del Appraisal of Guidelines Research and Evaluation (AGREE-II, «Instrumento para la Evaluación de Guías de Práctica Clínica»–). En este contexto, cabe destacar que las recomendaciones emitidas suponen el tratamiento integral de los pacientes de LMC mediante un abordaje multidisciplinar basado en la actuación sobre la población general, lo que implica un uso racional de los recursos sanitarios.

Cómo citar este artículo: García-Gutiérrez V, et al. Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.02.022

G Model

ARTICLE IN PRESS

MEDCLI-3559; No. of Pages 8

V. García-Gutiérrez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1–xxx.e8

xxx.e6

Tabla 5 Descripción de los ítems propuestos según el Instrumento para la Evaluación de Guías de Práctica Clínica N.o ítem

Ítem

Dominio 1. Alcance y objetivo 1 El(los) objetivo(s) general(es) de la guía está(n) específicamente descrito(s)

2

El(los) aspecto(s) de salud cubierto(s) por la guía están específicamente descrito(s)

3

La población (pacientes, público, etc.) a la cual se pretende aplicar la guía está específicamente descrita Dominio 2. Participación de los implicados 4 El grupo que desarrolla la guía incluye individuos de todos los grupos profesionales relevantes

5

6

Se han tenido en cuenta los puntos de vista y las preferencias de la población diana (pacientes, público, etc.) Los usuarios diana están claramente definidos

Dominio 3. Rigor en la elaboración 7 Se han utilizado métodos sistemáticos para la búsqueda de la evidencia

8

9

10

11

Los criterios para seleccionar la evidencia se describen con claridad Las fortalezas y limitaciones del conjunto de la evidencia están claramente descritas

Los métodos utilizados para formular las recomendaciones están claramente descritos

Al formular las recomendaciones han sido considerados los beneficios en salud, los efectos secundarios y los riesgos

Contenido de la guía

Localización

Grado de recomendación y evidencia si aplica

Se describe específicamente como objetivo establecer recomendaciones de prevención y seguimiento de ECV en pacientes con LMC tratados con ITC, desde el punto de vista de la práctica clínica y desde la perspectiva de la consulta del hematólogo Identificación de los factores de riesgo cardiovascular más relevantes (HTA, DLP, DM, consumo de tabaco, enfermedades cardiovasculares) Clasificación del riesgo cardiovascular en todos los pacientes. Útil especialmente en pacientes tratados con nilotinib Recomendaciones básicas de tratamiento farmacológico de los factores de riesgo Consenso de valoración inicial, tratamiento y seguimiento de los FRCV Pacientes con LMC tratados con ITC principalmente de segunda generación

Introducción Páginas 6-7

NA

Tabla 1

Tipo de recomendación i, nivel de evidencia A

Tabla 2 Tabla 3

Tipo de recomendación i, nivel de evidencia C, grado fuerte (sistema GRADE)

Tabla 4 Tipo de recomendación iii. Consenso de expertos

Introducción Páginas 6-7

NA

˜ de Autores pertenecientes al Grupo Espanol Leucemia Mieloide Crónica y especialistas de la prevención y tratamiento de la enfermedad cardiovascular ˜ Apoyo de la Sociedad Espanola de Hematología ˜ y Hemoterapia y la Sociedad Espanola de Cardiología Estos pacientes han sido tenidos en cuenta de forma integral con el objetivo de maximizar la eficacia en el tratamiento de su enfermedad de base y su seguridad cardiovascular

Lista de autores Página 1

NA

Introducción Página 6

NA

Facultativo especialista en Hematología

Introducción Páginas 6-7

NA

Búsqueda en PubMed: «cardioncology» OR («cardiovascular risk factors» AND (cancer OR neoplasms OR leukemia OR hematological malignancies or lymphoma) AND (prevention OR risk)); búsqueda en Ovid (Medline, Embase y Biosis): «Cardioncology» «Cardiovascular risk» AND «cancer» AND «prevention» «Cardiovascular risk» AND «leukemia» AND «prevention». Búsqueda en Incidence & Prevalence Database-EpiDatabase® : («cancer» OR «chronic myeloid leukemia») AND «cardiovascular disease, event, or risk factor (CVD)» Artículos relacionados con la LMC y aspectos de seguridad de los ITC y de evaluación cardiológica previa al inicio de tratamiento Se reconoce que en el momento actual no existen unos protocolos de utilidad para el hematólogo en cuanto a prevención y monitorización de aspectos cardiovasculares específicamente en pacientes con LMC, ni la factibilidad de la aplicación de las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología para la población general Las recomendaciones se basan en la reunión de consenso que llevaron a cabo miembros del GELMC con especialistas en riesgo cardiovascular a través de la metodología de la Conferencia del Consenso, y la opinión de todos los miembros del GELMC sobre 51 ítems de la práctica clínica en el tratamiento de la gestión cardiovascular Se especifica que conocer los FRCV y tratarlos activamente será fundamental para que la eficacia terapéutica de los ITC en la LMC no se vea limitada por la comorbilidad vascular

Material y métodos Página 8

NA

Material y métodos Páginas 8-9

NA

Material y métodos Página 9

NA

Introducción Página 6

Tipo de recomendación iii. Consenso de expertos

Material y métodos Página 9

Introducción Página 6

Cómo citar este artículo: García-Gutiérrez V, et al. Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.02.022

G Model

ARTICLE IN PRESS

MEDCLI-3559; No. of Pages 8

V. García-Gutiérrez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1–xxx.e8

xxx.e7

Tabla 5 (Continuación) N.o ítem

Ítem

Contenido de la guía

Localización

Grado de recomendación y evidencia si aplica

12

Hay una relación explícita entre cada una de las recomendaciones y las evidencias en las que se basan

Determinación de factores de riesgo cardiovascular clásicos, función renal y electrocardiograma. La realización de test de Edimburgo es recomendable, mientras que la realización del ITB es opcional Adaptar el tratamiento de la LMC de los pacientes en función del riesgo cardiovascular Derivación al especialista de riesgo cardiovascular en casos de alto riesgo. El hematólogo puede iniciar el tratamiento Derivación al especialista de riesgo cardiovascular en pacientes con mal control La guía, más allá de su autoría, ha sido elaborada con la participación de expertos del GELMC Dada la evidencia emergente esperable en el tratamiento cardiovascular integral en pacientes con neoplasias, esta será tenida en cuenta en futuras recomendaciones del grupo de trabajo

Resultados Página 10 Tabla 4

Tipo de recomendación i, nivel de evidencia A

Resultados Páginas 10-11 Tabla 4

Tipo de recomendación iii. Consenso de expertos

Agradecimientos Página 12

NA

Conclusiones Página 11

NA

Se describen claramente las recomendaciones de la guía generales y específicas según cada situación Se especifican claramente las opciones de tratamiento de los FRCV en LMC y el seguimiento de ellos

Resultados. Páginas 10-11 Tabla 4 Tabla 3 Tabla 4

NA

Se enumeran en 4 puntos las recomendaciones de la guía

Resultados Páginas 10-11

NA

Se enfatiza la necesidad de facilidad en la implementación del protocolo, por lo que se simplifican las situaciones con la anamnesis dirigida y con pruebas complementarias sencillas y objetivas que permiten categorizar a los pacientes y adecuar fácilmente las recomendaciones según el grupo al que pertenezcan

Antecedentes Página 7 Tabla 1 Tabla 2 Tabla 4

NA

Se facilita el tratamiento de los FRCV y cómo actuar en cada situación según el consenso (imprescindible, recomendable, opcional, no necesario, según el protocolo local)

Tabla 3 Tabla 4

NA

Se redacta la guía teniendo en cuenta la ˜ realidad actual de los hospitales espanoles Se especifica si llevar a cabo o no algunos procedimientos según criterio médico para la optimización de los recursos sanitarios y según la disponibilidad de los mismos (protocolo local) Se hace referencia a que se podrán evaluar los resultados en salud relacionados con la implementación de estas recomendaciones

Antecedentes Página 7 Resultados Página 10

NA

Conclusiones Página 11

NA

Los resultados fueron obtenidos a través de preguntas formuladas a los miembros del GELMC, ajenos a la entidad financiadora

Material y métodos Página 9

NA

Se describen las relaciones entre los autores y la industria farmacéutica

Conflictos de interés Página 2

NA

13

14

La guía ha sido revisada por expertos externos antes de su publicación Se incluye un procedimiento para actualizar la guía

Dominio 4. Claridad de la presentación 15 Las recomendaciones son específicas y no son ambiguas 16 Las distintas opciones para el tratamiento de la enfermedad o condición de salud se presentan claramente Las recomendaciones clave 17 son fácilmente identificables Dominio 5. Aplicabilidad La guía describe factores 18 facilitadores y barreras para su aplicación

19

20

21

La guía proporciona consejo y/o herramientas sobre cómo las recomendaciones pueden ser llevadas a la práctica Se han considerado las posibles implicaciones de la aplicación de las recomendaciones sobre los recursos

La guía ofrece criterios para monitorización y/o auditoría

Dominio 6. Independencia editorial Los puntos de vista de la 22 entidad financiadora no han influido en el contenido de la guía 23 Se han registrado y abordado los conflictos de intereses de los miembros del grupo elaborador de la guía

Conclusiones El paciente con LMC, con el tratamiento farmacológico actual se beneficia de una supervivencia similar a la de la población general. Una administración segura de los ITC requerirá del control estricto de los FRCV mediante una aproximación multidisciplinar

NA

que demanda una excelente coordinación entre las distintas especialidades involucradas. La aplicación de pautas sencillas por parte del hematólogo, como establecer el grupo de riesgo en la historia clínica, y la solicitud de unas pruebas diagnósticas mínimas, unido al seguimiento y tratamiento posterior, puede facilitar el control de dichos factores de riesgo de tal manera que el paciente con LMC se

Cómo citar este artículo: García-Gutiérrez V, et al. Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.02.022

G Model MEDCLI-3559; No. of Pages 8 xxx.e8

ARTICLE IN PRESS V. García-Gutiérrez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx.e1–xxx.e8

pueda beneficiar más del tratamiento con el ITC seleccionado por el efecto antileucémico. Hasta donde nosotros sabemos es la primera vez que se establece un consenso de este tipo basado en la práctica clínica habitual para el control de los FRCV en los pacientes con LMC. Por ello, lo consideramos un paso no solo útil, sino imprescindible para la elaboración de recomendaciones que, minimizando los riesgos, aumenten el beneficio del tratamiento. Es de esperar que la evidencia emergente en el tratamiento cardiovascular integral en pacientes con neoplasias sólidas y hema˜ una mayor evidencia del tológicas produzca en los próximos anos abordaje específico del riesgo cardiovascular en estas poblaciones, que será tenida en cuenta en futuras recomendaciones de nuestro grupo de trabajo. Financiación Financiado por Novartis Pharmaceuticals Corporation. Autoría VGG, AJM, MTGC, FSG, JLSS y JLSO han participado en la redacción del manuscrito, revisado y aceptado la versión final. Conflicto de intereses VGG, AJM, MTGC, FSG y JLSO han participado como ponentes en reuniones financiadas por Novartis, Bristol-Myers Squibb, Ariad y Pfizer. JLSS ha participado como consultor en reuniones financiadas por Novartis. Agradecimientos Los autores quieren agradecer la ayuda inestimable del grupo de especialistas que acudió a la reunión de actualización de recomendaciones GELMC: Maite Gómez Casares, Antonio García Quintana, Irama Villar, Marcio Andrade, Diana Boj, Carmen García, Igna˜ ˜ cio Conget, Alberto Minano, Julio Núnez, Antonio Jiménez, Pilar Mazón Ramos,Francisco Lozano Sánchez, Carmen Suárez, Juan Luis Steegmann, José Valentín García, Fermín Sánchez-Guijo, José Luis López-Sendón, Marc Cairols, Vicenc¸ Riambau. Los autores también quieren agradecer a los expertos del GELMC que han participado desinteresadamente en la encuesta a partir de la que se han desarrollado estas guías: Carmen Burgaleta Alonso de Ozalla, Félix Carbonell, Dolores Merino, Venancio Conesa García, Natalia de las Heras Rodriguez, Carmen Ferrer Chaves, Valentín

García-Gutiérrez, Marta García Pintos, M. Teresa Gómez Casares, Juan Carlos Hernández Boluda, Jose Angel Hernandez Rivas, Anto˜ nio Jiménez Velasco, Sumil Lakhwani Lakhwani, Armando Luana Galan, Andrés Novo García, Soledad Noya Pereira, Santiago Osorio Prendes, Luis Palomera, Manuel Perez Encinas, Gloria Pérez Rus, M. Angeles Portero Frías, Elena Rámila Herrero, Angel Ramirez Payer, Fermín Sánchez-Guijo, Pedro Sánchez Godoy, Juan Luis Steegmann, Blanca Xicoy Cirici, Carmen Garcia Hernández, Jesús Martínez. Bibliografía 1. Melo J, Barnes D. Chronic myeloid leukaemia as a model of disease evolution in human cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7:441–53. 2. Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, Palandri F, Rosti G. Treatment recommendations for chronic myeloid leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6:e2014005, doi: 10.4084/MJHID.2014.005. eCollection 2014. 3. Townsend N, Nichols M, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe–Epidemiological update 2015. Eur Heart J. 2015;36:2696–705, http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv428 4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al., European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012;33:1635–701. 5. Barac A, Murtagh G, Carver JR, Chen MH, Freeman AM, Herrmann J, et al. Cardiovascular health of patients with cancer and cancer survivors: A roadmap to the next level. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2739–46. 6. Carneiro A, Kaplan J, Giles F. Tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia: Update on key adverse events. Expert Rev Hematol. 2015;8:457–79. 7. Saglio G, Hochhaus A, Hughes TP, Clark RE, Nakamae H, Kim DW, et al. ENESTnd update: Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed CML-CP and the impact of early molecular response and sokal risk at diagnosis on long-term outcomes. Blood. 2013. Abstract 92. 8. Cortés J, Saglio G, Baccarani M, Kantarjian H, Mayer J, Boqué C, et al. Final study results of the phase 3 dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) trial (DASISION, CA180-056). Blood. 2014. Abstract 152. 9. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, et al., Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. 2013 ESH/ESC practice guidelines for the management of arterial hypertension. Blood Press. 2014;23:3–16. 10. Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML, Baumgartner I, Clément D, Collet JP, et al., European Stroke Organisation; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: The Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32:2851–906. 11. Rea D, Mirault T, Raffoux E, Boissel N, Andreoli AL, Rousselot P, et al. Usefulness of the 2012 European CVD risk assessment model to identify patients at high risk of cardiovascular events during nilotinib therapy in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29:1206–9.

Cómo citar este artículo: García-Gutiérrez V, et al. Gestión cardiovascular de los pacientes con leucemia mieloide crónica desde una perspectiva multidisciplinar, y propuesta de protocolo de actuación por reunión de consenso. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.02.022