Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas

ACTUALIZACIÓN

Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas J. Rojas-Rivera, A. Barat y J. Egido Servicio de Nefrología e Hipertensión. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. España.

Nefropatía diabética Introducción La nefropatía diabética (ND) es una complicación frecuente pero no inevitable de la microvasculatura renal (glomerular) debido a la diabetes mellitus (DM). Representa la primera causa de enfermedad renal terminal (ERCT) y está asociada a una mortalidad cardiovascular elevada. La ND se presenta en el 35-40% de los pacientes con DM tipo 1 y 2 y hay una tendencia creciente en el caso de la DM tipo 2. La prevalencia y la incidencia de la ERCT debida a DM es alrededor de 3545%, y cada vez más a expensas de la DM tipo 2. Esta patología es más frecuente en ciertas poblaciones, como los indios Pima, los japoneses, los afro-americanos y los hispanos. Los factores de riesgo para desarrollar ND son: historia familiar de ND, hipertensión, mal control de las glucemias y la raza (especialmente la raza negra). La ND se caracteriza por una etapa temprana de hiperfiltración, seguida de una proteinuria clínicamente evidente que progresa a síndrome nefrótico y un deterioro también progresivo del filtrado glomerular.

Etiología y patogénesis La etiología de la ND es multifactorial (factores genéticos, metabólicos, hemodinámicos y estructurales). Sin embargo, la hiperglucemia es un factor clave que condiciona el daño renal a través de diferentes vías y en varias células como las mesangiales y el endotelio. La hiperglucemia puede ser directamente tóxica a nivel celular, alterando el crecimiento celular, incrementando la producción de factores de crecimiento y de la matriz extracelular (MEC). También condiciona la formación de productos metabólicos finales como los de la glucosilación (proteínas ricas en AGE [productos 5560

PUNTOS CLAVE Nefropatía diabética. Es una complicación grave de la diabetes melllitus (DM) tipo 1 y 2 (35-40% de los casos) y está asociada a un riesgo cardiovascular elevado. La ND constituye la primera causa de enfermedad renal terminal en el mundo occidental. Vasculitis asociadas a ANCA (VAA). Son vasculitis de vasos pequeños, frecuentemente asociadas a la presencia de ANCA circulantes en la sangre y que generalmente comprometen el riñón (glomérulos) y el pulmón (capilares pulmonares). El riñón es el principal órgano diana en las VAA. La GNRP es una manifestación grave de la VAA, caracterizada clínicamente por un deterioro rápido de la función renal e histológicamente por una glomerulonefritis necrotizante extracapilar pauci inmune, con presencia de semilunas o crescientes celulares. Amiloidosis. La amiloidosis primaria(AL) debe sospecharse en.caso de insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, neuropatía y hepatomegalia de causa no explicada. La amiloidosis secundaria (AA) debe sospecharse en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas que desarrollan síndrome nefrótico y/o insuficiencia renal. Crioglobulinemia asociada al VHC. El compromiso renal se traduce en una glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) con proteinuria, hematuria y función renal disminuida en grados variables. La supervivencia a largo plazo es menor en pacientes varones mayores de 60 años y con compromiso renal. El tratamiento está dirigido a disminuir la formación de crioglobulinas y remover los niveles existentes. Nefritis lúpica. Clínicamente puede variar desde anormalidades urinarias asintomáticas hasta un síndrome nefrótico florido con deterioro de la función renal y necesidad de soporte dialítico. Es una de las manifestaciones más graves del LES y constituye un factor pronóstico independiente para la supervivencia de los enfermos. La biopsia renal clasifica a los pacientes en 6 categorías, aunque no está claro si debe realizarse a todos los pacientes.En las formas de mal pronóstico el tratamiento es inmunosupresor.

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finales de la glucosilación avanzada] como la albúmina) y del estrés oxidativo que favorecen la expresión de colágeno tipo IV, el filtrado glomerular beta (TGF-beta) y la actividad de la proteincinasa C (PKC). Todo esto favorece la acumulación excesiva de la MEC. Otros mecanismos implicados en la ND son el incremento de la actividad de la vía de la aldosa reductasa a nivel mesangial, la acumulación de sorbitol y de proteínas de la PKC-alfa. Estas PKC favorecen la producción de citocinas, aumento de la MEC y activación de vasoconstrictores como la endotelina-1, condicionando un engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG), oclusión vascular e incremento en la permeabilidad de la MBG. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) por la alta concentración de glucosa y por alteraciones hemodinámicas (por ejemplo, flujo sanguíneo reducido secundario a arterias, arteriolas y capilares estrechos) también contribuye a muchos eventos fisiopatológicos, incluyendo una acumulación incrementada de la MEC.

Manifestaciones clínicas La ND sigue un curso característico de microalbuminuria (definida como albuminuria entre 30-299 mg cada 24 horas o 20-199 ug/min) a proteinuria clínicamente relevante (≥ 300 mg/24 horas o ≥ 200 ug/min) y deterioro renal progresivo. En la ND secundaria a la DM tipo 1 la evolución clínica está mejor definida y generalmente se presenta como un cuadro clínicamente evidente 15-25 años después de diagnosticada la diabetes. En el caso de la DM tipo 2, diversos factores como la edad avanzada, la obesidad, la hipertensión mal controlada y el daño vascular asociado hacen más difícil precisar el momento de inicio de la nefropatía, y cuando ésta se presenta, generalmente ya hay proteinuria evidente y algún grado de deterioro de la función renal. Las etapas de progresión de la ND (mejor estudiada en la DM tipo 1) son las siguientes: Estadio 1. Hiperfiltración glomerular y renomegalia En la DM tipo 1 puede haber filtrados glomerulares (TFG) > 130-140 ml/min y cierta correlación entre el filtrado y la nefromegalia. Un 25-40% de los pacientes a pesar de corregir los niveles de glucemia con tratamiento intensivo a base de insulina, continúa presentando hiperfiltraciones, un hallazgo sugerente de iniciar una ND progresiva. En los pacientes con DM tipo 2 también se han encontrado hiperfiltraciones. Estadio 2. Lesión glomerular precoz o temprana Se caracteriza por la expansión de la matriz mesangial y el engrosamiento de la MBG, cambios que se presentan entre 2 y 5 años después de iniciada la DM tipo 1. Eventualmente puede presentarse microalbuminuria transitoria y recurrente. En casos de euglucemia sostenida por largo tiempo, estos cambios pueden revertirse. Estadio 3. Microalbuminuria En pacientes con DM tipo 1 se recomienda realizar una detección de microalbuminuria al año del diagnóstico de la

diabetes y en caso de la DM tipo 2 en el momento del diagnóstico. Si en ambas condiciones la microalbuminuria es negativa, las determinaciones de microalbuminuria pueden hacerse anualmente. Debido a la variabilidad en cada individuo, las muestras deben ser determinadas cada 3-6 meses. La microalbuminuria persistente se confirma si es positiva en al menos 2 de 3 determinaciones continuas en el rango 30-300 mg/24 horas. Es importante siempre, descartar otras condiciones que pueden provocar microalbuminuria, como la infección del tracto urinario, el ejercicio físico intenso, la ingesta proteica alta, los procesos febriles agudos y la insuficiencia cardíaca congestiva. En estos casos, la determinación de microalbuminuria debe ser pospuesta. La microalbuminuria ya es reconocida como un factor de riesgo para la progresión de la ND y de enfermedad cardiovascular, incluso con rangos “normales”, lo que indica que el riesgo es continuo. Sin embargo, la progresión no es invariable, pues en un 50-70% puede prevenirse con un tratamiento estricto de la glucemia y de la tensión arterial, generalmente con bloqueo del SRAA. Sin tratamiento, la albuminuria progresa a un ritmo aproximado de 25 ug/minuto al año, y el filtrado glomerular empieza a disminuir con niveles de albuminuria superiores a 70 ug/min. La persistencia de la microalbuminuria y las elevaciones de la tensión arterial favorecen una progresión más rápida de la nefropatía. Estadio 4. Nefropatía clínica La proteinuria definida como una albuminuria superior a 300 mg cada 24 horas es lo que caracteriza a la ND, usualmente está acompañada de una tensión arterial elevada y declinación progresiva del TFG. El TFG generalmente disminuye 11-12 ml/minuto al año, y su caída generalmente está determinada por la presencia de mayor albuminuria, mayores niveles de tensión arterial sistólica y de hemoglobina glucosilada y la presencia de tabaquismo y retinopatía. En pacientes con una ND avanzada y deterioro importante de la función renal, la presencia de retinopatía es casi universal. En casos de ausencia de retinopatía, de un deterioro relativamente rápido de la función renal o de poca albuminuria, se debe pensar en la coexistencia de otras nefropatías, y debe llegarse al diagnóstico incluso con biopsia renal. En este estadio, los pacientes deben ser evaluados y manejados necesariamente por los nefrólogos y los especialistas en diabetes, para optimizar las alternativas de tratamiento sobre los órganos diana y retardar la progresión a estadios más avanzados de la enfermedad renal. Estadio 5. Enfermedad renal crónica terminal En el caso de la DM tipo 1, esta condición se presenta generalmente entre 20 y 30 años después del diagnóstico en el 30-40% de los pacientes. En el caso de la DM tipo 2, el tiempo es más impreciso, y va de 5 a 25 años. En ambos casos, el manejo especializado de los pacientes por el nefrólogo es clave para la preparación adecuada a las terapias de reemplazo renal (diálisis o trasplante). Independientemente del estadio de la ND, es importante remarcar que los pacientes diabéticos tienen un deterioro Medicine. 2011;10(82):5560-80

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importante en los mecanismos de defensa inmunológica y en la respuesta a alteraciones hemodinámicas y/o de hipotermia, por lo que diversos factores asociados pueden condicionar un deterioro más rápido de la función renal, como la presencia de infecciones urinarias (puede desencadenar pielonefritis enfisematosa, sepsis por gramnegativos y hongos), uso excesivo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y de sustancias de radiocontraste, cirugías coronarias o cuadros de deshidratación por vómitos, diarreas, etc., todos los cuales pueden condicionar un fracaso renal agudo.

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Valor de la histología renal en la nefropatía diabética En casos de DM con proteinuria evidente y función renal disminuida, y descartadas otras causas de nefropatía, la biopsia renal no es necesaria para hacer el diagnóstico de ND. A nivel histológico, la alteración más importante es la acumulación de la MEC a nivel de la MBG y del mesangio glomerular. Se destaca el engrosamiento de las Fig. 1. Histología en la nefropatía diabética. (A) Glomérulo con agrandamiento difuso por acumulación mesangial membranas basales más o menos de matriz. Tricrómico de Masson. (B) Ovillo con lesión nodular de Kimmelstein-Wilson. Tricrómico de Masson. difuso, la esclerosis mesangial en (C) Disposición concéntrica de los nódulos centrolobares. Plata metenamina. (D) Ovillo glomerular con lesión forma de un aumento difuso memesangial difusa y casquete fibrinoide adherido a la cápsula de Bowman. H-E. (E) Arteriolopatía hialina (flecha) H-E. (F) Capilar con membrana basal engrosada y con jorobas electrodensas en el lado epitelial. ME sangial a expensas de la matriz mesangial (fig. 1A), tensión arterial sistólica positiva y, a medida que progresa la enfermedad, adquiere un aspecto nodular (fig. la misma lesión. Mediante inmunofluorescencia hay fijación 1B), constituyendo la glomerulosclerosis nodular de Kimtenue con el suero anti-IgG, de aspecto lineal a lo largo de la melstein-Wilson (nódulos periféricos y se rodean de asas membrana basal de los capilares glomerulares. periféricas desplazadas por el aumento de matriz mesangial, A nivel clínico-patológico, existe una correlación impory con las tinciones argénticas adopta un aspecto nodular contante entre el grado de glomeruloesclerosis y de hialinosis céntrico) (fig. 1C). Por distensión de los capilares se produarteriolar y la magnitud de la proteinuria y la progresión del cen microaneurismas. A nivel capilar se puede observar addeterioro de la función renal. Respecto a la proteinuria, ésta herido un casquete fibrinoide, “la gota capsular”, formada se correlaciona mejor con la expansión de la MEC mesangial por material hialino incluso adherido a la cápsula de Bowque con el engrosamiento de la MBG, sugiriendo un efecto man (fig. 1D). tóxico directo sobre el podocito. Otras causas importantes de glomerulopatías con patrón nodular son la glomerulonefritis mesangiocapilar lobular, Tratamiento de la nefropatía diabética amiloidosis, enfermedad por depósitos de cadenas ligeras y pesadas, glomerulopatía inmunotactoide y la glomerulopatía El tratamiento debe estar dirigido a controlar todos los factocolágeno-fibrótica. res de riesgo de progresión de la ND y del resto de las comEn la macroangiopatía se incluye la arteriolosclerosis plicaciones micro y macrovasculares. Esto es, realizar el conhialina (fig. 1E), que afecta a la arteriola aferente y eferente trol intensivo de la hiperglicemia, de la dislipidemia y de la y a la aterosclerosis. Por microscopía electrónica se aprecia tensión arterial. Además se deben mejorar los hábitos de vida un engrosamiento difuso de la membrana basal (fig. 1F). Las con el tabaquismo y el control del sobrepeso u obesidad. lesiones difusas mesangiales y la nodular son dos aspectos de 5562

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Control de la hiperglucemia Se ha demostrado que el control estricto de la glucemia con dieta y diversos esquemas de insulinoterapia puede reducir la incidencia de microalbuminuria entre el 30-40% de los pacientes diabéticos normoalbuminúricos, después de varios años de seguimiento. En el caso de pacientes con macroalbuminuria, este beneficio es controvertido, probablemente porque en pacientes que ya presentan deterioro de la función renal, la posibilidad de desarrollar episodios de hipoglucemia es mayor. Debe intentarse alcanzar los objetivos de una hemoglobina glucosilada menor del 7%, como recomienda la Asociación Americana de Diabetes (ADA), lo más precozmente, para evitar el desarrollo de microalbuminuria. Control de la tensión arterial y de la proteinuria El objetivo en los pacientes diabéticos es mantener la tensión arterial por debajo de 130/80 mm Hg, según recomiendan diversas sociedades científicas. En casos de proteinuria mayor de 1 g al día, se recomienda mantener una tensión arterial igual o inferior a 125/70 mm Hg. Sólo es posible alcanzar estas cifras de tensión arterial con 2 o más fármacos. Diversos estudios han demostrado los beneficios renales y cardiovasculares del bloqueo del SRAA. El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de los antagonistas de los receptores A2 de angiotensina 1 (ARA II) claramente retardan la progresión de normo a microalbuminuria, los niveles de albuminuria, la progresión de la disminución del TFG y el desarrollo de ERCT. El bloqueo dual con IECA y ARA II parece reducir más los niveles de albuminuria, pero aún se requieren más estudios para definir su papel. La asociación de diuréticos tiacídicos permite controlar mejor las cifras de tensión arterial sistólica y diastólica en pacientes con TFR conservada. Otros fármacos de reciente uso como los antiproteinúricos en los diabéticos, los inhibidores de la renina y los activadores de los receptores de la vitamina D requieren su confirmación en estudios aleatorizados y a gran escala. Control de las proteínas en la dieta Las proteínas de la dieta pueden condicionar una mayor hiperfiltración glomerular, mayor albuminuria, sintomatología urémica y progresión más rápida del deterioro renal. En casos de pacientes con macroalbuminuria se recomienda una ingesta diaria inferior a 0,8 g/k al día. Regímenes más estrictos (menos de 0,6 g/k al día) son difíciles de conseguir y debe sopesarse el riesgo/beneficio del estado nutricional. Control de la dislipidemia La dislipidemia es un factor de riesgo cardiovascular, y como tal debe controlarse en todo paciente diabético. Su efecto antiproteinúrico no ha sido totalmente demostrado a gran escala y requiere realizar más ensayos controlados y bien ponderados. Algunos ensayos pequeños han mostrado una mejoría de la proteinuria y un beneficio sobre el deterioro de la función renal que también debe confirmarse con más estudios. Otras medidas de nefroprotección El tabaquismo es un claro factor de progresión de la ND y de eventos cardiovasculares, por lo que debe insistirse en dejar de fumar a todos los pacientes.

El evitar fármacos o agentes nefrotóxicos, sobre todo en pacientes de edad avanzada y ya con daño vascular establecido, debe ser una estrategia constante. Debe evitarse el uso excesivo de AINE, antimicrobianos nefrotóxicos (aminoglucósidos, anfotericin B, cisplatino, etc.) agentes de radiocontraste con iodo, etc. Todas las dosificaciones deben estar ajustadas a la función renal del paciente y en casos de necesidad de uso de ciertos agentes quimioterápicos o de contraste, deben implementarse todas las medidas de nefroprotección (dosis menor, hidratación previa adecuada, bicarbonato, etc.). En caso de ERC avanzada (pre-diálisis), la evaluación y el manejo del nefrólogo es crítica para preparar las posibles terapias de sustitución renal. El manejo adecuado de la dieta, la enfermedad ósea asociada que implica el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario, la hiperfosfatemia y las deficiencias vitamínicas. También es relevante el cuidado de las venas para una futura creación de fístula arterio-venosa. En general, el manejo debe ser multidisciplinario e incluye la participación del nefrólogo, diabetólogo, médico de cabecera, nutricionista, etc. Opciones de tratamiento en casos de enfermedad renal terminal por nefropatía diabética Las opciones incluyen la hemodiálisis, la diálisis peritoneal y el trasplante renal. Esta última opción es la preferida para pacientes diabéticos con ERCT, pues la calidad de vida y la supervivencia es mucho mayor que en los pacientes diabéticos que permanecen en diálisis. La opción de trasplante simultáneo de riñón y páncreas es la mejor para los pacientes con DM tipo 1, y recientemente se han publicado resultados satisfactorios para pacientes con DM tipo 2. En general, la supervivencia de los pacientes es mayor del 95% al año del trasplante combinado y superior al 90% a tres años de realizado el mismo. Sin embargo, el manejo de los factores de riesgo cardiovascular y de nefroprotección debe continuar durante la etapa post-trasplante, pues la recurrencia de la ND no es infrecuente en estos pacientes. La figura 2 muestra una aproximación general del manejo y seguimiento de la nefropatía diabética.

Vasculitis renal Introducción Las vasculitis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias crónicas, caracterizadas por una inflamación de los vasos sanguíneos propensos a la oclusión, ruptura o formación de trombos, condicionando la llegada insuficiente de oxígeno y otros nutrientes a diversos órganos y tejidos. Dependiendo de los vasos afectados y de su tamaño, los cuadros clínicos varían desde las enfermedades leves y autolimitadas hasta un compromiso multisistémico grave. Las vasculitis pueden ser primarias (sin causa conocida) o secundarias (infecciones, enfermedades del colágeno, neoplasias, fármacos, etc.). La clasificación más aceptada de las vasculitis primarias se basa en el tamaño de los vasos Medicine. 2011;10(82):5560-80

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Diagnóstico de ND   
 




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Preparación para las TRR 5 3
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litis de vasos pequeños (generalmente asociadas a la presencia de ANCA en la sangre o vasculitis asociada a ANCA [VAA]) son las más frecuentes, causando de manera característica una glomerulonefritis cresciéntica o con semilunas, necrotizante, focal y pauci inmune. La incidencia y la frecuencia de las VAA se incrementan con la edad y los climas fríos, y es menos frecuente en poblaciones asiáticas y negras. El compromiso renal es más frecuente con la poliangeítis microscópica (PAM) (más del 90%) que en la granulomatosis de Wegener (GW). Esta revisión se enfocará en las VAA (GW y PAM) y su impacto en el riñón.

Etiología y patogénesis

La patogénesis exacta de la VAA no está definida. A nivel experimental Fig. 2. Algoritmo de tratamiento y seguimiento en la nefropatía diabética. se ha demostrado el papel patogéADO: antidiabéticos orales; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; AMG: aminoglucósidos; DX: diagnóstico; HbA1C: hemoglobina glucosilada; ND: nefropatía diabética; PA: presión arterial; TFG: tasa de filtrado glonico de los ANCA, pues estos indumerular; TRR: terapia de reemplazo renal. cen la activación de los neutrófilos y la liberación de citocinas, y participan en la citotoxicidad endotelial. A nivel clínico, su papel etiológico TABLA 1 aún no está definitivo, pues esta patología se puede presentar Clasificación de las vasculitis primarias basadas en el consenso de sin presencia de ANCA en la sangre y los ANCA pueden Chapell-Hill 1994 persistir positivos en ausencia de actividad clínica. Otros facVasculitis de vasos grandes tores implicados en la patogenia son la exposición a factores Arteritis de células gigantes (arteria temporal) ambientales (sílice) o infecciones crónicas (mieloperoxidasa Arteritis de Takayasu [MPO]-ANCA), factores genéticos, como los polimorfismos Vasculitis de vasos medianos de la alfa 1 anti-tripsina y los receptores Fc gamma III (proPoliarteritis nodosa (PAN) teinasa 3 [PR3]-ANCA), disregulación en la presentación de Enfermedad de Kawasaki antígenos y activación persistente de células T y B circulanVasculitis de vasos pequeños tes, mimetismo molecular por bacterias (GW), así como la Asociadas a ANCA (VAA) formación de autoanticuerpos a antígenos endoteliales (en Granulomatosis de Wegener (GW) (puede formar granulomas) más del 50% de los pacientes con vasculitis) cuyas dianas aún Poliangeítis microscópica (PAM) no se han definido. Síndrome de Churg-Strauss (puede formas granulomas) En el caso de la GW, la presencia del Staphylococcus aureus No asociadas a ANCA se ha asociado a un mayor riesgo de recaída y el tratamiento Vasculitis crioglobulinémica esencial prolongado con cotrimoxazol reduce las mismas. Su papel Angeítis leucocitoclástica cutánea etiológico no está claro. En general, las infecciones del tracto Púrpura de Henoch-Scholein respiratorio superior o una mucosa respiratoria dañada exacerban la actividad clínica o las recaídas, y su tratamiento debe ser una prioridad en el control de la vasculitis. afectados y en la presencia o no de los anticuerpos dirigidos Las infecciones crónicas por los virus de la hepatitis B y a los antígenos citoplásmicos del neutrófilo (ANCA) desaC pueden condicionar la aparición de poliarteritis nodosa, rrollada en la Conferencia Consenso de Chapell Hill en estando indicado el tratamiento antiviral y luego la inmuno1994 (tabla 1). supresión. Las vasculitis de vasos grandes raramente afectan al riñón Algunos fármacos se han asociado a la aparición de las como la glomerulonefritis y la poliarteritis nodosa podría VAA y a su remisión una vez retirados como la penicilamina, causar infarto renal. En los servicios de nefrología, las vascuhidralazina, propiltiouracilo y minociclina. 5564

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Manifestaciones clínicas La mayoría de los pacientes se presentan con un pródromo de varios meses, caracterizado por síntomas constitucionales (fatiga, malestar general, mialgias, artralgias, pérdida de peso, fiebre y sudores nocturnos) y síntomas focales (cefalea, dolor ocular, sordera, tos, artritis, rash purpúrico y parestesias). El compromiso renal se presenta en el 20% de las GW en el momento del diagnóstico, y hasta en el 80% durante la evolución de la enfermedad, similar al porcentaje visto en la PAM. En la fase de pródromo pueden encontrarse anormalidades urinarias asintomáticas y en casos más avanzados, por retraso en el diagnóstico, síntomas de uremia. Casi siempre se presenta hematuria glomerular y proteinuria en rango no nefrótico, a veces confundiéndose con una infección del tracto urinario o con un cuadro prostático. Sin embargo, en el caso de la PAM hasta el 40% de los pacientes pueden tener una proteinuria de 24 horas mayor de 3 g. La presentación más característica de la VAA es una glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), un síndrome clínico-patológico caracterizado por un deterioro severo de la función renal que se da en el lapso de semanas a meses y un cuadro histológico de glomerulonefritis extracapilar y necrotizante con presencia de semilunas o crescientes celulares. En general, la vasculitis renal es más común con la edad avanzada y es más severa en su evolución, si la función renal está deteriorada en el momento del diagnóstico. En lo referente a los pulmones, más del 50% de los pacientes con VAA tienen compromiso del tracto respiratorio, y se han descrito 4 patrones clínicos: 1. Capilaritis pulmonar (tanto en GW como en PAM, produciendo tos, hemoptisis, disnea e infiltrados radiológicos) y en presencia de vasculitis renal se denomina “síndrome pulmón-riñón o reno-pulmonar”. En casos graves de hemorragia pulmonar, puede condicionar una insuficiencia respiratoria con necesidad de soporte ventilatorio. En estos casos se observa una hipoxemia, anemia sintomática y típicamente vasculitis y macrófagos con hemosiderina en la biopsia transbronquial. La prueba de difusión del CO2 está alterada. 2. Inflamación endobronquial y estenosis (exclusivamente en la GW, condicionando estenosis sub-glótica, disnea, tos, esputo y hemoptisis), sin mejoría con broncodilatadores y diagnóstico definitivo por broncoscopia. 3. Cavitación pulmonar (en GW), caracterizada por nódulos bilaterales en la radiografía de tórax o la tomografía computarizada (TC) torácica (más sensible) que posteriormente pueden cavitarse y complicarse con hemorragia e infecciones sobreagregadas. 4. Fibrosis pulmonar (más frecuente en PAM y MPOANCA), de curso progresivo según remita la vasculitis. Otras manifestaciones clínicamente relevantes son a nivel nasal (GW), con obstrucción por inflamación necrótica, producción excesiva de moco, dolor y epistaxis (destrucción y colapso del cartílago nasal), engrosamiento y obliteración de los senos, deterioro del epitelio ciliar, sordera, epiescleritis, pérdida visual (con más frecuencia por trombosis de la vena renal) y proptosis ocular en relación con granuloma retro-ocular. Las manifestaciones del sistema nervioso com-

TABLA 2

Criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR) para la granulomatosis de Wegener (1990) 1. Inflamación oral o nasal: úlceras dolorosas o no dolorosas o secreción nasal purulenta o sanguinolenta 2. Radiografía de tórax: nódulos, infiltrados establecidos o cavidades 3. Sedimento urinario: microhematuria (más de 5 hematíes por campo de alto poder) o cilindros hemáticos 4. Cambios histológicos mostrando una inflamación granulomatosa dentro de la pared de una arteria o en el área peri-vascular o extra-vascular La granulomatosis de Wegener se define si al menos están presentes 2 de estos 4 criterios, con una sensibilidad de 88,2% y una especificidad de 92%.

prenden: neuropatía periférica (20%), isquemia por trombosis, vasculitis cerebral (infrecuente), compromiso meníngeo (cefalea y lesiones en los nervios craneales), insuficiencia hipofisiaria por vasculitis de pituitaria (muy infrecuente). A nivel gastrointestinal, puede presentarse dolor, hemorragia y perforación, más frecuentemente secundaria a vasculitis de íleon terminal. Las manifestaciones cardíacas son muy raras pero incluyen endocarditis no infecciosa, arteritis de las coronarias y miocarditis.

Diagnóstico El diagnóstico de VAA requiere la tríada de clínica, serología e histología. En el caso de la GW, los criterios del American College of Rheumatology [ACR] permiten clasificar a los pacientes para realizar estudios epidemiológicos, y no para el diagnóstico individual, pues los síntomas/signos pueden presentarse en diferentes momentos en la evolución de la enfermedad (tabla 2). Los ANCA son anticuerpos que se dirigen a diferentes componentes de los neutrófilos. El patrón de tinción por inmunofluorescencia indirecta (IIF) puede ser granular citoplásmico o c-ANCA, perinuclear o p-ANCA y atípico o xANCA. El patrón de c-ANCA es específico para la proteinasa 3 (PR3-ANCA), más frecuentemente encontrado en la GW (60-90%), mientras que el patrón p-ANCA lo es para la mieloperoxidasa (MPO-ANCA), más frecuente en PAM (hasta 75%). Los ANCA tienen un valor predictivo positivo elevado en ausencia de otro proceso inflamatorio crónico. El 90% de los pacientes con VAA tienen ANCA positivos en el momento del diagnóstico. En presencia de nefritis, la especificidad del ANCA es del 95%. Sin embargo, en pacientes con una enfermedad limitada, hasta el 30% de los pacientes con GW pueden ser ANCA negativos. Existen otras causas que producen ANCA falsos positivos (generalmente el patrón x-ANCA, pero a veces un patrón c-ANCA o p-ANCA) como la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, el síndrome de Felty, la colangitis esclerosante primaria y la hepatitis autoinmune tipo I. La ausencia de ANCA positivos no excluye el diagnóstico de vasculitis. Es más probable que los ANCA sean negativos si el paciente tiene una enfermedad leve o ha sido tratado con fármacos inmunosupresores. Siempre es importante descartar causas simuladoras de vasculitis como el lupus eritematoso sistémico, el síndrome antifosfolípido, la enfermedad atero-embólica, el mieloma múltiple y las infecMedicine. 2011;10(82):5560-80

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ciones como la tuberculosis, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la endocarditis y la brucellosis.

A

B

Biopsia renal y pronóstico en las vasculitis La biopsia renal es clave para el diagnóstico en ausencia de una serología positiva para ANCA, pero C D en presencia de estos autoanticuerpos, su realización no debe retrasar el inicio precoz del tratamiento inmunosupresor. Los hallazgos típicos son: glomerulonefritis necrotizante pauci inmune con formación de semilunas o “crescientes” y un grado variable de infiltrado inflamatorio intersticial. La proporción de glomérulos afectados y el grado de fiE F brosis intersticial son factores de valor pronóstico de la supervivencia renal (fig. 3). En las biopsias de los pacientes con MPO-ANCA frecuentemente se observa un patrón histológico de más cronicidad, más glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial y atrofia tubular que en los pacientes PR3-ANCA. En la GW son más Fig. 3. Lesiones renales en vasculitis asociadas a ANCA (VAA). frecuentes los cambios tubulares (A) Necrosis fibrinoide (flecha) y reacción inflamatoria. H-E. (B) Glomérulo con lesiones necrotizantes y prolifeagudos, con menor cicatrización y, ración extracapilar. Tricrómico de Masson. (C) Reacción inflamatoria periglomerular y ruptura de la membrana en general, mejor pronóstico. basal de la cápsula de Bowman. Tricrómico de Masson. (D) Glomérulo con ovillo cicatricial e inflamación periférica granulomatosa. Tricrómico de Masson. (E) Fijación del suero anti-fibrinógeno en la reacción granulomaHasta un 5% de los casos de tosa periglomerular. IF anti-Fib. (F) Lesión cicatricial (flecha) y resto del ovillo sin hallazgos. Infiltrado inflamaVAA tienen en la sangre anticuertorio en el intersticio. Tricrómico de Masson. ANCA: anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos. pos dirigidos contra la membrana basal glomerular (MBG), con depósitos de IgG en la MBG. En estos pacientes, el compromiso renal es más grave y es más VAA es variable, pero en general es aproximadamente del probable la capilaritis pulmonar, requiriendo un tratamiento 33% para la PAM y más del 50% en el caso de la GW. inmunosupresor agresivo. Hasta un tercio de los pacientes con VAA, a pesar de ser Tratamiento catalogados como portadores de una glomerulonefritis pauci inmune, pueden tener depósitos inmunes a nivel del gloméEl tratamiento de la VAA depende de la gravedad del cuadro rulo. y de los órganos comprometidos (riñón, pulmón, compromiDesde el punto de vista clínico en las VAA se utilizan so ocular, etc.). Una aproximación práctica a la terapia inmusistemas de puntuaciones clínicas que son de valor predictivo nosupresora y a la evaluación de los objetivos se muestra en en los pacientes. Uno de ellos es el puntaje de 5 factores o la figura 2. En general, en casos de deterioro renal importanfive factor score (FFS) que permite identificar factores de mal te (GNRP) o de hemorragia alveolar que condicione una pronóstico. Estos factores incluyen: proteinuria, deterioro de insuficiencia respiratoria, el tratamiento debe ser urgente y la función renal, vasculitis cardíaca o gastro-intestinal y vasno retrasado por una biopsia renal o pulmonar. El tratamienculitis del sistema nervioso central. Otro sistema de puntuato de elección en la fase de inducción es el de glucocorticoición es el score de actividad de vasculitis de Birmingham des en dosis altas (metilprednisolona endovenosa por 3 días (BVAS). Este último, permite monitorizar la respuesta clíniy luego prednisona en dosis de 1 mg/kg/día) asociado a cicloca al tratamiento inmunosupresor y determinar el daño orfosfamida (células formadoras de anticuerpos [CFA], por vía gánico establecido. La probabilidad de recurrencia en las 5566

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GLOMERULOPATÍAS SECUNDARIAS A ENFERMEDADES SISTÉMICAS

oral o en pulsos endovenosos) durante 3-6 meses, esquema con el que se logra hasta un 90% de las remisiones. Aunque ambas vías de administración son igual de efectivas, la CFA por vía oral condicionan una menor probabilidad de recaída pero más toxicidad acumulada que la endovenosa en pulsos mensuales. En pacientes que comienzan con una GNRP y que requieren diálisis aguda, estudios recientes han demostrado que la plasmaféresis en lugar de la metilprednisolona endovenosa puede mejorar la supervivencia renal y la dependencia de diálisis23. Debido a la toxicidad de la CFA, una vez alcanzada la remisión (generalmente entre los primeros 3 a 6 meses), este fármaco debe ser sustituido por otros de mejor perfil de seguridad como la azatioprina (hasta 2 mg/kg/día por vía oral) o el metotrexate (hasta 25 mg/semana) si la función renal remanente lo permite. Los objetivos en esta fase de mantenimiento deben ser evitar las recaídas o exacerbaciones de la VAA y prevenir el daño orgánico y las complicaciones asociadas al tratamiento inmunosupresor (fig. 4). La serología de los ANCA no debe ser el único parámetro para decidir continuar o suspender el tratamiento inmunosupresor. Otras alternativas al tratamiento inmunosupresor durante la fase de mantenimiento que requieren su confirmación en ensayos clínicos comparativos y más amplios son el mofetilmicofenolato, el inmunomodulador deoxyspergualina, los anticuerpos anti-TNF-alfa, la inmunoglobulina endovenosa y los agentes reductores de células T y B.

Diagnóstico de VAA  
  

  

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Fig. 4. Algoritmo de tratamiento y seguimiento en las vasculitis asociadas a ANCA (VAA) con compromiso renal. AKI: lesión renal aguda (en inglés acute kidney injury); ANCA: anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos; AZA: azatioprina; BUAS: puntaje o score de actividad de vasculitis de Birmingham; CFA: ciclofosfamida; CTX: cotrimoxazol; EV: endovenosa; FR: función renal; GC: glucocorticoides; GNRP: glomerulonefritis rápidamente progresiva; GW: granulomatosis de Wegener; MP: metilprednisolona; MTX: metotrexate; PAM: poliangeítis microscópica; PRD: prednisona; VAA: vasculitis asociada a ANCA; vo: vía oral.

Amiloidosis y riñón Introducción La amiloidosis es una discrasia de células plasmáticas con compromiso multisistémico, caracterizada por el depósito anormal de proteínas polimerizadas e insolubles en el espacio extracelular de diversos órganos. El depósito patológico de estas proteínas produce un deterioro progresivo en la estructura y la función de los órganos comprometidos. Su cla-

sificación se basa en el tipo de fibrilla depositada (tabla 3). En general, se trata de una enfermedad rara, con una incidencia anual de 8 a 12 casos por millón de población, de predominio en varones y en mayores de 40 años, pero puede presentarse en cualquier edad, raza o etnia. La amiloidosis primaria (AL) produce principalmente daño renal, cardíaco y neuropático. La amiloidosis secundaria (AA) es una complicación infrecuente de las enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, fiebre mediterránea familiar, infecciones crónicas (tuberculosis, bronquiectasias) y neoplasias. Las formas genéticas y/o hereditarias son más raras. La amiloidosis asociada a diálisis se presenta de forma característica en pacientes con muchos años en programa de hemodiálisis, y está mediada por la proMedicine. 2011;10(82):5560-80

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO TABLA 3

Clasificación y nomenclatura de las amiloidosis sistémicas Proteína amiloide

Precursor

Síndrome

AL

Cadena ligera Ig

Amiloidosis primaria, mieloma múltiple

AH

Cadena pesada Ig

Amiloidosis primaria, mieloma múltiple

AA

Amiloide A sérico

Amiloidosis secundaria

ATTR

Transtiretina

Amiloidosis hereditaria, autosómica dominante (AD)

AApoI

Apolipoproteína I

Amiloidosis hereditaria (AD)

AApoII

Apolipoproteína II

Amiloidosis hereditaria (AD)

AGel

Gelsolina

Amiloidosis hereditaria (AD)

AFib

Cadena alfa del fibrinógeno

Amiloidosis hereditaria (AD)

ACys

Cistatina C

Amiloidosis hereditaria (AD)

AB2M

Beta 2 microglobulina

Amiloidosis por diálisis

teína Beta2 microglobulina. Esta revisión se basará en la AL, con algunas referencias a la AA.

Etiología y patogénesis Las fibrillas amiloides derivan de la región amino terminal (dominio variable) de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas monoclonales, siendo más común la presencia de cadenas lambda que kappa. Las diferencias de la región variable pueden condicionar el sitio del depósito. Así por ejemplo la región VλVI condiciona más compromiso renal que las regiones VλII o VλIII que favorecen el depósito a nivel cardíaco. En la AA, las fibrillas están compuestas de la proteína A amiloide en el suero. Esta proteína es un reactante de fase aguda producida por el hígado y su nivel en sangre se correlaciona con la actividad de la enfermedad. La tabla 3 muestra el tipo de proteína amiloide y su precursor, con la forma clínica de amiloidosis asociada.

Manifestaciones clínicas Los síntomas iniciales son inespecíficos, generalmente fatiga y disminución de peso. El compromiso renal se presenta en el 30-35% de los casos, y el síndrome nefrótico es la forma de presentación renal más frecuente. A veces se observan casos con proteinuria superior a 20 g/día, con desnutrición, edema intenso y depleción de volumen. En el caso de la AA, el compromiso renal se presenta en más del 90%, característicamente con insuficiencia renal, proteinuria o ambas. En pacientes con artritis reumatoide, la AA es la principal causa de síndrome nefrótico. El compromiso cardíaco se presenta en el 40% de las AL, siendo lo más característico la insuficiencia cardíaca congestiva, los síndromes isquémicos y los disturbios del ritmo. La neuropatía se presenta en el 20% y puede manifestarse como neuropatía periférica (parestesias), autonómica (gastroparesia, diarrea, disfunción vesical, hipotensión ortostática) y motora (más raro). El compromiso cardíaco y de nervios periféricos es muy raro en la AA. Otras manifestaciones son hepatomegalia (20%), patología articu5568

lar (25%, artropatía de Charcot), patología dérmica (pápulas, nódulos, púrpuras, equimosis) y problemas de coagulación (deficiencia de factores IX y X con sangrado). La macroglosia, un signo muy característico, se presenta en menos del 20% de los casos. La miositis por amiloide puede condicionar contracturas, debilidad y agrandamiento muscular.

Diagnóstico y valor de la biopsia renal No existen hallazgos en los análisis de laboratorio patognomónicos de la AL y están en relación con el órgano comprometido. En caso de compromiso renal se encuentra insuficiencia renal, hipoalbuminemia e hiperlipidemia. El depósito de amiloide a nivel esplénico puede condicionar la presencia de los cuerpos de Howell-Jolly en el frotis de sangre periférica. La inmunoelectroforesis en suero o en orina permite detectar la cadena ligera de inmunoglobulina monoclonal en el 90% de los casos. Para los casos negativos en la electroforesis (AL no secretoria), el aspirado de médula ósea generalmente revela una población monoclonal de células plasmáticas superior al 5%. En relación con los estudios de imágenes, la ecografía renal puede mostrar riñones aumentados de tamaño por la infiltración amiloide, aunque generalmente son de tamaño normal, la ecocardiografía puede revelar un engrosamiento de la pared, disfunción diastólica y disminución de la fracción de eyección. Las radiografías permiten detectar fracturas patológicas osteoporóticas, artropatías, erosiones y quistes subcondrales. El componente P amiloide en el suero puede detectarse y cuantificar su depósito con el estudio de iodo radiomarcado 125I, pero su disponibilidad es limitada. El diagnóstico definitivo requiere la demostración del amiloide en los tejidos. Se puede realizar mediante biopsia de grasa subcutánea (detecta amiloide en el 70-80% de los casos), médula ósea (50%), mucosa labial o mucosa rectal (6070%) y en caso de compromiso renal (proteinuria) la biopsia renal. En la patología renal (figs. 5 y 6), todas las formas de amiloide muestran la birrefringencia verde manzana bajo la luz polarizada con la tinción rojo Congo. La sustancia amiloide se deposita en los glomérulos (casi siempre comprometidos), arterias, arteriolas e intersticio peritubular. A nivel glomerular se manifiesta por un aumento de la matriz mesangial y un engrosamiento de las membranas basales. La utilización de la inmunohistoquímica permite catalogar la composición bioquímica (amiloide AA, amiloide AL o amiloide AH). Ultraestructuralmente, las fibrillas amiloideas se disponen al azar, no ramificadas, y a veces hay extensión de los depósitos amiloideos hacia el lado epitelial de la membrana basal, produciendo espículas, a veces son visibles con el tricrómico de Masson. La inmunofluorescencia a veces es útil para ver cadenas L o H de inmunoglobulinas. Una vez que se hace el diagnóstico histológico de amiloidosis renal y se precisa el tipo de proteína amiloide depositada, el diagnóstico diferencial de la enfermedad renal termina.

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GLOMERULOPATÍAS SECUNDARIAS A ENFERMEDADES SISTÉMICAS

ro de células plasmáticas monoclonales que producen la proteína amiloidogénica. El tratamiento más utilizado es melfalán oral (20 mg 3 veces al día, durante 7 días) asociado a prednisona oral (20 mg tid, durante 7 días) repetido cada 6 semanas según la cuenta leucocitaria. En el caso de los pacientes respondedores (disminución de la proteinuria o del depósito amiloide en otros tejidos), puede mejorar la C D supervivencia a más de 7 años. La mayoría de los pacientes no responden al tratamiento. Otras alternativas de quimioterapia son dexametasona en dosis altas más interferón, el esquema vincristinaadriamicina-dexametasona (VAD) (con o sin coexistencia de mieloma múltiple), talidomida (mal tolerada) y en casos muy seleccionados el Fig. 5. Amiloidosis renal. (A) Glomérulo con depósito masivo a nivel mesangial que oblitera las luces de los catrasplante de órganos, que no prepilares. Tinción H-E. (B) Depósito amiloideo a nivel intersticial, peritubular y de vasos. Tinción rojo Congo. (C) viene el depósito de amiloide en el Depósito de amiloide teñido de rojo anaranjado. Tinción rojo Congo. (D) Mismo campo de la figura c. Tinción rojo injerto trasplantado o en otros órCongo positivo bajo luz polarizada. Imágenes por cortesía del Dr. Antonio Barat de la Fundación Jiménez Díaz. ganos. El tratamiento con mejores A B perspectivas consiste en melfalán endovenoso en altas dosis, seguido del trasplante de médula ósea o de células stem periféricas. Es el tratamiento de elección para jóvenes sin compromiso cardíaco. Para el caso de pacientes con compromiso cardíaco y multisistémico, el uso de trasplante de células stem es una opción de mucho riesgo, con una supervivencia a 2 años inferior al C D 25%. Los más beneficiados son los pacientes que tienen amiloidosis solo con compromiso renal, y en estos casos se presenta remisión hematológica y bioquímica. Otros agentes, algunos de reciente aplicación y que requieren confirmación de su beneficio en estudios más grandes, incluyen al inhibidor del proteosoma bortezomib y la lenalidomida. Fig. 6. Amiloidosis renal. (A) Amiloidosis secundaria. Glomérulo con tinción positiva para amiloidosis secundaEl tratamiento de soporte imria mediante inmunohistoquímica. (B) Amiloidosis. Aspecto espiculado de la membrana basal (flecha). Tinción con ticrómico de Masson. (C) Depósitos de IgG a nivel mesangial. Inmunofluorescencia IgG. (D) Aspecto espicuplica el uso de diuréticos para los lado (“cresta de gallo”) de la membrana por material fibrilar amiloideo. Microscopía electrónica. Imágenes por edemas. El uso de agentes antihicortesía del Dr. Antonio Barat de la Fundación Jiménez Díaz. pertensivos y antiproteinúricos (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA], Tratamiento y pronóstico antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II]) deben ser utilizados con precaución por el riesgo de hipotenEn general, el tratamiento de la amiloidosis no es satisfactosión en pacientes que generalmente tienen disautonomía rio. El objetivo está dirigido a eliminar o disminuir el númepostural. Diversos analgésicos son requeridos para los doloA

B

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO

res neuropáticos. En caso de compromiso cardíaco no se deben indicar digitálicos o calcioantagonistas por la posibilidad de empeoramiento de las manifestaciones cardíacas. En el caso de la AA, el tratamiento de la enfermedad inflamatoria de fondo (por ejemplo de la artritis reumatoide) puede mejorar la disfunción del órgano afectado y la supervivencia. Existen comunicaciones que indican que el uso de agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF) alfa utilizados para la AR han mejorado la proteinuria y la función renal en pacientes con AA. Comparada con la AL, la AA es de mejor pronóstico, progresando lentamente y con una supervivencia de más de 10 años. El pronóstico de la AL es malo y depende del órgano comprometido. En caso de neuropatía sin compromiso renal ni cardíaco la supervivencia promedio es de 3 años. En casos de compromiso renal, el tiempo promedio entre el diagnóstico de AL y el desarrollo de enfermedad renal terminal es de 1 año. La supervivencia una vez iniciada la diálisis es inferior a un año. La principal causa de muerte es cardíaca (insuficiencia cardiaca congestiva [ICC] y muerte súbita). En caso de miocardiopatía restrictiva, la supervivencia del paciente a un año es inferior al 50%. La relación λ/κ en las células plasmáticas de la médula ósea en algunos casos es indicador de un peor pronóstico. El trasplante de órganos en pacientes seleccionados puede prolongar la supervivencia.

Crioglobulinemia y riñón Introducción La crioglobulinemia es una enfermedad caracterizada por la precipitación a bajas temperaturas de unas inmunoglobulinas séricas llamadas crioglobulinas. El depósito de estas proteínas en la vasculatura de diversos órganos condiciona un cuadro de vasculitis de vasos pequeños y medianos, con daño tisular y disfunción del órgano comprometido. La clasificación clínica de la crioglobulinemia comprende los tipos I, II y III y se basa en la característica clonal de la IgM y la presencia del factor reumatoide (FR) (tabla 4). El tipo I se conoce como no mixta, pues presenta sólo IgG o IgM monoclonal. Los tipos II y III se llaman “mixtas” (contienen tanto IgG e IgM) y se asocian hasta en un 90% a la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). La crioglobulinemia mixta (CM) se puede presentar hasta 15 años después de la infección por el VHC. En esta actualización se hará énfasis en el daño renal asociado a la CM.

Etiología y patogénesis La prevalencia de la infección crónica por el VHC según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es de aproximadamente 170 a 200 millones a nivel mundial. La prevalencia de manifestaciones extra-hepáticas del VHC se desconoce, pero este virus está implicado en ellas. La evasión de la respuesta inmune del huésped por parte del VHC permite la infección crónica y la formación de 5570

TABLA 4

Clasificación clínica de la crioglobulinemia Subtipos Tipo I

FR –

Monoclonalidad

Enfermedades asociadas

Sí

Mieloma múltiple

(IgG, IgA o IgM)

Macroglobulinemia de Waldenstrom Gammapatía monoclonal idiopática Leucemia linfocítica crónica

Tipo II o mixta

+

Sí

Hepatitis C

(IgG policlonal, IgM monoclonal)

Síndrome de Sjogren Lupus eritematoso sistémico (LES) Leucemia linfocítica crónica Enfermedad linfoproliferativa Esencial

Tipo III o mixta

+

No

Hepatitis C

(IgG e IgM policlonal) Artritis reumatoidea Síndrome de Sjogren LES Enfermedad linfoproliferativa Esencial

complejos inmunes, que a su vez pueden explicar el daño renal. El hallazgo de material viral en el glomérulo, pero sobre todo de crioglobulinas, sería el responsable del daño glomerular en modelos animales experimentales de glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP). Los mecanismos exactos no se conocen, pero la proliferación excesiva de las células B por una estimulación antigénica viral persistente podría explicar estos hallazgos. Adicionalmente, la formación del FR monoclonal en presencia del virus favorece la aparición de la crioglobulinemia tipo II y de una vasculitis sintomática.

Manifestaciones clínicas La CM es un cuadro con compromiso multisistémico propio de una vasculitis y que se caracteriza por exacerbaciones y remisiones de la enfermedad. La tríada clásicamente descrita de púrpura, artralgias y debilidad asociada a glomerulonefritis se presenta en un porcentaje pequeño. La piel es el órgano comprometido con más frecuencia, produciendo una púrpura palpable de predominio en los miembros inferiores (histológicamente se corresponde con una vasculitis leucocitoclástica de vasos pequeños). Otras lesiones dérmicas son máculas, pápulas, lesiones urticarianas y vesicobullosas a veces con úlceras asociadas. Otras manifestaciones son artralgias de predominio en las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales. De haber artritis, esta es no erosiva. El fenómeno de Raynaud y la acrocianosis son manifestaciones marcadas en casos de exacerbación clínica. La neuropatía periférica con predominio sensorial respecto al motor y la mononeuritis múltiple se presentan por una vasculitis a nivel de la vasa nervorum. En el sistema nervioso central (SNC) puede haber manifestaciones asociadas a un síndrome de hiperviscosidad (más frecuente en la tipo I) y con menor frecuencia una verdadera vasculitis del SNC.

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GLOMERULOPATÍAS SECUNDARIAS A ENFERMEDADES SISTÉMICAS

La mayoría de casos de CM por el virus C se presentan en el contexto de una enfermedad hepática ya establecida, pero no hay una buena correlación entre la clínica y la histología. Con menos frecuencia, la vasculitis por CM puede dar cuadros de abdomen agudo, colecistitis aguda, vasculitis mesentérica secundaria, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome sicca sin anticuerpos antiRo y anti-La, edema bilateral de parótidas y linfadenopatías. El compromiso renal es raro en los niños y generalmente se presenta en la quinta o sexta década de la vida, con una infección crónica por el virus C y una enfermedad hepática leve y subclínica. Se presenta hasta en el 20-25% de los pacientes y las manifestaciones más frecuentes son la hematuria microscópica asintomática, proteinuria en diversos grados e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, los pacientes también pueden comenzar con cuadros de síndrome nefrótico (20%) o nefrítico agudo (25%). La insuficiencia renal (50%) generalmente es leve. Un porcentaje pequeño de pacientes pueden empezar con una glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), pero la progresión a una enfermedad renal terminal es poco frecuente (10-15%), siendo más probable en varones de edad avanzada. La hipertensión refractaria es frecuente en la presentación clínica (80%) y podría ser responsable de muchas muertes cardiovasculares. La histología renal muestra una GNMP que se describirá con más detalle en la sección de patología.

A

B

C

D

E

F

Fig. 7. Lesiones renales en la glomerulonefritis membrano proliferativa (GNMP) por crioglobulinemia. (A) Glomérulo con ovillo hipercelular y aspecto lobulado. Tinción H-E. (B) Acentuada lobulación del ovillo. Tinción con tricrómico de Masson. (C) Imagen de doble contorno en las paredes de los capilares glomerulares (flecha). Tinción con metenamina de plata. (D) Patrón lobular y periférico por depósitos subendoteliales. Inmunofluorescencia para C3. (E) Depósitos electrodensos subendoteliales (flecha) e imagen de doble contorno de la pared capilar. Microscopía electrónica. (F). Extensión circunferencial del mesangio. Hematíe en el centro (flecha). Microscopía electrónica. Fotos cortesía del Dr. Antonio Barack de la Fundación Jiménez Díaz.

Diagnóstico e histología renal El diagnóstico de la CM requiere la presencia de un síndrome clínico compatible, casi siempre asociado a una vasculitis cutánea de vasos pequeños, el aislamiento de las crioglobulinas del suero, la detección de anticuerpos anti-VHC o del ARN viral y la biopsia del órgano comprometido con los hallazgos característicos. Sin embargo, no siempre es estrictamente necesario que estén presentes las 4 condiciones señaladas. En general, la crioglobulinemia sintomática y florida se presenta en un 1% o menos de los pacientes con VHC y, en estos casos, frecuentemente está asociada a niveles altos del FR y de crioglobulinas.

Las transaminasas hepáticas están elevadas en el 70% de los pacientes y las crioglobulinas con un manejo apropiado de las muestras son positivas en el 50-70% de los casos. La electroforesis del suero y la inmunofijación muestran las crioglobulinas mixtas del tipo II y el FR (casi siempre una IgM kappa) es un hallazgo muy característico de la GNMP por crioglobulinemia. El criocrito es muy variable y se correlaciona poco con la actividad clínica, por lo que no debe ser la base de las decisiones terapéuticas. En general, sus valores varían entre el 20-70% (promedio 30%). Las cadenas ligeras kappa en orina están frecuentemente presentes. Los niveles del complemento no se asocian a la actividad clínica de manera persistente, pero característicamente los niveles de C4, C1q y CH50 están muy disminuidos, mientras que los de C3 son normales o están discretamente disminuidos. En la histología renal (fig. 7), el patrón encontrado con más frecuencia es el de una GNMP o mesangio-capilar y la Medicine. 2011;10(82):5560-80

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO

presencia de depósitos de complejos inmunes a nivel glomerular. Los ha

  
llazgos glomerulares más caracte



 

 rísticos son la proliferación mesangial difusa y el engrosamiento de la pared vascular. Por microscopía óptica se detecta un aumento 
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+02 1/
,1


  co representa el precipitado de complejos inmunes o de crioglobuFig. 8. Algoritmo de tratamiento y seguimiento en la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) por linas (trombos intraluminales). Por crioglobulinemia asociada al virus de la hepatitis C (VHC). AINE: anti-inflamatorios no esteroideos; AMG: microscopía electrónica, se enaminoglucósidos; ARA II: antagonistas de los receptores de angiotensina II; CFA: ciclofosfamida; Dx: diagcuentran depósitos subendoteliales nóstico; ERC: enfermedad renal crónica; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; IFN: interferón; IV: intravenosa; MP: metilprednisolona; PF: plascon un patrón tactoide (fibrillas de maféresis; RTX: rituximab; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; TA: tensión arterial. 15-30 um de tamaño) que podrían representar los depósitos de crioglobulinas y lo diferencia de la GN Los esquemas de tratamiento iniciales a base de corticoides inmunotactoide primaria, cuyas fibrillas son más pequeñas. en dosis altas y agentes citotóxicos, como la ciclofosfamida, son Otros patrones de daño renal asociados al virus C, aunque ahora utilizados en casos de proteinuria nefrótica con detemucho menos frecuentes, son la GN membranosa (de prerioro de la función renal, exacerbaciones (flares) agudas y dominio en varones y sin presencia de crioglobulinas), la glograves (más frecuente con el genotipo 1), asociadas a la utilimeruloesclerosis focal y segmentaria, la nefropatía por IgA, zación de plasmaféresis para remover las crioglobulinas ya una GN por complejos inmunes similar a la nefritis lúpica, la formadas y/o agentes depletores de células B como el rituxiGN fibrilar y la inmunotactoide y la GNRP. mab para disminuir la producción de inmunoglobulinas. Con este último fármaco hay comunicaciones de remisión para Tratamiento y pronóstico casos refractarios a los inmunosupresores convencionales. La inmunosupresión puede favorecer la replicación viral, por lo El tratamiento en la CM está dirigido a disminuir la síntesis que estos tratamientos inmunosupresores deben ser dados de las crioglobulinas (ya sea suprimiendo la replicación viral por tiempos establecidos y no de manera permanente. que la induce, con interferón y rivabirina o atenuando la resUna aproximación al tratamiento se muestra en la figura puesta inmune que la produce, con esteroides y citotóxicos) 8, basado en las guías KDIGO para los pacientes con enfery removiendo las crioglobulinas ya existentes con plasmafémedad renal crónica infectados por el VHC. En general, los resis. pacientes varones, mayores de 60 años y con compromiso El abordaje terapéutico inicial en los pacientes con CM renal importante presentan, a largo plazo, una menor supery con GNMP crioglobulinémica asociada al VHC es iniciar vivencia que los pacientes jóvenes sin compromiso renal. el tratamiento con interferón pegilado asociado a ribavirina. Los efectos sostenidos de los pegainterferón permiten una administración semanal y se han comunicado remisiones imporNefritis lúpica tantes con biopsia renal de control que han mostrado una mejoría histológica después de 12 meses de tratamiento. Los Introducción efectos adversos de la ribavirina, especialmente la hemólisis, El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inobligan a ajustar las dosis según el nivel de función renal y flamatoria crónica y sistémica, de naturaleza autoinmune y los niveles séricos de dicho fármaco. 5572

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GLOMERULOPATÍAS SECUNDARIAS A ENFERMEDADES SISTÉMICAS TABLA 5

Criterios de clasificación de lupus eritematoso sistémico (LES) según el American College of Rheumatology (ACR)* 1. Rash o eritema malar 2. Rash o lesión discoide 3. Fotosensibilidad 4. Úlceras orales 5. Artritis 6. Serositis (pleuritis o pericarditis) 7. Alteraciones renales a. Proteinuria > 0,5 g/día, o b. Proteinuria ≥ 3+ en la tira reactiva, o c. Cilindros celulares 8. Alteraciones neuropsiquiátricas a. Convulsiones (en ausencia de otras causas que la expliquen), o b. Psicosis (en ausencia de otras causas que la expliquen) 9. Alteraciones hematológicas a. Anemia hemolítica Coombs directo positivo, o b. Leucopenia < 4.000/μl, o c. Linfopenia < 1500/μl, o d. Trombocitopenia < 100.000/μl 10. Alteraciones inmunológicas a. Anticuerpo Anti-ADNd o nativo positivo, o b. Anticuerpo Anti-Sm positivo, o c. Prueba positiva para anticuerpos antifosfolípidos (AAF), incluyendo: 1. Niveles anormales de anticardiolipina IgG o IgM 2. Anticoagulante lúpico positivo 3. Prueba serológica para sífilis falso-positivo 11. Anticuerpos antinucleares positivos (ANA+) *Se podría clasificar como LES si están presente 4 o más de los criterios mostrados (> 96% de sensibilidad y especificidad).

de predominio en mujeres en edad fértil (relación mujerhombre 10 a 1). Se caracteriza por un curso ondulante de exacerbaciones y remisiones clínicas y por la presencia de diversos auto-anticuerpos en la sangre. El compromiso renal en el LES se denomina nefritis lúpica (NL) y se presenta entre el 20-60% de los casos durante el curso de la enfermedad, siendo uno de los predictores más importantes de morbimortalidad en el LES. Existe un predominio en la incidencia y en la gravedad del LES y de la NL en la población de origen étnico negro, (afro-americano, afro-caribeño), asiático e hispánico respecto al caucásico. La NL aún representa una causa importante de enfermedad renal crónica y terminal (ERCT), así como un motivo de ingreso en programas de sustitución renal. La tabla 5 muestra los criterios de clasificación de LES según el American College of Rheumatology. En presencia de 4 o más criterios debemos clasificar al paciente como portador de un LES para efecto de estudios epidemiológicos, pero estos criterios pueden aparecer de manera progresiva y no necesariamente simultánea.

Etiología y patogénesis El origen del LES y de la NL es multifactorial y no es comprendido totalmente. Se han descrito asociaciones genéticas y genes candidatos de susceptibilidad a la enfermedad sistémica y renal como por ejemplo: alelos nulos para C4A o C4B, baja producción de factor de necrosis tumoral (TNF),

antagonistas del receptor de interleucina 1 (IL-1), genes receptores de células T, antígeno del linfocito T citotóxico, etc. También se han encontrado diversas alteraciones immunológicas como la presencia de células T autorreactivas, hiperactividad de las células B, incremento en la señalización de receptores tipo toll 7 y 9, pérdida de la autotolerancia, sobreproducción de autoanticuerpos patogénicos, alteraciones en la función del neutrófilo y en la eliminación de restos celulares apoptóticos, este último evento condicionaría la persistencia patogénica de auto-antígenos. Algunas inmunodeficiencias también se han asociado a esta enfermedad, como la deficiencia heredada del inhibidor de la esterasa C1q, la deficiencia adquirida de C3, la deficiencia del receptor de complemento CR-1, la deficiencia de la inmunoglobulina A y una función defectuosa de los receptores FcγRIIB. Los factores ambientales (infecciones crónicas, virus, hierbas, tabaquismo, exposición a minerales, deficiencias vitamínicas) y su interacción con factores genéticos se han mostrado en algunos estudios pero requieren mayor confirmación. En algunos grupos de pacientes, el daño renal se ha asociado a la presencia de anticuerpos nefritogénicos como los anti-DNAs y los anti-nucleosomas, por su unión a diversos componentes de la membrana basal glomerular (MBG) como colágeno, proteínas de superficie de membrana, complejos ADN-histonas y cromatina o a anticuerpos anti-C1q y anticelulas endoteliales. Esta interacción activaría el complemento (vía clásica) y los receptores Fcγ en macrófagos, neutrófilos y células del parénquima renal y del endotelio, promoviendo la adhesión de leucocitos y la liberación de mediadores inflamatorios. Estos mecanismos explicarían la presencia de IgG, IgM, IgA, C3, C4 y C1q en las biopsias de pacientes con NL.

Manifestaciones clínicas Los síntomas al inicio del LES son frecuentemente inespecíficos, algunos “tipo catarro gripal” y en un 75% fiebre y malestar general. Algunos pacientes con nefritis muestran con más frecuencia alopecia y úlceras orales, y con menos frecuencia artritis, rash malar y fenómeno de Raynaud. La NL es reconocida como una de las manifestaciones más graves de compromiso de órgano en el LES, pero otras manifestaciones graves del lupus son las cardiopulmonares (pleuritis, pericarditis, miocardiopatía, endocarditis de Libman-Sachs, hemorragia pulmonar aguda y alveolitis fibrosante crónica) y las neuropsiquiátricas (psicosis, parálisis del nervio craneal, mielitis transversa, convulsiones y coma). Las manifestaciones renales del LES pueden ir desde anormalidades urinarias asintomáticas hasta síndrome nefrótico (SN) florido con deterioro importante de la función renal y necesidad de tratamiento sustitutivo. Estas manifestaciones generalmente, aunque no siempre, están en relación al daño histopatológico definido en las clases histológicas de la NL (tabla 6). La proteinuria es la presentación clínica más usual, con algún grado de edema. El SN estará presente en el 25% de los pacientes con LES y en los servicios de nefrología hasta en el 60-80%. La hiperlipidemia y la ateroesclerosis acelerada son complicaciones frecuentes del SN en la NL y Medicine. 2011;10(82):5560-80

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO TABLA 6

Clasificación y definiciones histopatológicas en la nefritis lúpica (NL) A. Clasificación abreviada de la ISN/RPS 2003 de la NL Clase I: NL mesangial mínima Clase II: NL mesangial proliferativa Clase III: NL focal (< 50% de los glomérulos) Clase IV: NL difusa (≥ 50% de los glomérulos) IV-S o NL difusa segmentaria (< 50% del área de la superficie glomerular)

renal agudo (FRA) puede estar en relación con la presencia infrecuente de una nefritis cresciéntica difusa y aguda, la aparición de trombos en los capilares glomerulares, una nefritis intersticial aguda o una trombosis de la vena o de la arteria renal. Sin embargo, siempre es necesario descartar otras causas de FRA como estados de hipovolemia, infecciones sobreagregadas, uso de agentes nefrotóxicos o cuadros obstructivos.

IV-G o NL difusa global (≥ 50% del área de la superficie glomerular) Clase V: NL membranosa* Clase VI: NL esclerosante avanzada (> 90% de los glomérulos globalmente esclerosados sin actividad residual) B. Definición de lesiones glomerulares activas y crónicas de acuerdo a la clasificación ISN/RPS 2003 Lesiones activas Hipercelularidad endocapilar con o sin infiltración leucocitaria y con reducción importante del lúmen Cariorrexis Necrosis fibrinoide Ruptura de la membrana basal del glomérulo Semilunas o crescientes, celulares o fibrocelulares Depósitos subendoteliales identificables por microscopiode luz (asas de alambre) Agregados inmunes intraluminales (trombos hialinos) Lesiones crónicas Esclerosis glomerular (segmentaria, global) Adhesiones fibrosas Semilunas o crescientes fibrosas *La clase V podría presentarse en combinación con las clases III o IV, en cuyo caso ambas deben ser mencionadas. Se debe indicar el grado (leve, moderado o severo), la presencia de atrofia tubular, inflamación y fibrosis intersticial, la severidad de la arterioesclerosis u otras lesiones vasculares. ISN/RPS: International Society of Nephrology/Renal Pathology Society.

la trombosis de la vena renal puede estar presente en presencia o no de los anticuerpos antifosfolípidos (AAF), con más frecuencia en la clase V o membranosa. La hematuria microscópica aislada es infrecuente, pero en presencia de cilindros hemáticos y de proteinuria indica formas graves de la NL (clases III y IV). La disfunción tubular renal proximal y distal está presente en muchos pacientes, lo que es explicado por los agregados inmunes en las membranas basales tubulares y el infiltrado intersticial monolinfocitario, evidenciando en muchos pacientes un cuadro de nefritis intersticial crónica. Pueden encontrarse disminuidos los mecanismos de concentración urinaria y una acidosis tubular renal (ATR) hipercalémica. La piuria estéril aislada se ha descrito como signo de aparición en la NL proliferariva. La hipertensión arterial (HTA) se presenta en el 20-50% de los casos de NL en el momento del diagnóstico. Con las formas más severas de NL (clases III y IV) es más frecuente la presencia de HTA. La retinopatía es usualmente leve, pero implica compromiso del sistema nervioso central (SNC) y mal pronóstico. Más de la mitad de los pacientes con NL tienen algún grado de deterioro de la función renal, medida como niveles de creatinina en suero o filtrado glomerular. La disminución de la función renal implica un mal pronóstico a largo plazo, y es más frecuente y severo en las formas histológicas proliferativas (III y IV) y casi siempre presente en la variante esclerosante avanzada (clase VI). El desarrollo de un fracaso 5574

Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico y de nefritis lúpica. Papel de la biopsia renal El diagnóstico de LES requiere de características clínicas y de laboratorio y debería ser considerado más como un síndrome. Los criterios del American College of Rheumatology (ACR) (tabla 5) fueron creados para uniformizar a los pacientes lúpicos en estudios epidemiológicos y no para el diagnóstico clínico individual, pues estas características pueden aparecer en diferentes momentos durante la evolución de la enfermedad o a veces simultáneamente. La presencia de diversos anticuerpos es la característica de esta enfermedad. Los anticuerpos antinucleares (ANA) dirigidos a diferentes componentes nucleares se presentan en el 95% de los pacientes con LES, pero también en otras condiciones reumáticas como la enfermedad mixta del tejido conectivo, la esclerodermia y el síndrome de Sjogren. También son positivos hasta en el 10-15% de los adultos sanos mayores de 65 años pero en títulos bajos. El anticuerpo anti-ADNd se encuentra en el 50-80% y el anti-Sm en el 1530% (más frecuente en afro-americanos). La importancia de estos dos últimos es que la positividad se ha asociado a la presencia de nefritis. Otros autoanticuerpos presentes en el LES son: anti-Ro (SS-A) en 25-60%, anti-La (SS-B) en 19-30%, anti-RNP en 13-32%, factor reumatoide en 15-35%, antiC1q en el 17-58% (asociado en algunos estudios a compromiso renal) y los AAF hasta en el 40-60%. La presencia de anticoagulante lúpico en la NL podría condicionar un peor pronóstico de la función renal y de la supervivencia del paciente según algunos estudios. El síndrome antifosfolípido (SAF) secundario puede presentarse hasta en el 15-20% de los pacientes lúpicos y podría explicar una HTA de mal control o la aparición de deterioro en la función renal. La hipocomplementemia y los títulos altos de los anticuerpos anti-ADNd se utilizan como marcadores de enfermedad lúpica activa, aunque también se presentan casos de serología activa con quiescencia clínica. La biopsia renal en el LES permite establecer más objetivamente la gravedad de la enfermedad renal, valorar el pronóstico y aplicar el tratamiento más apropiado. La antigua clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1982 ha sido reemplazada por la reciente clasificación de la ISN/RPS del año 2003 (tabla 6) en un intento de describir mejor los hallazgos de la patología, unificar criterios y mejorar la reproducibilidad interobservador, para realizar estudios de seguimiento y pronóstico. Los cambios a reseñar han sido la exclusión de la clase I normal y la división de la clase IV (NL proliferativa difusa) según el compromiso sea global (IV-G) o segmentario (IV-S) y con la descripción de hallazgos de actividad y/o cronicidad.

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GLOMERULOPATÍAS SECUNDARIAS A ENFERMEDADES SISTÉMICAS A

B

C

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Fig. 9. Imágenes con microscopía óptica de nefritis lúpica. (A) Nefritis lúpica (NL) mesangial clase II. H&E. (B) NL clase III. Glomérulo que muestra una lesión segmentaria con cariorexis y aumento de la celularidad. La flecha muestra un cuerpo hematoxinófilo. H&E. (C) NL clase IV. Glomérulo que muestra una lesión proliferativa y difusa. H&E. (D) NL membranosa, clase V. Engrosamiento difuso de las membranas basales glomerulares. H&E.

A

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D

la V (NL membranosa) 10%17. La clase IV-G tiene el peor pronóstico respecto a la clase IV-S y la presencia de lesiones activas y crónicas condiciona una proteinuria persistente18. La figura 9 muestra las características por microscopía óptica de las clases II, III, IV y V y la figura 10 los hallazgos por inmunofluorescencia y algunas tinciones especiales. La NL silente se define como la presencia de anormalidades en la biopsia renal en ausencia de hallazgos clínicos renales o alteraciones en el sedimento urinario. Las formas histológicas encontradas con más frecuencia en la NL silente son la clase II mesangial y, con mucho menor frecuencia, algunas formas membranosas y proliferativas difusas. Por este motivo, la decisión de biopsiar a todos los pacientes lúpicos por la posibilidad de iniciar tratamiento inmunosupresor, independientemente de la clínica, es controvertida. Una minoría de pacientes con NL comienza con lupus únicamente con una glomerulonefritis (generalmente membranosa) y en la evolución desarrollan otros síntomas de LES y aparecen los autoanticuerpos. En estos casos, los hallazgos de la biopsia renal, como el patrón de casa llena (full house) en la inmunofluorescencia (presencia de IgG, IgM, IgA, C3, C1q) a nivel de MBG y mesangio sugieren de forma importante el diagnóstico de LES.

Pronóstico En el LES, el pronóstico, en general, ha mejorado de manera significativa en las últimas décadas. Los resultados de una cohorte imortanFig. 10. Imágenes de inmunofluorescencia y tinciones especiales de nefritis lúpica. (A) NL mesangial clase II. te de pacientes lúpicos de diferenDepósitos de IgG a nivel mesangial. (B) Glomerulonefritis lúpica proliferativa con depósitos subendoteliales, tes grupos étnicos en Norteamérisubepiteliales y mesangiales. La flecha indica la membrana basal. La inmunofluorescencia es para IgG. ca, han mostrado que la pobreza es (C) NL membranosa clase V. La inmunofluorescencia es para IgG. (D) Glomerulonefritis lúpica proliferativa. La flecha roja indica depósitos subendoteliales en rojo y la flecha negra trombos hialinos en azul. Tricrómico de un factor clave para el desarrollo Masson. del compromiso renal y que la utilización de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina Los estudios más recientes muestran que la clase enconpuede retardar la aparición y la severidad de la NL. Una vez trada con más frecuencia en la NL es la IV (NL difusa) 60% establecida, la NL representa un factor de morbilidad y de (IV-G 75%, IV-S 25%), seguida de la III (NL focal) 17% y pronóstico de vida importante. A pesar de ello la experiencia Medicine. 2011;10(82):5560-80

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO

en el manejo de inmunosupresores potentes, los nuevos agentes biológicos, el soporte con antibióticos eficaces y el desarrollo tecnológico en las terapias de sustitución renal han mejorado de forma notable la supervivencia, siendo esta, a 10 años del diagnóstico, mayor del 80%. Las complicaciones del LES como el compromiso cardíaco (miocardiopatía, endocarditis), compromiso pulmonar (hemorragia alveolar), compromiso renal en las formas de NL proliferativas (clases III y IV) con deterioro de la función renal, anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénica grave y convulsiones son condiciones que aún comprometen la vida y que requieren inmunosupresión en dosis altas. A largo plazo, la enfermedad cardiovascular, la ateroesclerosis acelerada, así como la aparición de infecciones oportunistas y de neoplasias asociadas a la inmunosupresión son causas importantes de muerte. En el contexto del paciente con NL se han descrito múltiples factores de mal pronóstico para la evolución de la supervivencia renal y del paciente, aunque no todos confirmados en todos los estudios. Entre estos factores están: la aparición de la enfermedad a edades extremas de la vida, la raza negra, el estado socio-económico de pobreza, la anemia (hemoglobina [Hb] < 8 g/dl), niveles persistentemente disminuidos del complemento, deterioro de la función renal y SN en el momento del diagnóstico, sin mejoría de la función renal ni de la proteinuria a los 6 meses de iniciado el tratamiento inmunosupresor, recaídas frecuentes, presencia de AAF (principalmente anticoagulante lúpico) y hallazgos en la biopsia renal en el momento del diagnóstico de clases histológicas III y IV (clase IV-G) con esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial.

Tratamiento del lupus eritematoso sistémico y de la nefritis lúpica El tratamiento del LES debe individualizarse y estar dirigido a la gravedad del órgano afectado. Las medidas generales implican cambios en los hábitos de vida y manejo de los factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión, la dislipidemia y el tabaquismo. Asimismo, el manejo de la salud ósea para la prevención de la osteoporosis con suplementos de calcio y vitamina D y bifosfonatos cuando se requiera. Las vacunaciones y la profilaxis antibiótica para ciertos gérmenes oportunistas también son una prioridad dado el contexto de inmunosupresión por el tratamiento de fondo. La protección de la exposición a la luz solar y el tamizaje para neoplasias por el riesgo de cáncer son también estrategias que deben realizarse. Las manifestaciones articulares y dérmicas de leves a moderadas generalmente responden a cursos de corticoides orales y agentes antimaláricos. Hay algunos estudios que han comunicado el beneficio de la terapia con antimaláricos en la supervivencia de los pacientes lúpicos, independientemente de la presencia o no de nefritis. Sin embargo, hay manifestaciones extra-renales graves, ya mencionadas anteriormente, que pueden requerir una inmunosupresión intensa con agentes citostáticos, agentes biológicos que disminuyen las células B e incluso plasmaféresis. 5576

Respecto al manejo de la NL, los hallazgos en la biopsia renal proporcionan las bases para el tratamiento inmusupresor. Sin embargo, debe enfatizarse en las medidas generales de nefroprotección como control estricto de la tensión arterial (objetivo < 130/80 mm Hg, si la proteinuria es inferior a 1 g al día el objetivo será inferior o igual a 125/75 mm Hg), bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, evitar la exposición a agentes nefrotóxicos (sustancias de contraste, aminoglucósidos, anfotericina B, antiinflamatorios no esteroideos [AINE], etc.), normalización de los niveles de vitamina D, etc. Los objetivos generales de tratamiento para las formas proliferativas graves están dirigidos en la fase de inducción a lograr la remisión de la nefritis en el menor tiempo posible y, durante la fase de mantenimiento, a prevenir las recaídas, evitar la progresión de la enfermedad renal crónica y prolongar la supervivencia renal, siempre tratando de minimizar la toxicidad asociada al tratamiento inmunosupresor. Recientemente se han desarrollado las guías clínicas de tratamiento de las glomerulonefritis por la KDIGO, en la que expertos sobre el daño renal por LES dan las recomendaciones en base a la mejor evidencia clínica disponible. La aproximación al manejo integral y según la histología de la NL se muestra esquemáticamente en la figura 11. De manera general, las recomendaciones según los hallazgos histológicos son las siguientes: Clase I (nefritis lúpica mesangial mínima) Corticoides orales e inmunosupresores sólo en caso de manifestaciones extra-renales graves de LES. El pronóstico de la enfermedad renal es excelente. Clase II (nefritis lúpica mesangial proliferativa) En caso de una proteinuria < 3 g/día, corticoides orales e inmunosupresores sólo si existen manifestaciones extra-renales de LES. Si la proteinuria es > 3 g/día se recomiendan corticoides orales o inhibidores de la calcineurina. Clase III (nefritis lúpica focal) y clase IV (nefritis lúpica difusa) Fase de inducción de remisión. Se recomienda iniciar el tratamiento con corticoides asociado a mofetilmicofenolato (MMF) vía oral o a ciclofosfamida (CFA) en pulsos mensuales intravenosos por 6 meses. Si durante esta fase del tratamiento se ve un incremento de la proteinuria o un deterioro progresivo y sostenido de la función renal se puede cambiar el MMF por la CFA o viceversa. Fase de mantenimiento. Después de completada la terapia inicial, se recomienda que los pacientes reciban como mantenimiento azatioprina (AZA) (1,5-2,5 mg/kg/día) o MMF (1-3 g/día en dosis divididas), y dosis bajas vía oral de corticoides (inferiores o iguales a 10 mg/día de prednisona o su equivalente. Para los pacientes con intolerancia al MMF o a la AZA se recomienda anticalcineurínicos. La terapia de mantenimiento debe continuarse hasta 1 año después de lograr la remisión completa, y luego

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GLOMERULOPATÍAS SECUNDARIAS A ENFERMEDADES SISTÉMICAS

LES + compromiso renal = nefritis lupíca Manejo en todos los casos de: Factores de riesgo CV Salud ósea (OP) Actividad extrarrenal

Bx renal

Clases I-II-V*

Clases III-IV y Mixtas

Clase VI

Terapia antiproteinúrica Terapia antihipertensiva

Fase de inducción PRD 1 mg/k/d vo × 8 sem y/o MP 1 g EV × 3 días c/4 semanas

Preparación para terapia de sustitución renal IS si actividad extra-renal

+ CFA pulso IV mensuales × 6 meses (NIH) o CFA pulsos IV quincenales × 3 meses (EUROLUPUS) o MMF (2-3 g/día) × 6 meses (ALMS) o MMF (1-2 g/día) + tacrolimus (3-4 mg/día) × 6-9 meses o CFA 1-3 mg/kg/día vo × 6-12 meses (asiáticos)

Evaluar remisión

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Fig. 11. Algoritmo de tratamiento para la nefritis lúpica. (a) Se muestra el tratamiento inicial para la inducción de la remisión de la nefritis. (b) Se evalúa la remisión a los 6 meses para valorar el tratamiento de mantenimiento, las recaídas o “flares” y la resistencia. APSN: nefropatía asociada a síndrome antifosfolípido; ARA: American Rheumatism Association; AT: atrofia tubular; AZA: azatioprina; Bx: biopsia; CFA: ciclofosfamida; CsA: ciclosporina; CV: cardiovascular; ECV: enfermedad cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica; EV: endovenosos; FI: fibrosis intersticial; GESc: glomeruloesclerosis, Hx: histología, IS: inmunosupresión; IV: intravenoso; MMF: mofetilmicofenolato; MP: metilprednisolona; OP: osteoporosis; PRD: prednisona; RTX: rituximab; tacro: tacrolimus; TRR: terapia de reemplazo renal; vo: vía oral. *En la clase V si la proteinuria nefrótica es persistente podría intentarse la inmunosupresión. En la figura 3a, en el cuadro del tratamiento de la fase de inducción, entre paréntesis se menciona el estudio que lo respalda.

comenzar a disminuir las dosis. Si la remisión completa no se lograra después de 12 meses de terapia de mantenimiento debería considerarse repetir la biopsia renal para valorar si se debe cambiar el tratamiento. Durante la fase de disminución de dosis de la terapia de mantenimiento, si empeora la proteinuria o la función renal, debería regre-

sarse a la dosis previa con la que se logró la remisión de la NL. Clase V (nefritis lúpica membranosa) Se recomienda que los pacientes con proteinuria no nefrótica sólo reciban agentes antihipertensivos y antiproteinúricos. Medicine. 2011;10(82):5560-80

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO

En caso de manifestaciones extra-renales del LES recibirán corticoides e inmunosupresores. Si la proteinuria en rango nefrótico es persistente podría tratarse con corticoides orales y un inmunosupresor adicional como CFA, anticalcineurínico, MMF o AZA. Clase VI (nefritis lúpica esclerosante avanzada) Dado que la probabilidad de una mejoría es muy baja, se recomienda que sólo en casos de manifestaciones extra-renales los pacientes reciban corticoides e inmunosupresores.

Recaída de la nefritis lúpica Si se presenta una recaída después de lograr una remisión parcial o completa, se recomienda volver a la terapia inicial y luego a la de mantenimiento en la dosis que permitió alcanzar la remisión. Si el riesgo de exposición a la CFA es alto, podría intentarse con un régimen de terapia de inducción sin CFA. Hay que considerar repetir la biopsia renal durante la recaída si se tiene sospecha de que la clase histológica ha cambiado o hay dudas de que el empeoramiento sea debido a la actividad o cronicidad de la enfermedad lúpica.

Tratamiento de la enfermedad resistente Para los pacientes con empeoramiento de la proteinuria y la función renal después de completada la terapia de inducción, se debe considerar repetir la biopsia renal para descatar una NL activa de un proceso con cicatrización avanzada. Si la actividad se mantiene, pueden intentarse algunos de los esquemas de la terapia inicial de inducción y si se ha fallado a más de una terapia de inducción, podría intentarse con anticalcineurínicos, rituximab o inmunoglobulina. Lupus eritematoso sistémico y microangiopatía trombótica Se recomienda que el SAF con compromiso renal en el LES, haya o no NL, debería tratarse con anticoagulación sistémica (INR objetivo: 2-3). En caso de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) en el LES, debería ser tratada como la PTT sin LES. Lupus eritematoso sistémico y embarazo Se debe recomendar postergar el embarazo hasta que se logre la remisión completa de la NL. Durante el embarazo, no se recomienda el uso de CFA, MMF, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) ni antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), pero sí continuar con la hidroxicloroquina o iniciarla. Si la paciente estaba recibiendo MMF y queda embarazada debería sustituirse por AZA. Si se presenta una recaída durante el embarazo, se recomiendan corticoides y, Sticoides y AZA durante el embarazo, no se deben disminuir las dosis hasta 3 meses después del parto. Se recomienda ácido acetilsalicílico en dosis bajas para disminuir el riego de pérdida fetal. 5578

Bibliografía recomendada

r Importante rr Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología ✔

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