Guía de actuación en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1

Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):55-60

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA

www.elsevier.es/medicinaclinica Incluida en: 3CIENCEû#ITATIONû)NDEXûnû*OURNALû#ITATIONû2EPORTSûnû)NDEXû-EDICUS-%$,).%ûnû#URRENTû#ONTENTS#LINICALû-EDICINEûnû£NDICEû-¿DICOû%SPAÇOLûnû%XCERPTAû-EDICA%-"!3%ûnû0ASCA)ûnû3#/053

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Enfermedad de Gaucher. Aspectos clínicos, genéticos, tratamientos y guías de actuación Editora invitada: Pilar Giraldo

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#ARACTERÃSTICASûCLÃNICASûDEûLASûFORMASûNEUROLÉGICAS DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER J.L. Capablo Liesa, A. Sáez de Cabezón, R. Alarcia Alejos y J.R. Ara Callizo

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P. Giraldo, Grupo de Trabajo de las Guías de Actuación







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Guía de actuación en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 Pilar Giraldo, Grupo de Trabajo de las Guías de Actuación* Grupo de Estudio de Enfermedad de Gaucher y Neoplasias Hematológicas, Servicio de Hematología (CIBERER-U752), Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Zaragoza, España

resumen

Palabras clave: Enfermedad de Gaucher Recomendaciones de actuación Objetivos terapéuticos Algoritmos

La enfermedad de Gaucher (EG) es un error del metabolismo en la enzima lisosomal beta-glucosidasa ácida, que induce el depósito de material glucolipídico no degradado en órganos ricos en células del sistema mononuclear macrofágico, como el hígado, el bazo y la médula ósea, fundamentalmente. La sospecha clínica de EG se produce ante la presencia de visceromegalias no atribuibles a otras causas. Dolores óseos en forma de crisis, sobre todo en la infancia, anemia y/o trombocitopenia. En menor número de casos hay compromiso neurológico asociado. La confirmación diagnóstica se realiza por determinación de la actividad enzimática en leucocitos de sangre periférica o en fibroblastos. Además, es necesario hacer estudio genético para identificar las mutaciones que originan la EG. También es aconsejable determinar biomarcadores, actividad de la quitotriosidasa y concentración plasmática de CCL-18/PARC. Hay que seguir un protocolo de valoración de la intensidad del depósito para establecer la indicación de tratamiento. En la actualidad, para su tratamiento se dispone de varias opciones: tratamiento de sustitución enzimática y por reducción de sustrato. Es necesario realizar evaluaciones periódicas para establecer la respuesta y el grado de consecución de los objetivos terapéuticos establecidos por consenso de expertos. © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Guidelines for type 1 Gaucher’s disease abstract

Keywords: Gaucher’s disease Guidelines Goals Algorithms

Gaucher’s disease (GD) is an inborn error of metabolism of the lysosomal enzyme beta-glucosidase, which induces the deposition of undegraded glycolipid material in organs rich in mononuclear macrophage system including liver, spleen and bone marrow. Beta-glucosidase is suspected in patients with evidence of liver and/or spleen enlargement, anemia and/or thrombocytopenia not attributable to other causes, or bone crisis especially in children. In scarce cases GD is associated with neurological involvement. The diagnosis confirmation is performed by analysis of beta-glucosidase activity in peripheral blood leukocytes or fibroblasts. It is necessary to identify genetic mutations that cause GD. It is also advisable to identify biomarkers including chitotriosidase activity and plasma CCL-18/PARC concentration. The use of a protocol for assessing the intensity of the deposit is mandatory to establish the indication for treatment, especially in rare diseases. Nowadays there are several options for treatment of GD: enzyme replacement therapy and substrate reduction therapy. Regular assessments are needed to establish the response and the degree of achievement of the therapeutic goals recommended through expert consensus. © 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción La Fundación Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher (FEETEG) lleva investigando en la enfermedad de

*Al final del artículo se relacionan los miembros del Grupo de Trabajo de las Guías de Actuación. Correo electrónico: [email protected] 0025/7753$ - see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados

Gaucher (EG) y otras enfermedades lisosomales desde 1993. Entre sus actuaciones está respaldar las actividades del Grupo de Estudio de Enfermedad de Gaucher, adscrito al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Este grupo está compuesto por un equipo multidisciplinar de profesionales especialistas en enfermedades lisosomales que realizan una valoración completa de todos los aspectos relacionados (hematología, genética, bioquímica, neurología, radiología, neurofisiología, otorrinolaringología, traumatología), que se encuentra a disposición de los solicitantes (www.feeteg.org, mayo 2011).

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A su vez, la FEETEG integra el Registro Español de Pacientes y Familiares con Enfermedad de Gaucher1,2; este registro contiene datos clínicos, genéticos y evolutivos de 350 pacientes y más de 1.000 familiares. A través de estas estructuras se ofrece el soporte necesario para los diagnósticos enzimático y genético de la EG, poniendo a disposición de los facultativos que lo soliciten las determinaciones analíticas precisas, todas ellas con carácter gratuito. Para todos los pacientes, estén o no en tratamiento, se oferta el seguimiento mediante las determinaciones periódicas de biomarcadores: actividad quitotriosidasa y concentración plasmática de CCL18/PARC, también de forma gratuita. ¿Cuándo sospechar una enfermedad de Gaucher? La sospecha clínica de EG se debe apoyar en la presencia de antecedentes familiares. Aparición de visceromegalias no atribuibles a otras causas. Dolores óseos en forma de crisis, sobre todo en la infancia. Episodios repetidos de sangrado sin causa aparente. Anemia y/o trombocitopenia de origen no filiado, apraxia oculomotora. Alteraciones cardíacas: calcificación valvular. En caso de detectar alteraciones neurológicas como afectación bulbar o piramidal, con o sin alteraciones cognitivas, hidrops fetal, ictiosis o síndrome regresivo correspondería al tipo 2 de la enfermedad.

inmunoglobulinas, examen de hemostasia, actividad de la quitotriosidasa5, CCL-18/PARC6. 6. Estudio genético: gen de la beta-glucocerebrosidasa ácida4 y gen de la quitotriosidasa5. 7. Una vez identificadas las mutaciones es conveniente realizar el estudio de familiares en primer grado para identificar portadores y pacientes asintomáticos. 8. Estudios de imagen: ultrasonografía abdominal, tomografía computarizada toracoabdominal, ecocardiograma, radiología ósea, resonancia magnética (RM) de medula ósea según protocolo descrito por Roca et al8, densitometría ósea. 9. En pacientes con sospecha de afectación neurológica realizar RM cerebral y considerar la indicación de tomografía computarizada por emisión de fotones simples. Es obligado realizar potenciales evocados y electroneurograma si hay sospecha de neuropatía periférica. 10. Evaluación de la calidad de vida en adultos mediante cuestionario autoadministrado SF36 (www.sf-36esp.org mayo de 2011). Evaluación de la gravedad de la enfermedad Clasificar la gravedad de la EG según el índice de gravedad de Zimran9. También, para evaluar la respuesta al tratamiento, se aconseja utilizar el índice de puntuación GauSSI-I10.

Confirmación del diagnóstico Indicaciones de tratamiento Para el diagnóstico es indispensable la determinación de la actividad enzimática de la beta-glucocerebrosidasa ácida en extractos de células sanguíneas o fibroblastos, en un laboratorio de referencia con técnicas estandarizadas y acreditadas3. Además, es necesario realizar un estudio genético para identificar las mutaciones o alteraciones en la secuencia genética que originan la ausencia de actividad enzimática4. Es aconsejable determinar también biomarcadores (actividad de la quitotriosidadasa y CCL-18/ PARC) al diagnóstico para evaluar la situación basal del paciente5,6. En la experiencia del Grupo de Trabajo en Enfermedad de Gaucher estas pruebas tienen la fiabilidad y especificidad necesarias para afirmar la presencia o ausencia de EG. Con estas determinaciones no es necesario efectuar un aspirado medular o biopsia tisular para identificar células de Gaucher. En los casos de sospecha con dificultad de obtención o transporte de muestra se puede utilizar el sistema de blood-spot (muestra de sangre “seca” sobre papel de filtro), que proporciona la FEETEG a petición. Este procedimiento sirve para realizar un cribado y requiere indispensablemente comprobación posterior para tener un diagnóstico de certeza7. Pruebas a realizar tras el diagnóstico En la valoración inicial del paciente se plantea la siguiente secuencia: 1. Historia clínica detallada, con especial atención a la presencia de síntomas neurológicos, dolores óseos, manifestaciones hemorrágicas, cansancio crónico o signos de insuficiencia cardiorrespiratoria. 2. Historia familiar: antecedentes familiares. Árbol familiar. 3. Exploración física minuciosa con especial atención en determinar el tamaño del hígado y del bazo, lesiones cutáneas, pinguécula. Deformidad en valgo de extremidades inferiores. Peso y talla. Toma de constantes: presión arterial, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria. 4. Análisis enzimático de beta-glucocerebrosidasa ácida lisosomal3. 5. Hemograma, bioquímica elemental, enzimas hepáticas, perfil lipídico, metabolismo férrico, estudio proteico con cuantificación de

La heterogeneidad de la EG requiere que se realice una valoración individualizada de cada paciente mediante examen por un equipo multidisciplinar con experiencia para identificar las diferentes manifestaciones de la enfermedad. Considerar como relevante: edad al diagnóstico, anemia, trombocitopenia, genotipo, hemorragias, aumento del volumen hepático y/o esplénico, dolor óseo atribuible a la enfermedad, manifestaciones neurológicas, infiltración de la medula ósea por RM. Tipos de tratamiento Actualmente hay 2 terapias específicas autorizadas para el tratamiento de la EG: el tratamiento de sustitución enzimática (TSE) y el tratamiento por reducción de sustrato (TRS). Para el TSE se dispone de imiglucerasa (Cerezyme®) y velaglucerasa alfa (VPRIV®) y para el TRS oral el único disponible es miglustat (Zavesca®). En proceso de registro y aprobación por las agencias del medicamento se encuentra la enzima de origen vegetal taliglucerasa (ProtalixPfizer). Actualmente se lleva a cabo un ensayo clínico con una nueva molécula inhibidora de sustrato, análoga de la ceramida denominada eliglustat (Genzyme Corporation, Cambridge, Estados Unidos). Situaciones en las que está indicado el tratamiento de sustitución enzimática – En los pacientes diagnosticados en edad pediátrica siempre está indicado el TSE, salvo las formas neuronopáticas agudas que requieren una valoración individualizada. – En los pacientes con antecedentes familiares de hermanos con enfermedad grave. – En los pacientes con enfermedad visceral sintomática. – En los pacientes con trombocitopenia y sangrado o plaquetas < 20.000/ml. – En los pacientes con anemia sintomática. – En los pacientes con enfermedad pulmonar causada por infiltración de células de Gaucher. – En los pacientes con enfermedad ósea clínica o radiológica. Episodios de dolor óseo agudo.

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Pacientes adultos con EG sintomática Evaluación basal Pacientes con EG grave

Pacientes con EG de grado leve o moderado No quieren o no pueden recibir TSE

TSE

Respuesta subóptima

TRS

Reacción adversa/anticuerpos

Respuesta óptima Continuar TRS

Respuesta óptima

Aumentar dosis*

Considerar otras opciones

Respuesta subóptima

Continuar TSE Considerar TRS

Considerar otras opciones

Considerar terapia combinada

* Solamente en el caso de TSE.

– En los pacientes con comorbilidades graves como: tratamiento con quimioterapia u otras condiciones que sitúan al paciente en riesgo de hemorragia (p. ej., cirrosis, cirugía mayor, etc.). – En el déficit de factores de la coagulación y hemorragia. Situaciones en las que está indicado el tratamiento por reducción de sustrato11,12 – En los pacientes no tratados previamente, con EG leve o moderada que no deseen o no puedan recibir TSE por razones médicas o personales11. – En los pacientes que han alcanzado respuesta estable con TSE y se comportan como enfermedad leve o moderada12. – En los pacientes con signos persistentes de actividad de la enfermedad, pese a recibir las dosis máximas alcanzables de TSE. Para los pacientes en esta categoría, el fármaco debería administrarse en combinación con TSE, con una monitorización frecuente de la respuesta al tratamiento. – Miglustat no está indicado en niños con EG; si se utiliza es preciso hacerlo por procedimiento de “fuera de indicación” y con seguimiento estrecho sobre sus potenciales complicaciones en el crecimiento y neurológicas Algoritmo de decisión de tratamiento El árbol de decisión del tratamiento en adultos con enfermedad sintomática está esquematizado en la figura 1 y para los niños en la figura 2. Pautas de tratamiento

Figura 1. Algoritmo de decisión de tratamiento en adultos. EG: enfermedad de Gaucher; TSE: tratamiento de sustitución enzimática; TRS: tratamiento por reducción de sustrato.

En la tabla 1 se detallan las situaciones clínicas más habituales, así como las recomendaciones para cada una de ellas. No hay que olvidar que la dosis pediátrica de inicio es siempre 60 U/kg. A los 12-18 meses de tratamiento, y si se han conseguido los objetivos terapéuticos, hay que mantener la dosis, que se autoajusta según crecimiento, sin reducir por debajo de 30 U/kg cada 2 semanas. No hay suficiente evidencia científica para espaciar las dosis de enzima más allá de 2 semanas. Criterios de respuesta con tratamiento de sustitución enzimática De manera orientativa se detallan las situaciones clínicas más habituales (para situaciones especiales) (v. apartado correspondiente) y la recomendación de dosis para cada una de ellas. Los objetivos terapéuticos fueron definidos en el Global Experts Meeting on Therapeutic Goals for the Treatment of Gaucher Disease, que tuvo lugar en Amsterdam, en octubre de 200313. En los casos en que se alcance una respuesta óptima, se recomienda: – Disminuir un 25% la dosis inicial. – Realizar determinación de actividad quitotriosidasa cada 3 meses. – Si se mantiene actividad estable continuar 6 meses más a la misma dosis y después reducir al 50%. – En caso de aumentar la actividad quitotriosidasa de forma significativa y en 2 determinaciones consecutivas, y/o pérdida de respuesta óptima se recomienda volver a la dosis anterior. Tratamiento por reducción de sustrato

Tratamiento de sustitución enzimática

Se recomienda hacer una introducción escalonada del fármaco de acuerdo al siguiente esquema, hasta alcanzar la dosis plena de 100 mg cada 8 h:

Se recomienda como dosis inicial 60 U/kg cada 2 semanas. No se recomienda administrar dosis < 15 U/kg cada 2 semanas.

– Primera semana: 100 mg/24 h, preferentemente fuera del horario de las comidas.

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Niños con diagnóstico de EG Evaluación basal

TSE Dosis: 60 U/kg cada 2 semanas

Respuesta óptima

Respuesta subóptima

Reacción adversa

Continuar TSE

Determinar anticuerpos

Negativos

Positivos

Autoajuste de dosis de acuerdo al percentil de peso y respuesta

Aumentar dosis

Considerar otra enzima de sustitución

Tabla 1 Pautas de TSE según situación clínica

Figura 2. Algoritmo de decisión de tratamiento en niños. EG: enfermedad de Gaucher; TSE: tratamiento de sustitución enzimática.

Hemoglobina

Situación clínica

TSE dosis intravenosa

Enfermedad ósea avanzada Visceromegalias importantes Anemia y/o trombocitopenia Afectación pulmonar Aumento progresivo de actividad de quitotriosidasa

60 U/kg cada 2 semanas 30-60 U/kg cada 2 semanas 30-60 U/kg cada 2 semanas 60 U/kg cada 2 semanas 30-60 U/kg cada 2 semanas

TSE: tratamiento de sustitución enzimática.

– Segunda semana: 100 mg/12 h, preferentemente fuera del horario de las comidas. – Tercera semana: 100 mg/8 h, preferentemente fuera del horario de las comidas. Esta dosis podría disminuirse según la tolerabilidad al fármaco. Se recomienda mantener durante las primeras semanas de tratamiento una dieta pobre en hidratos de carbono (www.feeteg.org). Progresivamente se pueden ir introduciendo los alimentos hasta conseguir una dieta equilibrada en hidratos de carbono. En caso de no controlar los problemas gastrointestinales con la dieta se puede utilizar loperamida. Criterios de respuesta al tratamiento por reducción de sustrato De acuerdo con los objetivos terapéuticos revisados por Pastores et al12 se debe tener en cuenta variables como la hemoglobina, las plaquetas, el volumen hepático, el volumen esplénico, la enfermedad ósea y los biomarcadores.

Alcanzar concentración de hemoglobina a los 12-24 meses de tratamiento (> 11 g/dl para mujeres; > 12 g/dl para varones). Independiente de transfusiones. Sin síntomas de síndrome anémico. Mantener los valores estables tras 12-24 meses en tratamiento. Plaquetas Incrementar la cifra plaquetaria basal durante el primer año en tratamiento suficiente para mantener valores hemostáticos. En pacientes esplenectomizados se debe conseguir la normalización de la cifra plaquetaria en el primer año de tratamiento y en los no esplenectomizados con trombocitopenia moderada (> 40 × 109/l) alcanzar un incremento de 1,5-2 veces las cifras basales por año y conseguir normalizar la cifra plaquetaria durante el segundo año. En los casos con trombocitopenia grave (< 40 × 109/l) el incremento debe ser de 1,5 veces durante el primer año en tratamiento y con un aumento continuado durante los siguientes 2-5 años, aunque no alcance valores normales. Volumen hepático Conseguir la reducción del volumen hepático a valores normales o 1,5 veces el valor inicial (en función de la superficie corporal del sujeto). Reducción del volumen hepático del 20-30% entre los 12-24 meses y del 30-40% entre los 3-5 años. Volumen esplénico Conseguir la reducción del volumen esplénico de 2-8 veces el volumen inicial (en función de la superficie corporal del sujeto). Reduc-



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ción del volumen esplénico del 30-50% en el primer año y del 50-60% entre los 2-5 años.

Tabla 2 Protocolo de estudio y seguimiento de la enfermedad Prueba

Enfermedad ósea Reducir o eliminar el dolor óseo durante los 12-24 meses. Prevenir crisis óseas. Prevenir osteonecrosis y aplastamientos subcondrales articulares. Mejorar la densidad ósea entre 3-5 años. Biomarcadores Pacientes con actividad de quitotriosidasa (genotipo normal o heterocigoto para duplicación de 24 pb). Descenso entre el 40-70% de los valores basales durante los 12-24 meses14. Los pacientes sin actividad de quitotriosidasa (homocigotos para la duplicación de 24 pb) se deben monitorizar con valores de CCL-18/PARC, descensos entre el 30-50% de los valores basales durante los 12-24 meses. Definición de respuesta en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1

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Historia clínica Examen físico Peso, talla Hemograma y VSG Estudio de hemostasia Bioquímica Inmunoglobulinas Perfil férrico Perfil lipídico Actividad GBA Quitotriosidasa CCL-18/PARC Radiografía de tórax Ecografía abdominal Ecocardiograma Resonancia magnética Densitometría ósea Radiología convencional SF36 (> 14 años)

Inicial

6 meses

12 meses

x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x

x x x x x x x x x x x x x x x

VSG: velocidad de sedimentación globular.

La respuesta de los pacientes puede ser óptima, subóptima o incluso puede no haber respuesta. Óptima Alcanzar al menos 5 de los 6 criterios de respuesta definidos en el apartado anterior a los 4 años de tratamiento (debe estar incluido el punto 5). Subóptima Alcanzar solamente 3-4 de los 6 criterios de respuesta definidos en el apartado anterior a los 4 años de tratamiento.

que la limitación funcional sea importante y la calidad de vida relacionada con la salud esté por debajo del 60%15. Afectación neurológica Mantener dosis terapéuticas de TSE. Considerar TRS en combinación con TSE. En casos sin respuesta al tratamiento considerar precozmente la realización de alotrasplante de precursores hematopoyéticos. Embarazo/lactancia

Alcanzar 2 o menos criterios de respuesta a los 4 años de tratamiento.

No se dispone de datos adecuados sobre el uso de imiglucerasa y velaglucerasa en mujeres embarazadas y no debe administrarse a no ser que sea claramente necesario. No administrar miglustat.

Situaciones especiales

Fertilidad

Entre ellas cabe mencionar la afectación pulmonar, la ausencia de respuesta visceral, la afectación ósea con necrosis articulares, la afectación neurológica, el embarazo y la lactancia, y la fertilidad.

Los pacientes en edad fértil que estén en tratamiento con enzima o con miglustat deben tomar medidas para evitar el embarazo (no está demostrada la inocuidad de estos fármacos para el feto, durante la gestación). En caso de desear un embarazo, se interrumpirá el tratamiento. Los varones, una vez interrumpido el tratamiento con miglustat, deberán tomar precauciones anticonceptivas durante las 6 semanas siguientes.

Sin respuesta

Afectación pulmonar Es necesario realizar ecocardiograma. Las pruebas de función respiratoria son también útiles como marcadores de seguimiento. Los objetivos del tratamiento son revertir el síndrome hepatopulmonar y reducir la hipertensión pulmonar. Administrar tratamiento adyuvante si es necesario. Mejorar el estado funcional y la calidad de vida. Evitar la esplenectomía. Ausencia de respuesta visceral Evaluar la presencia de fibrosis y acúmulos celulares no accesibles al TSE. Considerar la esplenectomía en el caso de acúmulos celulares irreductibles (gaucheromas). Considerar tratamiento combinado TSE + TRS.

Protocolo de estudio y seguimiento de la enfermedad Cada 6 meses efectuar evaluación clínica, analítica y ultrasonografía abdominal, siguiendo el modelo indicado en la tabla 2. Una vez al año realizar RM, densitometría ósea y pasar el cuestionario de calidad de vida relacionada con la salud: es aconsejable aplicar este cuestionario (www.sf-36.org) a los 6 meses de iniciar el tratamiento. Grupo de Trabajo para las Guías de Actuación en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1

Afectación ósea con necrosis articulares Considerar TRS como alternativa terapéutica en monoterapia o en combinación. Será necesaria la colocación de una prótesis, en caso de

Dora Alonso, Servicio de Hematología, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla; Rafael Aporta, Servicio de Medicina Interna, Hospital de Ceuta; José Balanzat, Servicio de Hematología, Hospital Can Misses, Ibi-

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za; Javier Banzo, Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; Abelardo Bárez, Servicio de Hematología, Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles, Ávila; Carmen Cabrera Silva, Servicio de Hematología, Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres; José Luis Capablo, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza; Ignacio Civeira, Centro de Investigación de Osteoporosis (CEINOS), Zaragoza; Mireia del Toro, Servicio de Neuropediatría, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona; Vicente Díaz Morant, Servicio de Hematología, Hospital Comarcal de la Serranía de Ronda, Ronda, Málaga; Lydia Díez, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario La Fe, Valencia; Jaime Dalmau, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario La Fe, Valencia; Rosario Domingo, Servicio de Pediatría, Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia; M. Ángeles Fernández-Galán, Servicio de Hematología, Hospital Virgen del Puerto, Plasencia; Rafael Franco, Servicio de Hematología, Hospital Punta Europa, Algeciras; Antonio Figueredo, Servicio de Hematología, Hospital Virgen Macarena, Sevilla; Fernando García Bragado, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Dr. Josep Trueta, Girona; Vicente Giner, Servicio de Medicina Interna, Hospital Virgen de los Lirios, Alcoy; Pilar Giraldo, Servicio de Hematología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza; Roberto Hernández Martín, Servicio de Hematología, Hospital Virgen de la Concha, Zamora; Jesús M. Hernández Rivas, Servicio de Hematología, Hospital Clínico de Salamanca, Salamanca; Paz Latre, Atención Primaria Delicias Norte, Zaragoza; Elisa Luño, Servicio de Hematología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo; Francisca Marín Jiménez, Servicio de Hematología, Hospital Universitario de Elche, Alicante; Elena Martín Hernández, Unidad de Enfermedades Mitocondriales y Metabólicas, Hospital Materno-Infantil 12 de Octubre, Madrid; Guillermo Martín Núñez, Servicio de Hematología, Hospital Virgen del Puerto, Plasencia; Pedro Martínez Odriozola, Servicio de Medicina Interna, Hospital de Basurto, Bilbao; Jorge Montserrat, Hospital Ntra. Sra. de la Arritxaca, Murcia; Miguel Pocoví, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Universidad de Zaragoza, Zaragoza; Mercedes Roca, Diagnóstico por Imagen, Zaragoza; Immaculada Roig, Servicio de Hematología, Hospital de Sabadell, Corporació Sanitària Parc Taulí, Sabadell, Barcelona; Yolanda Ruiz del Prado, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario San Millán y San Pedro, La Rioja; Alicia Sáenz de Cabezón, Servicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza; Luis Sarria, Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza; Xavier Solanich Moreno, Servicio de Medicina Interna, Hospital Princeps d’Espanya, Bellvitge, Barcelona; Lucía Villalón, Servicio de Hematología, HospitalFundación Alcorcón, Madrid.

Conflicto de intereses Pilar Giraldo declara haber recibido honorarios para realizar conferencias, reuniones de expertos y ayuda para viajes para participar en congresos, así como ayudas para la investigación de enfermedades lisosomales de: Genzyme, Shire Human Genetic Therapies, Amicus Therapeutics, Actelion Pharmaceuticals y Protalix. Todas las ayudas han sido donadas a la Fundación Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher (FEETEG). Bibliografía 1. Giraldo P, Pocoví M, Pérez-Calvo J, Rubio-Félix D, Giralt M. Report of the Spanish Gaucher’s disease registry: clinical and genetic characteristics. Haematologica. 2000;85:792-9. 2. Alfonso P, Aznarez S, Giralt M, Pocoví M, Giraldo P; Spanish Gaucher’s Disease Registry. Mutation analysis and genotype/phenotype relationships of Gaucher disease patients in Spain. J Hum Genet. 2007;52:391-6. 3. Raghavan SS, Topol J, Kolodny EH. Leukocyte-glucosidase in homozygotes and heterozygotes for Gaucher disease. Am J Hum Genet. 1980;32:158-73. 4. Alfonso P, Cenarro A, Pérez-Calvo JI, Giralt M, Giraldo P, Pocoví M. Mutation prevalence among 51 unrelated Spanish patients with Gaucher disease: identification of 11 novel mutations. Blood Cells Mol Dis. 2001;27:882-91. 5. Hollak CE, Van Weely S, Van Oers MH, Aerts JM. Marked elevation of plasmachitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest. 1994;93:1288-92. 6. Boot RG, Verhoek M, De Fost M, Hollak CE, Maas M, Bleijlevens B, et al. Marked elevation of the chemokine CCL18/PARC in Gaucher disease: a novel surrogate marker for assessing therapeutic intervention. Blood. 2004;103:33-9. 7. Chamoles NA, Blanco M, Gaggioli D, Casentini C. Gaucher and Niemann-Pick diseases—enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper: retrospective diagnoses in newborn-screening cards. Clin Chim Acta. 2002;317:191-7. 8. Roca M, Mota J, Alfonso P, Pocoví M, Giraldo P. S-MRI score: a simple method for assessing bone marrow involvement in Gaucher disease. Eur J Radiol. 2007;62: 132-7. Epub 2006 Dec 11. 9. Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, et al. Gaucher disease. Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients. Medicine (Baltimore). 1992;71:337-53. 10. Di Rocco M, Giona F, Carubbi F, Linari S, Minichilli F, Brady RO, et al. A new severity score index for phenotypic classification and evaluation of responses to treatment in type I Gaucher disease. Haematologica. 2008;93:1211-8. 11. Cox TM, Aerts JM, Andria G, Beck M, Belmatoug N, Bembi B, et al; Advisory Council to the European Working Group on Gaucher Disease. The role of the iminosugar N-butyldeoxynojirimycin (miglustat) in the management of type I (non-neuronopathic) Gaucher disease: a position statement. J Inherit Metab Dis. 2003;26:513-26. 12. Pastores GM, Giraldo P, Chérin P, Mehta A. Goal-oriented therapy with miglustat in Gaucher disease. Curr Med Res Opin. 2009;25:23-37. 13. Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol. 2004;41 4 Suppl 5:4-14. 14. Giraldo P, Cenarro A, Alfonso P, Pérez-Calvo JI, Rubio-Félix D, Giralt M, et al. Chitotriosidase genotype and plasma activity in patients type 1 Gaucher’s disease and their relatives (carriers and non carriers). Haematologica. 2001;86:977-84. 15. Giraldo P, Solano V, Pérez-Calvo JI, Giralt M, Rubio-Félix D; Spanish Group on Gaucher disease. Quality of life related to type 1 Gaucher disease: Spanish experience. Qual Life Res. 2005;14:453-62.