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Evolución clínica de dos pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher en tratamiento enzimático durante 9 años
Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):43-45
ISSN: 0025-7753
MEDICINA CLINICA
www.elsevier.es/medicinaclinica Incluida en: 3CIENCEû#ITATIONû)NDEXûnû*OURNALû#ITATIONû2EPORTSûnû)NDEXû-EDICUS-%$,).%ûnû#URRENTû#ONTENTS#LINICALû-EDICINEûnû£NDICEû-¿DICOû%SPAÇOLûnû%XCERPTAû-EDICA%-"!3%ûnû0ASCA)ûnû3#/053
6OLUMENû û û%XTRAORDINARIOû û û3EPTIEMBREûû
Enfermedad de Gaucher. Aspectos clínicos, genéticos, tratamientos y guías de actuación Editora invitada: Pilar Giraldo
)NTRODUCCIÉN P. Giraldo
"ASESûMOLECULARESûDELûTRATAMIENTOûENûLAûENFERMEDADûDEû 'AUCHER
4RATAMIENTOûCONûVELAGLUCERASAûENûDOSûPACIENTES CONûENFERMEDADûDEû'AUCHERûDEûTIPOûû
6
%VOLUCIÉNûCLÃNICAûDEûDOSûPACIENTESûPEDI·TRICOSûCONû ENFERMEDADûDEû'AUCHERûENûTRATAMIENTOûENZIM·TICOû DURANTEûûAÇOS
M. Pocoví
%NFERMEDADESûLISOSOMALESû%LûPARADIGMAûDEûLAûENFERMEDADû DEû'AUCHER A. Mehta
#ARACTERÃSTICASûCLÃNICASûDEûLASûFORMASûNEUROLÉGICAS DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER J.L. Capablo Liesa, A. Sáez de Cabezón, R. Alarcia Alejos y J.R. Ara Callizo
www.elsevier.es/medicinaclinica
$IAGNÉSTICO ûBIOMARCADORESûYûALTERACIONESûBIOQUÃMICAS DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER L. Gort y M.J. Coll
'EN¿TICAûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHERû#ORRELACIÉNû GENOTIPO FENOTIPO P. Alfonso Palacín y M. Pocoví
!SPECTOSûÉSEOSûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER M. Roca Espiau
P. Latre y P. Giraldo
P. Quijada Fraile, E. Martín Hernández y M.T. García-Silva
/BJETIVOSûTERAP¿UTICOSûENûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER
P. Giraldo y M. Roca
4RATAMIENTOûACTUALûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER YûNUEVASûPERSPECTIVAS
P. Giraldo y P. Latre
'UÃAûDEûACTUACIÉNûENûPACIENTESûCONûENFERMEDAD DEû'AUCHERûTIPOû
P. Giraldo, Grupo de Trabajo de las Guías de Actuación
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Evolución clínica de dos pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher en tratamiento enzimático durante 9 años Pilar Quijada Fraile*, Elena Martín Hernández y María Teresa García-Silva Unidad Pediátrica de Enfermedades Raras-Enfermedades Mitocondriales y Enfermedades Metabólicas Hereditarias, Departamento de Pediatría, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
resumen
Palabras clave: Hepatoesplenomegalia Trombocitopenia Crecimiento Pubertad Infancia
Presentamos 2 casos clínicos de enfermedad de Gaucher tipo 1 en la infancia y su evolución tras 9 años de tratamiento de sustitución enzimática (TSE). El caso 1 es un niño de 6 años diagnosticado de enfermedad de Gaucher tras haber presentado, coincidiendo con la varicela, un exantema petequial, trombocitopenia, anemia y hepatoesplenomegalia. El caso 2 es una niña remitida a la consulta a los 9 años de edad. Presentaba hepatoesplenomegalia desde los 4 meses y, posteriormente, comenzó con trombocitopenia. Los 2 presentan la mutación N370S/L444P. Se inició TSE con imiglucerasa a 60 U/kg cada 2 semanas a los 6 y 9 años, respectivamente. En ambos se alcanzaron los objetivos terapéuticos y se han mantenido a lo largo del tratamiento con una dosis de 30 U/kg. © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Clinical outcomes of 2 pediatric patients with Gaucher’s disease in enzyme replacement therapy for 9 years abstract
Keywords: Hepatosplenomegaly Thrombocytopenia Growth Puberty Childhood
We report two cases of type 1 Gaucher’s disease in childhood and their outcomes after 9 years of enzyme replacement therapy. The first case concerns a 6-year-old boy who was diagnosed with Gaucher’s disease after developing petechial exanthema, thrombocytopenia, anemia and hepatosplenomegaly, coinciding with chickenpox. The second case involves a 9-year-old girl who was referred to our unit. She had hepatosplenomegaly since 4-month-old and sub sequently developed thrombocytopenia. Both patients have the N370S/L444P mutation. Enzyme replacement therapy was started with 60 U/kg imiglucerase every 2 weeks at the age of 6 and 9 years, respectively. In both patients, the therapeutic goals were achieved and maintained throughout treatment with a dose of 30 U/kg. © 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción La enfermedad de Gaucher se manifiesta en la infancia en más de la mitad de los casos. En general, esta forma de presentación indica que la enfermedad puede ser más rápidamente progresiva y con más riesgo de complicaciones. Los signos y síntomas más frecuentes en los niños son esplenomegalia, hepatomegalia, trombocitopenia, anemia, retraso del crecimiento, dolor óseo y crisis óseas1. Además, la maduración esquelética y la pubertad pueden estar retrasadas. El diagnóstico se realiza midiendo la actividad glucocerebrosidasa en leucocitos y/o en fibroblastos, y mediante el estudio genético; en la actualidad, no es necesaria la demostración de células de Gaucher en la médula
* Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (P. Quijada Fraile). 0025/7753$ - see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
ósea. Es importante el conocimiento de la enfermedad por parte de los pediatras para realizar un diagnóstico precoz dado que hay tratamiento de sustitución enzimática (TSE), que es seguro y eficaz. El tratamiento precoz puede disminuir la morbilidad de la enfermedad y disminuye el riesgo de complicaciones tardías2. Se han descrito los objetivos terapéuticos para la enfermedad de Gaucher3. En el caso de nuestros pacientes, dado que son niños, es necesario: a) alcanzar y mantener unos valores de hemoglobina > 11 g/dl; b) incrementar los valores de plaquetas de 1,5 a 2 veces el valor basal durante el primer año de tratamiento y llegar a valores cercanos a los valores normales a partir del segundo; c) disminuir el volumen del tamaño del hígado del 20 al 30% y el volumen del bazo del 30 al 50% durante el primer año; d) eliminar o reducir el dolor óseo, prevenir las crisis óseas, la osteonecrosis y los aplastamientos subcondrales, y mejorar la densidad mineral ósea; e) normalizar el percentil de la curva de crecimiento y conseguir un inicio de la pubertad adecuado
P. Quijada Fraile et al / Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):43-45
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Hemoglobina g/dl
16
Plaquetas/µl 250.000
14 200.000
12 10
150.000
8 6
100.000 50.000 Caso 1
Caso 2
6 años
5 años
3 años
2 años
6 meses
0 Basal
Basal 3 meses 6 meses 12 meses 2 años 2,5 años 3 años 4 años 5 años 5,5 años 6 años 6,5 años 7 años 7,5 años 8 años 8,5 años 9 años
0
9 años
Caso 2
8 años
Caso 1
2
7 años
4
Figura 1. Valores de hemoglobina (g/dl) de los casos 1 y 2 durante los 9 años de tratamiento.
Figura 2. Valores de plaquetas/µl de los casos 1 y 2 durante los 9 años de tratamiento.
a la edad, y f) la quitotriosidasa debe descender del 40 al 70% durante los primeros 12-24 meses de tratamiento. Se ha realizado una serie de recomendaciones para el seguimiento de estos pacientes, entre los que destacan examen físico, hemograma, bioquímica con transaminasas, fosfatasa ácida, enzima convertidora de angiotensina, quitotriosidasa y CCL18/PARC (inicialmente cada 3 meses y posteriormente cada 6-12 meses), medir los volúmenes del hígado y el bazo mediante ecografía o resonancia magnética (RM) y realizar densitometrías y resonancia ósea (cada 12-24 meses)4. A continuación presentamos 2 casos con enfermedad de Gaucher tipo 1 en la infancia en seguimiento en nuestra unidad desde hace 9 años.
normales. A la edad de 3 años había sido diagnosticada de tiroiditis linfocitaria, recibiendo tratamiento con levotiroxina desde entonces. A los 4 años ingresó por un cuadro de fiebre y hepatoesplenomegalia y se objetivó trombocitopenia, por lo que ante la sospecha de enfermedad de Gaucher le realizaron estudio de médula ósea. La actividad de la enzima glucocerebrosidasa en fibroblastos fue de 1,2 nM/mg Prot/h y el estudio molecular mostró las mismas mutaciones que en el caso anterior. Previo al inicio del tratamiento, la paciente tenía un peso y una talla en percentil 10, y a la exploración se objetivaban petequias y un abdomen globuloso, palpándose el hígado a 6 cm del reborde costal y el bazo a 10 cm. Se midieron los volúmenes del hígado y el bazo mediante RM, siendo de 2.911 y 1.408 ml, respectivamente. En cuanto a los marcadores bioquímicos, la fosfatasa ácida era normal (11 U/l) y la enzima convertidora de angiotensina estaba elevada (169 U/l), así como la quitotriosidasa (6.430 nM/ml Prot). Nunca había tenido dolores óseos y la RM de columna lumbar, pelvis y miembros inferiores fue normal. En ambos casos se inició tratamiento con TSE (imiglucerasa) cada 2 semanas a dosis de 60 U/kg. En las figuras 1 y 2 se muestran los valores de hemoglobina y plaquetas desde el inicio del tratamiento. Ambos casos han mantenido valores de hemoglobina > 11 g/dl, salvo el caso 2, que presentó un valor de 10,8 g/dl a los 5 años de tratamiento que no se ha vuelto a repetir. Las plaquetas se normalizaron a los 12 meses y se han mantenido estables a lo largo de los años en ambos casos. En el caso 1 se redujo el volumen hepático un 28% y el del bazo un 54% el primer año de tratamiento, y en el caso 2 hubo una reducción del 42% del hígado y del 53,9% del bazo (figs. 3 y 4). A pesar de que se observa un aumento del volumen hepático en los 2 casos en los últimos años, ambos presentan un tamaño del hígado normal para su peso. En el caso 1 se objetivó un aumento del bazo a los 7 años de tratamiento. La quitotriosidasa descendió un 90% en el caso 1 y un 92% en el caso 2 a los 24 meses de tratamiento y se ha mantenido estable durante éste (fig. 5). El marcador CCL18/PARC comenzó a analizarse cuando los pacientes ya llevaban 3 años de tratamiento, por lo que el descenso ha sido menos evidente (fig. 6). Se objetivó un aumento del CCL18/PARC en el caso 1 a los 7 años de tratamiento que, junto con el aumento del bazo, requirió aumentar la dosis de la enzima en 200 U. Ambos pacientes no han tenido dolor óseo, ni crisis óseas, ni osteonecrosis. Se ha realizado densitometría ósea lumbar y de cuello femoral anualmente siendo el z-score normal en todas las determinaciones, y se ha objetivado mejoría de la densidad mineral ósea a lo
Casos clínicos Caso 1 Niño de 6 años que fue remitido a la unidad. No tenía antecedentes familiares de interés. A la edad de 4 años, coincidiendo con la varicela, se objetivó un exantema petequial y hepatoesplenomegalia, por lo que le realizaron un hemograma y un estudio de coagulación presentando hemoglobina de 7,8 g/dl, 60.000 plaquetas/µl, actividad de protrombina del 70% y tiempo de tromboplastina parcial activado de 42 s. Tras el estudio de médula ósea, en la que se objetivaron células de depósito, se demostró una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa en fibroblastos (36,4 nM/mg Prot/h). El estudio molecular resultó N370S/ L444P. Previo al tratamiento tenía la fosfatasa ácida de 64 (valores normales [VN], 0-13) U/l, la enzima convertidora de angiotensina de 103 U/l (VN, 8-52) y la quitotriosidasa de 11.400 nM/ml Prot. El examen físico mostraba un peso en percentil 75 y una talla en percentil 97, el hígado se palpaba a 7 cm bajo el reborde costal y el bazo a 6,5 cm. Se midieron mediante RM los volúmenes del hígado y el bazo, siendo de 2.890 y 1.170 ml, respectivamente. También se realizó RM de columna lumbar, pelvis y miembros inferiores en la que se objetivó cambios en la intensidad de señal compatible con enfermedad de Gaucher en la región de la columna vertebral, pelvis y extremidad proximal de ambos fémures. El paciente no había referido dolores óseos. Caso 2 Niña que fue remitida a los 9 años de edad. Presentaba hepatoesplenomegalia desde los 4 meses. Tampoco tenía antecedentes familiares de interés. Los desarrollos psicomotor y ponderoestatural eran
P. Quijada Fraile et al / Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):43-45
Hígado (ml)
3.500 3.000
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Quitotriosidasa nM/ml/h
12.000
Caso 1
10.000
2.500
Caso 2
8.000
2.000
6.000
1.500
4.000
1.000
2.000
500
Caso 1
Caso 2
Basal 3 meses 6 meses 12 meses 2 años 2,5 años 3 años 4 años 5 años 5,5 años 6 años 6,5 años 7 años 7,5 años 8 años 8,5 años 9 años
Basal 3 meses 6 meses 12 meses 2 años 2,5 años 3 años 4 años 5 años 5,5 años 6 años 6,5 años 7 años 7,5 años 8 años 8,5 años 9 años
0
0
Figura 3. Volumen del hígado (ml) de los casos 1 y 2 medido mediante ecografía.
Figura 5. Valores de quitotriosidasa (nM/ml/h) de los casos 1 y 2 durante los 9 años de tratamiento.
Bazo (ml)
1.600 1.400
Caso 1
Caso 2
1.200
CCL18/PARC ng/ml
180 160 140
1.000
120
800
100
9 años
8,5 años
8 años
7,5 años
7 años
Caso 2
6,5 años
0
Caso 1
6 años
20
5,5 años
0
5 años
40
4 años
60
200
3 años
80
400
Basal 3 meses 6 meses 12 meses 2 años 2,5 años 3 años 4 años 5 años 5,5 años 6 años 6,5 años 7 años 7,5 años 8 años 8,5 años 9 años
600
Figura 4. Volumen del bazo (ml) de los casos 1 y 2 medido mediante ecografía.
Figura 6. Valores de CCL18/PARC (ng/ml) de los casos 1 y 2 medidos a partir del tercer año de tratamiento.
largo de los años. La resonancia ósea mejoró en el caso 1 a los 24 meses de tratamiento y se normalizó a los 5 años. En el caso 2 ha sido normal en los controles realizados. La curva de crecimiento y talla ha sido normal en los 2 pacientes así como el inicio de la pubertad. El caso 1 presentó un debut diabético a los 6 de años de tratamiento. Curiosamente, los 2 pacientes han sido diagnosticados de 2 enfermedades endocrinas. No hay descrita ninguna asociación entre estas enfermedades y la enfermedad de Gaucher. En cuanto al tratamiento, se mantuvo la dosis de 60 U/kg cada 2 semanas durante los 18 meses iniciales del tratamiento y, posteriormente, recibieron las mismas unidades. Dado que los pacientes han ido ganando peso a lo largo de los años, la dosis por kilogramo de peso ha descendido progresivamente hasta los 27 U/kg en el caso 1 y 30 U/kg en el caso 2. En el caso 1 hubo que subir la dosis en 200 U, coincidiendo con la pubertad, un aumento del tamaño del bazo y un aumento del CCL18/PARC.
individualizada durante el seguimiento de los pacientes en función de los objetivos alcanzados. Hay que recordar que es necesario monitorizar la curva de crecimiento así como el desarrollo puberal y que no debe suspenderse el TSE durante la infancia. En nuestros pacientes hemos objetivado la eficacia del tratamiento descrita previamente en otros trabajos5. No han tenido efectos adversos hasta la actualidad.
Conclusiones Es muy importante realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad para iniciar el tratamiento, ya que disminuye la morbilidad de la enfermedad y el riesgo de complicaciones tardías. La dosis debe ser
Conflicto de intereses Las autoras declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, Yee JD. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160:603-8. 2. Grabowski GA, Andria G, Baldellou A, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, et al. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: presentation, diagnosis and assessment. Consensus statements. Eur J Pediatr. 2004;163:58-66. 3. Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol. 2005;41:4-14. 4. Baldellou A, Andria G, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, et al. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr. 2004;163:67-75. 5. Andersson H, Kaplan P, Kacena K, Yee J. Eight-year clinical outcomes of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1. Pediatrics. 2008;122:1182-90.
ISSN: 0025-7753
MEDICINA CLINICA
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6OLUMENû û û%XTRAORDINARIOû û û3EPTIEMBREûû
Enfermedad de Gaucher. Aspectos clínicos, genéticos, tratamientos y guías de actuación Editora invitada: Pilar Giraldo
)NTRODUCCIÉN P. Giraldo
"ASESûMOLECULARESûDELûTRATAMIENTOûENûLAûENFERMEDADûDEû 'AUCHER
4RATAMIENTOûCONûVELAGLUCERASAûENûDOSûPACIENTES CONûENFERMEDADûDEû'AUCHERûDEûTIPOûû
6
%VOLUCIÉNûCLÃNICAûDEûDOSûPACIENTESûPEDI·TRICOSûCONû ENFERMEDADûDEû'AUCHERûENûTRATAMIENTOûENZIM·TICOû DURANTEûûAÇOS
M. Pocoví
%NFERMEDADESûLISOSOMALESû%LûPARADIGMAûDEûLAûENFERMEDADû DEû'AUCHER A. Mehta
#ARACTERÃSTICASûCLÃNICASûDEûLASûFORMASûNEUROLÉGICAS DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER J.L. Capablo Liesa, A. Sáez de Cabezón, R. Alarcia Alejos y J.R. Ara Callizo
www.elsevier.es/medicinaclinica
$IAGNÉSTICO ûBIOMARCADORESûYûALTERACIONESûBIOQUÃMICAS DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER L. Gort y M.J. Coll
'EN¿TICAûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHERû#ORRELACIÉNû GENOTIPO FENOTIPO P. Alfonso Palacín y M. Pocoví
!SPECTOSûÉSEOSûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER M. Roca Espiau
P. Latre y P. Giraldo
P. Quijada Fraile, E. Martín Hernández y M.T. García-Silva
/BJETIVOSûTERAP¿UTICOSûENûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER
P. Giraldo y M. Roca
4RATAMIENTOûACTUALûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER YûNUEVASûPERSPECTIVAS
P. Giraldo y P. Latre
'UÃAûDEûACTUACIÉNûENûPACIENTESûCONûENFERMEDAD DEû'AUCHERûTIPOû
P. Giraldo, Grupo de Trabajo de las Guías de Actuación
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Evolución clínica de dos pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher en tratamiento enzimático durante 9 años Pilar Quijada Fraile*, Elena Martín Hernández y María Teresa García-Silva Unidad Pediátrica de Enfermedades Raras-Enfermedades Mitocondriales y Enfermedades Metabólicas Hereditarias, Departamento de Pediatría, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
resumen
Palabras clave: Hepatoesplenomegalia Trombocitopenia Crecimiento Pubertad Infancia
Presentamos 2 casos clínicos de enfermedad de Gaucher tipo 1 en la infancia y su evolución tras 9 años de tratamiento de sustitución enzimática (TSE). El caso 1 es un niño de 6 años diagnosticado de enfermedad de Gaucher tras haber presentado, coincidiendo con la varicela, un exantema petequial, trombocitopenia, anemia y hepatoesplenomegalia. El caso 2 es una niña remitida a la consulta a los 9 años de edad. Presentaba hepatoesplenomegalia desde los 4 meses y, posteriormente, comenzó con trombocitopenia. Los 2 presentan la mutación N370S/L444P. Se inició TSE con imiglucerasa a 60 U/kg cada 2 semanas a los 6 y 9 años, respectivamente. En ambos se alcanzaron los objetivos terapéuticos y se han mantenido a lo largo del tratamiento con una dosis de 30 U/kg. © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Clinical outcomes of 2 pediatric patients with Gaucher’s disease in enzyme replacement therapy for 9 years abstract
Keywords: Hepatosplenomegaly Thrombocytopenia Growth Puberty Childhood
We report two cases of type 1 Gaucher’s disease in childhood and their outcomes after 9 years of enzyme replacement therapy. The first case concerns a 6-year-old boy who was diagnosed with Gaucher’s disease after developing petechial exanthema, thrombocytopenia, anemia and hepatosplenomegaly, coinciding with chickenpox. The second case involves a 9-year-old girl who was referred to our unit. She had hepatosplenomegaly since 4-month-old and sub sequently developed thrombocytopenia. Both patients have the N370S/L444P mutation. Enzyme replacement therapy was started with 60 U/kg imiglucerase every 2 weeks at the age of 6 and 9 years, respectively. In both patients, the therapeutic goals were achieved and maintained throughout treatment with a dose of 30 U/kg. © 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción La enfermedad de Gaucher se manifiesta en la infancia en más de la mitad de los casos. En general, esta forma de presentación indica que la enfermedad puede ser más rápidamente progresiva y con más riesgo de complicaciones. Los signos y síntomas más frecuentes en los niños son esplenomegalia, hepatomegalia, trombocitopenia, anemia, retraso del crecimiento, dolor óseo y crisis óseas1. Además, la maduración esquelética y la pubertad pueden estar retrasadas. El diagnóstico se realiza midiendo la actividad glucocerebrosidasa en leucocitos y/o en fibroblastos, y mediante el estudio genético; en la actualidad, no es necesaria la demostración de células de Gaucher en la médula
* Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (P. Quijada Fraile). 0025/7753$ - see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
ósea. Es importante el conocimiento de la enfermedad por parte de los pediatras para realizar un diagnóstico precoz dado que hay tratamiento de sustitución enzimática (TSE), que es seguro y eficaz. El tratamiento precoz puede disminuir la morbilidad de la enfermedad y disminuye el riesgo de complicaciones tardías2. Se han descrito los objetivos terapéuticos para la enfermedad de Gaucher3. En el caso de nuestros pacientes, dado que son niños, es necesario: a) alcanzar y mantener unos valores de hemoglobina > 11 g/dl; b) incrementar los valores de plaquetas de 1,5 a 2 veces el valor basal durante el primer año de tratamiento y llegar a valores cercanos a los valores normales a partir del segundo; c) disminuir el volumen del tamaño del hígado del 20 al 30% y el volumen del bazo del 30 al 50% durante el primer año; d) eliminar o reducir el dolor óseo, prevenir las crisis óseas, la osteonecrosis y los aplastamientos subcondrales, y mejorar la densidad mineral ósea; e) normalizar el percentil de la curva de crecimiento y conseguir un inicio de la pubertad adecuado
P. Quijada Fraile et al / Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):43-45
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Hemoglobina g/dl
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Plaquetas/µl 250.000
14 200.000
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150.000
8 6
100.000 50.000 Caso 1
Caso 2
6 años
5 años
3 años
2 años
6 meses
0 Basal
Basal 3 meses 6 meses 12 meses 2 años 2,5 años 3 años 4 años 5 años 5,5 años 6 años 6,5 años 7 años 7,5 años 8 años 8,5 años 9 años
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Caso 2
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Caso 1
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Figura 1. Valores de hemoglobina (g/dl) de los casos 1 y 2 durante los 9 años de tratamiento.
Figura 2. Valores de plaquetas/µl de los casos 1 y 2 durante los 9 años de tratamiento.
a la edad, y f) la quitotriosidasa debe descender del 40 al 70% durante los primeros 12-24 meses de tratamiento. Se ha realizado una serie de recomendaciones para el seguimiento de estos pacientes, entre los que destacan examen físico, hemograma, bioquímica con transaminasas, fosfatasa ácida, enzima convertidora de angiotensina, quitotriosidasa y CCL18/PARC (inicialmente cada 3 meses y posteriormente cada 6-12 meses), medir los volúmenes del hígado y el bazo mediante ecografía o resonancia magnética (RM) y realizar densitometrías y resonancia ósea (cada 12-24 meses)4. A continuación presentamos 2 casos con enfermedad de Gaucher tipo 1 en la infancia en seguimiento en nuestra unidad desde hace 9 años.
normales. A la edad de 3 años había sido diagnosticada de tiroiditis linfocitaria, recibiendo tratamiento con levotiroxina desde entonces. A los 4 años ingresó por un cuadro de fiebre y hepatoesplenomegalia y se objetivó trombocitopenia, por lo que ante la sospecha de enfermedad de Gaucher le realizaron estudio de médula ósea. La actividad de la enzima glucocerebrosidasa en fibroblastos fue de 1,2 nM/mg Prot/h y el estudio molecular mostró las mismas mutaciones que en el caso anterior. Previo al inicio del tratamiento, la paciente tenía un peso y una talla en percentil 10, y a la exploración se objetivaban petequias y un abdomen globuloso, palpándose el hígado a 6 cm del reborde costal y el bazo a 10 cm. Se midieron los volúmenes del hígado y el bazo mediante RM, siendo de 2.911 y 1.408 ml, respectivamente. En cuanto a los marcadores bioquímicos, la fosfatasa ácida era normal (11 U/l) y la enzima convertidora de angiotensina estaba elevada (169 U/l), así como la quitotriosidasa (6.430 nM/ml Prot). Nunca había tenido dolores óseos y la RM de columna lumbar, pelvis y miembros inferiores fue normal. En ambos casos se inició tratamiento con TSE (imiglucerasa) cada 2 semanas a dosis de 60 U/kg. En las figuras 1 y 2 se muestran los valores de hemoglobina y plaquetas desde el inicio del tratamiento. Ambos casos han mantenido valores de hemoglobina > 11 g/dl, salvo el caso 2, que presentó un valor de 10,8 g/dl a los 5 años de tratamiento que no se ha vuelto a repetir. Las plaquetas se normalizaron a los 12 meses y se han mantenido estables a lo largo de los años en ambos casos. En el caso 1 se redujo el volumen hepático un 28% y el del bazo un 54% el primer año de tratamiento, y en el caso 2 hubo una reducción del 42% del hígado y del 53,9% del bazo (figs. 3 y 4). A pesar de que se observa un aumento del volumen hepático en los 2 casos en los últimos años, ambos presentan un tamaño del hígado normal para su peso. En el caso 1 se objetivó un aumento del bazo a los 7 años de tratamiento. La quitotriosidasa descendió un 90% en el caso 1 y un 92% en el caso 2 a los 24 meses de tratamiento y se ha mantenido estable durante éste (fig. 5). El marcador CCL18/PARC comenzó a analizarse cuando los pacientes ya llevaban 3 años de tratamiento, por lo que el descenso ha sido menos evidente (fig. 6). Se objetivó un aumento del CCL18/PARC en el caso 1 a los 7 años de tratamiento que, junto con el aumento del bazo, requirió aumentar la dosis de la enzima en 200 U. Ambos pacientes no han tenido dolor óseo, ni crisis óseas, ni osteonecrosis. Se ha realizado densitometría ósea lumbar y de cuello femoral anualmente siendo el z-score normal en todas las determinaciones, y se ha objetivado mejoría de la densidad mineral ósea a lo
Casos clínicos Caso 1 Niño de 6 años que fue remitido a la unidad. No tenía antecedentes familiares de interés. A la edad de 4 años, coincidiendo con la varicela, se objetivó un exantema petequial y hepatoesplenomegalia, por lo que le realizaron un hemograma y un estudio de coagulación presentando hemoglobina de 7,8 g/dl, 60.000 plaquetas/µl, actividad de protrombina del 70% y tiempo de tromboplastina parcial activado de 42 s. Tras el estudio de médula ósea, en la que se objetivaron células de depósito, se demostró una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa en fibroblastos (36,4 nM/mg Prot/h). El estudio molecular resultó N370S/ L444P. Previo al tratamiento tenía la fosfatasa ácida de 64 (valores normales [VN], 0-13) U/l, la enzima convertidora de angiotensina de 103 U/l (VN, 8-52) y la quitotriosidasa de 11.400 nM/ml Prot. El examen físico mostraba un peso en percentil 75 y una talla en percentil 97, el hígado se palpaba a 7 cm bajo el reborde costal y el bazo a 6,5 cm. Se midieron mediante RM los volúmenes del hígado y el bazo, siendo de 2.890 y 1.170 ml, respectivamente. También se realizó RM de columna lumbar, pelvis y miembros inferiores en la que se objetivó cambios en la intensidad de señal compatible con enfermedad de Gaucher en la región de la columna vertebral, pelvis y extremidad proximal de ambos fémures. El paciente no había referido dolores óseos. Caso 2 Niña que fue remitida a los 9 años de edad. Presentaba hepatoesplenomegalia desde los 4 meses. Tampoco tenía antecedentes familiares de interés. Los desarrollos psicomotor y ponderoestatural eran
P. Quijada Fraile et al / Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):43-45
Hígado (ml)
3.500 3.000
45
Quitotriosidasa nM/ml/h
12.000
Caso 1
10.000
2.500
Caso 2
8.000
2.000
6.000
1.500
4.000
1.000
2.000
500
Caso 1
Caso 2
Basal 3 meses 6 meses 12 meses 2 años 2,5 años 3 años 4 años 5 años 5,5 años 6 años 6,5 años 7 años 7,5 años 8 años 8,5 años 9 años
Basal 3 meses 6 meses 12 meses 2 años 2,5 años 3 años 4 años 5 años 5,5 años 6 años 6,5 años 7 años 7,5 años 8 años 8,5 años 9 años
0
0
Figura 3. Volumen del hígado (ml) de los casos 1 y 2 medido mediante ecografía.
Figura 5. Valores de quitotriosidasa (nM/ml/h) de los casos 1 y 2 durante los 9 años de tratamiento.
Bazo (ml)
1.600 1.400
Caso 1
Caso 2
1.200
CCL18/PARC ng/ml
180 160 140
1.000
120
800
100
9 años
8,5 años
8 años
7,5 años
7 años
Caso 2
6,5 años
0
Caso 1
6 años
20
5,5 años
0
5 años
40
4 años
60
200
3 años
80
400
Basal 3 meses 6 meses 12 meses 2 años 2,5 años 3 años 4 años 5 años 5,5 años 6 años 6,5 años 7 años 7,5 años 8 años 8,5 años 9 años
600
Figura 4. Volumen del bazo (ml) de los casos 1 y 2 medido mediante ecografía.
Figura 6. Valores de CCL18/PARC (ng/ml) de los casos 1 y 2 medidos a partir del tercer año de tratamiento.
largo de los años. La resonancia ósea mejoró en el caso 1 a los 24 meses de tratamiento y se normalizó a los 5 años. En el caso 2 ha sido normal en los controles realizados. La curva de crecimiento y talla ha sido normal en los 2 pacientes así como el inicio de la pubertad. El caso 1 presentó un debut diabético a los 6 de años de tratamiento. Curiosamente, los 2 pacientes han sido diagnosticados de 2 enfermedades endocrinas. No hay descrita ninguna asociación entre estas enfermedades y la enfermedad de Gaucher. En cuanto al tratamiento, se mantuvo la dosis de 60 U/kg cada 2 semanas durante los 18 meses iniciales del tratamiento y, posteriormente, recibieron las mismas unidades. Dado que los pacientes han ido ganando peso a lo largo de los años, la dosis por kilogramo de peso ha descendido progresivamente hasta los 27 U/kg en el caso 1 y 30 U/kg en el caso 2. En el caso 1 hubo que subir la dosis en 200 U, coincidiendo con la pubertad, un aumento del tamaño del bazo y un aumento del CCL18/PARC.
individualizada durante el seguimiento de los pacientes en función de los objetivos alcanzados. Hay que recordar que es necesario monitorizar la curva de crecimiento así como el desarrollo puberal y que no debe suspenderse el TSE durante la infancia. En nuestros pacientes hemos objetivado la eficacia del tratamiento descrita previamente en otros trabajos5. No han tenido efectos adversos hasta la actualidad.
Conclusiones Es muy importante realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad para iniciar el tratamiento, ya que disminuye la morbilidad de la enfermedad y el riesgo de complicaciones tardías. La dosis debe ser
Conflicto de intereses Las autoras declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, Yee JD. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160:603-8. 2. Grabowski GA, Andria G, Baldellou A, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, et al. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: presentation, diagnosis and assessment. Consensus statements. Eur J Pediatr. 2004;163:58-66. 3. Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol. 2005;41:4-14. 4. Baldellou A, Andria G, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, et al. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr. 2004;163:67-75. 5. Andersson H, Kaplan P, Kacena K, Yee J. Eight-year clinical outcomes of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1. Pediatrics. 2008;122:1182-90.