Hemorragias en pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular

ORIGINALES

Hemorragias en pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular A. Vallano Ferraza, b, c, C. Pedrós Cholvic, E. Montané Estevac, F. Bejarano Romeroa, A. López Andrésa, G. Cereza Garcíac y J. M.a Arnau de Bolósa, b, c b

a Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari Vall d´Hebron. Departamento de Farmacología, Terapéutica y Toxicología. Universidad Autónoma de Barcelona. c Fundació Institut Català de Farmacologia.

Objetivo. Se han descrito diversos casos de pacientes con hemorragias graves por heparinas de bajo peso molecular (HBPM). El objetivo del estudio fue analizar los factores de riesgo hemorrágico de los pacientes diagnosticados de hemorragia por HBPM. Método. Estudio retrospectivo (1989-1999) de los pacientes diagnosticados de hemorragias por HBPM en un hospital universitario de tercer nivel. Se revisaron: a) las historias clínicas de los archivos hospitalarios y b) las notificaciones de reacciones adversas a medicamentos de un programa de monitorización intensiva de reacciones adversas hospitalarias. Se recogió información de las variables clínicas de los pacientes, del tratamiento, de la localización y de la gravedad de la hemorragia. Resultados. Se identificaron 36 pacientes diagnosticados de hemorragias por HBPM. La edad mediana de los pacientes fue de 76 años (mínimo 39 y máximo 94 años). En 11 (31%) pacientes la hemorragia se originó durante un tratamiento ambulatorio que motivó ingreso hospitalario. Todos los pacientes presentaban uno o más factores de riesgo hemorrágico: edad ≥ 65 años (34; 94%); comorbilidad de riesgo hemorrágico (28; 78%); uso de antiagregantes plaquetarios o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (17; 47%); duración del tratamiento > 7 días (17; 47%), y uso de dosis anticoagulantes (16; 44%). Las hemorragias más frecuentes fueron las gastrointestinales y las musculares (24; 67%). La mayoría de pacientes presentaron hemorragias mayores (26; 72%), y en 5 casos fueron mortales. En ningún paciente se ajustó la dosis mediante la monitorización de la actividad anti-Xa. Conclusiones. La mayoría de pacientes con hemorragias por HBPM tienen diversos factores de riesgo hemorrágico. Es necesaria una valoración cuidadosa de los factores de riesgo hemorrágico de los pacientes cuando se utilizan HBPM, y en especial en los tratamientos ambulatorios. Se deberían ajustar la dosis de las HBPM en los pacientes con factores de riesgo hemorrágico. PALABRAS CLAVE: heparinas de bajo peso molecular, heparinas fraccionadas, hemorragias, factores de riesgo.

Hemorrhages among patients treated with low-molecular-weight heparins Objective. Several cases have been reported of patients with severe hemorrhages caused by lowmolecular-weight heparins (LMWH). The objective of the present report was to analyse risk factors for hemorrhage among patients diagnosed of hemorrhage due to LMWH. Methods. Retrospective study (1989-1999) of patients diagnosed of LMWH hemorrhages in a third-level teaching hospital. A review was made of: a) clinical records from hospital files; b) reports of adverse drug reactions from a program on intensive surveillance of hospital adverse reactions. Information was collected of clinical perameters of patients, treatment, site, and severity of hemorrhage. Results. A total of 36 patients diagnosed of LMWH hemorrhages were identified. The median age of patients was 76 years (range: 39 to 94 years). In 11 (31%) patients, hemorrhage originated during an ambulatory treatment, which prompted hospital admission. All patients had one or more risk factors for hemorrhage: age ≥ 65 years (34; 94%); comorbidities with hemorrhagic risk (28; 78%); use of platelet anti-aggregants or NSAIDs (17; 47%); length of treatment > 7 days (17; 47%) and use of anticoagulant doses (16; 44%). Hemorrhages occurred most commonly in the gastrointestinal tract and muscles (24; 67%). Most patients had major hemorrhages (26; 72%); and in 5 cases hemorrhages were fatal. In no patient was the dose adjusted by anti-Xa activity monitoring. Conclusions. Most patients with LMWH hemorrhages have different risk factors for hemorrhage. A careful assessment of hemorrhagic risk factors on patients is needed when LMWH are used, particularly in the ambulatory setting. LMWH doses should be adjusted in patients with hemorrhagic risk factors. KEY WORDS: low-molecular-weight heparins, fractionated heparins, hemorrhages, risk factors.

Vallano Ferraz A, Pedrós Cholvi C, Montané Esteva E, Bejarano Romero F, López Andrés A, Cereza García G, Arnau de Bolós JM. Hemorragias en pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular. Rev Clin Esp 2002; 202(11):583-7.

Correspondencia: A. Vallano Ferraz. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari Vall d´Hebron. Passeig Vall d´Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 20 de diciembre de 2001

Introducción Los resultados de los primeros estudios realizados en modelos animales indicaban que las heparinas fraccionadas o heparinas de bajo peso molecular (HBPM) Rev Clin Esp 2002;202(11):583-7

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causaban menos hemorragias que las heparinas no fraccionadas, cuando se administraban a dosis antitrombóticas equivalentes 1. A partir de estos datos se sugirió que con las HBPM se podía conseguir la posibilidad de disociar los efectos antitrombóticos y los efectos hemorrágicos de las heparinas. Posteriormente, diversos metaanálisis demostraron la eficacia y la seguridad de las HBPM en la prevención 2,3 y el tratamiento 4-10 de la enfermedad tromboembólica venosa, aunque no se constató una menor incidencia de hemorragias en comparación con las heparinas no fraccionadas. También se ha demostrado la eficacia y seguridad de las HBPM en el tratamiento del síndrome coronario agudo (angina inestable y/o infarto sin onda Q) 11,12. No obstante, a pesar de los datos de seguridad procedentes de los ensayos clínicos, en la práctica clínica se han descrito algunos casos de hematomas espinales en pacientes a los que se realizó anestesia regional y también se les había administrado HBPM 13-17. La descripción de estos casos ha suscitado preocupación y ha generado una alerta en relación con la seguridad de las HBPM. La Comisión Farmacoterapéutica del Área General del Hospital Universitario Vall d´Hebron consideró necesario revisar los casos de hemorragia en pacientes tratados con HBPM. El objetivo del estudio, por tanto, fue evaluar los factores de riesgo de los pacientes diagnosticados de hemorragia por HBPM.

b) Antecedentes de hemorragia previa. c) Enfermedades que aumentaran el riesgo de sangrado (hipertensión arterial, nefropatía, hepatopatía, úlcera gastrointestinal, coagulopatía). d) Exploraciones diagnósticas o terapéuticas que aumentaran el riesgo hemorrágico. e) Dosis anticoagulantes de las HBPM. f) Duración del tratamiento con HBPM superior a 7 días. g) Otros tratamientos farmacológicos concomitantes que aumentaran el riesgo hemorrágico (antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos [AINE], trombolíticos). Las dosis de HBPM se clasificaron en dos categorías: 1) Dosis profilácticas (dosis diaria de enoxaparina de 2.000 a 4.000 UI anti-Xa, equivalente a 20-40 mg, y dosis diaria de nadroparina de 2.850 a 5.700 UI anti-Xa). 2) Dosis anticoagulantes (dosis diaria de enoxaparina > 4.000 UI anti-Xa y dosis diaria de nadroparina > 5.700 UI anti-Xa). La gravedad de las hemorragias se clasificó según el índice de gravedad de las hemorragias establecido por Landefeld et al 18 en tres categorías: a) hemorragias mayores; b) hemorragias menores, y c) hemorragias no graves.

Análisis estadístico Los datos se analizaron mediante el programa estadístico SPSS 9.0 para Windows. Se realizó una estadística descriptiva.

Resultados Características de los pacientes

Método Diseño del estudio Estudio observacional retrospectivo de una serie de casos, durante el período comprendido entre enero de 1989 y marzo de 2000, en el Área General del Hospital Universitario Vall d’Hebron. A partir del archivo de historias clínicas se seleccionaron las historias con el código ICD-9 de hemorragia por anticoagulantes (E934.2) en los diagnósticos de alta hospitalaria. Además, también se incluyeron los casos identificados por el programa de monitorización intensiva de reacciones adversas del hospital, que realiza el Servicio de Farmacología Clínica. Se incluyeron los casos de hemorragia relacionados con la utilización de las HBPM. Se excluyeron los casos de hemorragias por anticoagulantes orales y por heparinas no fraccionadas, y también los casos en los que no se pudo obtener información o bien la información contenida en las historias clínicas era insuficiente.

Variables analizadas Se recogió información sobre las siguientes variables mediante un cuaderno de recogida de datos estructurado: 1) Demográficas (edad y sexo) y clínicas de los pacientes (enfermedades de base). 2) De tratamiento (dosificación diaria, duración del tratamiento, otros tratamientos asociados de riesgo). 3) De acontecimientos clínicos (inicio de la hemorragia, localización de la hemorragia, alteraciones clínicas y analíticas, y gravedad clínica). Los pacientes se clasificaron en dos categorías según la presencia o no de factores de riesgo. Fueron considerados factores de riesgo hemorrágico los siguientes: a) Edad > 65 años.

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Se seleccionaron 243 casos, 228 a partir del archivo de historias clínicas y 15 casos —que no constaban en el archivo— se identificaron a partir del programa de monitorización intensiva de reacciones adversas del hospital. En la figura 1 se muestran las causas de exclusión tras la revisión de las historias clínicas y los casos finalmente analizados. Durante el período de estudio se identificaron 36 pacientes con hemorragias por HBPM. La mediana de la edad de los pacientes fue de 76 años (mínima 39 y máxima 94 años); 20 (56%) fueron mujeres y 16 (44%) hombres. La mayoría de pacientes (31; 86%) tenían otras enfermedades asociadas. Las enfermedades de base más frecuentes de los pacientes fueron: cardiopatías (18), vasculopatías periféricas arteriales y venosas (10), diabetes mellitus (7), accidentes vasculares cerebrales (7) y broncopatías crónicas obstructivas (5). Todos los pacientes tenían factores de riesgo hemorrágico: 3 pacientes un factor, 4 dos, 13 tres, 12 cuatro, y 4 cinco. En la tabla 1 se muestran los principales factores de riesgo hemorrágico. La mayoría de pacientes eran mayores de 65 años (34; 95%) y presentaban enfermedades que podían aumentar el riesgo de sangrado de las HBPM (28; 78%). Cabe destacar que 11 pacientes (30%) tenían una insuficiencia renal —con cifras de creatinina sérica superiores a 2 mg/100 ml— aguda (4 pacientes) o crónica (7 pacientes), 2 una insuficiencia hepática (1 paciente una cirrosis hepática no filiada y 1 paciente una cirrosis hepática por virus C) y otros 2 una coagulopatía (1 paciente con un déficit congénito de los

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243 historias clínicas revisadas Causas de exclusión 79: codificaciones diagnósticas erróneas (12%) (ausencia de sangrado o uso de anticoagulantes) 18: historia clínica no disponible (7%) 7: datos clínicos incompletos (3%) 45: hemorragias asociadas al uso de heparinas no fraccionadas (18,5%) 58: hemorragias asociadas al uso de anticoagulantes orales (24%)

Fig. 1. Pacientes seleccionados y causas de exclusión de los pacientes. HBPM: heparinas de bajo peso molecular.

36 casos de hemorragias por HBPM (15%)

factores vitamina K dependientes y 1 paciente con un déficit de la agregación plaquetaria). Además, a 17 pacientes (47%) también se les administraban otros medicamentos que podían aumentar el riesgo de sangrado de las HBPM: antiagregantes plaquetarios (9 pacientes) y AINE (7 pacientes) y combinaciones de ambos (1 paciente). Se realizaron exploraciones diagnósticas o terapéuticas de riesgo a 4 pacientes (cirugía previa y colocación de catéteres). Dos pacientes tenían antecedentes de una hemorragia previa (una hemorragia digestiva por anticoagulantes orales en un paciente y un hematoma de pared abdominal con una HBPM en otro paciente). Tratamiento Se administró enoxaparina a 27 (75%) pacientes, nadroparina a 8 (22%) y fue desconocida la HBPM que se administró a 1 paciente. La dosis diaria fue anticoagulante en 16 (44%) pacientes y profiláctica en 15 (42%). En 5 pacientes se desconoció la dosificación administrada. La mediana de la dosis diaria de enoxaparina fue de 4.000 UI anti-Xa (mínima 2.000 y máxima 16.000) y la de nadroparina de 7.600 UI TABLA 1 Factores de riesgo hemorrágico de los pacientes Factores de riesgo

Edad ≥ 65 años Comorbilidad asociada con riesgo hemorrágico Uso de otros fármacos con riesgo hemorrágico Duración prolongada del tratamiento Dosis anticoagulantes Exploraciones diagnósticas y terapéuticas con riesgo hemorrágico Antecedentes de hemorragias previas 1

nº pacientes (n = 36)1

(%)

34 28

(94) (78)

17

(47)

17 16 4

(47) (44) (11)

2

(6)

Un paciente podía presentar uno o más factores de riesgo.ddd

anti-Xa (mínima 2.850 y máxima 13.300). La duración de la administración de las HBPM fue menor de 7 días en 18 pacientes (50%), de 7 a 30 días en 9 (25%), superior a 30 días en 8 (22%) y fue desconocida en 1 (3%). En ningún paciente se ajustó la dosis mediante la monitorización de la actividad anti-Xa. Acontecimientos clínicos Las hemorragias se presentaron durante la estancia hospitalaria en 25 pacientes (69%), y en 11 (31%) pacientes las hemorragias ocurrieron durante un tratamiento ambulatorio y fueron motivo de ingreso en el hospital. En la tabla 2 se muestran los factores de riesgo hemorrágico de los pacientes y la gravedad de las hemorragias. La mayoría de los pacientes presentaron hemorragias mayores (26; 72%), y en 5 pacientes las hemorragias fueron mortales. En la tabla 3 se presentan las localizaciones hemorrágicas y la gravedad de las hemorragias. Las más frecuentes fueron las gastrointestinales (12 pacientes) y las musculares (12 pacientes). Otras localizaciones menos frecuentes, pero muy graves, fueron las retroperitoneales TABLA 2 Factores de riesgo hemorrágico de los pacientes y gravedad de las hemorragias Factores de riesgo

Edad ≥ 65 años Comorbilidad asociada con riesgo hemorrágico Uso de otros fármacos con riesgo hemorrágico Duración prolongada del tratamiento Dosis anticoagulantes Exploraciones diagnósticas y terapéuticas con riesgo hemorrágico Antecedentes de hemorragias previas

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Hemorragia Hemorragia menor mayor (n = 10) (n = 26)

9 (90%) 6 (60%)

25 (96%) 22 (85%)

4 (40%)

13 (50%)

6 (60%) 3 (30%)

11 (42%) 13 (50%)

1 (10%) 1 (10%)

3 (11,5%) 1 (4%)d

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TABLA 3 Localización y gravedad de las hemorragias Factores de riesgo

Gastrointestinales Musculares Retroperitoneales Cerebrales Múltiples localizaciones Otras* Total

Hemorragias menores n (%)

2 (20) 7 (70)

1 (10) 10 (100)

Hemorragias mayores n (%)

10 (38,5) 5 (19,2) 4 (15,4) 3 (11,5) 3 (11,5) 1 (3,8) 26** (100)

Total n (%)

12 (33,3) 12 (33,3) 4 (11,1) 3 (8,3) 3 (8,3) 2 (5,5) 36 (100)

* Hemorragia ocular (1), hemorragia pélvica (1). ** Cinco hemorragias mayores fueron mortales (tres hemorragias gastrointestinales, una hemorragia cerebral, una hemorragia retroperitoneal).

(4 pacientes) y las cerebrales (3 pacientes). Seis pacientes presentaron signos de shock hemorrágico y 5 una disminución de las cifras de presión arterial < 100 mmHg pero sin signos clínicos de shock. Cinco pacientes ingresaron en unidades de pacientes críticos como consecuencia de la hemorragia. Dos pacientes presentaron un nuevo episodio hemorrágico después del primer episodio. La disminución del hematocrito fue mayor del 10% en 8 pacientes. En 22 (61%) pacientes fue necesaria la administración de dos o más concentrados de hematíes, y en 4 pacientes también se administraron unidades de plasma. Discusión La mayoría de pacientes con hemorragias por HBPM tienen factores de riesgo hemorrágico y, sin embargo, no siempre se realiza un ajuste de la dosis en función del riesgo. Se ha evaluado la eficacia y seguridad de las HBPM en numerosos ensayos clínicos 2-12, pero en éstos se han excluido a los pacientes con factores de riesgo (por ejemplo, insuficiencia renal y hepática), que en la práctica clínica también suelen ser tratados. En este sentido, es importante resaltar que todos los pacientes de nuestra serie tenían uno o más factores de riesgo hemorrágico: edad avanzada, comorbilidad de riesgo hemorrágico, tratamientos con dosis anticoagulantes durante períodos prolongados y junto con otros fármacos que también aumentan el riesgo hemorrágico. Existen pocos estudios que evalúen la seguridad de las HBPM en la práctica clínica habitual. En un estudio previo, Nieuwenhuis et al 19 evaluaron los factores de riesgo hemorrágico durante el tratamiento del tromboembolismo venoso con heparinas, fraccionadas o no fraccionadas. El factor de riesgo hemorrágico más importante fue el mal estado general previo de los pacientes; y en menor magnitud otros factores de riesgo fueron los antecedentes de hemorragias previas, la cirugía, los traumatismos recientes y la superficie corporal. Además, el riesgo también se relacionó con la dosis y el efecto anticoagulante, sobre todo cuando las concentraciones medias de actividad anti-Xa fueron superiores a 0,8 ml 19. Bigaroni et al también indican que entre los pacientes diagnosticados de tromboembo586

lismo venoso y tratados con antiacoagulantes los que tienen un mayor riesgo de sangrado son los de edad avanzada y comorbilidad asociada 20. En una serie de 43 notificaciones a la Food and Drug Administration (FDA) de pacientes con hematomas espinales o epidurales tras la administración de HBPM, también se describieron diversos factores de riesgo: dosis superiores a las recomendadas, intervalos de tiempo inadecuados respecto a las intervenciones quirúrgicas, colocación de catéteres epidurales, administración concomitante de otros medicamentos que aumentaban el riesgo y edad avanzada 17. Aunque en los adultos clínicamente estables no es necesaria la monitorización de la actividad anti-Xa de las HBPM —porque es predecible la acción anticoagulante en relación con la dosis subcutánea administrada— se ha sugerido que en pacientes de riesgo sería conveniente el ajuste de la dosis 19, 21-23. Se ha indicado la necesidad del ajuste de dosis de las HBPM, mediante la monitorización de la actividad anti-Xa en los pacientes con insuficiencia renal o hepática, peso <40 kg o >150 kg, en los niños y las embarazadas, y en los tratamientos prolongados (> 7 días) 21-23. Además, también destacan los errores de prescripción, como por ejemplo la inadecuada asociación de HBPM y AINE, que también se han constatado en otros estudios 17. En definitiva, estos datos sugieren que la seguridad terapéutica de las HBPM aumentaría si se mejorase la calidad de la prescripción. Un hallazgo sorprendente fue la observación de los pacientes ambulatorios tratados con HBPM. Aproximadamente un tercio de las hemorragias eran debidas a tratamientos ambulatorios y motivaban el ingreso en el hospital. No hemos identificado otros estudios en los que se describieran casos de hemorragias originados a partir de tratamientos ambulatorios con HBPM. Durante los últimos años ha aumentado el uso ambulatorio de las HBPM porque se ha prolongado la profilaxis postoperatoria después del alta hospitalaria en pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso. Además, en pacientes diagnosticados de trombosis venosa también se ha planteado la posibilidad de un tratamiento ambulatorio con HBPM durante la fase aguda, en vez del tratamiento hospitalario con heparinas convencionales. Sin embargo, en los ensayos clínicos que han evaluado el tratamiento ambulatorio con HBPM, fueron excluidos casi un tercio de los pacientes porque sólo se seleccionaron a los pacientes clínicamente estables, sin factores de riesgo hemorrágico, y en los que fuera posible un rápido contacto telefónico durante el período de seguimiento 24, 25. En nuestra serie las localizaciones más frecuentes fueron las hemorragias gastrointestinales y las musculares. Se han publicado diversas descripciones de casos de hemorragias musculares 26, 27, retroperitoneales 28, cerebrales 29, oculares 30 y espinales 13-17 relacionadas con la administración de HBPM. En la mayoría de estos casos los pacientes también tenían factores de riesgo hemorrágico y las hemorragias también fueron graves. En un estudio reciente, las localizaciones más frecuentes de las hemorragias ma-

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yores asociadas al uso de heparinas no fraccionadas —cuando se utilizaron como tratamiento de los pacientes diagnosticados de trombosis venosa o tromboembolismo pulmonar— también fueron las gastrointestinales, musculares y retroperitoneales 31. En nuestra serie, a diferencia de otras 17, no se han recogido casos de hemorragias espinales, aunque no se puede descartar que hubieran existido, dado que no se incluyeron a los pacientes ingresados en los servicios de traumatología, ni de ginecología u obstetricia. Es importante resaltar que nuestro estudio presenta diversas limitaciones metodológicas relacionadas con su diseño. En primer lugar, es posible un sesgo de selección de los casos, porque éstos se identificaron a partir de los códigos diagnósticos de las historias clínicas o del programa de monitorización intensiva de reacciones adversas a medicamentos. Por tanto, no se puede descartar que los casos de nuestra serie sean los más graves y representen una sobrestimación de la gravedad de las hemorragias por HBPM. En segundo lugar, también pueden existir sesgos de información de los casos analizados, porque el diseño fue retrospectivo y se recogieron los datos a partir de la información que constaba en las historias clínicas o las notificaciones de reacciones adversas a medicamentos. En tercer lugar, tampoco se puede descartar la existencia de sesgos de resultados por la ausencia de un grupo control. Finalmente, cabe señalar el pequeño número de casos analizados, probablemente debido a una reducida codificación de las hemorragias por anticoagulantes como diagnóstico en las historias clínicas y también a una infranotificación de casos al programa de farmacovigilancia hospitalaria. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones, los resultados del estudio son útiles porque describen las características clínicas de los pacientes con hemorragias que han sido tratados con HBPM en la práctica clínica habitual, y permiten obtener conclusiones de carácter práctico y aplicabilidad clínica. En resumen, los resultados de nuestro estudio sugieren que los pacientes con hemorragias por HBPM presentan factores de riesgo hemorrágico y no se ajusta la dosis en función de este riesgo. La seguridad terapéutica de las HBPM aumentaría si se valorasen los factores de riesgo hemorrágico de los pacientes y se ajustaran las dosis en función del riesgo. BIBLIOGRAFÍA 1. Carter CJ, Kelton JG, Hirsch J, Cerskus A, Santos AV, Gent M. The relationship between the hemorrhagic and antithrombotic properties of low molecular weight heparin. Blood 1982;59:1239-45. 2. Nurmohamed MB, Rosendaal FR, Büller HR, Dekker E, Homes DW, Vandebroucke JP, et al. Low molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta-analysis. Lancet 1992; 340:152-6. 3. Leizorovicz A, Haugh MC, Chapuis FR, Samama MM, Boissel JP. Low molecular weight heparin in prevention of perioperative thrombosis. BMJ 1992;305:913-20. 4. Leizorovicz A, Simonneau G, Decousus H, Boissel JP. Comparison of efficacy and safety of low molecular weights heparins and unfractioned heparin in initial treatment of deep venous thrombosis: an meta-analysis. BMJ 1994;309:299-304. 5. Lensing AW, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J. Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. Arch Intern Med 1995;155:601-7.

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