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Highlights du congrès des JNI 2010
Médecine et maladies infectieuses 40 (2010) 11–16
Highlights du congrès des JNI 2010 C. Amiel Hôpital TENON, Service de virologie, 4 rue de la Chine, 75020 Paris, France.
Les 11èmes Journées Nationales d’Infectiologie (JNI) se sont déroulées du mercredi 9 juin au vendredi 11 juin 2010 au Corum de Montpellier. De nombreux symposiums portant sur l’infection HIV encadraient des sessions comprenant toutes les thématiques de l’infectiologique : infections respiratoires virales et grippe ; infections ostéo-articulaires, endocardites, infections urinaires ; infections tropicales et médecine des voyages ; infections fungiques ; infections à mycobactéries ; bon usage des antibiotiques…. 1. Etude coût-efficacité des pansements à la chlorhexidine pour réduire les infections liées aux cathéters C. Schwebel, L. Bouadma, M. Garrouste-Orgeas, A. Vésin, J.-C. Lucet, J.-F. Timsit L’étude Dressing [1] est une étude coût-efficacité portant sur l’utilisation de pansements à la chlorhexidine (CHX) pour réduire les infections liées aux cathéters (KT) en réanimation (CAD01-02). Elle est le fruit d’une collaboration ente l’hôpital de Grenoble et 2 hôpitaux parisiens (Hôpital Bichat et Saint-Joseph). Au total 1636 patients cathétérisés ont été inclus (équivalent à 2893 jours-KT). C’est un essai randomisé en plan factoriel croisé, portant sur le type de pansement (avec éponge CHX vs standard) et le rythme de réfection des pansements (3 contre 7 jours). Les coûts directs du traitement de l’infection (ILC), de la réfection de pansements et du traitement de l‘allergie à la CHX ont été obtenus par microscoping, et l’estimation du prolongement de séjour imputable à l’ILC a été estimé par un modèle multi-état. L’étude a montré une diminution du risque d’infection liée au cathéter (ILC) de 39 % (IC95 % : 0,39 (0,16 ; 0,93) ; p = 0,03) : 0,6 °/ ° ° jours-KT avec CHX versus 1,4 °/ ° °) [2].
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Même si le coût d’une éponge CHX est plus élevé que celui d’un pansement standard (7,1 euros versus 6,63 euros respectivement), le prolongement du séjour attribuable à l’ILC étant de 11 jours, le surcoût d’une ILC est évalué à 17584 euros. Les éponges CHX permettent une économie de 114 euros pour le bras 3 jours et 61 euros pour le bras 7 jours. En conclusion, un pansement CHX semble coût efficace, même si le taux d’infection est bas. 2. Antibiothérapie par voie générale dans les infections respiratoires basses de l’adulte C. Chidiac L’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps) et la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF), en collaboration avec la Société Française de Pneumologie (SPLF) ont harmonisé leurs messages concernant la prise en charge antibiotique des infections respiratoires basses de l’adulte : pneumonie aiguë communautaire (PAC) et exacerbations de Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). Ces recommandations sont publiées et disponibles sur le site de l’Afssaps : http : //www.afssaps.fr/content/search ? SearchText= infections+ respiratoires+ basses 2.1.
Pneumonie aiguë communautaire de l’adulte (PAC)
La pneumonie aiguë communautaire c’est-à dire acquise en milieu extra-hospitalier ou moins de 48 heures après l’admission à l’hôpital est une affection potentiellement grave qui peut engager le pronostic vital. La décision d’hospitalisation repose sur la recherche et l’analyse de signes de gravité et des facteurs de risque de mortalité présentés dans la Fig. 1.
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Pneumonie communautaire Recherche de signes de gravité :
• atteinte des fonctions supérieures (altération de la conscience), • atteinte des fonctions vitales : - PA systolique < 90 mmHg, - fréquence cardiaque > 120/min, - fréquence respiratoire > 30/min • température < 35°C ou ≥ 40°C • néoplasie associée (cancer actif ou diagnostiqué dans l’année, autre que baso-cellulaire), • pneumonie d'inhalation ou sur obstacle trachéo-bronchique connu ou suspecté.
Oui
ou de situations particulières : • • • •
complication de la pneumonie (notamment suspicion d’épanchement pleural ou d’abcédation) conditions socio-économiques défavorables inobservance thérapeutique prévisible isolement social, notamment chez les personnes âgées
Hospitalisation recommandée
Non
Recherche de facteurs de risque de mortalité :
• âge > 65 ans • insuffisance cardiaque congestive, • maladie cérébro-vasculaire (antécédents d’accident vasculaire cérébral ou ischémique transitoire), • maladie rénale (insuffisance rénale chronique ou élévation de la créatininémie), • maladie hépatique (cirrhose hépatique ou autre hépatopathie chronique), • BPCO, • immunodépression (corticothérapie par voie générale ou traitement immunosuppresseur dans les 6 mois, splénectomie, chimiothérapie dans les 6 mois, SIDA, cachexie...), • drépanocytose homozygote, • antécédent de pneumonie bactérienne, • hospitalisation dans l’année, • vie en institution.
• âge ≤ 65 ans sans ou avec un seul facteur de risque
• âge ≤ 65 ans et deux facteurs de risque
ou
ou
• âge > 65 ans sans facteur de risque
• âge > 65 ans et au moins un facteur de risque
Prise en charge généralement ambulatoire
Hospitalisation recommandée
Fig. 1. Critères de prise en charge en ambulatoire ou à l’hôpital des PAC. Source : http : //www.afssaps.fr/content/search ? SearchText= infections+ respiratoires+ basses
Le sore CRB65 qui ne prend en compte que 4 critères de gravités peut être plus simplement utilisé en ville (Tableau 1). L’antibiothérapie des PAC est probabiliste et tient compte des pathogènes les plus fréquemment impliqués et de la gravité qui peut leur être associée. Streptococcus pneumoniae (pneumocoque) est l’agent pathogène le plus fréquemment isolé (30 à 47 % des cas), suivi des
bactéries « atypiques » à développement intracellulaire ou associé aux cellules (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae et Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila). En cas de PAC post-grippale, les bactéries à prendre en compte sont Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae et les streptocoques du groupe A. Aucun signe clinique, radiologique ou biologique, n’a de
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valeur discriminante suffisante pour identifier le micro-organisme en cause. Il existe cependant des éléments d’orientation (Tableau 2). Le traitement antibiotique doit être instauré dès le diagnostic porté, idéalement dans les 4 heures et de préférence par voie orale. Son efficacité doit être évaluée impérativement après 48-72 heures de traitement. Streptococcus pneumoniae est prioritairement pris en compte du fait de la fréquence et de la gravité potentielle de cette infection. Pour les PAC survenant dans un contexte grippal admises ou non en réanimation, S.pneumoniae reste le premier agent à prendre en compte mais compte tenu de la gravité des patients, l’association
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Tableau 2 Eléments d’orientation diagnostique des Pneumonies Aiguës Communautaires. Eléments en faveur du pneumocoque - agent étiologique le plus fréquent chez le sujet ≥40 ans et/ou avec comorbidité(s) associée(s) ; - début brutal ; - fièvre élevée dès le premier jour ; - malaise général ; - point douloureux thoracique ; - opacité alvéolaire systématisée ; - hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles. Eléments en faveur des bactéries « atypiques » - contexte épidémique (notamment pour Mycoplasma pneumoniae) ; - début progressif en 2 à 3 jours.
Tableau 1 Score CRB 65. Critères du score CRB 65 C : Confusion R : Fréquence respiratoire ≥ 30 / mn B : Pression artérielle systolique < 90 mmHg ou Pression artérielle diastolique ≤ 60 mmHg 65 : Age* ≥ 65 ans
Conduite à tenir
0 critère : traitement ambulatoire possible ≥ 1 critère : évaluation à l’hôpital
« C » pour confusion, « R » pour respiratoire, « B » pour « blood pressure » et « 65 » pour 65 ans. * Plus que l’âge civil, l’âge physiologique - notamment chez les patients sans co-morbidité est à prendre en compte
Source : http : //www.afssaps.fr/content/search ?
Eléments en faveur d’une légionellose - contexte épidémique ou « situation à risque » (voyage, thermes, exposition à de l’eau en aérosol contaminée…) ; - co-morbidité(s) fréquente(s) ; - tableau clinique évocateur (1/3 des cas) avec pneumonie d’allure sévère, début progressif, sans signe ORL, pouls dissocié, atteinte souvent bilatérale ; - présence de signes extra-thoraciques : digestifs (douleurs abdominales, vomissements, diarrhée), neurologiques (troubles de la conscience, céphalées, myalgies) ; - échec des Bêta-lactamines actives sur le pneumocoque. Source : http://www.afssaps.fr/content/search?SearchText=infections+respiratoires +basses
Tableau 3 Antibiothérapie probabiliste des PAC de l’adulte sans signe de gravité. Premier choix
Echec à 48 h
Suspicion de pneumocoque (début brutal)
Amoxicilline
Doute entre pneumocoque et bactéries « atypiques »
Amoxicilline
Macrolide ou FQAP (lévofloxacine) ou pristinamycine (ou télithromycine) Hospitalisation si deuxième échec FQAP (lévofloxacine) ou pristinamycine (ou télithromycine) Hospitalisation si deuxième échec
Sujet présumé sain, sans signe de gravité
ou pristinamycine ou télithromycine Suspicion de bactéries « atypiques »
Macrolide
Hospitalisation/réévaluation diagnostique et thérapeutique** Amoxicilline ou FQAP (lévofloxacine) ou pristinamycine (ou télithromycine) Hospitalisation si deuxième échec
Adulte avec co-morbidité ou sujet âgé ambulatoire (hors institution) sans signe de gravité Amoxicilline / acide clavulanique ou FQAP (lévofloxacine) ou ceftriaxone*
Hospitalisation
* IV, IM ou SC, si voie orale impossible ** Hospitalisation : la pristinamycine et la télithromycine étant actives sur le pneumocoque et les bactéries atypiques, leur échec doit conduire à une réévaluation diagnostique et thérapeutique
Source : http://www.afssaps.fr/content/search?SearchText=infections+respir
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Tableau 4 Antibiothérapie probabiliste des PAC graves (Unité de Soins Intensifs ou réanimation)
traitement des pneumonies communautaires lorsqu’aucun autre antibiotique ne peut être utilisé (Tableau 4).
Sujet jeune, sujet âgé, sujet avec co-morbidité(s)
C3G IV (céfotaxime IV ou ceftriaxone IV) + macrolide IV ou FQAP (lévofloxacine)*
2.2. Exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive de l’adulte
Facteurs de risques de Pseudomonas : bronchectasies, mucoviscidose, antécédents d’exacerbations de BPCO dues à P. aeruginosa
Bêta-lactamine anti-Pseudomonas** : - pipéracilline/tazobactam - ou céfépime - ou carbapénème*** : - imipénème/cilastatine - ou méropénème - ou doripénème + aminoside (amikacine ou tobramycine) au maximum 5 jours + antibiotique actif sur les bactéries intracellulaires : macrolide IV ou FQAP IV (lévofloxacine)
Le diagnostic de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) repose sur les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) effectuées en dehors de tout épisode d’exacerbation, chez des sujets à risque de BPCO (tabac) et/ou devant une symptomatologie chronique (toux, expectoration, dyspnée) et/ou devant des épisodes de bronchite aiguë à répétition. Les EFR permettent de mesurer 2 paramètres importants : le rapport volume expiratoire maximal en une seconde sur capacité vitale (VEMS/CV) qui permet d’affirmer le trouble ventilatoire obstructif et le VEMS, qui permet d’évaluer la sévérité de cette obstruction. On définit ainsi 4 stades de BPCO d’après GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) : - Stade I : BPCO légère ; VEMS/CV < 70 % ; VEMS ≥ 80 % des valeurs prédites ; pas de dyspnée. - Stade II : BPCO modérée ; VEMS/CV < 70 % ; 50 % ≤ VEMS < 80 % des valeurs prédites ; dyspnée d’effort inconstante. - Stade III : BPCO sévère ; VEMS/CV < 70 % ; 30 % ≤ VEMS < 50 % des valeurs prédites ; dyspnée d’effort. - Stade IV : BPCO très sévère ; VEMS/CV < 70 % ; VEMS < 30 % des valeurs prédites ou VEMS < 50 % des valeurs prédites en présence d’insuffisance respiratoire (PaO2 < 60 mmHg) ou de signes cliniques d’insuffisance cardiaque droite ; Dyspnée au moindre effort ou dyspnée de repos. S’agissant d’une pathologie inflammatoire des bronches dont l’origine n’est pas toujours infectieuse (et notamment bactérienne), il convient de ne pas traiter toute
Les fluoroquinolones anti-pneumococciques (FQAP) ne doivent pas être prescrites si le malade a reçu une fluoroquinolone, quelle qu’en soit l’indication, dans les 3 derniers mois. Il est recommandé de les utiliser avec prudence en institution (risque de transmission de souches résistantes) et chez les sujets âgés sous corticothérapie par voie générale (risque accru de tendinopathie). * La lévofloxacine a fait la preuve de son efficacité clinique dans les PAC sévères de réanimation et la légionellose, et est à ce titre, la fluoroquinolone respiratoire à utiliser préférentiellement. La moxifloxacine par voie orale et intraveineuse est réservée au traitement des pneumonies communautaires lorsqu’aucun autre antibiotique ne peut être utilisé. ** La ceftazidime n’est pas recommandée en raison d’une activité intrinsèque insuffisante sur S. pneumoniae. *** L’ertapénème n’est pas recommandé en raison d’une activité intrinsèque insuffisante sur P. aeruginosa.
Source : http://www.afssaps.fr/content/search?SearchText=infections+respiratoires+basse
d’un antibiotique actif sur les pathogènes intracellulaires est admise (Tableau 3). La lévofloxacine a fait la preuve de son efficacité clinique dans les PAC sévères de réanimation et la légionellose, et est à ce titre, la fluoroquinolone respiratoire à utiliser préférentiellement. La moxifloxacine par voie orale et intraveineuse est réservée au
Tableau 5 Antibiothérapie probabiliste des exacerbations de BPCO. Stade clinique de gravité de la BPCO évalué en dehors de toute exacerbation
Indications à l’antibiothérapie
En absence d’EFR connus
Résultats EFR connus
Absence de dyspnée Dyspnée d’effort
VEMS > 50% VEMS < 50%
Pas d’antibiotique Antibiothérapie seulement si expectoration franchement purulente verdâtre
Dyspnée au moindre effort ou dyspnée de repos
VEMS < 30%
Antibiothérapie systématique + recherche des autres causes d’exacerbation de la dyspnée
Source : http://www.afssaps.fr/content/search?SearchText=infections+respiratoires+bass
Choix de l’antibiothérapie
Amoxicilline ou céfuroxime-axétil ou cefpodoxime-proxétil* ou céfotiamhexétil* ou macrolide ou pristinamycine ou télithromycine 1 Amoxicilline/acide clavulanique ou céphalosporine de 3e génération injectable (céfotaxime ou ceftriaxone) ou FQAP (lévofloxacine)
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exacerbation de bronchopneumopathie chronique obstructive par des antibiotiques. L’argument clinique prépondérant en faveur de l’étiologie bactérienne d’une exacerbation de BPCO est la mise en évidence d’une purulence verdâtre franche des crachats. L’indication d’une antibiothérapie repose également sur le stade de la BPCO apprécié, en l’absence de résultats d’EFR, sur l’existence et l’importance d’une dyspnée, toujours évaluée en dehors de toute exacerbation (Tableau 5). La survenue d’un échec thérapeutique d’une antibiothérapie bien conduite impose d’éliminer une infection parenchymateuse par la radiographie de thorax, et de rechercher une infection due à P.aeruginosa chez les patients présentant une BPCO évoluée. Outre l’antibiothérapie, la prise en charge de la BPCO est basée sur d’autres mesures associées : arrêt du tabac, bronchodilatateur en aérosol-doseur, courte corticothérapie par voie générale en cas de bronchospasme, kinésithérapie respiratoire, contre-indication des antitussifs, vaccinations antigrippale et anti-pneumococcique. Le choix de l’antibiotique et de la voie d’administration dépendent de la gravité de la maladie et du terrain. En dehors des durées précisées dans les tableaux, la durée du traitement des exacerbations est classiquement de 7 à 14 jours (10 jours en moyenne). 3. Télaprévir et hépatite C chronique A. Miara, directeur Médical Jansen Cilag Les derniers résultats portant sur le Telaprévir (TVR) ont été rapportés, et peuvent être retrouvés dans les publications correspondantes : Hutchison et al (NEJM du 30/04/09 pour l’étude PROVE1), Hezode et al (NEJM du 30/04/09 pour l’étude PROVE2), Hutchison et al (NEJM du 08/04/10 pour l’étude PROVE3) [3]. Le TVR est un inhibiteur de protéase (IP) dirigé contre la sérine protéase NS 3-4A du virus de l’hépatite C (VHC). Deux essais sont rapportés chez les patients naïfs infectés par un VHC de génotype 1 : PROVE 1 avec 37 centres aux Etats-Unis et PROVE 2 avec 28 centres européens ; PROVE voulant dire « PROtease inhibition for Viral Evaluation. Dans l’essai PROVE1, les 263 patients étaient inclus dans 1 des 4 bras suivants : - Traitement classique pendant 48 semaines : Peg-IFN α2a 180 µg + RBV 1000 ou 1200 mg selon le poids (+ /- 75 kg) : bras PR48 (75 patients). - Trithérapie PEG-IFN + ribavirine (RBV) + TPV (750mg/8h) pendant 12 semaines : bras T12PR12 (17 patients). - Trithérapie PEG-IFN + ribavirine (RBV) + TPV (750mg/8h) pendant 12 semaines puis bithérapie Peg-IFN + RBV pendant encore 12 semaines : bras T12PR24 (79 patients). - Trithérapie PEG-IFN + ribavirine (RBV) + TPV (750mg/8h) pendant 12 semaines puis bithérapie Peg-IFN + RBV pendant encore 36 semaines : bras T12PR48 (79 patients). Dans l’essai PROVE2, les 334 patients étaient inclus dans 1 des 4 bras suivants (dont 3 bras étaient identiques à ceux de PROVE 1) : - Traitement classique : bras PR48 (82 patients).
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- Bras T12PR12 (82 patients). - Bras T12PR24 (81 patients). - Bras T12P12 (78 patients), le seul bras n’utilisant pas de ribavirine. Les patients étaient suivis pendant 72 semaines. La majorité des patients dans Prove 1 avaient 1 génotype 1a (60 %) et dans Prove 2 un génotype 1b. Le critère principal de jugement était la réponse virologique soutenue (RVS) 24 semaines après l’arrêt du traitement. Le taux de RVS obtenu était le suivant : - Bras standard PR48 de PROVE 1 et PROVE2 : 41 % et 46 % respectivement. - Bras T12PR24 de PROVE1 et PROVE2 : 61 % et 69 % respectivement. - Bras T12PR48 de PROVE1 : 67 %. Le taux de rechute pour les traitements de 24 et de 48 semaines était respectivement de 2 et 6 % dans Prove 1, bien inférieur au taux de 23 % observé dans le groupe contrôle de bithérapie. L’échappement virologique était défini par une augmentation de plus de 1 log de la charge virale par rapport à la valeur la plus basse, ou une augmentation de plus de 100 UI/ml après avoir obtenu une indétectabilité. Le taux d’échappement était de 7 % dans PROVE1 et de 3 % dans PROVE2. Un second essai pilote évaluait l’association PEG-IFN a2a et a2b avec du TVR à la même posologie de 750mg toutes les 8h ou à la posologie de 1125mg toutes les 12h. Dans cette étude C208, la durée du traitement était basée sur la réponse virologique entre les semaines 4 et 20. La RVS était meilleure que dans l’essai Prove, de l’ordre de 80 % dans cet essai incluant 40 patients par bras répartis dans 4 bras Il n’y avait pas de différence après ajustement sur l’ARN-VHC et le génotype. Ceci est à confirmer par un essai de phase III. Parmi les évènements indésirables les plus fréquents, on retrouve les éruptions cutanées (40 %), le prurit et l’anémie. Au total 16 à 31 % des patients arrêtent leur traitement dans les essais PROVE et C208 respectivement, dont 7 % en raison de l’éruption et 1 à 2 % en raison de l’anémie (l’érythropoïétine n’était pas autorisée). Dans PROVE1, le temps médian jusqu’à l’arrêt du traitement secondaire à une éruption cutanée était de 73 jours (8-88) ; toutes les éruptions éteint réversibles à l’arrêt du traitement Pour les patients en échec d’un traitement antérieur, ce qui représente environ un patient sur 2, il n’y a pas d’option thérapeutique actuellement. C'est pourquoi l’essai PROVE3 (Amérique du Nord et Canada) a été mis en place, et qui comparait une bithérapie classique de 24 ou 48 semaines à une trithérapie selon un schéma à 4 bras : - Traitement classique : bras PR48 (114 patients). - Bras T12PR24 (115 patients). - Bras T24PR24 (113 patients). - Bras T24P24 (111 patients), le seul bras n’utilisant pas de ribavirine. Le taux de RVS était de 14 % dans le groupe contrôle (bithérapie), de 51 % dans le groupe T12PR24, 53 % dans le groupe T24PR48 et 24 % dans le groupe T24P24. La réponse est meilleure chez les rechuteurs que chez les non répondeurs (jusqu’à 76 % et 39 % respectivement).
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C. Amiel / Highlights du congrès des JNI 2010
L’évènement indésirable le plus fréquent était le rash dans les bras TVR (éruption maculo-papuleuse) survenant chez 51 % des patients (rash sévère dans 5 % des cas). Les résultats de ces essais montrent la nécessité de maintenir la ribavirine dans les essais thérapeutiques, l’intérêt du TVR pour augmenter le pourcentage de RVS, tout en veillant à bien gérer les évènements indésirables sous TVR, principalement les éruptions cutanées. 4. Vaccination contre le virus de l’hépatite B chez les patients infectés par le VIH O. Launay Un essai de vaccination contre le virus de l’hépatite B chez les patients infectés par le VIH a été présenté par Odile Launay [4]. Les patients devaient avoir plus de 200 lymphocytes CD4/ mm3 à l’inclusion et recevaient le GenHevac B selon 3 schémas possibles : - 3 × 20 µg à M0, M1, M6 (en intramusculaire) = bras IM3 - 4 × 40 µg à M0, M1, M2, M6 (en intramusculaire) = bras IM4 - 4 × 40 µg à M0, M1, M2, M6 (en intradermique) = bras ID4 L’efficacité immunologique était définie par un titre d’Ac anti-HBs supérieur ou égal à 10 mU/ml, 1 mois après la dernière injection (M7). Les patients avec un titre d’Ac > 100 mU étaient considérés comme des « répondeurs forts ». Cet essai randomisé de phase III/IV a inclus environ 140 patients par bras, d’un âge médian de 43 ans, avec un nadir de CD4 à 207/mm3 et un taux de CD4 à 503/mm3 à J0. Soixante dix huit pourcent des patients avaient une charge virale plasmatique indétectable.
La fréquence des répondeurs (R) et des répondeurs forts (RF) était respectivement de 65 et 40 % dans le bras IM3, de 82 et 72 % dans le bras IM4, et de 77 et 53 % dans le bras ID3. Les schémas IM4 et ID4 ont donné ainsi des résultats significativement meilleurs que pour le bras standard. Le plus fort pourcentage de réponse et la rapidité la plus élevée de réponse était dans le bras IM4 (46 % de R à S8 après 2 injections, 76 % après 3 injections). Parmi les facteurs prédictifs de séroconversion à M7, on trouvait le sexe féminin (odd ratio de 2,55), l’âge jeune (OR de 5,45 pour IM4 et 1,85 pour ID4), le tabac (OR 0,45), la charge virale (OR 0,41). Les sujets étaient donc meilleurs répondeurs s’ils étaient de sexe féminin, jeunes, non fumeurs et s’ils avaient une CVp basse ; le taux de lymphocytes CD4 n’était pas prédictif. Cet essai a donc démontré la supériorité des 2 schémas alternatifs par rapport au schéma standard.
Références 1.
2.
3.
4.
Schwebel C, Bouadma L, Garrouste-Orgeas M, Vésin A, Lucet JC, Timsit JF. Étude de coût-efficacité de pansements à la chlorhexidine pour réduire les infections liées aux cathéters en réanimation – Étude Dressing. Med mal Inf 2010, vol 40, hors série 1 ; abstract CAD 01-02. Timsit JF, Schwebel C, Bouadma L, Geffroy A, Garrouste-Orgeas M, Pease S et al. Chlorhexidine-Impregnated Sponges and Less Frequent Dressing Changes for Prevention of Catheter-Related Infections in Critically Ill Adults : A Randomized Controlled Trial. JAMA 2009;301:1231-41. Miara A, Pol S, Benhamou Y, Marcellin P, Hézode C, McHutchison J et al. Efficacité du Telaprevir (TVR) chez les patients jamais ou antérieurement traités ayant une hépatite chronique C de génotype 1: résultats finaux des essais de phase II. Med mal Inf 2010, vol 40, hors série 1 ; abstract COL 06-03. Launay O, van der Vliet D, Rosenberg A, Lortholary O, Piroth L, Rey D et al. ANRS HB03 VIHVAC-B : essai randomisé comparant l’immunogénicité et la tolérance de 3 stratégies de vaccination contre l’hépatite B chez des adultes infectés par le VIH. Med mal Inf 2010, vol 40, hors série 1 ; abstract COL 06-04.
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Même si le coût d’une éponge CHX est plus élevé que celui d’un pansement standard (7,1 euros versus 6,63 euros respectivement), le prolongement du séjour attribuable à l’ILC étant de 11 jours, le surcoût d’une ILC est évalué à 17584 euros. Les éponges CHX permettent une économie de 114 euros pour le bras 3 jours et 61 euros pour le bras 7 jours. En conclusion, un pansement CHX semble coût efficace, même si le taux d’infection est bas. 2. Antibiothérapie par voie générale dans les infections respiratoires basses de l’adulte C. Chidiac L’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps) et la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF), en collaboration avec la Société Française de Pneumologie (SPLF) ont harmonisé leurs messages concernant la prise en charge antibiotique des infections respiratoires basses de l’adulte : pneumonie aiguë communautaire (PAC) et exacerbations de Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). Ces recommandations sont publiées et disponibles sur le site de l’Afssaps : http : //www.afssaps.fr/content/search ? SearchText= infections+ respiratoires+ basses 2.1.
Pneumonie aiguë communautaire de l’adulte (PAC)
La pneumonie aiguë communautaire c’est-à dire acquise en milieu extra-hospitalier ou moins de 48 heures après l’admission à l’hôpital est une affection potentiellement grave qui peut engager le pronostic vital. La décision d’hospitalisation repose sur la recherche et l’analyse de signes de gravité et des facteurs de risque de mortalité présentés dans la Fig. 1.
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Pneumonie communautaire Recherche de signes de gravité :
• atteinte des fonctions supérieures (altération de la conscience), • atteinte des fonctions vitales : - PA systolique < 90 mmHg, - fréquence cardiaque > 120/min, - fréquence respiratoire > 30/min • température < 35°C ou ≥ 40°C • néoplasie associée (cancer actif ou diagnostiqué dans l’année, autre que baso-cellulaire), • pneumonie d'inhalation ou sur obstacle trachéo-bronchique connu ou suspecté.
Oui
ou de situations particulières : • • • •
complication de la pneumonie (notamment suspicion d’épanchement pleural ou d’abcédation) conditions socio-économiques défavorables inobservance thérapeutique prévisible isolement social, notamment chez les personnes âgées
Hospitalisation recommandée
Non
Recherche de facteurs de risque de mortalité :
• âge > 65 ans • insuffisance cardiaque congestive, • maladie cérébro-vasculaire (antécédents d’accident vasculaire cérébral ou ischémique transitoire), • maladie rénale (insuffisance rénale chronique ou élévation de la créatininémie), • maladie hépatique (cirrhose hépatique ou autre hépatopathie chronique), • BPCO, • immunodépression (corticothérapie par voie générale ou traitement immunosuppresseur dans les 6 mois, splénectomie, chimiothérapie dans les 6 mois, SIDA, cachexie...), • drépanocytose homozygote, • antécédent de pneumonie bactérienne, • hospitalisation dans l’année, • vie en institution.
• âge ≤ 65 ans sans ou avec un seul facteur de risque
• âge ≤ 65 ans et deux facteurs de risque
ou
ou
• âge > 65 ans sans facteur de risque
• âge > 65 ans et au moins un facteur de risque
Prise en charge généralement ambulatoire
Hospitalisation recommandée
Fig. 1. Critères de prise en charge en ambulatoire ou à l’hôpital des PAC. Source : http : //www.afssaps.fr/content/search ? SearchText= infections+ respiratoires+ basses
Le sore CRB65 qui ne prend en compte que 4 critères de gravités peut être plus simplement utilisé en ville (Tableau 1). L’antibiothérapie des PAC est probabiliste et tient compte des pathogènes les plus fréquemment impliqués et de la gravité qui peut leur être associée. Streptococcus pneumoniae (pneumocoque) est l’agent pathogène le plus fréquemment isolé (30 à 47 % des cas), suivi des
bactéries « atypiques » à développement intracellulaire ou associé aux cellules (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae et Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila). En cas de PAC post-grippale, les bactéries à prendre en compte sont Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae et les streptocoques du groupe A. Aucun signe clinique, radiologique ou biologique, n’a de
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valeur discriminante suffisante pour identifier le micro-organisme en cause. Il existe cependant des éléments d’orientation (Tableau 2). Le traitement antibiotique doit être instauré dès le diagnostic porté, idéalement dans les 4 heures et de préférence par voie orale. Son efficacité doit être évaluée impérativement après 48-72 heures de traitement. Streptococcus pneumoniae est prioritairement pris en compte du fait de la fréquence et de la gravité potentielle de cette infection. Pour les PAC survenant dans un contexte grippal admises ou non en réanimation, S.pneumoniae reste le premier agent à prendre en compte mais compte tenu de la gravité des patients, l’association
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Tableau 2 Eléments d’orientation diagnostique des Pneumonies Aiguës Communautaires. Eléments en faveur du pneumocoque - agent étiologique le plus fréquent chez le sujet ≥40 ans et/ou avec comorbidité(s) associée(s) ; - début brutal ; - fièvre élevée dès le premier jour ; - malaise général ; - point douloureux thoracique ; - opacité alvéolaire systématisée ; - hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles. Eléments en faveur des bactéries « atypiques » - contexte épidémique (notamment pour Mycoplasma pneumoniae) ; - début progressif en 2 à 3 jours.
Tableau 1 Score CRB 65. Critères du score CRB 65 C : Confusion R : Fréquence respiratoire ≥ 30 / mn B : Pression artérielle systolique < 90 mmHg ou Pression artérielle diastolique ≤ 60 mmHg 65 : Age* ≥ 65 ans
Conduite à tenir
0 critère : traitement ambulatoire possible ≥ 1 critère : évaluation à l’hôpital
« C » pour confusion, « R » pour respiratoire, « B » pour « blood pressure » et « 65 » pour 65 ans. * Plus que l’âge civil, l’âge physiologique - notamment chez les patients sans co-morbidité est à prendre en compte
Source : http : //www.afssaps.fr/content/search ?
Eléments en faveur d’une légionellose - contexte épidémique ou « situation à risque » (voyage, thermes, exposition à de l’eau en aérosol contaminée…) ; - co-morbidité(s) fréquente(s) ; - tableau clinique évocateur (1/3 des cas) avec pneumonie d’allure sévère, début progressif, sans signe ORL, pouls dissocié, atteinte souvent bilatérale ; - présence de signes extra-thoraciques : digestifs (douleurs abdominales, vomissements, diarrhée), neurologiques (troubles de la conscience, céphalées, myalgies) ; - échec des Bêta-lactamines actives sur le pneumocoque. Source : http://www.afssaps.fr/content/search?SearchText=infections+respiratoires +basses
Tableau 3 Antibiothérapie probabiliste des PAC de l’adulte sans signe de gravité. Premier choix
Echec à 48 h
Suspicion de pneumocoque (début brutal)
Amoxicilline
Doute entre pneumocoque et bactéries « atypiques »
Amoxicilline
Macrolide ou FQAP (lévofloxacine) ou pristinamycine (ou télithromycine) Hospitalisation si deuxième échec FQAP (lévofloxacine) ou pristinamycine (ou télithromycine) Hospitalisation si deuxième échec
Sujet présumé sain, sans signe de gravité
ou pristinamycine ou télithromycine Suspicion de bactéries « atypiques »
Macrolide
Hospitalisation/réévaluation diagnostique et thérapeutique** Amoxicilline ou FQAP (lévofloxacine) ou pristinamycine (ou télithromycine) Hospitalisation si deuxième échec
Adulte avec co-morbidité ou sujet âgé ambulatoire (hors institution) sans signe de gravité Amoxicilline / acide clavulanique ou FQAP (lévofloxacine) ou ceftriaxone*
Hospitalisation
* IV, IM ou SC, si voie orale impossible ** Hospitalisation : la pristinamycine et la télithromycine étant actives sur le pneumocoque et les bactéries atypiques, leur échec doit conduire à une réévaluation diagnostique et thérapeutique
Source : http://www.afssaps.fr/content/search?SearchText=infections+respir
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Tableau 4 Antibiothérapie probabiliste des PAC graves (Unité de Soins Intensifs ou réanimation)
traitement des pneumonies communautaires lorsqu’aucun autre antibiotique ne peut être utilisé (Tableau 4).
Sujet jeune, sujet âgé, sujet avec co-morbidité(s)
C3G IV (céfotaxime IV ou ceftriaxone IV) + macrolide IV ou FQAP (lévofloxacine)*
2.2. Exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive de l’adulte
Facteurs de risques de Pseudomonas : bronchectasies, mucoviscidose, antécédents d’exacerbations de BPCO dues à P. aeruginosa
Bêta-lactamine anti-Pseudomonas** : - pipéracilline/tazobactam - ou céfépime - ou carbapénème*** : - imipénème/cilastatine - ou méropénème - ou doripénème + aminoside (amikacine ou tobramycine) au maximum 5 jours + antibiotique actif sur les bactéries intracellulaires : macrolide IV ou FQAP IV (lévofloxacine)
Le diagnostic de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) repose sur les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) effectuées en dehors de tout épisode d’exacerbation, chez des sujets à risque de BPCO (tabac) et/ou devant une symptomatologie chronique (toux, expectoration, dyspnée) et/ou devant des épisodes de bronchite aiguë à répétition. Les EFR permettent de mesurer 2 paramètres importants : le rapport volume expiratoire maximal en une seconde sur capacité vitale (VEMS/CV) qui permet d’affirmer le trouble ventilatoire obstructif et le VEMS, qui permet d’évaluer la sévérité de cette obstruction. On définit ainsi 4 stades de BPCO d’après GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) : - Stade I : BPCO légère ; VEMS/CV < 70 % ; VEMS ≥ 80 % des valeurs prédites ; pas de dyspnée. - Stade II : BPCO modérée ; VEMS/CV < 70 % ; 50 % ≤ VEMS < 80 % des valeurs prédites ; dyspnée d’effort inconstante. - Stade III : BPCO sévère ; VEMS/CV < 70 % ; 30 % ≤ VEMS < 50 % des valeurs prédites ; dyspnée d’effort. - Stade IV : BPCO très sévère ; VEMS/CV < 70 % ; VEMS < 30 % des valeurs prédites ou VEMS < 50 % des valeurs prédites en présence d’insuffisance respiratoire (PaO2 < 60 mmHg) ou de signes cliniques d’insuffisance cardiaque droite ; Dyspnée au moindre effort ou dyspnée de repos. S’agissant d’une pathologie inflammatoire des bronches dont l’origine n’est pas toujours infectieuse (et notamment bactérienne), il convient de ne pas traiter toute
Les fluoroquinolones anti-pneumococciques (FQAP) ne doivent pas être prescrites si le malade a reçu une fluoroquinolone, quelle qu’en soit l’indication, dans les 3 derniers mois. Il est recommandé de les utiliser avec prudence en institution (risque de transmission de souches résistantes) et chez les sujets âgés sous corticothérapie par voie générale (risque accru de tendinopathie). * La lévofloxacine a fait la preuve de son efficacité clinique dans les PAC sévères de réanimation et la légionellose, et est à ce titre, la fluoroquinolone respiratoire à utiliser préférentiellement. La moxifloxacine par voie orale et intraveineuse est réservée au traitement des pneumonies communautaires lorsqu’aucun autre antibiotique ne peut être utilisé. ** La ceftazidime n’est pas recommandée en raison d’une activité intrinsèque insuffisante sur S. pneumoniae. *** L’ertapénème n’est pas recommandé en raison d’une activité intrinsèque insuffisante sur P. aeruginosa.
Source : http://www.afssaps.fr/content/search?SearchText=infections+respiratoires+basse
d’un antibiotique actif sur les pathogènes intracellulaires est admise (Tableau 3). La lévofloxacine a fait la preuve de son efficacité clinique dans les PAC sévères de réanimation et la légionellose, et est à ce titre, la fluoroquinolone respiratoire à utiliser préférentiellement. La moxifloxacine par voie orale et intraveineuse est réservée au
Tableau 5 Antibiothérapie probabiliste des exacerbations de BPCO. Stade clinique de gravité de la BPCO évalué en dehors de toute exacerbation
Indications à l’antibiothérapie
En absence d’EFR connus
Résultats EFR connus
Absence de dyspnée Dyspnée d’effort
VEMS > 50% VEMS < 50%
Pas d’antibiotique Antibiothérapie seulement si expectoration franchement purulente verdâtre
Dyspnée au moindre effort ou dyspnée de repos
VEMS < 30%
Antibiothérapie systématique + recherche des autres causes d’exacerbation de la dyspnée
Source : http://www.afssaps.fr/content/search?SearchText=infections+respiratoires+bass
Choix de l’antibiothérapie
Amoxicilline ou céfuroxime-axétil ou cefpodoxime-proxétil* ou céfotiamhexétil* ou macrolide ou pristinamycine ou télithromycine 1 Amoxicilline/acide clavulanique ou céphalosporine de 3e génération injectable (céfotaxime ou ceftriaxone) ou FQAP (lévofloxacine)
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exacerbation de bronchopneumopathie chronique obstructive par des antibiotiques. L’argument clinique prépondérant en faveur de l’étiologie bactérienne d’une exacerbation de BPCO est la mise en évidence d’une purulence verdâtre franche des crachats. L’indication d’une antibiothérapie repose également sur le stade de la BPCO apprécié, en l’absence de résultats d’EFR, sur l’existence et l’importance d’une dyspnée, toujours évaluée en dehors de toute exacerbation (Tableau 5). La survenue d’un échec thérapeutique d’une antibiothérapie bien conduite impose d’éliminer une infection parenchymateuse par la radiographie de thorax, et de rechercher une infection due à P.aeruginosa chez les patients présentant une BPCO évoluée. Outre l’antibiothérapie, la prise en charge de la BPCO est basée sur d’autres mesures associées : arrêt du tabac, bronchodilatateur en aérosol-doseur, courte corticothérapie par voie générale en cas de bronchospasme, kinésithérapie respiratoire, contre-indication des antitussifs, vaccinations antigrippale et anti-pneumococcique. Le choix de l’antibiotique et de la voie d’administration dépendent de la gravité de la maladie et du terrain. En dehors des durées précisées dans les tableaux, la durée du traitement des exacerbations est classiquement de 7 à 14 jours (10 jours en moyenne). 3. Télaprévir et hépatite C chronique A. Miara, directeur Médical Jansen Cilag Les derniers résultats portant sur le Telaprévir (TVR) ont été rapportés, et peuvent être retrouvés dans les publications correspondantes : Hutchison et al (NEJM du 30/04/09 pour l’étude PROVE1), Hezode et al (NEJM du 30/04/09 pour l’étude PROVE2), Hutchison et al (NEJM du 08/04/10 pour l’étude PROVE3) [3]. Le TVR est un inhibiteur de protéase (IP) dirigé contre la sérine protéase NS 3-4A du virus de l’hépatite C (VHC). Deux essais sont rapportés chez les patients naïfs infectés par un VHC de génotype 1 : PROVE 1 avec 37 centres aux Etats-Unis et PROVE 2 avec 28 centres européens ; PROVE voulant dire « PROtease inhibition for Viral Evaluation. Dans l’essai PROVE1, les 263 patients étaient inclus dans 1 des 4 bras suivants : - Traitement classique pendant 48 semaines : Peg-IFN α2a 180 µg + RBV 1000 ou 1200 mg selon le poids (+ /- 75 kg) : bras PR48 (75 patients). - Trithérapie PEG-IFN + ribavirine (RBV) + TPV (750mg/8h) pendant 12 semaines : bras T12PR12 (17 patients). - Trithérapie PEG-IFN + ribavirine (RBV) + TPV (750mg/8h) pendant 12 semaines puis bithérapie Peg-IFN + RBV pendant encore 12 semaines : bras T12PR24 (79 patients). - Trithérapie PEG-IFN + ribavirine (RBV) + TPV (750mg/8h) pendant 12 semaines puis bithérapie Peg-IFN + RBV pendant encore 36 semaines : bras T12PR48 (79 patients). Dans l’essai PROVE2, les 334 patients étaient inclus dans 1 des 4 bras suivants (dont 3 bras étaient identiques à ceux de PROVE 1) : - Traitement classique : bras PR48 (82 patients).
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- Bras T12PR12 (82 patients). - Bras T12PR24 (81 patients). - Bras T12P12 (78 patients), le seul bras n’utilisant pas de ribavirine. Les patients étaient suivis pendant 72 semaines. La majorité des patients dans Prove 1 avaient 1 génotype 1a (60 %) et dans Prove 2 un génotype 1b. Le critère principal de jugement était la réponse virologique soutenue (RVS) 24 semaines après l’arrêt du traitement. Le taux de RVS obtenu était le suivant : - Bras standard PR48 de PROVE 1 et PROVE2 : 41 % et 46 % respectivement. - Bras T12PR24 de PROVE1 et PROVE2 : 61 % et 69 % respectivement. - Bras T12PR48 de PROVE1 : 67 %. Le taux de rechute pour les traitements de 24 et de 48 semaines était respectivement de 2 et 6 % dans Prove 1, bien inférieur au taux de 23 % observé dans le groupe contrôle de bithérapie. L’échappement virologique était défini par une augmentation de plus de 1 log de la charge virale par rapport à la valeur la plus basse, ou une augmentation de plus de 100 UI/ml après avoir obtenu une indétectabilité. Le taux d’échappement était de 7 % dans PROVE1 et de 3 % dans PROVE2. Un second essai pilote évaluait l’association PEG-IFN a2a et a2b avec du TVR à la même posologie de 750mg toutes les 8h ou à la posologie de 1125mg toutes les 12h. Dans cette étude C208, la durée du traitement était basée sur la réponse virologique entre les semaines 4 et 20. La RVS était meilleure que dans l’essai Prove, de l’ordre de 80 % dans cet essai incluant 40 patients par bras répartis dans 4 bras Il n’y avait pas de différence après ajustement sur l’ARN-VHC et le génotype. Ceci est à confirmer par un essai de phase III. Parmi les évènements indésirables les plus fréquents, on retrouve les éruptions cutanées (40 %), le prurit et l’anémie. Au total 16 à 31 % des patients arrêtent leur traitement dans les essais PROVE et C208 respectivement, dont 7 % en raison de l’éruption et 1 à 2 % en raison de l’anémie (l’érythropoïétine n’était pas autorisée). Dans PROVE1, le temps médian jusqu’à l’arrêt du traitement secondaire à une éruption cutanée était de 73 jours (8-88) ; toutes les éruptions éteint réversibles à l’arrêt du traitement Pour les patients en échec d’un traitement antérieur, ce qui représente environ un patient sur 2, il n’y a pas d’option thérapeutique actuellement. C'est pourquoi l’essai PROVE3 (Amérique du Nord et Canada) a été mis en place, et qui comparait une bithérapie classique de 24 ou 48 semaines à une trithérapie selon un schéma à 4 bras : - Traitement classique : bras PR48 (114 patients). - Bras T12PR24 (115 patients). - Bras T24PR24 (113 patients). - Bras T24P24 (111 patients), le seul bras n’utilisant pas de ribavirine. Le taux de RVS était de 14 % dans le groupe contrôle (bithérapie), de 51 % dans le groupe T12PR24, 53 % dans le groupe T24PR48 et 24 % dans le groupe T24P24. La réponse est meilleure chez les rechuteurs que chez les non répondeurs (jusqu’à 76 % et 39 % respectivement).
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L’évènement indésirable le plus fréquent était le rash dans les bras TVR (éruption maculo-papuleuse) survenant chez 51 % des patients (rash sévère dans 5 % des cas). Les résultats de ces essais montrent la nécessité de maintenir la ribavirine dans les essais thérapeutiques, l’intérêt du TVR pour augmenter le pourcentage de RVS, tout en veillant à bien gérer les évènements indésirables sous TVR, principalement les éruptions cutanées. 4. Vaccination contre le virus de l’hépatite B chez les patients infectés par le VIH O. Launay Un essai de vaccination contre le virus de l’hépatite B chez les patients infectés par le VIH a été présenté par Odile Launay [4]. Les patients devaient avoir plus de 200 lymphocytes CD4/ mm3 à l’inclusion et recevaient le GenHevac B selon 3 schémas possibles : - 3 × 20 µg à M0, M1, M6 (en intramusculaire) = bras IM3 - 4 × 40 µg à M0, M1, M2, M6 (en intramusculaire) = bras IM4 - 4 × 40 µg à M0, M1, M2, M6 (en intradermique) = bras ID4 L’efficacité immunologique était définie par un titre d’Ac anti-HBs supérieur ou égal à 10 mU/ml, 1 mois après la dernière injection (M7). Les patients avec un titre d’Ac > 100 mU étaient considérés comme des « répondeurs forts ». Cet essai randomisé de phase III/IV a inclus environ 140 patients par bras, d’un âge médian de 43 ans, avec un nadir de CD4 à 207/mm3 et un taux de CD4 à 503/mm3 à J0. Soixante dix huit pourcent des patients avaient une charge virale plasmatique indétectable.
La fréquence des répondeurs (R) et des répondeurs forts (RF) était respectivement de 65 et 40 % dans le bras IM3, de 82 et 72 % dans le bras IM4, et de 77 et 53 % dans le bras ID3. Les schémas IM4 et ID4 ont donné ainsi des résultats significativement meilleurs que pour le bras standard. Le plus fort pourcentage de réponse et la rapidité la plus élevée de réponse était dans le bras IM4 (46 % de R à S8 après 2 injections, 76 % après 3 injections). Parmi les facteurs prédictifs de séroconversion à M7, on trouvait le sexe féminin (odd ratio de 2,55), l’âge jeune (OR de 5,45 pour IM4 et 1,85 pour ID4), le tabac (OR 0,45), la charge virale (OR 0,41). Les sujets étaient donc meilleurs répondeurs s’ils étaient de sexe féminin, jeunes, non fumeurs et s’ils avaient une CVp basse ; le taux de lymphocytes CD4 n’était pas prédictif. Cet essai a donc démontré la supériorité des 2 schémas alternatifs par rapport au schéma standard.
Références 1.
2.
3.
4.
Schwebel C, Bouadma L, Garrouste-Orgeas M, Vésin A, Lucet JC, Timsit JF. Étude de coût-efficacité de pansements à la chlorhexidine pour réduire les infections liées aux cathéters en réanimation – Étude Dressing. Med mal Inf 2010, vol 40, hors série 1 ; abstract CAD 01-02. Timsit JF, Schwebel C, Bouadma L, Geffroy A, Garrouste-Orgeas M, Pease S et al. Chlorhexidine-Impregnated Sponges and Less Frequent Dressing Changes for Prevention of Catheter-Related Infections in Critically Ill Adults : A Randomized Controlled Trial. JAMA 2009;301:1231-41. Miara A, Pol S, Benhamou Y, Marcellin P, Hézode C, McHutchison J et al. Efficacité du Telaprevir (TVR) chez les patients jamais ou antérieurement traités ayant une hépatite chronique C de génotype 1: résultats finaux des essais de phase II. Med mal Inf 2010, vol 40, hors série 1 ; abstract COL 06-03. Launay O, van der Vliet D, Rosenberg A, Lortholary O, Piroth L, Rey D et al. ANRS HB03 VIHVAC-B : essai randomisé comparant l’immunogénicité et la tolérance de 3 stratégies de vaccination contre l’hépatite B chez des adultes infectés par le VIH. Med mal Inf 2010, vol 40, hors série 1 ; abstract COL 06-04.